Sabias Que...(Francisco Gavilanes)

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Sabias Que...(Francisco Gavilanes)

  1. 1. Una aproximación a la utilidad de la Ciencia ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Francisco Gavilanes Franco Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I Universidad Complutense de Madrid www.bbm1.ucm.es/divul/divul.html www.bbm1.ucm.es/divul/divul.html
  2. 2. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? ¿QUÉ ES UNA PROTEÍNA? Biomolécula orgánica formada por aminoácidos Formación de un enlace peptídico Naturaleza plana del enlace peptídico
  3. 3. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Hélice α Lámina β
  4. 4. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? NIVELES ESTRUCTURALES
  5. 5. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DIFERENTES NIVELES DE COMPLEJIDAD Hormona del crecimiento Proteína de membrana (citocromo bc1) Subunidad grande (50S) del ribosoma bacteriano
  6. 6. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DIFERENTES FORMAS DE REPRESENTAR LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL Proteasa Kex2 a) Modelo de cable b) Modelo de cinta c) Modelo de varillas y esferas d) Modelo de esferas e) Modelo de superficies electrostáticas
  7. 7. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? UNIÓN DE LIGANDOS CATÁLISIS FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS INTERRUPTORES ESTRUCTURALES
  8. 8. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? ¿CÓMO EMPEZÓ ESTA HISTORIA?
  9. 9. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? LINUS C. PAULING (1901-1994) Premio Nobel de Química en 1954 Premio Nobel de la Paz en 1963
  10. 10. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? John C. Kendrew (1917-1997) MIOGLOBINA “The arrangement seems to be almost lacking in the kind of regularities which one instinctively anticipates” Kendrew y col., 1958 Max F. Perutz (1914-2002) HEMOGLOBINA “Could the search for ultimate truth really have revealed so hideous and visceral-looking an object?” (Perutz, 1964) Premio Nobel de Química en 1962
  11. 11. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Modelo de la mioglobina
  12. 12. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? ¿CÓMO SE DETERMINA LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL EN LA ACTUALIDAD?
  13. 13. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? MÉTODOS DE DETERMINACIÓN ESTRUCTURAL RESONANCIA DIFRACCIÓN MAGNÉTICA MICROSCOPÍA DE RAYOS X NUCLEAR ELECTRÓNICA
  14. 14. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Rangos de aplicación de las técnicas de determinación estructural Microscopía óptica Microscopía electrónica Difracción de rayos X RMN
  15. 15. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DIFRACCIÓN DE RAYOS X Obtención Patrón de difracción cristales Mapa de densidad Fundamento electrónica
  16. 16. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR
  17. 17. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA (Tinción negativa) Haz de electrones Proteína Capa de carbón Los electrones que inciden sobre la sal del átomo pesado sufren una mayor dispersión y generan un fondo oscuro, mientras que los que atraviesan la proteína generan un imagen brillante. Imagen final
  18. 18. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? MICORSCOPÍA ELECTRÓNICA (Criomicroscopía) La proteína se congela en Haz de electrones nitrógeno líquido Proteína Soporte de carbón Los electrones que inciden sobre la proteína sufren más dispersión y generan un imagen oscura Imagen final
  19. 19. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA 200 Å Molécula de proteína (GroEl-Es) Molécula de proteína Criomicroscopía (prefoldina) Tinción negativa
  20. 20. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA Alineamiento de imágenes Promediado de imágenes
  21. 21. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? VARIACIÓN DEL NÚMERO DE PROTEÍNAS RESUELTAS MICROSCOPÍA RMN DIFRACCIÓN DE RAYOS X
  22. 22. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? ¿HASTA QUE PUNTO ES IMPORTANTE CONOCER LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL?
  23. 23. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? ¿Hasta que punto es importante conocer la estructura tridimensional?
  24. 24. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? CONOCIENDO LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL PODEMOS CONOCER COMO FUNCIONAN LAS PROTEÍNAS
  25. 25. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA FUNCIÓN ESTRUCTURA SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS
  26. 26. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Conocemos la función a través de la estructura
  27. 27. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? ¿Es importante que una proteína mantenga la estructura tridimensional? Hemoglobina normal Hemoglobina en la anemia calciforme
  28. 28. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Eritrocito normal Eritrocito de anemia falciforme Fibras de Hemoglobina
  29. 29. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DISEÑO DE FÁRMACOS FUNCIÓN ESTRUCTURA
  30. 30. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? Búsqueda de nuevos fármacos Cribado de Síntesis de un análogo de Diseño racional compuestos un efector basado naturales endógeno en la estructura o de síntesis
  31. 31. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO
  32. 32. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? SÍNTESIS DE UN ANÁLOGO DE UN EFECTOR ENDÓGENO Celebrex Artritis reumatoide
  33. 33. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DISEÑO RACIONAL BASADO EN LA ESTRUCTURA
  34. 34. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DISEÑO RACIONAL Michael Rossmann (1986) Fármaco WIN 51711 unido a VP1 Proteína VP1 del rinovirus humano
  35. 35. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? VIRUS DEL SIDA NUCLEOCÁPSIDA NUCLEOCÁ BICAPA LIPÍDICA LIPÍ (P7) GP120 TRANSCRIPTAS A INVERSA INTEGRAS A RNA GP41 RECEPTOR DE CÁPSIDA QUIMIOCINAS (P24) RECEPTOR CD4 SUPERFICIE DE LINFOCITO T La proteasa hidroliza la poliproteína en sus componentes, permitiendo, así, la función de cada una de las partes
  36. 36. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL HIV Ritonavir
  37. 37. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DISEÑO RACIONAL. Otros ejemplos: SIDA Inhibidor nelfinavir de proteasas Úlcera Antagonista cimetidina gástrica de receptor de H2 Inhibidor de Glaucoma anhidrasa carbónica dorzolamida Enfisema Inhibidor de ONO-5046 elastasa
  38. 38. ¿Sabías que conociendo la estructura tridimensional de las proteínas se pueden curar enfermedades? DISEÑO RACIONAL. Otros ejemplos: Antiviral Inhibidor de zanamivir neuraminidasa Receptor de Antipsicótico serotonina amisulpride Antidepresivo Reutilización venlafaxine de serotonina Leucemia Inhibidor de imatinib mieloide crónica tirosina quinasa

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