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33 tratamento da doença androgênio-resistente

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  • TROPIC slide deck. Slide6,10,13
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  • TROPIC slide deck. Slide22
  • TROPIC slide deck. Slide24,25,26
  • TROPIC slide deck. Slide34
  • A Abiraterona foi recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de pacientes com câncer de próstata refratários a castração. A Abiraterona e o Orteronel (ou TAK-700) são inibidores da CYP-17 e bloqueiam a produção de androgênios na adrenal. A CYP-17 é responsável pela conversão de pregnenolona e progesterona em DHEA e androstenediona, e consequentemente testosterona e DHT. No entando, devido à redução de cortisol, ocorre um aumento da produção de ACTH na hipófise e esta hiper-estimulação acaba levando a aumento da produção de aldosterona, ocasionando um hiper-aldosteronismo. Devido a este fato que os pacientes são também tradados com Prednisona quando estão recebendo Abiraterona.
  • Overall survival was 14.8 months in the abiraterone acetate (AA) + prednisone (P) group and 10.9 months in the placebo + P group Treatment with AA + P resulted in a 35.4% reduction in the risk of death compared with placebo + P (HR = 0.646; 95% CI, 0.543-0.768; P < 0.0001)
  • The survival benefit observed with abiraterone acetate (AA) + prednisone (P) compared with placebo + P was independent of the number of prior chemotherapy regimens In patients with 1 prior chemotherapy, overall survival (OS) was 15.4 months in the AA + P arm and 11.5 months in the placebo arm (hazard ratio [HR] = 0.63; 95% CI, 0.51-0.78) In patients with 2 prior chemotherapy regimens, OS continued to favor AA + P, with a median OS of 14.0 months compared with 10.3 months for placebo + P (HR = 0.74; 95% CI, 0.55-0.99)
  • The survival benefit observed with abiraterone acetate (AA) + prednisone (P) compared with placebo + P was independent of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status In patients with ECOG 0-1, overall survival (OS) was 15.3 months in the AA + P arm and 11.7 months in the placebo arm In patients with ECOG 2, OS was 7.3 months in the AA + P arm and 7 months in the placebo arm
  • The survival benefit observed with abiraterone acetate (AA) + prednisone (P) compared with placebo + P was independent of whether pain was absent or present In patients without pain, overall survival (OS) was 16.2 months in the AA + P arm and 13 months in the placebo arm In patients with pain, OS was 12.6 months in the AA + P arm and 8.9 months in the placebo arm
  • The survival benefit observed with abiraterone acetate (AA) + prednisone (P) compared with placebo + P was independent of the type of progression In patients with prostate-specific antigen only progression, overall survival (OS) was not reached in the AA + P arm and was 12.3 months in the placebo arm In patients with radiographic progression, OS was 14.2 months in the AA + P arm and 10.4 months in the placebo arm
  • The AEs of interest were more common in the AA arm. Fluid retention 30.5% AA vs 22.3% placebo, hypokalemia 17.1% AA vs 8.4% placebo, and cardiac disorders 12.5% AA vs 10.4% placebo were observed. Grade 3 and 4 hypokalaemia was observed in 3.8% of the AA group vs 0.8% of the placebo group. Grade 3 and 4 hypertension was observed in 1.3% of the AA vs 0.3 of the placebo group.
  • This figure compares improvement in patient reported pain intensity (based on the single item of the BPI questionnaire called "worst pain over the last 24 hours”) between AA and placebo Shown is the proportion of patients in both study arms who experienced clinically meaningful palliation (for at least 2 cycles, as per prospective definitions) at any time during the study Not shown: The cumulative proportion of patients with a change (vs baseline) in pain intensity was consistently in favor of AA. (See backup slide.)
