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Hepatitis Agudas         Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
Hepatitis Agudas    * VIRALES* MEDICAMENTOSAS  *AUTOINMUNE   * ALCOHOLICA     * E.H.N.A.
Hepatitis Virales     HEPATOTROPOSHAV-HEV-HBV-HCV-HDV*   NO HEPATOTROPOS      CMV- EBV- HSV
Virus Hepatotropos   Virus       HAV HEV       HBV      HCV HDV HXV Genoma        RNA    RNA     DNA     RNA     RNA    ?T...
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Tronco celiaco y adenopatia
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VIRUS HEPATITIS C     Hepatitis Aguda asociada a curación                         HCV RNA sérico                          ...
HDV                      Coinfección con HBV                      HDV RNATítulos          HBsAg                           ...
HDV Infección Persistente después de la       Superinfección de HBV Carrier                        HDV RNA              HB...
HEV INFECCION           Secuencia de eventos                                IgM anti E         Fecal         HEV          ...
Hepatitis Viral Aguda         DiagnósticoANTI HAV IgM                   PCR- HCVANTI HBc IgM   HBsAg ANTI HCV          ANT...
Hepatitis Viral Aguda     ¿ ES GRAVE? ¿ COMO CONTAGIA?¿ PERSISTENCIA VIRAL?
Severidad   ICTERICIA    ASTENIA         QUICK < 50%   ANOREXIA        FACTOR V < 50%NAUSEAS /VOMITOS          US . / T.A....
Hepatitis Viral AgudaFulminante: Ictericia-encefalopatia:              <15 diasSubfulminante:Ictericia-encefalopatia:     ...
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Hepatitis Medicamentosa  • α METILDOPA  •AMOXICILINA - CLAVULANICO  •AMIODARONA  •CARBAMACEPINA  •HALOTANO  •FLUCONAZOL- K...
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Hepatitis por Hierbas   Medicinales   •CHAPARRAL   •HIERBAS CHINAS   •JI BU HUAN   •EPHEDRA   •GERMANDER   •SENNA   •SCUTE...
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Hepatitis Alcohólica Aguda           -Hipertemia        -Dolor abdominal   - Leucocitosis con neutrofilia         - ASAT >...
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Hepatitis Virales y embarazo  TRANSMISION     CLINICAHBV      HCV    HEV     HSV
Hepatitis Viral Aguda     Tratamiento        •Reposo         •Dieta      •Corticoides    •Alfa- Interferon      •Trasplante
Muchas Gracias
Hepatitis Viral Aguda     Tratamiento        •Reposo         •Dieta      •Corticoides    •Alfa- Interferon      •Trasplante
Criterios para Tx hepatico            (King´s College)Tiempo de protrombina:100seg/RIN>6.5(independiente del grado de enc...
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Hepatitis Crónica•Virales (HBV-HCV)•Autoinmune•Medicamentosa•Otras
Estructura del HBV                                     CoreCubierta desuperficie                                   DNA-HBV
Serología y biologíaAntigenos                          AnticuerposHBsAg                 molecular         Anti-HBs        ...
Portación crónica HBV  HBsAg > 6 MESES
Historia natural del HBVDepende de la interacción entrela replicación viral y la calidad de     la respuesta inmune
Estadios de la infección crónica por                    HBV                                    HBsAg positivoImmunotoleran...
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Infección crónica e indicación de           tratamiento             Infección crónica                           Por carga ...
Infección crónica e indicación de              tratamiento                      Infección crónica   ¿Quien y cuando       ...
Hepatitis Crónica Viral   Tratamiento HBV          Objetivo  Inhibición de replicación                        Unidad 4 Hos...
HBV: Indicación de tratamientoCriterio                       AASLD                           APASL                        ...
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Objetivos de tratamiento de HBV• Prevenir muerte por cirrosis - HCC• Como conseguir ese objetivo?                         ...
Case: Reducción de fibrosis en   tratamiento prolongado con ETVTodos los pacientes mejoraron la fibrosis(2.2 Ishak score) ...
2009: siete fármacos aprobados contra HBV    2 tipos de interferon-α                 5 tipos de análogos• IFN convencional...
