• Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
    Be the first to like this
No Downloads

Views

Total Views
243
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1

Actions

Shares
Downloads
0
Comments
0
Likes
0

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. Sophie GardezPauline FlipoFlorence LandrieuJuin 2010 1
  • 2. IgG1 humaineAgoniste du récepteur TRAIL-R1 British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 2
  • 3.  Cytokine de la superfamille du TNF-α  Transmembranaire ou soluble  Dans de nombreux tissus excepté le cerveau  Agit sous forme de trimèreSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 3
  • 4. 2 récepteurs d’apoptose : TRAIL-R1 = DR4 TRAIL-R2 = DR5 Sur DR5 -> motif de liaison à TRAF -> capacité à activer la voie NfκBSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 4
  • 5.  Liaison de TRAIL trimérique => trimérisation des récepteursSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 5
  • 6. Recrutement de FADD qui lie la pro-caspase 8 ou 10, formation du DISC Voie extrinsèqueSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 6
  • 7.  3 récepteurs leurres : DcR1 DcR2 OPG Inhibent l’apoptose induite par TRAIL 80% et 70% des lignées neuroblastomes et neuro-ectodermales n’expriment pas DcR1 et DcR2, peut être du à l’ hyperméthylation des séquences promotrices de leurs gènes. Hyperméthylation observée dans d’autres cancers (prostate, sein, poumon, vessie, col de l’utérus, ovaires, lymphomes, leucémies, myélome multiple)Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 7
  • 8.  TRAIL ne tue que des cellules cancéreuses  Les récepteurs TRAIL-R1 et R2 sont surexprimés dans les tumeurs  utilisation thérapeutiqueSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 8
  • 9.  Agoniste du récepteur TRAIL-R1  Société HGS (Human Genome Sciences): • Société de biotechnologies fondée en 1992 • Spécialiste du séquençage du génome humain • Développement de médicaments novateurs à base de protéines ou anticorps • Aujourd’hui, axée sur la commercialisation  Co-développement avec Cambridge Antibody Technology: • Groupe britannique de biotechnologies • 1er à générer des anticorps thérapeutiques en utilisant la technique de phage displaywww.hgsi.com 9
  • 10.  Fragments scFv humains liés à des phages (phage display library) Protéine cible immobilisée: domaine extracellulaire de TRAIL-R1 (dans PBS) Incubation, lavage, amplificationBritish Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 10
  • 11. Principe du test ElisaBritish Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 11
  • 12. Directing cancer cells to self-destruct with pro-apoptotic receptor agonists ; Avi Ashkenazi 12
  • 13. 13
  • 14. British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 14
  • 15.  Méthode in vivo Evaluer l’efficacité d’un anticancéreux, d’une radiothérapie Transplantation du tissu de tumeur d’origine humaine ou des cellules cancéreuses à des souris ou des rats qui seront traités par les anti-tumoraux 15
  • 16.  Injection IV ½ vie: 6.9-8.7 jours Volume de distribution: 60 ml/kg Clairance: 3.6-5.7 ml/jour/kg Observation: régression tumorale rapide dans le cancer du colon Conclusion: HGS-ETR1 est un anti-tumoral spécifique et puissant avec une pharmaco- cinétique favorable. 16
  • 17.  3e cancer en incidence 2e tueur: 17 000 décès par an (1er tueur: cancer du poumon) Survie à 5 ans: 55 - 60% Traitement curatif: chirurgie Chimiothérapie: 5FU, Capécitabine, Irinotécan, Oxaliplatine, Bevacizumab, Cetuximab…Le moniteur des pharmacies formation, n 50 17
  • 18. Phase I 18
  • 19.  IV, en 30-120 min  Tumeur solide  0.1 à 10 mg/kg  EI : fatigue, fièvre, myalgie  Toxicité hématologique cliniquement non significative  Absence d’anticorps anti-mapatumumab  Conclusion: 10 mg/kg tous les 14 joursJournal of Clinical Oncology, Vol 25, No 11 (April 10), 2007: pp. 1390-1396 19
  • 20. + Paclitaxel + Carboplatine  Tumeur solide  3, 10 ou 20 mg/kg de mapatumumab + dose standard de Paclitaxel et Carboplatine, tous les 28 jours, jusque 6 cycles  EI: alopécie, neutropénie, fatigue, nausée, anémie, thrombocytopénie, anorexie et neuropathie  Conclusion: toléré à 20 mg/kg en association avec Paclitaxel et Carboplatine. Aucune interaction pharmacocinétique apparente entre les médicamentsJournal of Clinical Oncology, Vol 27, No 26 (September 10), 2009: pp. 4413-4421 20
  • 21. Phase IIOpen label 4 centres 21
  • 22.  Stade de la maladie :  Cancer colorectal avancé ou métastasé  En rechute  Chirurgie impossible  Vis-à vis des autres traitements :  Fluoropyrimidine, Oxaliplatine, et Irinotécan: échec thérapeutique intolérance au traitement non traités  Monoclonaux: ne sont plus exposés depuis au moins 3 semaines pour les murins et chimériques, 8 semaines pour les humains ou humanisés.British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 22
  • 23.  Critères d’inclusion:  ≥ 18 ans  Neutrophiles ≥ 1,5. 109 /L  Plaquettes ≥ 100.109 /L  ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la normale et ≤ 5 fois la normale si métastases au foie  Bilirubine ≤ 1,5 fois la normale  Créatinine plasmatique ≤ 2 fois la normale  Status 0 ou 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 23