  • Improvement was assessed in eligible patients only! Note : The Social/Family WB subscale would not be expected to change much in response to drug therapy, due to the nature of the items (they refer largely to the patient’s perception of support from family and friends)

Transcript

  • 1. Tratamento da Doença Androgênio-resistente Fernando Cotait MalufDiretor do Departamento de Oncologia Clínica Centro de Oncologia-Hospital São José Doutor em Urologia FMUSP
  • 2. Câncer de Próstata Hormone-Sensível Progressão após Tratamento Tx HormonalHormônio - Supressão 2nd linha Testosterona Sensível Hormônio- Refratário Hormônio- Sensível Hormônio- Tx Refratário 10 linha
  • 3. Câncer de Próstata Doença Androgênio “Resistente”• Hormônioterapia • Bisfosfonatos - Segunda linha - Manutenção da castração• Quimioterapia • Radioterapia Paliativa - Manutenção da castração – Externa – Radiofármacos
  • 4. Câncer de PróstataDoença Androgênio “Resistente”: Tratamentos Hormonais de 2 -Linha nd
  • 5. Respostas ClínicaManipulação Hormonal de Segunda-linha • Retirada de Anti-androgênio 15-30% • Bicalutamida 25% • Nilutamida 25% (?) • DES 30-55% • PC-SPES 40-50% • Ketoconazole (+ corticóide) 20-60% • Glucocorticóide 20-80% • Acetato Megestrol 15%
  • 6. Manipulação Hormonal de Segunda-linha Questões / Aspectos • Duração média é limitada (2-4 m) • Impacto a longo prazo até 2011 ?
  • 7. Abiraterona no Câncer de Próstata Metastático, Resistente a HT, e sem QT préviaRef.: Ryan CJ et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)
  • 8. Abiraterona no Câncer de Próstata Metastático, Resistente a HT, e sem QT préviaRef.: Ryan CJ et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)
  • 9. Abiraterona no Câncer de Próstata Metastático, Resistente a HT, e sem QT préviaRef.: Ryan CJ et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)
  • 10. Abiraterona no Câncer de Próstata Metastático, Resistente a HT, e sem QT prévia AA Placebo HR P Value (n = 546) (n = 542) 95% CI Tempo para Uso NR 23.7 0.69 0.0001 Opióide (meses) (0.57, 0.83) Tempo para Início de 25.8 16.2 0.59 < 0.001 Quimioterapia (meses) (0.49, 0.69) Resposta por PSA Total 62.0% 24.0% - < 0.0001 Resposta Objetiva 2.27 (RECIST) 36.0% 16.0% (1.59, 3.24) < 0.001Ref.: Ryan CJ et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4518)
  • 11. Câncer de Próstata Hormone-Sensível Progressão após Tratamento Tx HormonalHormônio - Supressão 2nd linha Testosterona Sensível Hormônio- Refratário Hormônio- Sensível Hormônio- Tx Refratário 10 linha
  • 12. Câncer de Próstata Androgênio ResistenteNovos Agentes e Novos Resultados
  • 13. Estudo Europeu 134 pts HFRT Prednisona 5mg 2 x dia Prednisona 5mg 2 x dia +Docetaxel 30mg/m2 d1,8,15,22,29 (cada 6 semanas x 6 ciclos) • Objetivo Primário: - Resposta PSA 6 semanas: esperado 40%-D/P vs 20%- P • Objetivos Secundários: - SVG, SLP, toxicidade, qualidade de vida - Forç estatística 80%, p=0.05
  • 14. Estudo Europeu Eficácia DCT/P P p (57 pts) 52 (pts)RR PSA 57% 26% .01Diminuição Dor 50% 15% .01Melhora Qualidade Vida 32% 25% .01 Fossa et al. Prostate ASCO,
  • 15. Estudo EuropeuQualidade de Vida Fossa et al. Prostate ASCO,
  • 16. Estudo Europeu Sobrevida Fossa et al. Prostate ASCO,
  • 17. TAX 327 1006 pts HFRT (supressão de testosterona) P P PDocetaxel 75mg/m2 Docetaxel 30mg/m2 Mitoxantrona 12mg/m2(cada 3 semanas) (5 sem/ cada 6 sem) (cada 3 semanas) • Estratificação: • KPS: ≤ 70 vs > 80 • Grau de dor: PPI ≥ 2 ou AS ≥ 10 vs PPI < 2 ou AS < 10 • Objetivos: • * SVG (força estatística 90%, HR: 0,75, two-sided, 0.05) • Resposta PSA, melhora de dor óssea, QOL, toxicidade