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Tratamiento HCV¿Cómo decidimos a quién tratar?              F2 o másSin dudas              Sin Contraindicaciones
Tratamiento HCV ¿Cómo decidimos a quién tratar?            EdadCon dudas   Genotipo            Motivación F0-F1           ...
Tratamiento HCV   ¿Cómo decidimos a quién tratar?                     Cirrosis descompensadaContraindicaciones            ...
Hepatitis Crónica HCV    Drogas disponibles• Interferon Pegilado 2a - 2b• Ribavirina                                Unidad...
Tratamiento HCV      Interferon   ¿Como actúa?  • Efecto antiviral • Inmunoestimulante
Tratamiento HCV                 Ribavirina: ¿cómo actúa?      • Moderada y transitoria acción antiviral      • Acción sobr...
Tratamiento HCV        Importancia de la dosisPegilado α 2b: 1.5 mg/kg         α 2a: 180 μgRibavirina (10.6 a 15 mg/kg)• 1...
Hepatitis Crónica HCV       Tratamiento ( Peg + ribavirina)            Efectos adversos: 75%• IFN: neutropenia, plaquetope...
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Cinética viral El tipo de respuesta depende básicamente de   Genotipo   Carga viral                     Util para : Pr...
La probabilidad de obtener RVS y acortar oprolongar los tiempos depende de la caída del                  RNA-HCV          ...
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Hepatitis aguda para pregrado 2011 dr fainboim
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  • ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen.   This section of the slide illustrates the histology. A patient can develop cirrhosis during any of these different phases but most commonly this occurs when the ALT is oscillating or elevated and HBV DNA is actively replicating.
  • ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen.   This section of the slide illustrates the histology. A patient can develop cirrhosis during any of these different phases but most commonly this occurs when the ALT is oscillating or elevated and HBV DNA is actively replicating.
  • All patients in the advanced fibrosis/cirrhosis subset of the Long term Histology Cohort demonstrated histologic improvement and improvement in fibrosis at the time of long-term biopsy • Mean change in Ishak fibrosis score was -2.2 • Mean change in Knodell necroinflammatory and HAI scores were -7.6 and -8.9, respectively • At the time of long-term biopsy (6 years): – All patients had HBV DNA &lt;300 copies/mL – 9/10 of patients had ALT &lt;1 x ULN • For the four patients with cirrhosis at baseline (Ishak score ≥5), median change in Ishak fibrosis score was a 3-point decrease (range: -1 to -4)
  • This figure is a simple demonstration of what one might see utilizing these different definitions. In a primary nonresponse, as shown in the yellow line, you can see that there is less than a 1 log reduction at the end of 6-12 months. Shown in the green line is a suboptimal response and where there is a reduction in the HBV DNA, but it does not go to low levels or to undetectability. The blue line is an example of an individual who has virologic breakthrough. First of all, there is a substantial reduction in serum HBV DNA to very low or undetectable levels, but then over time—for example at Month 12—there is breakthrough, defined as a 1 log increase, that becomes apparent very quickly and this represents failure of therapy after it has initially been begun—what we call “virologic breakthrough.” We want to recognize this early so we can intervene with therapy, as we will see later. We do not want to wait until there is biochemical breakthrough because there then could be clinical deterioration associated with this virologic breakthrough.
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    1. 1. Hepatitis Agudas Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
    2. 2. Hepatitis Agudas * VIRALES* MEDICAMENTOSAS *AUTOINMUNE * ALCOHOLICA * E.H.N.A.
