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  • P áginas internas
  • Heterogeneidade entre os estudos quanto ao método de obtenção das amostras – core vs peça Parte dos IH 2+ não foi confirmada por FISH Guarneri – Modena Liedtke – MD Anderson Curigliano - Milão
  • Grupo MD Anderson
  • Simmona – Princess Margaret, Toronto. Com revisão central
  • Grande diferencial – estudo prospectivo. RE e RP – IH / HER-2 – IH e FISH . Maior casuística avaliada prospectivamente até o momento Tumores de mama contralaterais eram excluídos por imagem
  • Problema: maior número de biópsias por agulha grossa na doença metastática. Biópsia por agulha grossa apresenta maior acurácia na determinação do status de RH do que peças cirúrgicas. Esse viés poderia justificar o considerável número de pacientes que “ganharam” expressão de RH.
  • Princess Margaret
  • Mesmo quando slides de uma mesma amostra são submetidos a revisões sucessivas, elevados níveis de discordância são observados.

Transcript

  • 1. Reunião multidisciplinar Instabilidade na expressão de receptores hormonais e HER-2 no câncer de mama metastáticoRodrigo Munhoz – R3 Oncologia Clínica
  • 2. MHTAC, 65 anosViúva, 2 filhos, empresáriaAntecedentes pessoais: • Menarca aos 14 anos • HTA + SOB em 2005 • Depressão • NefrolitíaseAntecedentes familiares: Pai - Câncer renal
  • 3. MHTAC, 65 anos2010, Jan - Mastectomia à D + linfadenectomia CDI, GH 2, GN3, comprometimento de 9/22 linfonodos IH: RE pos; RP neg, Her-2 pos 3+2010, mar a Maio – AC adjuvante x 4 ciclos2010, Junho – Reação alérgica ao Docetaxel e paclitaxel. Optou-se porrealizar somente Trastuzumab e RT23/07/10 até março/11 - Trastuzumab a cada 3 semanas + Tamoxifenoadjuvante
  • 4. MHTAC, 65 anos2011, março – RNM de abdome após US suspeito
  • 5. MHTAC, 65 anos2011, março – Biópsia guiada por US: CDI metastático IH: RE pos, RP neg, HER-2 neg2011, março a junho - Fulvestranto 500 mg IM, com PD2011, junho a agosto - Capecitabina 2.000 mg/m2 (4.000 mg/dosediária) + Navelbine, com PD hepática.2011, agosto a abril,2012 - Docetaxel com protocolo dedessensibilização, com respsota objetiva por imagem. Interrompidopor resposta máxima.
  • 6. RNM de abdome após docetaxel entre ago/2011 e abril/2012
  • 7. MHTAC, 65 anos2012, abril a agosto – Letrozol2012, agosto – Nova progressão hepática
  • 8. MHTAC, 65 anosEm função de doença restrita ao fígado após 18 meses de doençametastática e 30 meses do diagnóstico, recomendadahepatectomia2012, agosto - hepatectomia segmentar V e VI e nodulectomia desegmento I, sem intercorrências.2012, agosto – AP: CDI metastático IH: RE neg, RP neg, HER-2 negRecebeu alta em bom estado geral no 12º pós-operatório.
  • 9. MHTAC, 65 anos Biópsia Sítio Tipo RE RP HER-22010, Jan Mama CDI Pos Neg Pos 3+2011, Mar Fígado CDI Pos Neg Neg2012, Ago Fígado CDI Neg Neg Neg
  • 10. Como interpretar os resultados ? A culpa é do patologista. Provavelmente a paciente tem um segundo tumor primário de mama. Solicitarei uma RNM de mamas com urgência ! A expressão do HER-2 e RH pode variar ao longo da evolução do câncer mama.