  • 18. TAX 327 Eficácia DCT 3 sem DCT sem M 3 sem p (335 pts) (334 pts) (337 pts)SVG 18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009média 0,76 0,91HR Morte (0,62 – 0,94) (0,75 – 1,11)RR PSA 45% 48% 32% 0.0005RR mens. 12% 8% 7% 0.1RR Dor 35% 31% 22% 0.01
  • 19. TAX 327 Eficácia DCT 3 sem DCT sem M 3 sem p (335 pts) (334 pts) (337 pts)SVG 18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009média 0,76 0,91 Todos osHR Morte (0,62 – 0,94) (0,75 – 1,11) GruposRR PSA 45% 48% 32% 0.0005RR mens. 12% 8% 7% 0.1RR Dor 35% 31% 22% 0.01
  • 20. TAX 327 EficáciaSobrevida Global
  • 21. TAX 327 Eficácia DCT 3 sem DCT sem M 3 sem p (335 pts) (334 pts) (337 pts)SVG 18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009média 0,76 0,91HR Morte (0,62 – 0,94) (0,75 – 1,11)RR PSA 45% 48% 32% 0.0005RR mens. 12% 8% 7% 0.1RR Dor 35% 31% 22% 0.01
  • 22. TAX 327 Eficácia DCT 3 sem DCT sem M 3 sem p (335 pts) (334 pts) (337 pts)SVG 18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009média 0,76 0,91HR Morte (0,62 – 0,94) (0,75 – 1,11)RR PSA 45% 48% 32% 0.0005RR mens. 12% 8% 7% 0.1RR Dor 35% 31% 22% 0.01
  • 23. Câncer de Próstata Androgênio Resistente Questões de Ordem Prática
  • 24. Quando iniciar quimioterapia no câncer de próstata androgênio-resistente ? Sobrevida QuimioterapiaVolume de Doença Média IndicadaAumento de PSA ~4a NãoDoença M1 Assintomática 18 – 24 m Não(doença limitada)Doença M1 Assintomática ~18 m Sim(doença extensa)Doença M1 Sintomática 9 – 16 m Sim
  • 25. Quando iniciar/parar quimioterapia nocâncer de próstata androgênio-resistente ?Considerações:• TAX 327: 30 semanas e SWOG 99-16: 36 semanas (arbitrário)• Não se sabe quando interromper quimioterapia ! – Ciclos: 4-6 – Eficácia: até máxima resposta (± 2) – Efeitos colaterais: neuropatia/mielosupressão• Re-tratamento em pacientes “docetaxel-sensível”: – Resposta a tratamento prévio: sim – Tolerância ao tratamento prévio: ótima – Tempo até progressão: ≥ 3-6 meses
  • 26. Tratamento de Segunda-linha Período de “Férias”(do Oncologista e da Quimioterapia)
  • 27. Câncer de PróstataTratamento de Segunda-linha após falha a Docetaxel
  • 28. Tratamento de Segunda-linha Taxano Não-Taxano ÓtimaRR Ausência RRRe-tx Estudo Clínico Taxano Férias de QT
  • 29. Tratamento de Segunda-linha Taxano Não-Taxano ÓtimaRR Ausência RRRe-tx Cabazitaxel Taxano Férias de QT
  • 30. •1 Cabazitaxel Foi Selecionado para 2 Superar a Resistência à Quimioterapia• Atividade demonstrada em modelos de tumor insensíveis à quimioterapia, incluindo docetaxel1,2• Dados pré-clínicos mostram que o cabazitaxel é3,4: – Mais citotóxico in vitro que o docetaxel em células tumorais expressando o gene 1 (mdr-1) de múltipla resistência à drogas, assim como em linhagens celulares com resistência adquirida à doxorrubicina, vincristina, vimblastina e paclitaxel – Ativo in vivo em modelos de tumor pouco sensíveis, insensíveis e resistentes ao docetaxel e ixabepilona – Capaz de cruzar a barreira hematoencefálica in vivo• Dados pré-clínicos sustentam o desenvolvimento clínico no CPCRm após tratamento com docetaxel 1. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2000;41:214. Abstract 1364. 2. Dados em arquivo. Relatório de estudo clínico. EFC6193 (TROPIC). 3. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 1995;36:316. Abstract 1882. 4. Informações para prescrição do cabazitaxel nos EUA. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis EUA LLC; junho de 2010.
