Hepatitis aguda para pregrado 2011 dr fainboim

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  • ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen.   This section of the slide illustrates the histology. A patient can develop cirrhosis during any of these different phases but most commonly this occurs when the ALT is oscillating or elevated and HBV DNA is actively replicating.
  • ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen.   This section of the slide illustrates the histology. A patient can develop cirrhosis during any of these different phases but most commonly this occurs when the ALT is oscillating or elevated and HBV DNA is actively replicating.
  • All patients in the advanced fibrosis/cirrhosis subset of the Long term Histology Cohort demonstrated histologic improvement and improvement in fibrosis at the time of long-term biopsy • Mean change in Ishak fibrosis score was -2.2 • Mean change in Knodell necroinflammatory and HAI scores were -7.6 and -8.9, respectively • At the time of long-term biopsy (6 years): – All patients had HBV DNA <300 copies/mL – 9/10 of patients had ALT <1 x ULN • For the four patients with cirrhosis at baseline (Ishak score ≥5), median change in Ishak fibrosis score was a 3-point decrease (range: -1 to -4)
  • This figure is a simple demonstration of what one might see utilizing these different definitions. In a primary nonresponse, as shown in the yellow line, you can see that there is less than a 1 log reduction at the end of 6-12 months. Shown in the green line is a suboptimal response and where there is a reduction in the HBV DNA, but it does not go to low levels or to undetectability. The blue line is an example of an individual who has virologic breakthrough. First of all, there is a substantial reduction in serum HBV DNA to very low or undetectable levels, but then over time—for example at Month 12—there is breakthrough, defined as a 1 log increase, that becomes apparent very quickly and this represents failure of therapy after it has initially been begun—what we call “virologic breakthrough.” We want to recognize this early so we can intervene with therapy, as we will see later. We do not want to wait until there is biochemical breakthrough because there then could be clinical deterioration associated with this virologic breakthrough.

Transcript

  • 1. Hepatitis Agudas Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
  • 2. Hepatitis Agudas * VIRALES* MEDICAMENTOSAS *AUTOINMUNE * ALCOHOLICA * E.H.N.A.
  • 3. Hepatitis Virales HEPATOTROPOSHAV-HEV-HBV-HCV-HDV* NO HEPATOTROPOS CMV- EBV- HSV
  • 4. Virus Hepatotropos Virus HAV HEV HBV HCV HDV HXV Genoma RNA RNA DNA RNA RNA ?Transmisión Fecal-oral Parenteral-sexual- ? perinatalPersistencia No No Sí Sí Sí ? viral Cirrosis No No 20-30% 20-30% ? Hepato No No Sí Si ?carcinoma
  • 5. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 6. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 7. Hepatitis A Aguda Antecedentes C/ANTEC 20% S/ANTEC. 80%
  • 8. Hepatitis B AgudaAntecedentes: n:113 Personas C.Cerr. Met Inv. 2% 2% 8% DIV. 9%S/Antec. Sexual 59% 20%
  • 9. Hepatitis C agudas (n:13) Epidemiología Edad promedio: 39.7 años. Rango 31 a 53 años. Sexo: Fem 12/13 (92.3%) Masc 1/13 (7.7%) Antecedentes de contagio: - Sexual: 7/13 (53.8%) - Cirugía: 2/13 (13.3%) - No determinado: 4/13 (30.7%)
  • 10. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 11. Hepatitis Viral Aguda Clínica• Pródromos• Periodo de estado• Complicaciones inmediatas• Complicaciones mediatas• Manifestaciones extrahepáticas
  • 12. Necrosis ? Colestasis?
  • 13. Hepatitis viral agudaAnictérica Ictérica ¿Colestasis? ¿Necrosis?
