3. evasión de la apoptosis eq # 2

• UNIVERSIDA AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA
• Escuela Ciencias de la Salud
• Campas Sánchez Carolina
• Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
• Jerónimo Hernández Abilene
• Reyes García Itai Beelia
• Suarez Bravo Gabriel Alberto
INTEGRANTES:
Dra. Wendolyn Flores
Ensenada Baja California 30 Abril 2014

Suarez Bravo Gabriel Alberto
EVASION DE LA APOPTOSIS
ACUMULACIÓN
DE CÉLULAS
NEOPLÁSICAS
ACTIVACIÓN DE
ONCOGENES
INACTIVACIÓN
DE GENES
SUPRESORES
MUTACION DE
GENES
REGULAN
APOPTOSIS

ACTIVACION DE
LA APOPTOSIS
EXTRÍNSECA INTRÍNSECA

VIA EXTRÍNSECA
De inicia cuando
CD95/Fasse une a su
ligando, CD95L/FasL
Atraen la proteína
adaptadora
intracelular FADD

VIA EXTRÍNSECA
FADD recluta procaspasa
8 para formar el complejo de
señal inductor de muerte
Procaspasa 8 se activa mediante la
división en subunidades más
pequeñas, generando caspasa 8

VIA EXTRÍNSECA
Caspasa 8 activa caspasas
distales, como la caspasa 3
Caspasa 3 rompe el ADN y otros
sustratos para causar la muerte
celular.
Caspasa 8 puede romper y activar
la proteína BID sólo- BH3,
activando también vía intrínseca.

VIA INTRÍNSECA
Se activa por diversos
estímulos (retirada
defactores de supervivencia,
tensión y lesión)
Conduce a una
permeabilización de la
membrana externa
mitocondrial.
Su integridad está regulada
por miembros de la familia
de proteínas BCL2.
En la apoptosis se requieren
las proteínas proapoptósicas
BAX y BAK,
Su acción es inhibida
por BCL2 y BCL-XL.
(Proteínas sólo-BH3).- BAD,
BID y PUMA, regula el
equilibrio entre los
miembros de la familia BCL2

VIA INTRÍNSECA

EVASION
DE LA
APOPTOSIS

las células humanas normales tienen capacidad para 60
a 70 duplicaciones
las células pierden su capacidad para dividirse y se
hacen senescentes.
atribuido a un acortamiento progresivo de los
telómeros en los extremos de los cromosomas.
Estos son reconocidos por la maquinaria de
reparación del ADN como roturas del ADN de doble
cadena
hay detención del ciclo celular mediada por p53 y RB.
Campas Sánchez Carolina

Células con
puntos de
control
inutilizados
Por
mutaciones de
p53 o RB1
Activa la vía
de unión de
extremos no
homólogos
uniendo los
extremos
acortados de
dos
cromosomas.
salvar la
célula
Dando lugar a
cromosomas
dicéntricos ,
separados en anafase
Originando roturas
del ADN de doble
cadena.

La inestabilidad
genómica
Resultante de
los ciclos
puente fusión-
rotura
repetitivos
Produce una
catástrofe
mitótica
Caracterizada
por muerte
celular masiva
Si durante la crisis una
célula consigue reactivar la
telomerasa
los ciclos puente fusión-
rotura cesan y la célula
logra evitar la muerte
durante el período de inestabilidad
genómica podrían acumularse numerosas
mutaciones y la célula progresa a
malignidad

Tumores sólidos crecen de 1 a 2 mm diámetro a menos que estén
vascularizados
Requieren aporte de oxígeno, nutrientes, y eliminación de productos de
desecho
Las células cancerosas estimulan la neoangiogenia y vasculogenia
La neovascularización efecto doble
sobre el crecimiento tumoral
La perfusión: cubre necesidades
de nutrientes y oxígeno
Células endoteliales
neoformadas: estimulan el
crecimiento de las células
tumorales adyacentes

correlato
biológico
necesario para la
malignidad
se requiere
crecimiento
tumoral
continuado
para su acceso
a la
vascularizació
n
para las
metástasis

producidos por células tumorales, inflamatorias o
estromales
el interruptor angiogénico finaliza estado de quiescencia
+ producción de factores
angiogénicos
- de inhibidores angiogénicos
crecimiento los tumores humanos
no inducen angiogenia Son pequeños o in situ
la angiogenia tumoral > controlada por el equilibrio
promotores inhibidores de la angiogenia

creando
un gradiente
angiogénico
Proliferación células
endoteliales
crecimiento de
neovasos hacia
tumor.
La falta de oxígeno
estimula factor de
transcripción sensible al
oxígeno
activa transcripción de
citocinas proangiogénicas
El interruptor angiogénico >controlado
estímulos fisiológicos hipoxia

papel crucial regulación
la ramificación
densidad de los
nuevos vasos
VEGF
incrementa
expresión de
ligandos
activan la vía
Notch
P53 en celulas tumorales:
*Estimula expresión de trombospodina-1
*Reprime la expresión de moléculas
proangiogenicas, como VEGF
La perdida de p53 en las c. tumorales:
*Elimina los puntos de control del ciclo
celular
*Proporciona un entorno mas permitido a
la Angiogenia.