  • 31. TROPIC: Phase III Registration Study 146 Sites in 26 Countries mCRPC patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimen (N=755) Stratification factors ECOG PS (0, 1 vs. 2) • Measurable vs. non-measurable disease cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles + prednisone* for 10 cycles (n=378) (n=377) *Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.Primary endpoint: OS Inclusion: Patients with measurableSecondary endpoints: Progression-free disease must have progressed by RECIST;survival (PFS), response rate, and safety otherwise must have had new lesions or PSA progression 31
  • 32. Progression-Free Survival (PFS) ResultsProportion 100 MP CBZP of PFS (%) Median PFS (months) 1.4 2.8 Hazard Ratio 0.74 80 95% CI 0.64–0.86 P-value <.0001 PFS composite endpoint: PSA progression, pain 60 progression, tumor progression, symptom deterioration, or death. 40 20 0 0 months 3 months 6 months 9 months 12 months 15 months 18 months 21 monthsNumber MP 377 115 52 27 9 6 4 2 at risk CBZP 378 168 90 52 15 4 0 0 32
  • 33. Primary Endpoint: Overall Survival (ITT Analysis) Proportion 100 MP CBZP of OS (%) Median OS (months) 12.7 15.1 Hazard Ratio 0.70 80 95% CI 0.59–0.83 P-value <.0001 60 40 20 0 0 months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 monthsNumber MP 377 300 188 67 11 1 at risk CBZP 378 321 231 90 28 4 33
  • 34. Subgroup Overall Survival Analysis Hazard ratio  favors CBZP | favors MP Factor (95% CI) 0 0.5 1 1.5 2All patients 0.70 (0.59–0.83)ECOG status: 0,1 0.68 (0.57–0.82)ECOG status: 2 0.81 (0.48–1.38)Measurable disease: No 0.72 (0.55–0.93)Measurable disease: Yes 0.68 (0.54–0.85)No. of prior chemo: 1 0.67 (0.55–0.83)No. of prior chemo: ≥2 0.75 (0.55–1.02)Age: <65 0.81 (0.61–1.08)Age: ≥65 0.62 (0.50–0.78)Rising PSA: No 0.88 (0.61–1.26)Rising PSA: Yes 0.65 (0.53–0.80)Total docetaxel dose: <225 mg/m² 0.96 (0.49–1.86)Total docetaxel dose: ≥225 to 450 mg/m² 0.60 (0.43–0.84)Total docetaxel dose: ≥450 to 675 mg/m² 0.83 (0.60–1.16)Total docetaxel dose: ≥675 to 900 mg/m² 0.73 (0.48–1.10)Total docetaxel dose: ≥900 mg/m² 0.51 (0.33–0.79)Progression: During last docetaxel treatment 0.65 (0.47–0.90)Progression: <3 months since last docetaxel dose 0.70 (0.55–0.91)Progression: ≥3 months since last docetaxel dose 0.75 (0.51–1.11) 0 0.5 1 1.5 2 34
  • 35. Secondary Endpoints Response Rates and Time to Progression (TTP) MP (n=377) CBZP (n=378) Hazard ratio (95% CI) P-value Tumor assessment Response rate* (%) 4.4 14.4 – .0005 Median TTP (months) 5.4 8.8 0.61 (0.49–0.76) <.0001 PSA assessment Response rate* (%) 17.8 39.2 – .0002 Median TTP (months) 3.1 6.4 0.75 (0.63–0.90) .0010 Pain assessment Response rate* (%) 7.7 9.2 – .6286 Median TTP (months)NR: Not reached. NR 11.1 0.91 (0.69–1.19) .5192*Determined only for subjects with pain or PSA ≥20 or measurable disease at baseline, respectively.NR=Not reached. 35
  • 36. Most Frequent Grade ≥3 Treatment-Emergent AEs* Safety Population MP (n=371) CBZP (n=371) All grades (%) Grade ≥3 (%) All grades (%) Grade ≥3 (%) Any adverse event 88.4 39.4 95.7 57.4 Febrile neutropenia 1.3 1.3 7.5 7.5 Diarrhea 10.5 0.3 46.6 6.2 Fatigue 27.5 3 36.7 4.9 Asthenia 12.4 2.4 20.5 4.6 Back pain 12.1 3 16.2 3.8 Nausea 22.9 0.3 34.2 1.9 Vomiting 10.2 0 22.6 1.9 Hematuria 3.8 0.5 16.7 1.9 Abdominal pain 3.5 0 11.6 1.9*Sorted by decreasing frequency of events grade ≥3 in the CBZP arm. 36