  • 14. Hepatitis Viral Aguda Clínica • Hipertermia • Prurito • Dolor HD • Astenia • Anorexia • Náuseas o vómitos
  • 15. Hepatitis AFormas Clínicas especiales * Recaídas * Colestasis * Fracaso hepático agudo * Gatillo autoinmunidad
  • 16. HEPATITIS A Forma bifásica Coproviruria Síntomas ALT Bilirrubina 1 2 3 4 5 8 12 Meses después de la exposición
  • 17. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 18. Hepatitis Viral Aguda Perfil bioquímico Hemograma ESD Bilirrubina ALAT / ASAT FAL Gamma GlobulinaTiempo de protrombina / Factor v FAN - ASMA Actina- LKM-1
  • 19. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 20. Ecografia en Hepatitis agudas Hepatomegalia Engrosamiento de pared vesicular Adenopatias en LHD Esplenomegalia Ascitis Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 21. Hepatitis Viral Aguda Perfil ultrasonográficoPARED VESICULAR ESPLENOMEGALIA: ENGROSADA 27% 1 - 15 d: 58% 15 - 30 d: 10% ASCITIS: 2% ADENOPATIAS LHD - PC - TC 76% (86%)
  • 22. Ecografia en Hepatitis agudas Engrosamiento de pared vesicular 50 % en los primeros 15 dias Relacion con dolor abdominal (distension brusca de la capsula de glisson ………..????) Semejante infiltrado inflamatorio (en capa muscular) al observado en el higado Aspecto macroscopico normal Virus de hepatitis por inmunomarcacion DD con colecistitis aguda alitiasica Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 23. Vesicula normal
  • 24. Vesicula normal
  • 25. Ecografia en Hepatitis agudasEngrosamiento de pared vesicular: 4-9 mmRelacionado con dolor vesicula Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 26. Vesicula en hepatitis
  • 27. Ganglios en LHDHigado Estomago
  • 28. Ecografia en Hepatitis agudas Adenopatias en LHD Se observa en alrededor de un 90% de los casos (perduran alrededor de un año) Alcanza un volumen mayor al de hepatitis cronicas virales Refleja la intensa respuesta inflamatoria. Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 29. Tronco celiaco y adenopatia
  • 30. Ecografia en Hepatitis agudas Esplenomegalia Se observa en alrededor de un 25% de las hepatitis por virus hepatotropos(aumento moderado) Es casi constante en hepatitis por CMV y EBV(aumento significativo(>13 cm) Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 31. Ecografia en Hepatitis agudas AscitisSe observa en un 3% de hepatitis no graves(HAV, HBV “con inmunocomplejos”, EBV Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 32. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 33. HEPATITIS A Síntomas ALT Bilirrubina Fecal HAV IgG Anti-HAV IgM Anti-HAV 1 2 3 4 5 8 12 Meses después de la exposición
  • 34. INFECCION AGUDA HBV Secuencia de eventos Ictericia Síntomas ALT HBeAg Anti-HBe HBsAg Anti-HBc Título Anti-HBs IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
  • 35. INFECCION AGUDA HBV Secuencia de eventos Ictericia Síntomas ALT HBeAg Anti-HBe HBsAg Anti-HBc Título Anti-HBs IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
  • 36. VIRUS HEPATITIS C Hepatitis Aguda asociada a curación HCV RNA sérico Primera generación Anti-HCV Segunda generación ALT sérica Normal 0 1 2 3 4 5 6 12 Meses
  • 37. HDV Coinfección con HBV HDV RNATítulos HBsAg Anti-HBc Anti-HBs HDAg Anti-HD IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
  • 38. HDV Infección Persistente después de la Superinfección de HBV Carrier HDV RNA HBsAgTítulo Anti HBs HD Ag Anti-HD 1 3 5 0 4 8 12 16 20 años semanas TIEMPO
  • 39. HEV INFECCION Secuencia de eventos IgM anti E Fecal HEV IgG anti E ALT Síntomas RNA VEH 15 30 45 50 90 120 150 Días
  • 40. Hepatitis Viral Aguda DiagnósticoANTI HAV IgM PCR- HCVANTI HBc IgM HBsAg ANTI HCV ANTI - HDV ANTI HEV
  • 41. Hepatitis Viral Aguda ¿ ES GRAVE? ¿ COMO CONTAGIA?¿ PERSISTENCIA VIRAL?