  • 24. 24
  • 25.  Critères d’exclusion:  Métastases cérébrales  Chirurgie, radiations, chimiothérapie depuis au moins 4 semaines  Neuropathie de grade ≥ 3  Antécédents de cancers dans les 5 dernières années, sauf cancer de la peau et cancer du col de l’utérus  VIH  Hépatite virale aigue ou chronique  Grossesse et allaitement  Problème médical de sévérité imposant l’arrêt de l’étudeBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 25
  • 26.  38 patients  La majorité des patients ont été prétraités auparavant: - 53% ont reçu au moins 3 traitements - 9 patients: Cetuximab (anti EGFR) - 8 patients: radiothérapie  Certains patients présentent: - 84% : lésions hépatiques - 66% : lésions au poumon - 26 % : ganglions lymphatiques - 26 % : autres lésionsBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 26
  • 27.  Cycles 1 et 2:  Traitement le jour 1, puis 14 jours de contrôle  20 mg/kg administré en 2h  Cycle 3 et supplémentaire:  10 mg/kg administré en 1h  Sélection des doses et du rythme d’administration pour obtenir des concentrations plasmatiques stables rapidement (ex: 10 mg/kg toutes les 2-3 semaines)  Réduction des doses selon la toxicité engendrée:  Passage de 20 ou 10 mg/kg à respectivement 5 ou 3 mg/kg si cela permet d’atteindre un grade de toxicité ≤1British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 27
  • 28.  Progression de la maladie avec des toxicités inacceptables malgré une optimisation du traitement et des doses réduites  Nouvelles pathologies déclarées  Volonté du patient  Non observance du patient  GrossesseBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 28
  • 29. Critère primaire: évaluation de la réponse tumorale selon RECIST 1.0 Évaluation de la maladie: - Au début de l’étude (4 semaines) - Toutes les 6 semaines ou tous les 3 cycles  Surveillance: toutes les semaines: - NFS - Test de la fonction hépatique - Analyse d’urines  Poursuivi 28 jours au moins après la dernière doseBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 29
  • 30.  Critères morphologiques évaluant: - Lésions mesurables - Évolutivité des lésions non mesurables (<10mm, lésions osseuses, épanchements…) - Apparition de nouvelles lésions  Mesure de 1 à 5 lésions/organe  Max 10 lésions/patient 30Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux
  • 31. 31Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux
  • 32.  Aucune réponse complète ou partielle selon RECIST 1.0  1,2 mois en moyenne de survie sans progression de la maladie minimum : 0 mois maximum : 4 moisBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 32
  • 33.  Progression de la tumeur : 24 soit 63%  Décès : 2 (maladies malignes)British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 33
  • 34.  Stabilisation de la tumeur : 12 patients (32%) durée moyenne : 2,6 mois minimum : 4 semaines maximum : 4 mois  Meilleure réponse : réduction < 10% de la tumeur chez 1 patient  Pour 6 patients : survie sans progression > 8 semainesBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 34
  • 35. EI dont la relationavec mapatumumabn’a pas été étudiée EI imputables à mapatumumabBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 35
  • 36. British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 36
  • 37.  Réduction de dose : 1 (EI non hématologiques)  Hospitalisation de 11 patients : 10 pour nausées, fatigue, insuffisance rénale, anorexie, iléus, ascite, non liés à mapatumumab 1 pour vomissements liés à mapatumumab  7 morts non attribuées à mapatumumabBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 37
  • 38.  Concentrations plasmatiques de mapatumumab dans la fourchette des concentrations prédites par la phase 1 Sexe, âge, poids : pas d’influence sur la concentration plasmatique  Pas de différences entre les patients stables et les autres => les différences de réponses ne sont pas dues à une variabilité de la concentration plasmatiqueBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 38
  • 39.  Biopsies chez 32 patients une seule : 27 deux ou trois : 5  78% des prélèvements : coloration mettant en évidence la présence de TRAIL-R1British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 39
  • 40.  Du British Journal of Cancer: • Efficacité très limitée mais bonne tolérance notamment sur le plan hématologique  Devenir de Mapatumumab: • Autres indications • Associations thérapeutiquesBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 40
  • 41.  Cancer du poumon non à petites cellules (résultats semblables)  Myélome multiple  Lymphome non hodgkinien (1 réponse complète et 2 réponses partielles sur 40 patients)www.hgsi.com 41
  • 42.  Pré-clinique : 5FU, Topotécan, IrinotécanBritish Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 42
  • 43.  Phase 2: • Myélome multiple : + Bortezomib • Cancer du poumon non à petites cellules : + Paclitaxel + Carboplatine  Espoir : synergie d’action et peu d’effets indésirables supplémentaireswww.hgsi.com 43
  • 44. 44
  • 45. À Rebecca Deprez-Poulain 45