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Apoptosis: una forma controlada de muerte celular
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Apoptosis: una forma controlada de muerte celular Apoptosis: una forma controlada de muerte celular Document Transcript

  • MAYO 2010SEBBM DIVULGACIÓNSEBBM DIVULGACIÓNLA CIENCIA AL ALCANCE DE LA MANOApoptosis: una forma controlada de muertecelularAlmudena Porras e Isabel MarzoDpto. de Bioquímica y Biología Molecular II. Universidad Complutense de Madrid / Dpto. deBioquímica y Biología Molecular y Celular. Universidad de ZaragozaBiografíasAlmudena Porras se licenció enFarmacia por la UniversidadComplutense de Madrid (UCM), yrealizó el doctorado en esa mismaUniversidad (Departamento deBioquímica, Facultad de Farmacia).Desde 2001 es Profesora Titular ydirige un grupo de investigacióncentrado en el estudio del papel dep38 MAPK en la regulación dedistintos procesos celulares talescomo apoptosis, adhesión, migracióny sus interacciones funcionales conC3G. Desde 2008 es Secretariaacadémica del Departamento deBioquímica y Biología Molecular II dela UCM.Isabel Marzo obtuvo el doctorado enCiencias Químicas por laUniversidad de Zaragoza en 1996.En el año 2000 se incorporó a laUniversidad de Zaragoza, formandoparte desde entonces del grupo“Apoptosis, Inmunidad y Cáncer”.Actualmente su trabajo se centra porun lado en los mecanismos demuerte celular inducida por fármacosantitumorales y por otro en lasinteracciones entre proteínas de lafamilia Bcl-2. Desde al año 2008 esProfesora Titular. También escoordinadora del grupo de Apoptosisde la SEBBM.http://www.sebbm.es/HEMEROTECA:http://www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todos_10/la-ciencia-al-alcance-de-la-mano-articulos-de-divulgacion_29ResumenLa muerte celular por apoptosisjuega un papel crucial en eldesarrollo y en la homeostasis delos tejidos. Este proceso se lleva acabo mediante la permeabilizaciónmitocondrial y la activación decaspasas. La condensación de lacromatina y la fragmentación delADN son características clave delas células apoptóticas, que sonfinalmente eliminadas por losfagocitos. La desregulación de laapoptosis puede contribuir apatologías tales como cáncer oenfermedades autoinmunes yneurodegenerativas.SummaryApoptotic cell death plays acrucial role in development andtissue homeostasis. This processis driven by mitochondrialpermeabilization and activation ofcaspases. Chromatincondensation and DNAfragmentation are key features ofapoptotic cells, which are finallyeliminated by phagocytes.Deregulation of apoptosis cancontribute to pathologies such ascancer, autoimmune orneurodegenerative diseases.Características generales de laapoptosis:La apoptosis es un tipo de muertecelular que usan los organismosmulticelulares para eliminar célulasdañadas o no necesarias de unaforma perfectamente controlada queminimiza el daño de las célulasvecinas. Los restos celularesresultantes, que están siemprerodeados de membrana plasmática,son eliminados mediante fagocitosis,evitando la inflamación en esa zona.La célula que muere por apoptosissufre una serie de cambiosmorfológicos, reduciéndose suvolumen. La membrana se altera yaparecen protuberancias(“blebbing”), el citoplasma y losorgánulos celulares se condensan yse liberan factores del interior de lamitocondria que promueven lamuerte.Apoptosis en el desarrollo. PremioNobel de Medicina y Fisiología2002:La apoptosis juega un papel esencialen el desarrollo embrionario,especialmente en el desarrollo delsistema nervioso, donde el númerode neuronas depende de laeliminación de muchas célulasmediante este proceso. También seeliminan por apoptosis las células delas regiones interdigitales para darlugar a los dedos. Sydney Brenner,John Sulston y Robert Horvitzrecibieron el Premio Nobel deMedicina y Fisiología en 2002 porsus estudios en el gusanoCaenorhabditis elegans, en dóndepor primera vez identificaron unproceso de muerte celularprogramada (apoptosis), esencialpara su desarrollo, por el que seelimina un número definido decélulas producidas inicialmente enexceso.