  • 37. Tratamento de Segunda-linha Taxano Não-Taxano ÓtimaRR Ausência RRRe-tx Abiraterona Taxano Férias de QT
  • 38. Abiraterona (COU-AA-301) Orteronel (TAK-700)• Inibidor seletivo da biossíntese de androgênio que bloqueia a CYP17 Abiraterona Orteronel (TAK-700) Colesterol CYP17 CYP17 17-OH DHEA pregnenolona Pregnenolona CYP17 CYP17 Androstenediona 17-OH Progesterona progesterona Testosterona 11-Deoxicortisol Deoxicorticosterona DHT Cortisol Corticosterona Aldosterona
  • 39. COU-AA-301 Abiraterone acetate plus low dose prednisone improves overall survival in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer (CRPC) who have progressed after docetaxel-based chemotherapy Results of COU-AA-301, a randomized double-blind placebo-controlled phase 3 studyV2.0 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
  • 40. COU-AA-301 COU-AA-301 Study Design Phase 3, multinational, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study (147 sites in 13 countries; USA, Europe, Australia, Canada) T R • 1195 patients with E progressive, mCRPC A • Failed 1 or 2 chemotherapy T regimens, one of which Abiraterone acetate U contained docetaxel • Randomised 2:1 1000 mg daily N • Stratification by: T • ECOG performance I Prednisone 5mg twice daily L status (0-1 vs. 2) • Worst pain over previous 24 hours (BPI short form; P 0-3 [absent] vs. 4-10 R O [present]) Placebo daily G • Prior chemotherapy (1 vs. 2) R • Type of progression (PSA Prednisone 5mg twice daily E only vs. radiographic S progression with or S without PSA progression) I O N Primary endpoint: OS (25% improvement; HR 0.8)V2.0 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
  • 41. COU-AA-301 Overall Survival – Interim Analysis 100 Hazard ratio = 0.65 (0.54-0.77) P < 0.001 80 Abiraterone acetate: 14.8 months (95% CI, 14.1-15.4) Survival (%) 60 40 Placebo: 10.9 months (95% CI, 10.2-12.0) 20 AA Placebo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Time to Death (Months) AA 797 736 657 520 282 68 2 0 Placebo 398 355 306 210 105 30 3 0V2.0 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
  • 42. Survival Benefit ConsistentlyCOU-AA-301 Observed Across Patient SubgroupsV2.0 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
  • 43. Survival By Baseline StratificationCOU-AA-301 Factors: Prior Chemotherapy 1 prior line of chemotherapy 2 prior lines of chemotherapy 100 100 Abiraterone acetate: Abiraterone acetate: 80 80 15.4 months 14.0 months Survival (%)Survival (%) 60 60 40 40 Placebo: 20 Placebo: 20 10.3 months 11.5 months AA AA Placebo Placebo 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 0 3 6 9 12 15 18 21 Time to Death (Months) Time to Death (Months) de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005 de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)V2.0
  • 44. Survival By Baseline StratificationCOU-AA-301 Factors: ECOG Status 100 ECOG status 0-1 vs. 2 80 Abiraterone acetate: 15.3 months Survival (%) AA: 60 7.3 months Placebo: Placebo: 40 7 months 11.7 months AA, ECOG 0-1 20 Placebo, ECOG 0-1 AA, ECOG 2 Placebo, ECOG 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Time to Death (Months) de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005 de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)V2.0