  • 42. Severidad ICTERICIA ASTENIA QUICK < 50% ANOREXIA FACTOR V < 50%NAUSEAS /VOMITOS US . / T.A.C.HIGADO PEQUEÑO, HETEROGENEO NODULOS DE REGENERACION ASCITIS Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
  • 43. Hepatitis Viral AgudaFulminante: Ictericia-encefalopatia: <15 diasSubfulminante:Ictericia-encefalopatia: >15 dias
  • 44. Hepatitis Viral Aguda Diagnóstico Diferencial• Hepatitis medicamentosa• Hepatitis crónica• Litiasis coledociana• Insuficiencia cardíaca• Hepatitis alcohólica aguda• Virus no hepatotropos
  • 45. Hepatitis Medicamentosa • α METILDOPA •AMOXICILINA - CLAVULANICO •AMIODARONA •CARBAMACEPINA •HALOTANO •FLUCONAZOL- KETOCONAZOL •ESTATINAS •ISONIACIDA •NIMESULIDA - DICLOFENAC •INHIBIDORES DE PROTEASAS
  • 46. Etiologías y latencia clínica Tóxico/Medicam LatenciaTuberculostáticos (8) 40 días (7 a 50 días) Anticonceptivos (5) 120 días (10 a 210 días) HAART (5) 29 días (8 a 50 días) Itraconazol (2) 30 días (15 a 45 días)Carbamazepina (1) 30 días Anabólicos (1) No determinadoAlfa Metil DOPA (1) 20 días Nimesulida (1) 30 días Ajenjo (1) No determinado Tolueno (1) 15 días
  • 47. Hepatitis por Hierbas Medicinales •CHAPARRAL •HIERBAS CHINAS •JI BU HUAN •EPHEDRA •GERMANDER •SENNA •SCUTELLARIA
  • 48. Hepatitis AutoinmuneFormas de presentación • Simil hepatitis aguda• Fracaso hepatico agudo• Hepatograma alterado o hepatoesplenomegalia • Asintomático
  • 49. Hepatitis Autoinmune Evolución HEPATITIS CRONICA SINTOMATICO PROGRESIVA ASINTOMATICOEXACERBACIONES REMISIONES CIRROSIS
  • 50. Hepatitis Autoinmune Simil Hepatitis Aguda MUJERES AUTOINMUNIDAD EXTRAHEPATICAHIPERGAMMA ASAT > ALATMARCADORES VIRALES (-) HEPATOPATIA CRONICA ICTERICIAS (US. /EX FISICO) PREVIAS
  • 51. Hígado CardíacoANTEROGRADO RETROGRADO ALAT ASAT BI LDH
  • 52. Hepatitis Alcohólica Aguda -Hipertemia -Dolor abdominal - Leucocitosis con neutrofilia - ASAT > ALAT -FAL x 2 --VSG acelerada
  • 53. Hepatitis por CMV-EBV• Hipertermia• FAL elevada• Esplenomegalia (>13cm) VCA IgM CMV IgM• Linfomonocitosis
  • 54. Hepatitis Virales y embarazo TRANSMISION CLINICAHBV HCV HEV HSV
  • 55. Hepatitis Viral Aguda Tratamiento •Reposo •Dieta •Corticoides •Alfa- Interferon •Trasplante
  • 56. Muchas Gracias
  • 57. Hepatitis Viral Aguda Tratamiento •Reposo •Dieta •Corticoides •Alfa- Interferon •Trasplante
  • 58. Criterios para Tx hepatico (King´s College)Tiempo de protrombina:100seg/RIN>6.5(independiente del grado de encefalopatia)O cualquiera de los tres siguientes:Edad <10 o >40 añosEtiología:No determinada,MedicamentosaIctericia-encefalopatía:>7 diasProtrombina>50 (RIN>3.5)Bilirrubina >300 mmol/L
  • 59. Criterios para Tx hepatico (Clichy) Presencia de encefalopatia hepatica con: Factor V < 20% en ptes < a 30 años o Factor V < 30% en ptes > 30 años
  • 60. Hepatitis Crónica•Virales (HBV-HCV)•Autoinmune•Medicamentosa•Otras
  • 61. Estructura del HBV CoreCubierta desuperficie DNA-HBV
  • 62. Serología y biologíaAntigenos AnticuerposHBsAg molecular Anti-HBs Anti-HBcHBeAg Anti-HBe DNA-HBV
  • 63. Portación crónica HBV HBsAg > 6 MESES
  • 64. Historia natural del HBVDepende de la interacción entrela replicación viral y la calidad de la respuesta inmune