    3. 3. Hepatitis Virales HEPATOTROPOSHAV-HEV-HBV-HCV-HDV* NO HEPATOTROPOS CMV- EBV- HSV
    4. 4. Virus Hepatotropos Virus HAV HEV HBV HCV HDV HXV Genoma RNA RNA DNA RNA RNA ?Transmisión Fecal-oral Parenteral-sexual- ? perinatalPersistencia No No Sí Sí Sí ? viral Cirrosis No No 20-30% 20-30% ? Hepato No No Sí Si ?carcinoma
    5. 5. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
    6. 6. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
    7. 7. Hepatitis A Aguda Antecedentes C/ANTEC 20% S/ANTEC. 80%
    8. 8. Hepatitis B AgudaAntecedentes: n:113 Personas C.Cerr. Met Inv. 2% 2% 8% DIV. 9%S/Antec. Sexual 59% 20%
    9. 9. Hepatitis C agudas (n:13) Epidemiología Edad promedio: 39.7 años. Rango 31 a 53 años. Sexo: Fem 12/13 (92.3%) Masc 1/13 (7.7%) Antecedentes de contagio: - Sexual: 7/13 (53.8%) - Cirugía: 2/13 (13.3%) - No determinado: 4/13 (30.7%)
    10. 10. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
    11. 11. Hepatitis Viral Aguda Clínica• Pródromos• Periodo de estado• Complicaciones inmediatas• Complicaciones mediatas• Manifestaciones extrahepáticas
    12. 12. Necrosis ? Colestasis?
    13. 13. Hepatitis viral agudaAnictérica Ictérica ¿Colestasis? ¿Necrosis?
    14. 14. Hepatitis Viral Aguda Clínica • Hipertermia • Prurito • Dolor HD • Astenia • Anorexia • Náuseas o vómitos
    15. 15. Hepatitis AFormas Clínicas especiales * Recaídas * Colestasis * Fracaso hepático agudo * Gatillo autoinmunidad
    16. 16. HEPATITIS A Forma bifásica Coproviruria Síntomas ALT Bilirrubina 1 2 3 4 5 8 12 Meses después de la exposición
    17. 17. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
    18. 18. Hepatitis Viral Aguda Perfil bioquímico Hemograma ESD Bilirrubina ALAT / ASAT FAL Gamma GlobulinaTiempo de protrombina / Factor v FAN - ASMA Actina- LKM-1
    19. 19. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
    20. 20. Ecografia en Hepatitis agudas Hepatomegalia Engrosamiento de pared vesicular Adenopatias en LHD Esplenomegalia Ascitis Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
    21. 21. Hepatitis Viral Aguda Perfil ultrasonográficoPARED VESICULAR ESPLENOMEGALIA: ENGROSADA 27% 1 - 15 d: 58% 15 - 30 d: 10% ASCITIS: 2% ADENOPATIAS LHD - PC - TC 76% (86%)
    22. 22. Ecografia en Hepatitis agudas Engrosamiento de pared vesicular 50 % en los primeros 15 dias Relacion con dolor abdominal (distension brusca de la capsula de glisson ………..????) Semejante infiltrado inflamatorio (en capa muscular) al observado en el higado Aspecto macroscopico normal Virus de hepatitis por inmunomarcacion DD con colecistitis aguda alitiasica Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
    23. 23. Vesicula normal
    24. 24. Vesicula normal
    25. 25. Ecografia en Hepatitis agudasEngrosamiento de pared vesicular: 4-9 mmRelacionado con dolor vesicula Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
    26. 26. Vesicula en hepatitis
    27. 27. Ganglios en LHDHigado Estomago
    28. 28. Ecografia en Hepatitis agudas Adenopatias en LHD Se observa en alrededor de un 90% de los casos (perduran alrededor de un año) Alcanza un volumen mayor al de hepatitis cronicas virales Refleja la intensa respuesta inflamatoria. Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
    29. 29. Tronco celiaco y adenopatia
    30. 30. Ecografia en Hepatitis agudas Esplenomegalia Se observa en alrededor de un 25% de las hepatitis por virus hepatotropos(aumento moderado) Es casi constante en hepatitis por CMV y EBV(aumento significativo(>13 cm) Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