  • 11. Expressão de HER-2 / RH e progressãoHistoricamente: Padrão de expressão de RH e HER-2 no tumor primário Base para direcionamento do tratamento na progressão/recidiva EBCCTG meta-analysis 2005 e 2011 Vogel et al. 2002 Proporção considerável de pacientes com respostas fora do esperado um com mudança no padrão
  • 12. CA de mama e variação na expressão dereceptores Brennan MJ et al. Am J Surg 1979 - perda de RE é um fenômeno observado na evolução do CA de mama Kuukasjarvi T et al. J Clin Oncol 1996 – perda de expressão de RE na doença metastática se mostrou um fato prognóstico adverso
  • 13. Estudos retrospectivos Autor Data N Método Alteração Alteração Alteração da Mudança no Expressão RE expressão RP expressão de HER- plano 2 terapêuticoWang 2004 65 IH 34,5% 29,2% 16,0% NIGuarneri 2008 75 IH/FISH 22% 36% 16% NI N->P 12% N->P 8% N->P 13,3% P->N 10% P->N 28% P->N 2,7%Broom 2009 100 IH/FISH 17,7% 37,3% 0 (apenas 40 NI N->P 8% N->P 0 pacientes) P->N 9,7% P->N 37,3%%Liedtke 2009 211 IH 18,4% 40,3% 13,6% NI (789)Sari 2010 78 IH 36% 54,2% 14,7% NI N->P 14,6% N->P 18,1% N->P 14% P->N 21,3% P->N 36,1% P->N 16,6%Curigliano 2011 255 IH/FISH 14,5% 48,6% 13,9% 12,1% N->P 25,9% N->P 19,8% N->P 5,9% P->N 11,2% P->N 35,4% P->N 68,5%Lindström 2012 1010 IH/AC 32,4% 40,7% 14,5% NI N->P 7,8% N->P 7,7% N->P 5,8% P->N 24,6% P->N 33,0% P->N 8,7% Em resumo – taxas de variação de RH de 18 a 54% e HER-2 de 0 a 34%
  • 14. Curigliano G et al. Ann Oncol 2011
  • 15. Estudo retrospectivo, 211 pacientes com amostras pareadas (119 com ambas as análises realizadas na mesma instituição) Objetivo: Avaliar a discordância na expressão dos receptores Avaliar o impacto prognóstico da mudança na expressão Taxa de discordância global para RE, RP e HER-2 23,8% 9,5% pacientes tiveram status alterado de triplo negativo para RH ou HER-2 posLiedtke C et al. Ann Oncol 2009
  • 16. Mediana de sobrevida pós- recorrência 43 meses nos pacientes com amostras concordantes 15,6 meses nos pacientes com amostras discordantes Porém – maior número de pacientes com amostras concordantes com RE / RP pos – possível viés associado à maior sobrevidaLiedtke C et al. Ann Oncol 2009
  • 17. Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  • 18. Determinação central de amostras de pacientes com tumor de mama recidivado, porém revisão com base em dados de prontuário Determinação do status dos receptores hormonais e HER-2 por imuhistoquímica ou métodos bioquímicos anticorpo-dependentesLindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  • 19. Coorte - 1010 pacientes com CA de mama recidivado RE primário/recidiva RP primário/recidiva Her2 primário/recidiva 459 430 104 Recidivas múltiplas 119 116 32Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  • 20. RE RP HER-2 32,4% 40,7% 14,5% Variação P<0,001 P<0,001 P=0,44 Pos -> Neg 24,6% 33,0% 8,7% Neg-> Pos 7,8% 7,7% 5,8% Maior taxa perda de expressão de RE nos pacientes tratados com hormonioterapia (p < 0,001)Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  • 21. Análise de acordo com o modelo de risco proporcional de Cox – maior risco de morte por CA de mama em pacientes sofreram alteração no status do RE de pos para negLindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  • 22. Curvas de sobrevida – expressão de RE Diagnóstico ao óbito Recidiva ao óbitoLindström LS et al. J Clin Oncol 2012
  • 23. Estudos prospectivosNome Autor Data N Alteração Alteração Alteração da Mudança no Expressão RE expressão RP expressão de plano terapêutico HER-2NA Simmons 2009 25 12% 28% 8% 20% P->N 12% P->N 28% N->P 8%BRITS Thompson 2010 137 10,2% 24,8% 2,9% 17,5%NA Amir 2011 94 16% 40% 9% 14% N->P 4,2% N->P 4,2% N->P 6,4% P->N 11,7% P->N 36,1% P->N 2,1%