  • 45. Survival By Baseline Stratification COU-AA-301 Factors: Pain Pain Pain (0-3 [absent]) (4-10 [present]) 100 100 80 Abiraterone acetate: 80 Abiraterone acetate: 16.2 months 12.6 months Survival (%)Survival (%) 60 60 40 40 Placebo: Placebo: 20 13 months 20 8.9 months AA AA Placebo Placebo 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 0 3 6 9 12 15 18 21 Time to Death (Months) Time to Death (Months) de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005 de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO) V2.0
  • 46. COU-AA-301 Survival By Baseline Stratification Factors: Type of Progression at Study Entry PSA progression Radiographic progression 100 100 80 80 AA PSA onlySurvival (%) Survival (%) 60 Placebo PSA only 60 NR 12.3 months AA radiographic 40 40 14.2 months Placebo radiographic 10.4 months 20 20 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 0 3 6 9 12 15 18 21 Time to Death (Months) Time to Death (Months) NR - not reached de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005 de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO) V2.0
  • 47. All Secondary End Points AchievedCOU-AA-301 Statistical Significance AA Placebo HR P Value (n = 797) (n = 398) 95% CI TTPP (months) 10.2 6.6 0.58 < 0.001 (0.46, 0.73) rPFS (months) 5.6 3.6 0.67 < 0.001 (0.58, 0.78) PSA response rate Total 38.0% 10.1% - < 0.001 Confirmed 29.1% 5.5% - < 0.001 Objective response (RECIST) 14.0% 2.8% - < 0.001V2.0 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
  • 48. COU-AA-301 Summary of AEs AA Placebo (n = 791) (n = 394) All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4 All treatment-emergent AEs 98.9% 54.5% 99.0% 58.4% Serious AEs 37.5% 32.1% 41.4% 35.3% AEs leading to discontinuation 18.7% 10.5% 22.8% 13.5% AEs leading to death 11.6% 14.7% Deaths within 30 days of last 10.5% 13.2% dose Underlying disease 7.5% 9.9% Other specified cause 2.9% 3.3% de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)V2.0
  • 49. COU-AA-301 AEs of Special Interest AA Placebo (n = 791) (n = 394) All All Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Grades Grades Fluid retention and 31% 2% <1% 22% 1% 0 edema Hypokalemia 17% 3% <1% 8% 1% 0 Cardiac disorders 13% 3% 1% 11% 2% <1% LFT abnormalities 10% 3% <1% 8% 3% <1% Hypertension 10% 1% 0 8% <1% 0V2.0 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
  • 50. COU-AA-301 Pain and Time to Skeletal EventsV2.0
  • 51. COU-AA-301 Symptomatic Improvement - Pain Intensity Palliation P = 0.0002 155/349 (44.4%) 44/163 (27.0%)V2.0 Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)
  • 52. COU-AA-301 Patient Reported Outcomes (PROs)V2.0
  • 53. COU-AA-301 AA Was Associated With Higher FACT-P Responses AA + prednisone (n = 797) Placebo + prednisone (n = 398) * p < 0.001 70 † p < 0.05 Patients With Improvement (%) 60 p = 0.284 † * 50 * * † * * 40 30 20 10 48 32 46 28 54 48 54 39 44 33 41 28 58 40 46 25 0 B re B B B G S I W TO W W lW PC co T- ily C l l lS na na a FA ic am ta io io ys To ct /F ot Ph n al Em Fu ci SoV2.0 Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (oral presentation)
  • 54. Câncer de Próstata Androgênio Resistente Da Literatura para o “Campo de Batalha”
  • 55. Estratégia Terapêutica CPAI Quimioterapia Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênioAnálogo LHRH
