Melatonina

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Melatonina

  1. 1. La melatonina Sobre la glándula pineal y su producto, la melatonina, están trabajando varios equipos de investigación. En los próximos años deberían quedar aclarados sus mecanismos de acción y sus funciones Juan M. Guerrero, Antonio Carrillo-Vico y Patricia J. Lardone a melatonina se produce en la glándula pineal, o epífisis. Esta es una glándula L impar, esférica, situada en el centro del cerebro, sobre el techo del tercer ventrículo cerebral. Por sus características anatómicas llamó muy pronto la atención de los médicos. La primera descripción de la glándula pineal se atribuye a Herófilo de Alejandría, en el siglo III a.C., quien la vinculó a funciones valvulares reguladoras del “flujo del pensamiento” en el sistema ventricular. Galeno (s. II d.C.) describió su anatomía y la llamó konarium (cono de piña), denominación que ha perdurado hasta nuestros días junto con la de pineal, de pinea (piña en latín). Además, el de Pérgamo observó que la estructura pineal poseía un parecido estructural con las glándulas mayor que con el sistema nervioso. El siguiente avance en el conocimiento de la pineal tuvo lugar en el Renacimien- to. De manera singular, Andrés Vesalio aportó una descripción anatómica precisa en su De Humani Corporis Fabrica (1543). René Descartes la calificó en su póstumo De Homine (1633) de tercer ojo, no por su papel en el control del fotoperíodo, aún desconocido, sino porque, según su concepción dualista, constituía la sede del alma. Descartes le asignó, además, una función fisiológica: incluida en el sistema nervioso, la glándula pineal se encargaba de la percepción del entorno. Con ese planteamiento se llega hasta el siglo XIX, cuando se abordó la glándula pineal de los mamíferos desde distintos frentes —anatómico, histológico y embriológico— y se mostró su semejanza con la epífisis de vertebrados inferiores. En 1905, Studnicka estableció que la pineal derivaba filogenéticamente de un órgano fotorreceptor con función desconocida. El siglo XX comenzó arrojando alguna luz sobre el papel fisiológico de la glándula pineal. Así, Heubner publicó el caso clínico de tres niñas que presentaban tumores pineales asociados a una pubertad precoz. Supuso que una hormona antigonadotrópica de origen pineal estaba implicada en el control del comienzo de la etapa puberal. Se estableció una relación entre la glándula pineal y la reproducción. En 1943, Bargman sugirió que la función endocrina de la glándula estaba regulada por la luz a través del sistema nervioso central. La era actual del conocimiento pineal se inicia en 1954 con la publicación de The Pineal Gland, de Julian Kitay y Mark Altschule, que atribuían a la glándula tres propiedades: su intervención en el control de la función gonadal, su participación en la respuesta cromática dérmica a los cambios de luz ambiental en vertebrados inferiores y alguna vinculación con la conducta. En ese mismo año, Aaron Lerner, basándose en estudios realizados en 1917 por McCord y Allen, comenzaba su trabajo encaminado al aislamiento del factor pineal responsable del aclaramiento de la piel de anfibios, que condujeron en 1958 a la identificación de la melatonina. Por primera vez se disponía de una sustancia pura que reproducía los efectos de los extractos pineales y revertía las secuelas de la pinealectomía. 30 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007
  2. 2. Primera descripción Anatomía Situación anatómica precisa (De Humani Corporis Fabrica) Tercer ojo (De Homine) Anatomía, histología, inervación y embriología Origen fotorreceptor Relación pineal/reproducción Aclaramiento piel de anfibios Regulación lumínica 1917 1943 1900 1905 1880-1895 s. II d.C 1543 1633 1958 s. III a.C Claudio Galeno Andrés Vesalio Renè Descartes Aaron B. Lerner 1. LA DESCRIPCION de la glándula pineal se remonta a la antigüedad clásica. Este A partir de estudios fisiológicos y diagrama expone algunos de los hitos fundamentales del avance en su conocimiento. anatómicos, se constató que la sínte- sis de melatonina en mamíferos esta- ba controlada por la luz ambiental a cíficos para la melatonina, ésta se ha induce en ella la liberación nocturna través de una vía neural cuya estación ido identificando en órganos, tejidos de noradrenalina. final eran las neuronas simpáticas del y células muy dispares, lo cual ha La unión de la noradrenalina a sus ganglio cervical superior. Por último, puesto de manifiesto