INVASIÓN Y METÁSTASIS
marcadores biológicos de los tumores malignos
principal causa de morbilidad y mortalidad relacionada con cáncer
aunque se liberen millones de
células a la circulación cada día
desde un tumor primario
sólo se producen
unas pocas
metástasis.
Cada paso del proceso está
sometido a multitud de
controles
la célula escindida puede
no sobrevivir en cualquier
punto de la secuencia
Fernández Calderón Cinthya Lizbeth
Por
tanto

células
tumorales se
liberen de una
masa primaria
atravesar una serie de pasos
entren en
los vasos
sanguíneos
o linfáticos
produzcan un
crecimiento
secundario
distante
cascada metastásica
diseminación vascular,
alojamiento de las
células tumorales y
colonización
invasión de la matriz
extracelular (MEC)
INVASIÓN Y METÁSTASIS
Fases

Invasión de la matriz
extracelular
interacciones entre
las células y la MEC.
organización estructural
función de los tejidos normales
La invasión de la MEC, inicia con la cascada metastasica y es un
proceso activo que puede determinarse en varios pasos:
Cambios en las
interacciones célula-
célula del tumor
“suelta”.
Degradación de la
MEC
Fijación a nuevos
componentes de la
MEC
Migración de las
células
tumorales.

Separación entre sí de
células tumorales
Las E-cadherinas median las
adhesiones en el tejido
epitelial.
La función está ausente debido a:
a) Mutación de cadherina E o cateninas.
b) Represión transcripcional
c) Proteólisis del dominio extracelular.
Jerónimo Hernández Abilene
Invasión de la matriz extracelular

Degradación de la
MEC
Proteasas implicadas:
• MMP
• Catepsina D
• Activador de la plasminógeno urocinasa
2do modo de invasión:
´´Migración ameboide´´
Mas rápida

Unión a nuevos
componentes de la
MEC
Pérdida
de
adhesión
Apoptosis
Modificación
de la MEC

Migración de células
tumorales
Las células deben fijarse a la
matriz en el extremo
conductor, separarse de la
matriz en el extremo de
arrastre y contraer el
citoesqueleto de actina para
propulsarse.

Diseminación vascular y alojamiento de
las células tumorales
enlacirculación
son vulnerables a
la destrucción por
diversos
mecanismos:
tensión mecánica de
corte
apoptosis estimulada
por la pérdida de
adhesión (anoikis )
defensas inmunitarias
innatas y adaptativas.
En la circulación tienden
a agregarse en grupos.
adhesiones homotípicas
entre las células tumorales
adhesión heterotípica entre las
células tumorales y las células
sanguíneas (plaquetas)
Favorecido

agregados plaquetarios-tumorales
intensificar la supervivencia y la
capacidad de implantación de las
células tumorales
células tumorales-factores
de coagulación
formación de émbolos.
activacion
detención extravasación
localizaciones distantes
adhesión al endotelio
egreso a través de la membrana basal
moléculas de adhesión
(integrinas, receptores de laminina)
enzimas
proteolíticas
Diseminación vascular y
alojamiento de las células
tumorales
Implica

molécula de adhesión
CD44
linfocitos T normales
utilizada para migrar a
localizaciones selectivas en
el tejido linfoide.
mediante la unión de
CD44 a hialuronato en las
vénulas de endotelios
altos,
sobreexpresión CD44
favorecer diseminación
metastásica.
proliferar, desarrollar una
irrigación vascular y evadir las
defensas del anfitrión.
Diseminación vascular y
alojamiento de las células
tumorales

La mayoría de las metástasis
aparecen en el primer lecho
capilar disponible para el tumor.
El lugar en que las células
tumorales circulantes salen de
los capilares para formar
depósitos secundarios está
relacionado con la localización
anatómica del tumor primario
Prostata-Hueso
C. Broncogenico-
Suprarrenales y cerebro
Neuroblastomas-Higado
y Hueso

en la extravasación
las células tumorales pueden
tener moléculas de adhesión
cuyos ligandos se expresan
preferentemente en las
células endoteliales del
órgano diana.
adhesión al endotelio,
paso
Las quimiocinas tienen un importante papel en la determinación de los tejidos diana de las
metástasis
expresan los
receptores de
quimiocinas CXCR4
y CCR7
Las quimiocinas que
se unen a estos
receptores se
expresan en los
tejidos en los que
metastatizan
El bloqueo de la
interacción entre
CXCR4 y su receptor
disminuye las
metástasis del
cáncer de mama a
los ganglios
linfáticos y los
pulmones.