  • MAYO 2010SEBBM DIVULGACIÓNMediante estudios en mutantes deestos gusanos, se identificaron losgenes necesarios para este procesoy posteriormente se han encontradosus homólogos en humanos.La desregulación de la apoptosis ylas enfermedades:En el organismo adulto la apoptosisresulta esencial para mantener lahomeostasis de los tejidos ya queelimina células excedentarias océlulas dañadas que podrían serpeligrosas para el organismo.Cuando los mecanismos que regulanla apoptosis fallan, tanto por excesocomo por defecto, este equilibrio sealtera y pueden originarse diversaspatologías. La resistencia a laapoptosis es una de lascaracterísticas que contribuyen a lageneración de un tumor y tambiénpuede ser la causa de algunasenfermedades autoinmunes. En elcaso contrario, un exceso deapoptosis podría estar relacionadocon enfermedadesneurodegenerativas.Fragmentación del ADN y rupturade proteínas por las caspasas:Una de las características másimportantes de la apoptosis es lacondensación del núcleo y lafragmentación del ADN enfragmentos de 200bp (pares debases) o múltiplos de ellos (“escalerade ADN”). Además, muchasproteínas celulares sufren unaruptura o proteólisis, generalmentecatalizada por proteínas conactividad enzimática denominadascaspasas. Todas las caspasas(cisteín-proteasas) tienen unacisteína en su centro activo yproducen cortes en proteínas, justodetrás del aminoácido Asp. Cuandose inicia el proceso de apoptosis, seactivan las caspasas, se cortanproteínas y finalmente el ADN.Existen dos rutas principales deactivación de la apoptosis. Una quese inicia en la membrana a nivel deunas proteínas, denominadasreceptores de muerte, que al unirsea determinadas proteínasextracelulares (ligandos)desencadenan la activación de lascaspasas. La otra vía se inicia enrespuesta al daño celular causadopor radiación o determinadoscompuestos tóxicos.Papel de la mitocondria en laapoptosis:Durante la apoptosis lasmitocondrias liberan al citosolproteínas que participan en elproceso de manera decisiva. Una deestas proteínas es el citocromo c queuna vez en el citosol produce laactivación de algunas caspasas. Laliberación de proteínas de lamitocondria va acompañada de unapérdida de su función como orgánulogenerador de energía, ya que seafecta el proceso de transporteelectrónico.Fagocitosis de las célulasapoptóticas:En las células apoptóticas seproducen cambios en la distribuciónde lípidos de la membranaplasmática. Un fosfolípidonormalmente presente sólo en lacara interna de la bicapa lipídica, lafosfatidilserina, se transloca a la caraexterna. La fosfatidilserina en lasuperficie celular actúa como señalpara que la célula apoptótica seareconocida y eliminada por losfagocitos.Referencias1. Hengartner, M.O. (2000). Thebiochemistry of apoptosis. Nature407,770-776. Review.2. Taylor RC, Cullen SP, Martin SJ.(2008). Apoptosis: controlleddemolition at the cellular level.Nat Rev Mol Cell Biol. 9, 231-241.Review.3. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/Figura-Muerte celular porapoptosis. A) Panel superior:Fases del proceso de muerte porapoptosis: condensación de losdistintos orgánulos celulares,fragmentación celular generandocuerpos apoptóticos yfagocitosis. Panel inferior:Imágenes del microscopio ópticomostrando núcleos teñidos conDAPI de células normales oapoptóticas. En este último caso,los núcleos aparecencondensados o fragmentados. B)Rutas de activación de laapoptosis: de receptores demuerte y mitocondrial. Cascadasde activación de caspasas queconducen a la ruptura deproteínas y a la activación de lafragmentación del ADN.APOPTOSISCélulas normales:Núcleos teñidos con DAPICélulanormalCondensación(burbujas o “blebs”)Fragmentación FagocitosisCambiosmitocondrialesCuerposapoptóticosCuerposapoptóticosCélulas apoptóticas:Núcleos teñidos con DAPICondensación y fragmentaciónnuclearSeñalapoptóticaCaspasainiciadoraMembranaCaspasainiciadora(activa)ReceptormuerteMitocondriaCaspasainiciadoraCaspasainiciadora(activa)CaspasaefectoraCaspasaefectora(activa)Corte de proteínasFragmentación ADNApoptosisBA