la posibilidad de receptores específicos situados en las en 1965, dos hechos contribuyeron a fuentes extrapineales de melatonina, membranas de los pinealocitos (las consolidar el concepto de la glándula con la consiguiente redefinición de células de la glándula pineal que pineal como órgano neuroendocrino la melatonina como una hormona segregan la melatonina) promueve JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE activo en los mamíferos. Hoffman exclusivamente pineal. la activación de la síntesis de mela- y Reiter demostraron que la oscuri- tonina. La formación de melatonina dad, o fotoperíodos cortos, inducía Síntesis de melatonina comienza con la captación del ami- cambios gonadales en el hámster, La síntesis de melatonina en la glán- noácido triptófano (Trp), procedente que podían ser suprimidos por la dula pineal está controlada por el nú- del torrente circulatorio. El Trp es pinealectomía. En ese mismo año, cleo supraquiasmático, que está sin- hidroxilado en la mitocondria por Axelrod y Wurtman acuñaron la ex- cronizado con el ciclo luz/oscuridad la Trp-hidroxilasa. La mayor parte presión “transductor neuroendocrino” a través del tracto retinohipotalámico. del 5-HTP resultante se convierte en para describir la glándula como un Durante la noche, el núcleo supra- serotonina en el citosol, gracias a órgano que convierte un estímulo quiasmático envía señales neurales la intervención de una enzima des- neural proveniente de la retina y ori- a través de una vía multisináptica carboxilasa. Tras ello, la serotonina ginado por la luz ambiental en una simpática, la vía retino-hipotálami- es acetilada por la arilalquilamina- respuesta endocrina, la producción co-pineal. Esta vía consta de los N-acetiltransferasa (AA-NAT) y se de melatonina. núcleos paraventriculares hipotalá- produce N-acetilserotonina; meta- Desde que a mediados de los se- micos, las células intermediolaterales bolito que es O-metilado por otra tenta del pasado siglo aparecieran los y el ganglio cervical superior, que se enzima, la hidroxiindol-O-metiltrans- primeros anticuerpos altamente espe- proyecta sobre la glándula pineal e ferasa (HIOMT), lo que da lugar a INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007 31
  3. 3. la melatonina. Presenta ésta un perfil en diversos órganos extrapineales no A propósito de este último, nuestro rítmico de producción proporcional endocrinos. grupo de la Universidad de Sevilla al estímulo noradrenérgico noctur- A comienzos de los setenta se no sólo ha descrito una síntesis activa no, con valores mínimos diurnos y publicaron varios trabajos que sig- de melatonina en linfocitos humanos, máximos nocturnos. nificaron el punto de partida de la sino también un efecto fisiológico de Una vez sintetizada la melatonina, era de la melatonina extrapineal. la melatonina en la regulación de la se libera al sistema vascular, acce- Se describió la presencia de HIO- producción de interleuquina 2 (sus- diendo a fluidos, tejidos y comparti- MT en la retina y en la glándula tancia proteica esencial para la acción mentos celulares, como el cerebro, la harderiana. Posteriormente se iden- inmunitaria) a través de un meca- saliva, orina, folículos preovulato- tificó la melatonina en retina y en nismo intracrino —dentro de una rios, semen, líquido amniótico y cerebelo de rata, mono y humano. misma célula—, autocrino —entre leche materna. Debido a que no se En 1975 se describió la presencia células iguales—, paracrino —entre acumula y a su rápida liberación a de melatonina y precursores de su células cercanas— o todos ellos. Con la sangre, los niveles de la hormona ruta biosintética en las células entero- anterioridad se había sugerido una en este fluido son considerados el cromafines —células del epitelio del posible síntesis de melatonina en la principal índice de síntesis pineal. tracto gastrointestinal productoras de médula ósea, la piel, la retina y la La melatonina se metaboliza muy serotonina— para generar melatoni- glándula harderiana (complementaria deprisa, fundamentalmente en el hí- na. Un año después, Ozaki y Linch del lacrimal). gado, eliminándose por la orina. Su descubrieron melatonina plasmática principal metabolito en humanos y en animales pinealectomizados. Acciones biológicas roedores es la 6-sulfatoximelatonina, A raíz de estos estudios y con el de la melatonina que puede encontrarse en sangre y desarrollo de anticuerpos altamente Sabemos que la melatonina es un en orina. específicos para