  • 56. Estratégia Terapêutica CPAIDediferenciação Tumoral ~ Ca PequenasCélulas• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes Quimioterapia• Altos valores de DHL• Gleason ≥ 8-9 Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio Análogo LHRH
  • 57. Estratégia Terapêutica CPAIDediferenciação Tumoral ~ Ca PequenasCélulas• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason ≥ 8-9 Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio Análogo LHRH Quimioterapia
  • 58. Estratégia Terapêutica CPAIDediferenciação Tumoral ~ Ca PequenasCélulas• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason ≥ 8-9 Docetaxel- Mitoxantrona- Prednisona Prednisona Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Sintomas KPS Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio Análogo LHRH Quimioterapia
  • 59. Estratégia Terapêutica CPAIDediferenciação Tumoral ~ Ca PequenasCélulas• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason ≥ 8-9 Abiraterona Docetaxel- Radiofármaco Mitoxantrona- Cabazitaxe Prednisona Prednisona l Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Sintomas KPS Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio Análogo LHRH Quimioterapia
  • 60. Estratégia Terapêutica CPAISintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes Quimioterapia Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênioAnálogo LHRH
  • 61. Estratégia Terapêutica CPAISintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênioAnálogo LHRH Quimioterapia
  • 62. Estratégia Terapêutica CPAISintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes Docetaxel- Mitoxantrona- Prednisona Prednisona Sintomas KPSAnálogo LHRH Quimioterapia
  • 63. Estratégia Terapêutica CPAISintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes Docetaxel- Mitoxantrona- Prednisona Prednisona Sintomas Zolendronato KPSAnálogo LHRH Quimioterapia
  • 64. Estratégia Terapêutica CPAISintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes Radiofármaco Docetaxel- Mitoxantrona- Prednisona Prednisona Sintomas Zolendronato KPSAnálogo LHRH Quimioterapia
  • 65. Estratégia Terapêutica CPAISintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes Nomograma Docetaxel- Mitoxantrona- Prednisona Prednisona Sintomas Zolendronato KPSAnálogo LHRH Quimioterapia
  • 66. Estratégia Terapêutica CPAISintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes Nomograma Abiraterona Radiofármaco Docetaxel- Mitoxantrona- Cabazitaxe Prednisona Prednisona l Sintomas Zolendronato KPSAnálogo LHRH Quimioterapia
  • 67. Estratégia Terapêutica CPAIAusência de sintomasDoença óssea muito extensa ! Quimioterapia Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio Análogo LHRH
  • 68. Estratégia Terapêutica CPAIAusência de sintomasDoença óssea muito extensa ! Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio Análogo LHRH Quimioterapia
  • 69. Estratégia Terapêutica CPAIAusência de sintomasDoença óssea muito extensa ! Docetaxel- Mitoxantrona- Prednisona Prednisona Sintomas KPS Análogo LHRH Quimioterapia
  • 70. Estratégia Terapêutica CPAIAusência de sintomasDoença óssea muito extensa ! Docetaxel- Mitoxantrona- Prednisona Prednisona Sintomas Zolendronato KPS Análogo LHRH Quimioterapia
  • 71. Estratégia Terapêutica CPAIAusência de sintomasDoença óssea muito extensa ! Nomograma Docetaxel- Mitoxantrona- Prednisona Prednisona Sintomas Zolendronato KPS Análogo LHRH Quimioterapia