    31. 31. Ecografia en Hepatitis agudas AscitisSe observa en un 3% de hepatitis no graves(HAV, HBV “con inmunocomplejos”, EBV Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
    32. 32. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
    33. 33. HEPATITIS A Síntomas ALT Bilirrubina Fecal HAV IgG Anti-HAV IgM Anti-HAV 1 2 3 4 5 8 12 Meses después de la exposición
    34. 34. INFECCION AGUDA HBV Secuencia de eventos Ictericia Síntomas ALT HBeAg Anti-HBe HBsAg Anti-HBc Título Anti-HBs IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
    35. 35. INFECCION AGUDA HBV Secuencia de eventos Ictericia Síntomas ALT HBeAg Anti-HBe HBsAg Anti-HBc Título Anti-HBs IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
    36. 36. VIRUS HEPATITIS C Hepatitis Aguda asociada a curación HCV RNA sérico Primera generación Anti-HCV Segunda generación ALT sérica Normal 0 1 2 3 4 5 6 12 Meses
    37. 37. HDV Coinfección con HBV HDV RNATítulos HBsAg Anti-HBc Anti-HBs HDAg Anti-HD IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
    38. 38. HDV Infección Persistente después de la Superinfección de HBV Carrier HDV RNA HBsAgTítulo Anti HBs HD Ag Anti-HD 1 3 5 0 4 8 12 16 20 años semanas TIEMPO
    39. 39. HEV INFECCION Secuencia de eventos IgM anti E Fecal HEV IgG anti E ALT Síntomas RNA VEH 15 30 45 50 90 120 150 Días
    40. 40. Hepatitis Viral Aguda DiagnósticoANTI HAV IgM PCR- HCVANTI HBc IgM HBsAg ANTI HCV ANTI - HDV ANTI HEV
    41. 41. Hepatitis Viral Aguda ¿ ES GRAVE? ¿ COMO CONTAGIA?¿ PERSISTENCIA VIRAL?
    42. 42. Severidad ICTERICIA ASTENIA QUICK < 50% ANOREXIA FACTOR V < 50%NAUSEAS /VOMITOS US . / T.A.C.HIGADO PEQUEÑO, HETEROGENEO NODULOS DE REGENERACION ASCITIS Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
    43. 43. Hepatitis Viral AgudaFulminante: Ictericia-encefalopatia: <15 diasSubfulminante:Ictericia-encefalopatia: >15 dias
    44. 44. Hepatitis Viral Aguda Diagnóstico Diferencial• Hepatitis medicamentosa• Hepatitis crónica• Litiasis coledociana• Insuficiencia cardíaca• Hepatitis alcohólica aguda• Virus no hepatotropos
    45. 45. Hepatitis Medicamentosa • α METILDOPA •AMOXICILINA - CLAVULANICO •AMIODARONA •CARBAMACEPINA •HALOTANO •FLUCONAZOL- KETOCONAZOL •ESTATINAS •ISONIACIDA •NIMESULIDA - DICLOFENAC •INHIBIDORES DE PROTEASAS
    46. 46. Etiologías y latencia clínica Tóxico/Medicam LatenciaTuberculostáticos (8) 40 días (7 a 50 días) Anticonceptivos (5) 120 días (10 a 210 días) HAART (5) 29 días (8 a 50 días) Itraconazol (2) 30 días (15 a 45 días)Carbamazepina (1) 30 días Anabólicos (1) No determinadoAlfa Metil DOPA (1) 20 días Nimesulida (1) 30 días Ajenjo (1) No determinado Tolueno (1) 15 días
    47. 47. Hepatitis por Hierbas Medicinales •CHAPARRAL •HIERBAS CHINAS •JI BU HUAN •EPHEDRA •GERMANDER •SENNA •SCUTELLARIA
    48. 48. Hepatitis AutoinmuneFormas de presentación • Simil hepatitis aguda• Fracaso hepatico agudo• Hepatograma alterado o hepatoesplenomegalia • Asintomático
    49. 49. Hepatitis Autoinmune Evolución HEPATITIS CRONICA SINTOMATICO PROGRESIVA ASINTOMATICOEXACERBACIONES REMISIONES CIRROSIS
    50. 50. Hepatitis Autoinmune Simil Hepatitis Aguda MUJERES AUTOINMUNIDAD EXTRAHEPATICAHIPERGAMMA ASAT > ALATMARCADORES VIRALES (-) HEPATOPATIA CRONICA ICTERICIAS (US. /EX FISICO) PREVIAS
    51. 51. Hígado CardíacoANTEROGRADO RETROGRADO ALAT ASAT BI LDH
    52. 52. Hepatitis Alcohólica Aguda -Hipertemia -Dolor abdominal - Leucocitosis con neutrofilia - ASAT > ALAT -FAL x 2 --VSG acelerada
    53. 53. Hepatitis por CMV-EBV• Hipertermia• FAL elevada• Esplenomegalia (>13cm) VCA IgM CMV IgM• Linfomonocitosis