melatonina, la sus- compuesto pleiotrópico con impor- tancia se ha identificado en nume- tantes propiedades cronobióticas. Se Melatonina extrapineal rosos órganos, tejidos y células de ha observado, en efecto, su capacidad Desde que Lerner la describió hasta carácter endocrino y no endocrino. para resincronizar el ritmo circadia- mediados de los setenta, la melatoni- Constituyen fuentes extrapineales el no en diferentes situaciones, desde na se consideraba una hormona ex- cerebelo, el tracto gastrointestinal el ciclo circadiano libre de control clusiva de la glándula pineal. Desde —donde se producen grandes can- medioambiental hasta el trabajo por hace diez años se vienen realizando tidades de melatonina, que parece turnos pasando por el malestar que numerosos estudios que han cambia- estar implicada en la secreción de acompaña a los viajes transoceá- do esa concepción clásica. Sabemos bicarbonato y en la protección contra nicos. Además, su capacidad para ya que, a diferencia de las hormonas úlceras debido a su capacidad an- resincronizar los ritmos circadianos clásicas, la melatonina se sintetiza tioxidante— y el sistema inmunitario. parece ser responsable de la regula- a b Corteza cerebral Glándula pineal JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE Núcleo supraquiasmático Quiasma óptico Pituitaria Hipotálamo c 2. LA GLANDULA PINEAL deriva del tubo neural y está localizada entre el mesencéfalo y el diencéfalo; neuroanatómicamente, es parte del epitálamo (a). En los seres humanos, hacia la séptima semana de vida ya forma un órgano compacto, que en los adultos presenta una morfología ligeramente piramidal similar a un grano de maíz (c). 32 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007
  4. 4. Secreción de melatonina Triptófano hidroxilasa NA Triptófano Glándula pineal TPH 5-Hidroxitriptófano SC G AADD Descarboxilasa de aminoácidos PVN Serotonina aromáticos Núcleo supraquiasmático IML AA-NAT N-acetilserotonina RHT HIOMT 80 Arilalquilamina N-acetiltransferasa Melatonina (picogramos/mL) 70 Melatonina Señal lumínica 60 50 40 Hidroxiindol- O-metiltransferasa 30 20 10 14:00 20:00 3:00 7:00 0 Hora del día 3. LA ACTIVIDAD DE LA GLANDULA PINEAL depende de las melatonina, que tiene lugar en el pinealocito, se desarrolla en condiciones lumínicas. La luz inhibe la producción de melatonina; cuatro reacciones, tras las cuales se difunde hacia el exterior la oscuridad la aumenta. La retina es el punto de reconocimiento siguiendo un gradiente de concentración y se distribuye por del estado lumínico. Desde la retina se emite la información del todos los compartimentos del organismo. (TPH, triptófano ambiente lumínico hasta la pineal mediante un circuito neuronal hidroxilasa; AADD, descarboxilasa de aminoácidos aromáticos; en el que participan el nervio óptico, el núcleo supraquiasmático AANAT, arilalquilamina N-acetiltransferasa; HIOMT, hidroxiindol-O- (SCN) y el ganglio cervical superior (SCG). La síntesis de la metiltransferasa). ción que ejerce sobre los ciclos de la calidad de vida, a través sobre todo retina y extiende su sincronización sueño y vigilia. de sus propiedades antioxidantes, on- al resto del organismo mediante la La melatonina guarda relación con costáticas e inmunomoduladoras. síntesis rítmica de melatonina. Re- la maduración sexual de los humanos cíprocamente, la melatonina puede y actúa como marcador endocrino Efecto sincronizador actuar sobre el núcleo supraquias- estacional para la reproducción de del metabolismo mático favoreciendo su resincroniza- muchas especies estacionales. Po- con el ritmo circadiano ción ante cambios ambientales. Así, see, además, capacidad antioxidan- La mayoría de los organismos, in- se ha observado que la administra- te: constituye un neutralizador di- cluidos los humanos, poseen un ción de melatonina a últimas horas JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE recto de radicales libres y potencia ritmo circadiano en muchos de sus del día promueve un avance de fase el efecto de antioxidantes clásicos y procesos bioquímicos, fisiológicos y en el ciclo circadiano, mientras que de enzimas antioxidantes. Añádase de comportamiento, como se pone de al final de la noche promueve un su capacidad oncostática, puesta de manifiesto en la producción de cier- retraso. Estas propiedades crono- manifiesto en modelos tumorales in tos compuestos como la melatonina bióticas constituyen la base de la vivo e in vitro, sobre todo en aque- o la hormona del