  • 72. Estratégia Terapêutica CPAIAusência de sintomasDoença óssea muito extensa ! Nomograma Abiraterona Docetaxel- Mitoxantrona- Cabazitaxe Prednisona Prednisona l Sintomas Zolendronato KPS Análogo LHRH Quimioterapia
  • 73. Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de Próstata Resistente a HT Pré DocetaxelEstudo/Data de Mecanismo Comparação Sobrevida (meses) P ValueAprovaçãoSipuleucel –T 2009 Imunoterapia Placebo 25.8 vs 21.7 0.03 (PAP-GMCSF)COU-AA-302 Abiraterona Inibidor CYP17 Placebo + NA vs 27.2 0.009+ Prednisona 2011 PrednisonaAlfaradin 2011* Radiofármaco emissor de Placebo 14.9 vs 11.3 0.0018 partícula alfa* 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel
  • 74. Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de Próstata Resistente a HT e com Falha a Docetaxel Estudo/Data de Mecanismo Comparação Sobrevida (meses) P Value Aprovação AFFIRM – Enzalutamida Inibidor do Placebo 18.4 vs 13.6 < 0.0001 2012 Sinal do Receptor de Andrógeno COU-AA-301 Inibidor CYP17 Placebo + 14.8 vs 10.9 < 0.0001 Abiraterona + Prednisona Prednisona 2011 TROPIC – Cabazitaxel Inibidor do Mitoxantrona + 15.1 vs 12.7 < 0.0001 20102 microtúbulo Prednisona Alfaradin 2011 * Radiofármaco emissor de Placebo 14.9 vs 11.3 0.0018 partícula alfa* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel
  • 75. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Ponto de largada
  • 76. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Ponto de largada Docetaxel (2.9 m)
  • 77. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 78. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Alfaradin (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 79. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Cabazitaxel (2.4 m) Alfaradin (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 80. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Cabazitaxel Abiraterona Ponto de (2.4 m) largada (4.6 m) Alfaradin (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 81. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Enzalutamida Cabazitaxel Abiraterona Ponto de (4.8 m) (2.4 m) largada (4.6 m) Alfaradin (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 82. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Enzalutamida Cabazitaxel Abiraterona Ponto de (4.8 m) (2.4 m) largada (4.6 m) Ganho: 22.4 m (km) Alfaradin (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 83. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Enzalutamida Cabazitaxel Abiraterona Ponto de (4.8 m) (2.4 m) largada (4.6 m) Nunca em um tumor sólido houve tantas drogas aprovadas em um década Alfaradin Alfaradin (3.6m) (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 84. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Enzalutamida Cabazitaxel Abiraterona Ponto de (4.8 m) (2.4 m) largada (4.6 m) E pela primeira vez..... Alfaradin Alfaradin (3.6m) (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 85. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Enzalutamida Cabazitaxel Abiraterona Ponto de (4.8 m) (2.4 m) largada (4.6 m) Alfaradin Antes de 2004 (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 86. Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração Enzalutamida Cabazitaxel Abiraterona Ponto de (4.8 m) (2.4 m) Melhor qualidade de largada (4.6 m) vida 2012 ! Alfaradin Antes de 2004 (3.6m) Sipuleucel T Ponto de (4.1 m) largada Docetaxel (2.9 m)
  • 87. Obrigado