    54. 54. Hepatitis Virales y embarazo TRANSMISION CLINICAHBV HCV HEV HSV
    55. 55. Hepatitis Viral Aguda Tratamiento •Reposo •Dieta •Corticoides •Alfa- Interferon •Trasplante
    56. 56. Muchas Gracias
    57. 57. Hepatitis Viral Aguda Tratamiento •Reposo •Dieta •Corticoides •Alfa- Interferon •Trasplante
    58. 58. Criterios para Tx hepatico (King´s College)Tiempo de protrombina:100seg/RIN>6.5(independiente del grado de encefalopatia)O cualquiera de los tres siguientes:Edad <10 o >40 añosEtiología:No determinada,MedicamentosaIctericia-encefalopatía:>7 diasProtrombina>50 (RIN>3.5)Bilirrubina >300 mmol/L
    59. 59. Criterios para Tx hepatico (Clichy) Presencia de encefalopatia hepatica con: Factor V < 20% en ptes < a 30 años o Factor V < 30% en ptes > 30 años
    60. 60. Hepatitis Crónica•Virales (HBV-HCV)•Autoinmune•Medicamentosa•Otras
    61. 61. Estructura del HBV CoreCubierta desuperficie DNA-HBV
    62. 62. Serología y biologíaAntigenos AnticuerposHBsAg molecular Anti-HBs Anti-HBcHBeAg Anti-HBe DNA-HBV
    63. 63. Portación crónica HBV HBsAg > 6 MESES
    64. 64. Historia natural del HBVDepende de la interacción entrela replicación viral y la calidad de la respuesta inmune
    65. 65. Estadios de la infección crónica por HBV HBsAg positivoImmunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)< >< > > 2000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL 2 x 10 - 8 2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL ALT Lesión Lesión Lesión Moderada/severa Lesión severa a moderada Normal/leve normal o leve Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis
    66. 66. Estadios de la infección crónica por HBVImmunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)< >< > > 2000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL 2 x 10 - 8 2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL ALT Lesión Lesión Lesión Moderada/severa Lesión severa a moderada Normal/leve normal o leve Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis Tratar Tratar
    67. 67. Infección crónica e indicación de tratamiento Infección crónica Por carga viral: Dudas¿Quien y cuandodebe ser tratado? ALT: Falsos pos-neg Lesión histológica: Si Cirrosis HCC
    68. 68. Infección crónica e indicación de tratamiento Infección crónica ¿Quien y cuando Lesión histológica debe ser tratado? K: IAI ≥ 6 M: A2 F≥3 F2 Cirrosis HCC*Heathcote AASLD 2008 Abst 850 ^ Papatheodoridis G Hepatology 2008 vol 48
    69. 69. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HBV Objetivo Inhibición de replicación Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
    70. 70. HBV: Indicación de tratamientoCriterio AASLD APASL EASL 2009 2008 2009 Niveles de DNA-HBV- HBeAg(+) ≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000 (UI/mL)HBeAg(-) ≥2,000– ≥2,000 ≥2,000 20,000(IU/mL) ALT Levels 1->2 X ULN 2-5 X ULN-HBeAg (+) >ULN 1-> 2 X ULN >2 X ULN-HBeAg (-) Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009; Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283. EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
    71. 71. HBV: Indicación de tratamientoCriterio AASLD APASL EASL 2009 2008 2009 Niveles de DNA-HBV- HBeAg(+) ≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000 (UI/mL) s? ≥2,000aleHBeAg(-) ≥2,000– ≥2,000 (IU/mL) 20,000 orm ALT Levels n-HBeAg (+) 1->2 X ULN T 2-5 X ULN 1-> 2 X ULN L >2 X ULN >ULN-HBeAg (-) ¿A Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009; Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283. EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