crecimiento, en la relevancia clínica que la melatonina llos dependientes de hormonas; sin temperatura corporal, en el nivel de posee sobre diversos desequilibrios olvidar sus propiedades demostradas alerta y el tiempo de reacción, en circadianos. de adyuvante en diversas terapias an- la producción de triacilglicéridos o titumorales. En cuanto inmunomodu- en el ciclo de sueño y vigilia, entre La melatonina y el sueño lador, ejerce múltiples acciones so- otros procesos. Desde que Lerner describió la bre la morfología y funcionalidad de En mamíferos, el control del ritmo somnolencia de los pacientes a los órganos primarios y secundarios del circadiano es ejercido por el reloj que administraba melatonina, cuyos sistema inmunitario. En este dominio endógeno principal, situado en el efectos sobre el vitíligo estudiaba, opera vía regulación de citoquinas. núcleo supraquiasmático, que está y habida cuenta de la clara correla- Por último, la melatonina repercute sincronizado por los niveles lumí- ción temporal existente entre la fase en el aumento en la longevidad y en nicos ambientales percibidos por la secretora de la misma y el ciclo del INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007 33
  5. 5. FUENTES PLENAMENTE ACEPTADAS: TRACTO GASTROINTESTINAL SISTEMA INMUNE SISTEMA CUTANEO GLANDULA HARDERIANA RETINA CEREBERO CELULAS ENDOCRINAS: EPITELIO RESPIRATORIO HIGADO RIÑON GLANDULA ADRENAL TIROIDES PANCREAS OVARIO PLACENTA ENDOMETRIO MELATONINA CELULAS NO ENDOCRINAS: PINEAL CUERPO CAROTIDEO MASTOCITOS CELULAS NK EOSINOFILOS LEUCOCITOS, PLAQUETAS CELULAS ENDOTELIALES CELULAS DE PURKINJE HIPOTALAMO LINEAS CELULARES: JURKAT U937 3T3 BCG1 MELATONINA NB41A3 F9 EXTRAPINEAL MDCK BCG1 4. LOS PRIMEROS INDICIOS de la existencia de fuentes alternativas de melatonina extrapineales se encontraron hace menos de diez años. Este descubrimiento ha cambiado la concepción clásica de la melatonina como hormona, ya que su síntesis ocurre también en humanos: el desarrollo puberal va numerosos órganos extrapineales no endocrinos. ligado a un importante descenso en los niveles de melatonina plasmá- tica. Una disfunción pineal puede sueño, la influencia en éste de la Efectos reguladores adelantar la pubertad, mientras que melatonina se ha investigado am- sobre la reproducción una hiperproducción de melatonina pliamente. En líneas generales, se ha Con el fin de adaptarse a los cambios puede retrasarla. observado que la administración de anuales, los organismos que muestran Aunque la especie humana no melatonina mejora la predisposición ritmos estacionales presentan diver- se caracteriza por la presencia de JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE al sueño y su consolidación. Ade- sas oscilaciones en su comportamien- fuertes patrones estacionales, se ha más, se ha observado su capacidad to reproductor y alimentario, aspecto comprobado cierta tendencia hacia la para resincronizar el ciclo de sueño de la piel, peso, migración o predis- distribución estacional de las concep- y vigilia en pacientes con síndrome posición a la hibernación, dependien- ciones. En latitudes septentrionales, de fase del sueño retrasada y en cie- do de la especie. Se ha observado con dos horas extra de secreción de gos. También disminuye la latencia que los animales pinealectomizados melatonina en invierno, aparecen des- y aumenta la eficacia en trastornos no presentan cambios estacionales censos invernales en la concentración primarios del sueño y en insomnio en su estado reproductor, y pierden de esteroides y en los embarazos. asociado a ciertas patologías. su sincronización con el ciclo anual. Aunque el principal mecanismo Tras la administración de melatonina Efecto de la melatonina de acción por el cual la melatoni- exógena, se recuperan. Los efectos de sobre el envejecimiento na ejerce estos efectos parece ser la melatonina sobre la reproducción La síntesis de melatonina no es su capacidad cronobiótica sobre el estacional forman parte de la sincro- constante a lo largo de la vida. En núcleo supraquiasmático, también nización que la hormona ejerce sobre los humanos, su producción rítmica se ha observado un efecto sobre los las funciones biológicas. empieza a los tres o cuatro meses centros termorreguladores y cardio- La melatonina también intervie- de edad. A partir de ahí, aumenta vasculares. ne en la maduración sexual de los de forma espectacular hasta alcan- 34 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007
