Mapatumumab

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Mapatumumab

  1. 1. Sophie GardezPauline FlipoFlorence LandrieuJuin 2010 1
  2. 2. IgG1 humaineAgoniste du récepteur TRAIL-R1 British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 2
  3. 3.  Cytokine de la superfamille du TNF-α  Transmembranaire ou soluble  Dans de nombreux tissus excepté le cerveau  Agit sous forme de trimèreSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 3
  4. 4. 2 récepteurs d’apoptose : TRAIL-R1 = DR4 TRAIL-R2 = DR5 Sur DR5 -> motif de liaison à TRAF -> capacité à activer la voie NfκBSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 4
  5. 5.  Liaison de TRAIL trimérique => trimérisation des récepteursSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 5
  6. 6. Recrutement de FADD qui lie la pro-caspase 8 ou 10, formation du DISC Voie extrinsèqueSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 6
  7. 7.  3 récepteurs leurres : DcR1 DcR2 OPG Inhibent l’apoptose induite par TRAIL 80% et 70% des lignées neuroblastomes et neuro-ectodermales n’expriment pas DcR1 et DcR2, peut être du à l’ hyperméthylation des séquences promotrices de leurs gènes. Hyperméthylation observée dans d’autres cancers (prostate, sein, poumon, vessie, col de l’utérus, ovaires, lymphomes, leucémies, myélome multiple)Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 7
  8. 8.  TRAIL ne tue que des cellules cancéreuses  Les récepteurs TRAIL-R1 et R2 sont surexprimés dans les tumeurs  utilisation thérapeutiqueSensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 8
  9. 9.  Agoniste du récepteur TRAIL-R1  Société HGS (Human Genome Sciences): • Société de biotechnologies fondée en 1992 • Spécialiste du séquençage du génome humain • Développement de médicaments novateurs à base de protéines ou anticorps • Aujourd’hui, axée sur la commercialisation  Co-développement avec Cambridge Antibody Technology: • Groupe britannique de biotechnologies • 1er à générer des anticorps thérapeutiques en utilisant la technique de phage displaywww.hgsi.com 9
  10. 10.  Fragments scFv humains liés à des phages (phage display library) Protéine cible immobilisée: domaine extracellulaire de TRAIL-R1 (dans PBS) Incubation, lavage, amplificationBritish Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 10
  11. 11. Principe du test ElisaBritish Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 11
  12. 12. Directing cancer cells to self-destruct with pro-apoptotic receptor agonists ; Avi Ashkenazi 12
  13. 13. 13
  14. 14. British Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 14
  15. 15.  Méthode in vivo Evaluer l’efficacité d’un anticancéreux, d’une radiothérapie Transplantation du tissu de tumeur d’origine humaine ou des cellules cancéreuses à des souris ou des rats qui seront traités par les anti-tumoraux 15
  16. 16.  Injection IV ½ vie: 6.9-8.7 jours Volume de distribution: 60 ml/kg Clairance: 3.6-5.7 ml/jour/kg Observation: régression tumorale rapide dans le cancer du colon Conclusion: HGS-ETR1 est un anti-tumoral spécifique et puissant avec une pharmaco- cinétique favorable. 16
  17. 17.  3e cancer en incidence 2e tueur: 17 000 décès par an (1er tueur: cancer du poumon) Survie à 5 ans: 55 - 60% Traitement curatif: chirurgie Chimiothérapie: 5FU, Capécitabine, Irinotécan, Oxaliplatine, Bevacizumab, Cetuximab…Le moniteur des pharmacies formation, n 50 17
  18. 18. Phase I 18
  19. 19.  IV, en 30-120 min  Tumeur solide  0.1 à 10 mg/kg  EI : fatigue, fièvre, myalgie  Toxicité hématologique cliniquement non significative  Absence d’anticorps anti-mapatumumab  Conclusion: 10 mg/kg tous les 14 joursJournal of Clinical Oncology, Vol 25, No 11 (April 10), 2007: pp. 1390-1396 19
  20. 20. + Paclitaxel + Carboplatine  Tumeur solide  3, 10 ou 20 mg/kg de mapatumumab + dose standard de Paclitaxel et Carboplatine, tous les 28 jours, jusque 6 cycles  EI: alopécie, neutropénie, fatigue, nausée, anémie, thrombocytopénie, anorexie et neuropathie  Conclusion: toléré à 20 mg/kg en association avec Paclitaxel et Carboplatine. Aucune interaction pharmacocinétique apparente entre les médicamentsJournal of Clinical Oncology, Vol 27, No 26 (September 10), 2009: pp. 4413-4421 20
  21. 21. Phase IIOpen label 4 centres 21
  22. 22.  Stade de la maladie :  Cancer colorectal avancé ou métastasé  En rechute  Chirurgie impossible  Vis-à vis des autres traitements :  Fluoropyrimidine, Oxaliplatine, et Irinotécan: échec thérapeutique intolérance au traitement non traités  Monoclonaux: ne sont plus exposés depuis au moins 3 semaines pour les murins et chimériques, 8 semaines pour les humains ou humanisés.British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 22
  23. 23.  Critères d’inclusion:  ≥ 18 ans  Neutrophiles ≥ 1,5. 109 /L  Plaquettes ≥ 100.109 /L  ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la normale et ≤ 5 fois la normale si métastases au foie  Bilirubine ≤ 1,5 fois la normale  Créatinine plasmatique ≤ 2 fois la normale  Status 0 ou 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 23
  24. 24. 24