    72. 72. Objetivos de tratamiento de HBV• Prevenir muerte por cirrosis - HCC• Como conseguir ese objetivo? Normalizaçión de ALT Supresión Supresión Mejora histológica De DNA-HBV Del DNA-HBV Seroconversión de HBeAg / HBsAg Erradicación completa dificil por persistencia de
    73. 73. Case: Reducción de fibrosis en tratamiento prolongado con ETVTodos los pacientes mejoraron la fibrosis(2.2 Ishak score) y en todos ellos seobservó una HBV DNA < a 300 copias/ml Schiff E. et al DDW 2009
    74. 74. 2009: siete fármacos aprobados contra HBV 2 tipos de interferon-α 5 tipos de análogos• IFN convencional • Lamivudina Nucleosídos• IFN peguilado • Entecavir • Telbivudina Adefovir Nucleotídos* Aprobado por FDA y EMEA • Tenofovir*
    75. 75. Tratamiento inicial de acuerdo a lascaracteristicas del paciente Interferon (Peg) Análogos nucleos(t)idos • Joven y motivado • Cualquier edad • Sin comorbilidades • Comorbilidades • Bajo nivel de HBV DNA • Cualquier nivel de HBV DNA • ALT basal > 2-3 LSN • Cualquier ALT • Genotipo A o B • Genotipo indistinto • Sin cirrosis • Con o sin cirrosis • Sin Inmunocompromiso • Quimioterapia, embarazo, HIV, trasplante…Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol.2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
    76. 76. Diferentes tipos de respuesta 1.0 Drogas antivirales Fracaso primario Cambios en el DNA-HBV 0 “breakthrough” virológico -1.0 (log10 UI/mL) Respuesta Parcial -2.0 No adherencia -3.0 Resistencia 1 log -4.0 RVC Nadir 0 6 12 18 MesesLok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
    77. 77. Resistencia HBV ALT DNA 3 Bioquímica 2 Virológica 1 GenotípicaDNALimite de Aumentodetección >1 log Início Año 1 Año 2 Año 3 Confirmaçión in vitro de que uma Resistencia fenotípica mutaçión disminuye su eficacia al
    78. 78. Estrategia de Tratamiento en Pacientes con Hepatitis B Crónica noObjetivo: Remisión sostenidaBuen candidato y sin CI a Peg IFNTratamiento de duración finitaeg IFN pegilado o no tolerado o no deseado Objetivo: Remisión mantenida Remisión Tratamiento de duración PegIFNα contraindicado sostenida indefinida (hasta sc) Analogos Nucleos(t)idos si (ETV, TDF) Sobrevida
    79. 79. Infección HCV • Virus RNA • 6 genotipos • Prevalecen formas asintomaticas•La causa más importante de cirrosis , HCC y Tx hepático • Infección “curable” Unidad IV Hospital F J Muñiz
    80. 80. Evolución clínica y serológica de cronicidad HCV RNA 1000 - + + + + + - + + + + + + + 800ALT (U/L) Anti-HCV 600 Síntomas 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6 semanas años Tiempo después de la exposición
    81. 81. Historia natural de la hepatitis C Enfermedad virológica y fibrosante Aguda15% resuelve 85% cronicidad F0 F1 F2 F3 F4 Hemorragia Insuficiencia HCC hepática
    82. 82. Historia natural de la hepatitis C Enfermedad virológica y fibrosante Aguda15% resuelve 85% cronicidad F0 F1 Tiempo promedio: F2 30 años F3 F4 Hemorragia Insuficiencia HCC hepática
    83. 83. Historia Natural de la Hepatitis C Progresión de la fibrosisF Metavir 4 Progresores rápidos Progresores intermedios 3 Progresores lentos 2 1 Años 10 20 30 40 50 Poynard, Lancet 1997
    84. 84. Hepatitis Crónica HCV Historia NaturalHepatitis 55-85% Portación Manifestaciones Aguda Crónica extrahepáticas Hombres OH > 50g/d Esteatosis >40 años 5-20% Obesos HBV HIV ñ o p or a Cirrosis 1 -2 % 30% a los 10 años HCC EHTAASLD Practice Guidelines 2004 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
    85. 85. Hepatitis Crónica HCV ALTIntermitente CONTINUO NORMAL 20% Unidad IV Hospital F J Muñiz