  6. 6. zar su máximo entre los ocho y los lectomía se ha observado una ace- de mortalidad. En este modelo, la diez años. Luego, coincidiendo con leración en el crecimiento tumoral, administración de melatonina con- los cambios puberales, la producción contrarrestada con la administración trarresta los efectos inmunodepre- disminuye con bastante brusquedad. de melatonina exógena. sores del estrés, con la reducción En el individuo adulto, la concen- consiguiente de la mortalidad. tración nocturna de melatonina va Efecto inmunomodulador En los últimos años, se ha venido descendiendo paulatinamente hasta Desde principios del siglo XX se sos- corroborando la interrelación entre la vejez, de forma que por encima pechaba la relación de la glándula los sistemas neuroendocrino e in- de los setenta años los niveles de pineal con el sistema inmunitario, en munitario. La glándula pineal y su la hormona no superan el 10 % de razón del efecto trófico de la pineal hormona se integran en esa red. Se los prepuberales. De ello se infiere sobre el timo. Se suponía la exis- ha comprobado, en efecto, la corre- que la melatonina podría tener que tencia de un eje pineal-timo. Pero lación entre la glándula y el sistema ver, como causa o como efecto, en hubo que esperar hasta mediados de inmunitario a través de dos vías: por el envejecimiento. Cuestión que em- los ochenta para obtener resultados un lado, mediante modelos animales pezó a despejarse cuando diferentes que avalaran una función inmunoes- de pinealectomía, en los cuales se grupos de investigadores observaron timuladora de la melatonina. Uno de ha observado un descenso de peso que la administración de la hormona los primeros experimentos que dieron en timo, bazo y nódulos linfáticos a roedores adultos prolongaba su vida respaldo a esta hipótesis consistió en y una disminución de la respuesta entre un 10 y 15 %. La pinealectomía la inoculación en ratones del virus inmunitaria; por otro, mediante la ob- la acortaba en una cuantía similar. de la encefalopatía del mono verde servación de la sincronización entre Aunque no existen suficientes africano. Este virus produce una en- la ritmicidad en la síntesis de mela- datos que nos permitan afirmar que cefalopatía, relativamente benigna, tonina y la función inmunitaria. la melatonina es un agente rejuve- que, en condiciones de estrés, cuando Ha quedado, asimismo, demostra- necedor, muchas de sus acciones el sistema inmunitario se encuentra da la capacidad inmunomoduladora sobre diversos procesos biológicos deprimido, presenta una elevada tasa de la administración de melatonina, repercuten de forma beneficiosa en el envejecimiento. ON C O CO Actividad antitumoral TI ST de la melatonina B IO AT Uno de los efectos que le confieren O NO I CO potencial terapéutico a la melato- CR nina es su capacidad oncostática; MELATONINA CH3 suspende el crecimiento del tumor. Desde que en 1969 se describiera INMUNOMODULADOR en un modelo animal de cáncer de H3CO O mama, esa propiedad se ha ratificado ANTIOXIDANTE en diversos tumores, espontáneos o C inducidos, de rata, ratón y hámster. En humanos, la administración de melatonina reduce el crecimiento tu- N moral y prolonga la supervivencia, H sobre todo en cánceres dependientes de hormonas reproductoras, como el de mama o el de ovario. Se comporta, JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE además, como un potente adyuvan- te en tratamientos antitumorales con agentes quimioterapéuticos. In vitro, en estudios realizados en la línea ce- N lular MCF-7, derivada de carcinoma AN de mama, se ha puesto de relieve el TI H EN L efecto antiproliferativo y potenciador VE ON UA de diversos agentes quimioterapéuti- JE CI EX A S CI UL ON cos citotóxicos y citostáticos. M G I IE Los efectos antiproliferativos de la NT RE AC melatonina se han mostrado también O U R en diversas líneas celulares de mama, M AD ovario, coriocarcinoma, próstata, colon, melanoma, neuroblastoma y 5. LA MELATONINA ES UN COMPUESTO con efectos muy diferentes. Interviene en el otros. La propia secreción natural control del tiempo biológico. Actúa como modulador de la maduración sexual y los ciclos de la hormona constituye una señal de vigilia y sueño. Gracias a su capacidad antioxidante, oncostática e inmunomoduladora, oncostática, ya que tras la pinea- y al descenso con la edad, se la considera un posible “agente del envejecimiento”. INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007 35