  • 24. Estudo prospectivo, multicêntrico / 137 pacientes com recorrência à distância e locorregional –> revisão central de múltiplas amostras 73% tratadas com HT e 45,3% com QT adjuvantes Determinação do RE, RP e HER-2 por imunohistoquímica de TMA e FISH Tumor primário vs 1º sítio de metástaseThompson AM et al. Breast Cancer Res 2010
  • 25. Total – 24,8% das pacientes apresentaram alteração da expressão de RH e HER-2 Alteração da expressão RE – 10,2% • Neg -> Pos 2,2% Alteração no plano terapêutico RP – 24,8% em 17,5% dos casos HER-2 – 2,9% • Neg-> Pos 2,2% Ausência de diferença no padrão de mudança quando comparadas recorrências locorregionais e à distânciaThompson AM et al. Breast Cancer Res 2010
  • 26. Laboratório único – determinação por IH e FISH 94 pacientes passíveis de avaliação RE RP HER-2 Variação 16% 40% 9% Pos -> Neg 11,7% 36,1% 2,1% Neg-> Pos 4,2% 4,2% 6,4% Taxa global de variação – 37,6% - sem impacto em sobrevida (p=0,85) Alteração de conduta – 14%Amir E et al. J Clin Oncol 2011
  • 27. Justifictivas Drift genético resultante da progressão Policlonalidade tumoral -> Progressão clonal de fenótipos agressivos Seleção de clones resistentes induzida pelo tratamento Alteração transcricional ou pós-transcricional no perfil de expressão gênica
  • 28. ASCO Guidelines for Immunohistochemical Testingof Estrogen and Progesterone Receptors in BreastCancer • “Up to 20% of current IHC determinations of ER and PgR testing worldwide may be inaccurate (false negative or false positive)”.
  • 29. Fatores pré-analíticos - Manipulação da amostra Menor tempo até fixação – melhores resultados se até 1h Amostras devem ser fixadas em formalina a 10% por 6 a 8h, no mínimo Cortes de 5mm Tempos devem ser registrados - isquemia fria, tempo de fixação, tipo de fixador. Menor acurácia se armazenamento por mais de 6 semanas após realização dos cortes Hammond MEH et al. J Clin Oncol 2010 Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007
  • 30. Fatores pré-analíticos – Qualidade da amostra Teste deve ser repetido se: Presença de artefatos Tempo prolongado de isquemia ou fixação inferior a 6-8h. Resultados discrepantes quando comparados a controles externos e internos Realização de decalcificação com ácidos fortes Ausência de elementos epiteliais – Fenótipo RE neg e RP pos ou RH neg nos subtipos lobular, mucinoso ou tubular – RH neg em lesões grau I de NottinghamHammond MEH et al. J Clin Oncol 2010
  • 31. Qualidade da avaliação do status do HER-2 Associados ao laboratório – Categorias com >95% de concordância com método alternativo confirmatório ou mesmo método (validado previamente) - teste repetido anualmente – Procedimentos internos de controle de qualidade – Participação em programas de validação externa – Acreditação por agência reguladora Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007
  • 32. Fatores analíticos  Validação do método  Treinamento da equipe  Calibração do equipamento  Metodologia de IH empregada  Qualidade dos controlesNCCN Guidelines
  • 33. Conclusões Colocar recomendação na ASCO para re-biópsia na metástase
  • 34. Pontos de incerteza Necessário determinar a proporção dos achados devidos a variações técnicas Dados não são uniformes na literatura e carecem de validação em populações mais representativas O impacto prognóstico e a eficácia do redirecionamento do plano terapêutico ainda carecem de comprovação prospectiva A frequência de variação da expressão de marcadores preditivos justifica biópsias sucessivas ?