  • 65. Estadios de la infección crónica por HBV HBsAg positivoImmunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)< >< > > 2000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL 2 x 10 - 8 2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL ALT Lesión Lesión Lesión Moderada/severa Lesión severa a moderada Normal/leve normal o leve Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis
  • 66. Estadios de la infección crónica por HBVImmunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)< >< > > 2000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL 2 x 10 - 8 2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL ALT Lesión Lesión Lesión Moderada/severa Lesión severa a moderada Normal/leve normal o leve Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis Tratar Tratar
  • 67. Infección crónica e indicación de tratamiento Infección crónica Por carga viral: Dudas¿Quien y cuandodebe ser tratado? ALT: Falsos pos-neg Lesión histológica: Si Cirrosis HCC
  • 68. Infección crónica e indicación de tratamiento Infección crónica ¿Quien y cuando Lesión histológica debe ser tratado? K: IAI ≥ 6 M: A2 F≥3 F2 Cirrosis HCC*Heathcote AASLD 2008 Abst 850 ^ Papatheodoridis G Hepatology 2008 vol 48
  • 69. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HBV Objetivo Inhibición de replicación Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
  • 70. HBV: Indicación de tratamientoCriterio AASLD APASL EASL 2009 2008 2009 Niveles de DNA-HBV- HBeAg(+) ≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000 (UI/mL)HBeAg(-) ≥2,000– ≥2,000 ≥2,000 20,000(IU/mL) ALT Levels 1->2 X ULN 2-5 X ULN-HBeAg (+) >ULN 1-> 2 X ULN >2 X ULN-HBeAg (-) Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009; Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283. EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
  • 71. HBV: Indicación de tratamientoCriterio AASLD APASL EASL 2009 2008 2009 Niveles de DNA-HBV- HBeAg(+) ≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000 (UI/mL) s? ≥2,000aleHBeAg(-) ≥2,000– ≥2,000 (IU/mL) 20,000 orm ALT Levels n-HBeAg (+) 1->2 X ULN T 2-5 X ULN 1-> 2 X ULN L >2 X ULN >ULN-HBeAg (-) ¿A Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009; Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283. EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
  • 72. Objetivos de tratamiento de HBV• Prevenir muerte por cirrosis - HCC• Como conseguir ese objetivo? Normalizaçión de ALT Supresión Supresión Mejora histológica De DNA-HBV Del DNA-HBV Seroconversión de HBeAg / HBsAg Erradicación completa dificil por persistencia de
  • 73. Case: Reducción de fibrosis en tratamiento prolongado con ETVTodos los pacientes mejoraron la fibrosis(2.2 Ishak score) y en todos ellos seobservó una HBV DNA < a 300 copias/ml Schiff E. et al DDW 2009
  • 74. 2009: siete fármacos aprobados contra HBV 2 tipos de interferon-α 5 tipos de análogos• IFN convencional • Lamivudina Nucleosídos• IFN peguilado • Entecavir • Telbivudina Adefovir Nucleotídos* Aprobado por FDA y EMEA • Tenofovir*