  7. 7. en modelos in vivo e in vitro. La los radicales de oxígeno. Los radi- Además, la hormona se ha mostra- hormona, capaz de modular la res- cales libres inactivan enzimas, da- do efectiva en la neutralización del puesta inmunitaria innata y adaptati- ñan el ADN e inician una serie de peróxido de hidrógeno, el singlete va, promueve un aumento del peso de reacciones en cadena que conducen de oxígeno, el anión peroxinitrito, órganos inmunitarios y estimula su a la peroxidación (degradación) de el radical peroxilo y el HClO. Por función a través de la activación de los lípidos de las membranas celu- otra parte, la melatonina protege del la proliferación celular y de media- lares. No es de extrañar que exista daño oxidativo por vía indirecta, a dores inmunológicos en timo, bazo un sistema biológico de defensa. De través de la activación de las enzimas y médula ósea. Además, estimula la entre los componentes de este siste- antioxidantes glutatión peroxidasa, actividad de neutrófilos, macrófagos ma destacan los antioxidantes, como glutatión reductasa, glucosa-6-fos- y células NK y modula la produc- el glutatión (un agente reductor) y fatodeshidrogenasa, catalasa y supe- ción de citoquinas. Respecto a la las vitaminas E y C, y las enzimas róxido dismutasa; la potenciación del inmunidad adaptativa, la melatonina detoxificantes, entre ellas la supe- efecto de otros antioxidantes, como favorece el incremento de linfocitos róxido dismutasa, la catalasa y la el glutatión y las vitaminas E y C; B y T; regula tanto la respuesta hu- glutatión peroxidasa. y el aumento en la eficacia de la moral como la celular por medio de Los trabajos de Russel J. Reiter, cadena respiratoria, descrito por el la modulación de mediadores, como la de la Universidad de Texas en San grupo de Darío Acuña-Castroviejo, 5-lipoxigenasa o la IL-2. Antonio, y otros han demostrado que de la Universidad de Granada. la melatonina se comporta como un La melatonina como antioxidante potente antioxidante. En particular, Mecanismos de acción Según parece, la degeneración anató- neutraliza el radical hidroxilo (OH–), de la melatonina mica y funcional asociada al enveje- con una efectividad que multipli- Se conocen cuatro mecanismos de cimiento procede del daño producido ca por 5 y por 14 la del glutatión acción a través de los cuales la me- por los radicales libres, en particular y la del manitol, respectivamente. latonina ejerce sus diversas funcio- MELATONINA MT1/MT2 γ α β GPCRs Unión a receptores de membrana CaM/PKC/MT3 1 O2 H2O2 Acción directa como neutralizador de radicales libres OH• Interacción con proteínas citosólicas RZR/ROR JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE RORα1-4 Interacción con receptores nucleares RZRβ RORγ RZR/ROR 6. LOS MECANISMOS DE ACCION de la melatonina son muy la melatonina, como es el caso de la calmodulina. Por último, variados. Pocas moléculas han desarrollado tantos mecanismos en dentro de las propiedades antioxidantes de la melatonina se el curso de la evolución. Hay abundantes datos experimentales ha descrito la capacidad que tiene de atrapar o neutralizar de los cuatro que se muestran en el diagrama. La melatonina radicales hidroxilos. Estos radicales participan en la fisiopatología puede unirse a receptores de la membrana plasmática. Sin de enfermedades degenerativas que aparecen durante el embargo, su carácter lipofílico le permite entrar fácilmente en envejecimiento. (GPCR, receptores acoplados a proteína G; CaM, la célula e, incluso, llegar hasta el núcleo. Se han descrito calmodulina; PKC, proteína quinasa C; RZR/ROR, subfamilia de receptores nucleares y proteínas citoplasmáticas que se unen a receptores retinoicos). 36 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007
  8. 8. + Peso + Presentación de antígenos MEDULA + Proliferación + Proliferación OSEA + NK/monocitos + IL-1β, IFN-γ, M-CSF, TNF-α, SCF + MIOS - Apoptosis de células pre-B BAZO TIMO CFU-GM + IL-10, INF-γ - TNF-α + Proliferación SUERO + IL-2, INF-γ - INF-10 + Peso + Timulina PBMCs + Timosina α1 - Apoptosis MELATONINA + Respuesta de anticuerpos + Actividad fagocítica + Proliferación +/- Estallido respiratorio - 5-Lipoxigenasa N - TNF-α, IL-8 (AFMK) - Anión superóxido B N + IL-6, IL-1, IL-12, + M-csf, TNF-α, TGF-β, SCF, T + IL-2/IL-2R + NK + Actividad + Actividad fagocítica IN VITRO + IFN-γ + ADCC - IL-10, TF, NO IN VIVO + Proliferación + IL-2 7. UNA DE LAS FUNCIONES más interesantes de la melatonina interleucina 8; IL-10, interleucina 10; IL-12, interleucina 12; es la regulación