    86. 86. Manifestaciones extrahepáticas del HCV Artritis Reumatoidea Liquen plano Sialoadenitis Porfiria Cutánea Tarda Crioglobulinemia mixta Panarteritis nudosa Sindrome anti fosfolipídico Insulinorresistencia (DBT II)
    87. 87. Manifestaciones extrahepáticas del HCV Glomerulonefritis Linfoma No Hodgkin Púrpura trombocitopénica Autoanticuerpos no órgano específicos (FR/FAN/AMA/ASMA/LKM1) Hepatitis autoinmune tipo II Tiroiditis
    88. 88. Hepatitis Crónica HCV Por la hepatopatía Por la infección-Evitar la progresión histológica -Transmisión -EmbarazoH.Crónica→Cirrosis→HCC -Manifestaciones extrahepáticas -Coinfección con HIV -Calidad de vida Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
    89. 89. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HCV *Objetivo Erradicaciòn de la infecciòn Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
    90. 90. Tratamiento Respuesta virológica sostenida RNA-HCV cualitativo negativo seismeses post-suspensión del tratamiento “Curación” virólogica
    91. 91. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HCV Drogas aprobadas IFN standard o pegilado + RibavirinaDuración y dosis depende del genotipo Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
    92. 92. Hepatitis Crónica HCV ¿A quién tratar? Ampliamente aceptado • > 18 años • ALT elevada • Fibrosis fuera del espacio porta • Enfermedad hepática compensada • Hemoglobina < 13 g/dl en el hombre; > 12 g/dl en la mujer • Neutrófilos > 1500/ml • Creatinina < 1.5 mg/dlAASLD Practice Guidelines 2004. Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
    93. 93. Tratamiento de Hepatitis C Casos especiales Hepatitis Aguda ALT Normal. Cirrosis Hemodializados HIV
    94. 94. Tratamiento HCV¿Cómo decidimos a quién tratar? F2 o másSin dudas Sin Contraindicaciones
    95. 95. Tratamiento HCV ¿Cómo decidimos a quién tratar? EdadCon dudas Genotipo Motivación F0-F1 Sin contraindicaciones Manifestaciones extrahepáticas HIV
    96. 96. Tratamiento HCV ¿Cómo decidimos a quién tratar? Cirrosis descompensadaContraindicaciones Enfermedad coronaria absolutas Enfermedad autoinmune
    97. 97. Hepatitis Crónica HCV Drogas disponibles• Interferon Pegilado 2a - 2b• Ribavirina Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
    98. 98. Tratamiento HCV Interferon ¿Como actúa? • Efecto antiviral • Inmunoestimulante
    99. 99. Tratamiento HCV Ribavirina: ¿cómo actúa? • Moderada y transitoria acción antiviral • Acción sobre el sistema inmune: favorece el predominio de la respuesta Th1 y/o supresión de la producción de IL-10.Pawlotsky J Gastroenterology 2004 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
    100. 100. Tratamiento HCV Importancia de la dosisPegilado α 2b: 1.5 mg/kg α 2a: 180 μgRibavirina (10.6 a 15 mg/kg)• 1000 mg en < 75 kg• 1200 mg en > 75 kg Genotipo 1• 800 mg Genotipo No 1 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
    101. 101. Hepatitis Crónica HCV Tratamiento ( Peg + ribavirina) Efectos adversos: 75%• IFN: neutropenia, plaquetopenia, depresión, cuadros pseudogripales, disfunción tiroidea, irritabilidad, mialgias, cefalea, etc.• Ribavirina: anemia hemolítica, prurito, rush, etc Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
    102. 102. Tratamiento HCV Contraindicaciones• Enfermedad depresiva no controlada• Trasplantados renales, cardíacos o pulmonares• Hepatitis autoinmune u otras enfermedades que se puedan exacerbar• Hipertiroidismo no tratado• Embarazo o no contracepción segura• Enfermedades severas: HTA, Insuf cardíaca, enf coronaria, DBT no controlada, EPOC.• Menores de 3 años.