  • 75. Tratamiento inicial de acuerdo a lascaracteristicas del paciente Interferon (Peg) Análogos nucleos(t)idos • Joven y motivado • Cualquier edad • Sin comorbilidades • Comorbilidades • Bajo nivel de HBV DNA • Cualquier nivel de HBV DNA • ALT basal > 2-3 LSN • Cualquier ALT • Genotipo A o B • Genotipo indistinto • Sin cirrosis • Con o sin cirrosis • Sin Inmunocompromiso • Quimioterapia, embarazo, HIV, trasplante…Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol.2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
  • 76. Diferentes tipos de respuesta 1.0 Drogas antivirales Fracaso primario Cambios en el DNA-HBV 0 “breakthrough” virológico -1.0 (log10 UI/mL) Respuesta Parcial -2.0 No adherencia -3.0 Resistencia 1 log -4.0 RVC Nadir 0 6 12 18 MesesLok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
  • 77. Resistencia HBV ALT DNA 3 Bioquímica 2 Virológica 1 GenotípicaDNALimite de Aumentodetección >1 log Início Año 1 Año 2 Año 3 Confirmaçión in vitro de que uma Resistencia fenotípica mutaçión disminuye su eficacia al
  • 78. Estrategia de Tratamiento en Pacientes con Hepatitis B Crónica noObjetivo: Remisión sostenidaBuen candidato y sin CI a Peg IFNTratamiento de duración finitaeg IFN pegilado o no tolerado o no deseado Objetivo: Remisión mantenida Remisión Tratamiento de duración PegIFNα contraindicado sostenida indefinida (hasta sc) Analogos Nucleos(t)idos si (ETV, TDF) Sobrevida
  • 79. Infección HCV • Virus RNA • 6 genotipos • Prevalecen formas asintomaticas•La causa más importante de cirrosis , HCC y Tx hepático • Infección “curable” Unidad IV Hospital F J Muñiz
  • 80. Evolución clínica y serológica de cronicidad HCV RNA 1000 - + + + + + - + + + + + + + 800ALT (U/L) Anti-HCV 600 Síntomas 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6 semanas años Tiempo después de la exposición
  • 81. Historia natural de la hepatitis C Enfermedad virológica y fibrosante Aguda15% resuelve 85% cronicidad F0 F1 F2 F3 F4 Hemorragia Insuficiencia HCC hepática
  • 82. Historia natural de la hepatitis C Enfermedad virológica y fibrosante Aguda15% resuelve 85% cronicidad F0 F1 Tiempo promedio: F2 30 años F3 F4 Hemorragia Insuficiencia HCC hepática
  • 83. Historia Natural de la Hepatitis C Progresión de la fibrosisF Metavir 4 Progresores rápidos Progresores intermedios 3 Progresores lentos 2 1 Años 10 20 30 40 50 Poynard, Lancet 1997
  • 84. Hepatitis Crónica HCV Historia NaturalHepatitis 55-85% Portación Manifestaciones Aguda Crónica extrahepáticas Hombres OH > 50g/d Esteatosis >40 años 5-20% Obesos HBV HIV ñ o p or a Cirrosis 1 -2 % 30% a los 10 años HCC EHTAASLD Practice Guidelines 2004 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 85. Hepatitis Crónica HCV ALTIntermitente CONTINUO NORMAL 20% Unidad IV Hospital F J Muñiz
  • 86. Manifestaciones extrahepáticas del HCV Artritis Reumatoidea Liquen plano Sialoadenitis Porfiria Cutánea Tarda Crioglobulinemia mixta Panarteritis nudosa Sindrome anti fosfolipídico Insulinorresistencia (DBT II)
  • 87. Manifestaciones extrahepáticas del HCV Glomerulonefritis Linfoma No Hodgkin Púrpura trombocitopénica Autoanticuerpos no órgano específicos (FR/FAN/AMA/ASMA/LKM1) Hepatitis autoinmune tipo II Tiroiditis