del sistema inmunitario. Lo han confirmado TNF-α, factor de necrosis tumoral; SCF, factor de crecimiento de numerosos trabajos, en los cuales se ha estudiado el efecto de células progenitoras; TGF-β, factor de crecimiento transformante su administración sobre diversos parámetros inmunitarios, tanto beta; NO, óxido nítrico; ROI, radicales de oxígeno; T, linfocitos en ensayos in vivo como in vitro. (MEL, melatonina; AFMK, N1- T; B, linfocitos B; NK, células natural killer; N, neutrófilos; acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina; MIOS, sistema de opiáceos ADCC, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; CFU-GM, estimulados por melatonina; IFN-γ, interferón gamma; IL-2, colonias formadoras de granulocitos y macrófagos; PBMCs, células interleucina 2; IL-6, interleucina 6; IL-1, interleucina 1; IL-8, mononucleares de sangre periférica). JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE nes en los mamíferos. Así, se une Receptores las sanguíneas y de granulosa. Se han a los receptores de membrana MT1 Los primeros estudios que mostra- clonado ya tres receptores de mem- y MT2, pertenecientes a la superfa- ron la existencia de sitios de unión brana de la melatonina: los recepto- milia de “receptores de 7 dominios de la melatonina se llevaron a cabo res MT1, MT2 y Mel 1c. Los recep- transmembrana acoplados a proteí- mediante ensayos con el radioligando tores MT1 y MT2 presentan un 60 % nas G”. Dada la facilidad con que 2-yodomelatonina, un potente agonis- de homología en su secuencia de ami- atraviesa la membrana plasmática, ta de la melatonina. Determinaron su noácidos. El MT1 consta de 350 ami- puede interaccionar directamente localización anatómica, que varía de noácidos y el MT2 de 362, mientras sobre proteínas citosólicas como la una especie a otra, y se descubrió que el Mel1c presenta 420. calmodulina, la proteína quinasa C su afinidad por el radioligando en el El primer indicio de una posible y la proteína MT3, o bien puede ac- sistema nervioso central, la hipófisis y interacción de la melatonina con tuar sobre radicales libres. Se sabe la retina. Otros sitios donde se une la material del núcleo celular se ob- de su acción a través de receptores hormona son los sistemas gastrointes- tuvo al encontrarse una concentra- nucleares pertenecientes a la familia tinal, cardiovascular e inmunitario, el ción elevada de hormona asociada a RZR/ROR. hígado, el pulmón y la próstata, célu- la cromatina. El tratamiento de los INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007 37
  9. 9. núcleos con proteasas, enzimas que un mecanismo en el que participa la nismos unicelulares muy primitivos. digieren proteínas, impidió la capta- calmodulina. Su función en estos organismos se ción de melatonina; daba a entender Otras funciones reseñables de la desconoce, pero resulta atractiva la una probable unión de la hormona a hormona son su activación directa de idea de que guarde relación con la proteínas nucleares. Posteriormente, la quinasa C alfa, amén de promover actividad antioxidante. Cabe, pues, mediante el uso de radioligandos, se su redistribución celular y la reorga- imaginar que la función antioxidante identificaron sitios de unión específi- nización de filamentos intermedios. constituyera la misión originaria de cos y de alta afinidad para la melato- La unión de melatonina a la proteína la hormona, para ir luego ampliando nina en núcleos de hígado, linfocitos quinasa C insta la fosforilación de cal- su rango de acción. y timocitos (linfocitos precursores de modulina y su posterior redistribución La glándula pineal y la melatoni- las células T, creados en el timo). citosólica. La hormona también puede na, su principal secreción, están ya Nuestra hormona ejerce sus efectos regular la presión intraocular en los integradas en el sistema endocrino. por medio de receptores nucleares de conejos e inhibir la adhesión leuco- Sin embargo, tanto por las incipientes la subfamilia de los receptores reti- citaria uniéndose al receptor MT3 (la muestras de su síntesis extrapineal noicos RZR/ROR. Hasta la fecha los enzima quinona reductasa 2). como por sus múltiples funciones, únicos ligandos descritos para estos la hormona se integra también en receptores son la melatonina y com- Neutralización los sistemas neuroinmunitario y neu- puestos pertenecientes a la familia de de radicales libres roinmunoendocrino. El reto para el las tiazolidindionas, que actúan como La vida se desarrolló y se desarrolla