    103. 103. INF - Ribavirina: Efectos secundarios más frecuentesDepresión : FluoxeitinaFatiga : Ritalin.EjerciciosInsomnio: HipnoticosAnemia : Reducción dosis.EritropoyetinaNeutropenia: Reduccion dosis-Factores de crecimietoPlaquetopenia: Reducción dosis.Sindrome “Flu-Like”: Hidratación- Paracetamol.
    104. 104. El tratamiento debe ser individualizado Predictores basales Cinética Viral
    105. 105. Hepatitis Crónica HCV ¿De qué depende la respuesta virológica sostenida?Influencia Influencia Influencia del virus del esquema del huésped Genotipo Dosis PesoCarga viral Tiempos Sexo Adherencia Edad Raza Fibrosis IR IL28b Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
    106. 106. Cinética viral El tipo de respuesta depende básicamente de  Genotipo  Carga viral Util para : Predicción de RVS Adaptar tiempos de tratamiento
    107. 107. La probabilidad de obtener RVS y acortar oprolongar los tiempos depende de la caída del RNA-HCV 7 Duración del Tratamiento 6 Recaída 5 No detectablelog RNA-HCV 4 No detectable 3 2 detección <50 IU/mL detección <10 IU/mL 1 RVS 0 Tiempo
    108. 108. Rápidez de negativización predice RVS 100 100 en PEG-IFN + RBV180 μg 91 PEG-IFNα-2a + RBV 1000-1200 mg 80 72 Porcentaje de RVS % 60 60 48 43 40 20 0 Semana 4 Negativo ↓ ≥ 2 log10 ↓ < 2 log10 ↓ ≥ 2 log10 ↓ < 2 log10 Semana 12 Negativo Negativo Negativo ↓ ≥ 2 log10 ↓ ≥ 2 log10 Semana 24 Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo HCV RNA Status Ferenci et al. J Hepatol. 2005;43:425-433. 110
    109. 109. Evolución de RVS en los últimos años pero…. 30-50% de los pacientes no responden al tratamiento convencional 48-semanas Tto PEG-INF alfa 2a + RBV Todos los genotipos Peg-IFNα-2b (12KD) + RBV 100 90 80 70 66%RVS (%) 60 63% 50 54% 56% 40 30 20 10 n= 511 453 436 134 0 2001 2002 2004 2005 1 2 3 Manns Fried Hadziyannis Zeuzem4 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
    110. 110. Evolución del tratamiento de HCV Manns et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2007 100 Todos los genotipos Patients Achieving SVR, % Gt 1 61-79 76-82 80 Gt 2/3 60 35-43 42-46 40 18-39 33-36 10-22 6-19 11-19 20 0 IFN Monoterapia IFN-PEG IFN + RBV IFN –PEG + RBV Weeks 24 48 78Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-32; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-92; Reichard O et al.Lancet. 1998;351:83-7; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 112
    111. 111. Nuevas drogas antivirales Entry Inhibitors Ribozymes Antisense Nucleotides - HCV protease InhibitorsHCV polymerase Inhibitors Glucosidase Inhibitors Adapted from: Pawlotsky et al., Antivir Ther 2006
    112. 112. Nuevas drogas antivirales NS2–NS3 proteinasa NS3 proteasa C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5BCore Envelope Serine proteasae RNA-dependent domain RNA polymerasa Baja barrera Genética Inhibidores covalentes Fase 1-2 Nucleosidicos: Fase 3: Telaprevir (VX-950 Vertex Boceprevir(SCH-503034 Merck) Alta barrera genetica Todps los genotipos Fase 2: NarleprevirSCR-900518Merck Fase 1: VX-985 Vertex No Nucleosidicos: Baja barrera genética Inhibidores no covalentes Más sobre 1b Fase 1,2 :5 estudios Baja barrera genética No sobre genotipo 3
    113. 113. Efectividad de IPPatients with neg. HCV RNA [%] 100 79-100% PI + PEG-IFN + Ribavirin 70-75% 80 70% 50-60% 50-60% 60 39-50% 40 ≈30% PEG-IFN + Ribavirin 20 11-14% 0 4 8 12 16 20 24 36 48 Semanas McHutchison et al., EASL 2007, Rodriguez-Torres et al., AASLD 2006, Berg et al., INDIV-1 Studie AASLD 2006
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