  • 88. Hepatitis Crónica HCV Por la hepatopatía Por la infección-Evitar la progresión histológica -Transmisión -EmbarazoH.Crónica→Cirrosis→HCC -Manifestaciones extrahepáticas -Coinfección con HIV -Calidad de vida Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 89. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HCV *Objetivo Erradicaciòn de la infecciòn Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
  • 90. Tratamiento Respuesta virológica sostenida RNA-HCV cualitativo negativo seismeses post-suspensión del tratamiento “Curación” virólogica
  • 91. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HCV Drogas aprobadas IFN standard o pegilado + RibavirinaDuración y dosis depende del genotipo Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
  • 92. Hepatitis Crónica HCV ¿A quién tratar? Ampliamente aceptado • > 18 años • ALT elevada • Fibrosis fuera del espacio porta • Enfermedad hepática compensada • Hemoglobina < 13 g/dl en el hombre; > 12 g/dl en la mujer • Neutrófilos > 1500/ml • Creatinina < 1.5 mg/dlAASLD Practice Guidelines 2004. Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 93. Tratamiento de Hepatitis C Casos especiales Hepatitis Aguda ALT Normal. Cirrosis Hemodializados HIV
  • 94. Tratamiento HCV¿Cómo decidimos a quién tratar? F2 o másSin dudas Sin Contraindicaciones
  • 95. Tratamiento HCV ¿Cómo decidimos a quién tratar? EdadCon dudas Genotipo Motivación F0-F1 Sin contraindicaciones Manifestaciones extrahepáticas HIV
  • 96. Tratamiento HCV ¿Cómo decidimos a quién tratar? Cirrosis descompensadaContraindicaciones Enfermedad coronaria absolutas Enfermedad autoinmune
  • 97. Hepatitis Crónica HCV Drogas disponibles• Interferon Pegilado 2a - 2b• Ribavirina Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 98. Tratamiento HCV Interferon ¿Como actúa? • Efecto antiviral • Inmunoestimulante
  • 99. Tratamiento HCV Ribavirina: ¿cómo actúa? • Moderada y transitoria acción antiviral • Acción sobre el sistema inmune: favorece el predominio de la respuesta Th1 y/o supresión de la producción de IL-10.Pawlotsky J Gastroenterology 2004 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 100. Tratamiento HCV Importancia de la dosisPegilado α 2b: 1.5 mg/kg α 2a: 180 μgRibavirina (10.6 a 15 mg/kg)• 1000 mg en < 75 kg• 1200 mg en > 75 kg Genotipo 1• 800 mg Genotipo No 1 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 101. Hepatitis Crónica HCV Tratamiento ( Peg + ribavirina) Efectos adversos: 75%• IFN: neutropenia, plaquetopenia, depresión, cuadros pseudogripales, disfunción tiroidea, irritabilidad, mialgias, cefalea, etc.• Ribavirina: anemia hemolítica, prurito, rush, etc Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 102. Tratamiento HCV Contraindicaciones• Enfermedad depresiva no controlada• Trasplantados renales, cardíacos o pulmonares• Hepatitis autoinmune u otras enfermedades que se puedan exacerbar• Hipertiroidismo no tratado• Embarazo o no contracepción segura• Enfermedades severas: HTA, Insuf cardíaca, enf coronaria, DBT no controlada, EPOC.• Menores de 3 años.
  • 103. INF - Ribavirina: Efectos secundarios más frecuentesDepresión : FluoxeitinaFatiga : Ritalin.EjerciciosInsomnio: HipnoticosAnemia : Reducción dosis.EritropoyetinaNeutropenia: Reduccion dosis-Factores de crecimietoPlaquetopenia: Reducción dosis.Sindrome “Flu-Like”: Hidratación- Paracetamol.