futuro cercano consiste en llegar a análogos de la melatonina. Así, el en un medio en el que la agresión por saber si, a la luz de los nuevos datos CGP 52608 ejerce como agonista de radicales de oxígeno es constante. conocidos, la melatonina participa la melatonina, mientras que el CGP Por ello, desde el mismo principio en algunos procesos fisiopatológicos 55644 lo hace como antagonista. de la vida, las células tuvieron que (envejecimiento, cáncer, alteraciones La expresión de los miembros de adquirir mecanismos de protección. del sistema inmunitario, etc.) y si se la subfamilia muestra una gran va- Por otro lado, la melatonina se en- la podrá utilizar para la prevención riabilidad entre tejidos. Las isofor- cuentra muy repartida por los reinos o tratamiento de algunos de estos mas RORα se expresan en un gran vegetal y animal, así como por orga- procesos. número de tejidos. Intervienen en la inhibición de la 5-lipoxigenasa, un mediador antiinflamatorio, y en un Los autores aumento en los niveles de las IL-2 y 6, inducidos por la melatonina. Juan M. Guerrero es responsable de un grupo de investigación que ha elucidado La expresión de RZRβ es la más las bases moleculares de la regulación por la melatonina exógena y endógena del sistema inmune. Es catedrático de bioquímica y biología molecular de la facultad de restringida; se la detecta casi exclu- medicina de la Universidad de Sevilla y Jefe del Servicio de Bioquímica Clínica del sivamente en estructuras del sistema Hospital Universitario Virgen del Rocío. Antonio Carrillo Vico pertenece al grupo de nervioso central implicadas en el pro- investigación dirigido por Guerrero y ha llevado a cabo los estudios que han mostrado cesamiento de la información senso- la síntesis endógena de melatonina en el sistema inmune y sus efectos fisiológicos. Es rial y en el sistema de sincronización profesor del departamento de bioquímica médica y biología molecular de la facultad de circadiano. El RORγ presenta una medicina de la Universidad de Sevilla. Patricia Judith Lardone se licenció en biología amplia distribución, mientras que su en el año 2002 en la Universidad de Córdoba (Argentina) y posteriormente comenzó su variante RORγ-t (TOR) es específica doctorado en el departamento de bioquímica médica y biología molecular de la facultad del sistema inmunitario. de medicina de la Universidad de Sevilla. Desde finales de 2002 pertenece al grupo de investigación de Guerrero. Interacción con proteínas citoplasmáticas Bibliografía complementaria Varios trabajos llevados a cabo en los GENERATION OF THE MELATONIN ENDOCRINE MESSAGE IN MAMMALS: A REVIEW OF THE COMPLEX años noventa por los grupos de Fer- REGULATION OF MELATONIN SYNTHESIS BY NOREPINEPHRINE, PEPTIDES, AND OTHER PINEAL TRANSMITTERS. nando Antón Tay, de la Universidad V. Simmoneaux y C. Ribelayga en Pharmacological Reviews, vol. 55, págs. 325-395; 2003. Autónoma Metropolitana-Iztapalapa MELATONIN RECEPTORS AND THEIR REGULATION: BIOCHEMICAL AND STRUCTURAL MECHANISMS. de México, y Gloria Benítez King, P. A. Witt-Enderby, J. Bennett, M. J. Jarzynka et al. en Life Sciences, vol. 72, págs. del Instituto Mexicano de Psiquiatría, 2183-2198; 2003. mostraron que la melatonina interac- PHARMACOLOGICAL UTILITY OF MELATONIN IN REDUCING OXIDATIVE CELLULAR AND MOLECULAR cionaba con proteínas del citosol. En DAMAGE. R. J. Reiter, D. X. Tan, E. Gitto et al. en Polish Journal of Pharmacology and ese sentido, podía revertir el efecto Pharmacy, vol. 56, , págs. 159-170; 2004. inhibitorio de la calmodulina sobre EVIDENCE OF MELATONIN SYNTHESIS BY HUMAN LYMPHOCYTES AND ITS PHYSIOLOGICAL SIGNIFICANCE: la polimerización de microtúbulos POSSIBLE ROLE AS INTRACRINE, AUTOCRINE, AND/OR PARACRINE SUBSTANCE. A. Carrillo Vico, e inducir una redistribución de la J. R. Calvo, P. Abreu et al. en FASEB Journal, vol. 18, págs. 537-539; 2004. proteína hacia la membrana. Ade- A REVIEW OF THE MULTIPLE ACTIONS OF MELATONIN ON THE IMMUNE SYSTEM. A. Carrillo Vico, más, podía inhibir la enzima óxido J. M. Guerrero, P. J. Lardone et al. en Endocrine, vol. 27, págs. 189-200; 2005. nítrico sintasa cerebelar de la rata y MELATONIN: NATURE’S MOST VERSATILE BIOLOGICAL SIGNAL? S. R. Pandi-Perumal, V. Srinivasan, la proteína quinasa dependiente de G. J. Maestroni et al. en FEBS Journal, vol. 273, págs. 2813-2838; 2006. calcio/calmodulina por medio de 38 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre, 2007

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