  25. 25.  Critères d’exclusion:  Métastases cérébrales  Chirurgie, radiations, chimiothérapie depuis au moins 4 semaines  Neuropathie de grade ≥ 3  Antécédents de cancers dans les 5 dernières années, sauf cancer de la peau et cancer du col de l’utérus  VIH  Hépatite virale aigue ou chronique  Grossesse et allaitement  Problème médical de sévérité imposant l’arrêt de l’étudeBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 25
  26. 26.  38 patients  La majorité des patients ont été prétraités auparavant: - 53% ont reçu au moins 3 traitements - 9 patients: Cetuximab (anti EGFR) - 8 patients: radiothérapie  Certains patients présentent: - 84% : lésions hépatiques - 66% : lésions au poumon - 26 % : ganglions lymphatiques - 26 % : autres lésionsBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 26
  27. 27.  Cycles 1 et 2:  Traitement le jour 1, puis 14 jours de contrôle  20 mg/kg administré en 2h  Cycle 3 et supplémentaire:  10 mg/kg administré en 1h  Sélection des doses et du rythme d’administration pour obtenir des concentrations plasmatiques stables rapidement (ex: 10 mg/kg toutes les 2-3 semaines)  Réduction des doses selon la toxicité engendrée:  Passage de 20 ou 10 mg/kg à respectivement 5 ou 3 mg/kg si cela permet d’atteindre un grade de toxicité ≤1British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 27
  28. 28.  Progression de la maladie avec des toxicités inacceptables malgré une optimisation du traitement et des doses réduites  Nouvelles pathologies déclarées  Volonté du patient  Non observance du patient  GrossesseBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 28
  29. 29. Critère primaire: évaluation de la réponse tumorale selon RECIST 1.0 Évaluation de la maladie: - Au début de l’étude (4 semaines) - Toutes les 6 semaines ou tous les 3 cycles  Surveillance: toutes les semaines: - NFS - Test de la fonction hépatique - Analyse d’urines  Poursuivi 28 jours au moins après la dernière doseBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 29
  30. 30.  Critères morphologiques évaluant: - Lésions mesurables - Évolutivité des lésions non mesurables (<10mm, lésions osseuses, épanchements…) - Apparition de nouvelles lésions  Mesure de 1 à 5 lésions/organe  Max 10 lésions/patient 30Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux
  31. 31. 31Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux
  32. 32.  Aucune réponse complète ou partielle selon RECIST 1.0  1,2 mois en moyenne de survie sans progression de la maladie minimum : 0 mois maximum : 4 moisBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 32
  33. 33.  Progression de la tumeur : 24 soit 63%  Décès : 2 (maladies malignes)British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 33
  34. 34.  Stabilisation de la tumeur : 12 patients (32%) durée moyenne : 2,6 mois minimum : 4 semaines maximum : 4 mois  Meilleure réponse : réduction < 10% de la tumeur chez 1 patient  Pour 6 patients : survie sans progression > 8 semainesBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 34
  35. 35. EI dont la relationavec mapatumumabn’a pas été étudiée EI imputables à mapatumumabBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 35
  36. 36. British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 36
  37. 37.  Réduction de dose : 1 (EI non hématologiques)  Hospitalisation de 11 patients : 10 pour nausées, fatigue, insuffisance rénale, anorexie, iléus, ascite, non liés à mapatumumab 1 pour vomissements liés à mapatumumab  7 morts non attribuées à mapatumumabBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 37
  38. 38.  Concentrations plasmatiques de mapatumumab dans la fourchette des concentrations prédites par la phase 1 Sexe, âge, poids : pas d’influence sur la concentration plasmatique  Pas de différences entre les patients stables et les autres => les différences de réponses ne sont pas dues à une variabilité de la concentration plasmatiqueBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 38
  39. 39.  Biopsies chez 32 patients une seule : 27 deux ou trois : 5  78% des prélèvements : coloration mettant en évidence la présence de TRAIL-R1British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 39
  40. 40.  Du British Journal of Cancer: • Efficacité très limitée mais bonne tolérance notamment sur le plan hématologique  Devenir de Mapatumumab: • Autres indications • Associations thérapeutiquesBritish Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 40
  41. 41.  Cancer du poumon non à petites cellules (résultats semblables)  Myélome multiple  Lymphome non hodgkinien (1 réponse complète et 2 réponses partielles sur 40 patients)www.hgsi.com 41
  42. 42.  Pré-clinique : 5FU, Topotécan, IrinotécanBritish Journal of Cancer (2005) 92, 1430 – 1441 42
  43. 43.  Phase 2: • Myélome multiple : + Bortezomib • Cancer du poumon non à petites cellules : + Paclitaxel + Carboplatine  Espoir : synergie d’action et peu d’effets indésirables supplémentaireswww.hgsi.com 43
  44. 44. 44
  45. 45. À Rebecca Deprez-Poulain 45

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