  • 104. El tratamiento debe ser individualizado Predictores basales Cinética Viral
  • 105. Hepatitis Crónica HCV ¿De qué depende la respuesta virológica sostenida?Influencia Influencia Influencia del virus del esquema del huésped Genotipo Dosis PesoCarga viral Tiempos Sexo Adherencia Edad Raza Fibrosis IR IL28b Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 106. Cinética viral El tipo de respuesta depende básicamente de  Genotipo  Carga viral Util para : Predicción de RVS Adaptar tiempos de tratamiento
  • 107. La probabilidad de obtener RVS y acortar oprolongar los tiempos depende de la caída del RNA-HCV 7 Duración del Tratamiento 6 Recaída 5 No detectablelog RNA-HCV 4 No detectable 3 2 detección <50 IU/mL detección <10 IU/mL 1 RVS 0 Tiempo
  • 108. Rápidez de negativización predice RVS 100 100 en PEG-IFN + RBV180 μg 91 PEG-IFNα-2a + RBV 1000-1200 mg 80 72 Porcentaje de RVS % 60 60 48 43 40 20 0 Semana 4 Negativo ↓ ≥ 2 log10 ↓ < 2 log10 ↓ ≥ 2 log10 ↓ < 2 log10 Semana 12 Negativo Negativo Negativo ↓ ≥ 2 log10 ↓ ≥ 2 log10 Semana 24 Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo HCV RNA Status Ferenci et al. J Hepatol. 2005;43:425-433. 110
  • 109. Evolución de RVS en los últimos años pero…. 30-50% de los pacientes no responden al tratamiento convencional 48-semanas Tto PEG-INF alfa 2a + RBV Todos los genotipos Peg-IFNα-2b (12KD) + RBV 100 90 80 70 66%RVS (%) 60 63% 50 54% 56% 40 30 20 10 n= 511 453 436 134 0 2001 2002 2004 2005 1 2 3 Manns Fried Hadziyannis Zeuzem4 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
  • 110. Evolución del tratamiento de HCV Manns et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2007 100 Todos los genotipos Patients Achieving SVR, % Gt 1 61-79 76-82 80 Gt 2/3 60 35-43 42-46 40 18-39 33-36 10-22 6-19 11-19 20 0 IFN Monoterapia IFN-PEG IFN + RBV IFN –PEG + RBV Weeks 24 48 78Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-32; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-92; Reichard O et al.Lancet. 1998;351:83-7; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 112
  • 111. Nuevas drogas antivirales Entry Inhibitors Ribozymes Antisense Nucleotides - HCV protease InhibitorsHCV polymerase Inhibitors Glucosidase Inhibitors Adapted from: Pawlotsky et al., Antivir Ther 2006
  • 112. Nuevas drogas antivirales NS2–NS3 proteinasa NS3 proteasa C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5BCore Envelope Serine proteasae RNA-dependent domain RNA polymerasa Baja barrera Genética Inhibidores covalentes Fase 1-2 Nucleosidicos: Fase 3: Telaprevir (VX-950 Vertex Boceprevir(SCH-503034 Merck) Alta barrera genetica Todps los genotipos Fase 2: NarleprevirSCR-900518Merck Fase 1: VX-985 Vertex No Nucleosidicos: Baja barrera genética Inhibidores no covalentes Más sobre 1b Fase 1,2 :5 estudios Baja barrera genética No sobre genotipo 3
  • 113. Efectividad de IPPatients with neg. HCV RNA [%] 100 79-100% PI + PEG-IFN + Ribavirin 70-75% 80 70% 50-60% 50-60% 60 39-50% 40 ≈30% PEG-IFN + Ribavirin 20 11-14% 0 4 8 12 16 20 24 36 48 Semanas McHutchison et al., EASL 2007, Rodriguez-Torres et al., AASLD 2006, Berg et al., INDIV-1 Studie AASLD 2006