Algunos órganos diana pueden liberar
quimiotaxinas que reclutan las células
tumorales hacia la zona. (IGF I y II).
En algunos casos, el
tejido diana puede
constituir un ambiente no
permisivo para el
crecimiento de los
semilleros tumorales.

Diseminación vascular y alojamiento
de las células tumorales
Las células tumorales son ineficaces para colonizar órganos
distantes
Los tumores emiten millones de células tumorales
diariamente
Torrente
sanguineo
Detección en
Médula ósea
Latencia:
Supervivencia
prolongada de
micrometástasis
sin progresión
• Melanoma
• Cáncer de
mama
• Cáncer de
próstata
ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA

Diseminación vascular y alojamiento
de las células tumorales
Células
tumorales
Citocinas, Factores de
crecimiento, MEC
Células
estromales
residentes
Localización metastásica
habitable
Metástasis de
cáncer de mama en
el hueso
Activación de los
osteoclastos en la
localización
metastásica
Las células
cancerígenas
secretan PTHRP
Estimula a los
osteoblastos
Producción del
ligando RANK
Activación de los
osteoclastos
Degradación de la
matriz ósea
Liberación de
factores de
crecimiento como
IGF y TGF-β

Genética molecular del desarrollo de
las metástasis
Modelo de evolución clonal:
Acumulación de mutaciones en células cancerosas inestables
Tumor heterogéneo
Un subgrupo de subclones desarrolla productos génicos para
completar todos los pasos implicados en las metástasis.

las metástasis
Estos subclones derivan de evolución clonal.
Es rara la célula que adquiere todas las alteraciones genéticas y puede
completar todos los pasos.
Ej. subgrupo de cánceres de mama tiene una firma de expresión génica a
las encontradas en las metástasis.

las metástasis
Hipótesis alternativa
Metástasis:
múltiples anomalías
que ocurren en
muchas células de
un tumor primario
Dan una
predisposición
general para las
metástasis
«firma de la
metástasis»

las metástasis
Esta firma afecta:
Propiedades
intrínsecas de las
células cancerosas
Características de
su microambiente
Componentes del
estroma
Presencia de células
inmunitarias
infiltrativas
Angiogenia

las metástasis
Tercera hipótesis:
Cuarta hipótesis:
Tumores
derivados de
celulas madre
tumorales
Diseminación
de células
madres
tumorales
Variación
genética de
base
Variación
genética
resultante
Generación
de
metástasis

las metástasis
¿Existen genes cuya contribución principal o única es controlar las metástasis?
– Papel clave por proteínas como p53 y RB
Los genes que funcionan como «oncogenes de metástasis» o «supresores
metastásicos» son raros.

las metástasis
• Al menos una docena de genes perdidos en las lesiones metastásicas
funcionan como «supresores de metástasis».
 ARNmi, mir335 y mir126: suprimen las metástasis del cáncer de mama
 Mir10b: promueve las metástasis.
Gen supresor de metástasis: su pérdida promueve el desarrollo de
metástasis sin efecto sobre tumor primario.
Oncogén de metástasis: favorece el desarrollo de metástasis sin efecto
sobre tumor primario.

las metástasis
 SNAIL y TWIST: codifican factores de transcripción cuya función principal es
promover un proceso llamado TEM.
En la TEM, las células del carcinoma regulan:
• Negativamente marcadores epiteliales
• Positivamente marcadores mesenquimatosos.
Estos cambios favorecen el desarrollo de un fenotipo
promigratorio esencial para la metástasis.

las metástasis
SNAIL y TWIST: represores
de la transcripción que
regulan negativamente la
expresión de E-cadherina.
Pérdida de expresión de E-
cadherina - fenómeno
clave en la TEM.
La TEM se ha
documentado
principalmente en
cánceres de mama.

Bibliografía
• Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Fausto,
Nielson & Aster, Jon. (8va Ed.).
(2010). Patología estrucural y
funcional. Barcelona, España:
ELSEVIER Saunders.
• Emanuel Rubin, David S. Strayer,
Raphael Rubin. (6ta Ed.) (2012).
Patología: Fundamentos
clinicopatológicos en medicina.
Fundación Wolters Kluwer.

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Editor's Notes