Stereochemie organischer Verbindungen
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Stereochemie organischer Verbindungen Document Transcript

  • 1. Stereochemie organischer VerbindungenInhaltsverzeichnis: -3-
  • 2. Stereochemie organischer VerbindungenStereochemische Prinzipien............................................................................................................................... 5 Symmetrie, Symmetrieoperationen, Punktgruppen...................................................................................................5 Chirale Punktgruppen, die chirale Moleküle beschreiben ........................................................................................7 Punktgruppen, die nur achirale Moleküle enthalten können....................................................................................8 Zentrale, axiale, planare, faciale Chiralität................................................................................................................11Nomenklatur Teil 1: L, D und R, S.................................................................................................................... 15 Die Fischer Nomenklatur............................................................................................................................................ 15 Die CIP-Nomenklatur................................................................................................................................................... 15 Die Benennung von chiralen Achsen........................................................................................................................19 Planare Chiralität......................................................................................................................................................... 20Bestimmung der absoluten Konfiguration...................................................................................................... 21 Die Kristallisationsmethoden von Meir Lahav..........................................................................................................21 Anomale Röntgenbeugung......................................................................................................................................... 23Chiroptische Eigenschaften chiraler Verbindungen......................................................................................25 Allgemeines................................................................................................................................................................. 25 Drehwert....................................................................................................................................................................... 26 Die Optische Rotations Dispersion (ORD)................................................................................................................27 CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absoluten Konformation....................................................28 Die Oktantenregel........................................................................................................................................................ 29 Exzitonengekoppelte CD Spektren............................................................................................................................32 Absolute Konfiguration durch normale Röntgenbeugung......................................................................................33Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen Bestimmung........................................................................35 Enantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss.............................................................................................35 Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch NMR Methoden.........................................................................36 Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch chromatographische Verfahren..............................................39Prochiralität und Topizität................................................................................................................................. 43 Prochirale Gruppen und Achsen............................................................................................................................... 43 Topizität........................................................................................................................................................................ 44 NMR-spektroskopische Symmetrieanalyse..............................................................................................................47 Nomenklatur enantiotoper Seiten.............................................................................................................................. 48Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Seiten und Gruppen...............................................................48 Allgemeines................................................................................................................................................................. 48 Das Curtin-Hammett Prinzip....................................................................................................................................... 49 Enantioselektive Additionen an prochirale Carbonylgruppen................................................................................50 Enantioselektive Reduktionen von prochiralen Carbonylgruppen........................................................................56Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Doppelbindungen...................................................................67 Enantioselektive Hydroborierungen..........................................................................................................................67 Enantioselektive Hydrosilylierungen......................................................................................................................... 67 Enantioselektive Hydrierungen.................................................................................................................................. 69 Weitere interessante Reaktionen an aktivierten Doppelbindungen.......................................................................73 Enantioselektive cis-Hydroxylierung.........................................................................................................................78 Die Sharpless Epoxidierung....................................................................................................................................... 83 Desymmetrisierungen................................................................................................................................................. 86 Enantioselektive Protonierungen und Deprotonierungen.......................................................................................88Razemisierungen............................................................................................................................................... 91 Thermisch induzierte Razemisierungen.................................................................................................................... 91 Razemisierungen über Intermediate..........................................................................................................................92 Säurekatalysierte Razemisierungen..........................................................................................................................92 Basekatalysierte Razemisierungen...........................................................................................................................93 Razemisierungen von Aminosäuren.........................................................................................................................93 Dynamische kinetische Razematspaltung:...............................................................................................................93Diastereoselektive Reaktionen......................................................................................................................... 95 Additionen an α-chirale Aldehydgruppen (Felkin-Anh-Modell)..............................................................................95 Enolat- und Allyladditionen (Zimmermann-Traxler-Modell)....................................................................................99 Chirale Auxiliare (syn Evans, syn nicht Evans).....................................................................................................103Der Ursprung der Chiralität............................................................................................................................. 109Anhang............................................................................................................................................................. 111 Abbildungsverzeichnis............................................................................................................................................. 111 Formelverzeichnis..................................................................................................................................................... 115 -4-
  • 3. Stereochemie organischer Verbindungen Gleichungsverzeichnis............................................................................................................................................. 121 Tabellenverzeichnis.................................................................................................................................................. 122Stereochemische PrinzipienSymmetrie, Symmetrieoperationen, Punktgruppen Der Begriff Stereochemie (griechisch: stereos = Feststoff) bezieht sich auf die Betrachtung der räumlichen d.h.dreidimensionalen Eigenschaften von Molekülen. Uns interessiert vor allem die Symmetrie der chemischen Moleküle undstereoselektive Transformationen. Diese Symmetrie tritt in verschiedenen Formen auf. Punktförmige Moleküle Ne Strichförmige Moleküle H-H 2D-Moleküle Räumliche 3D-Moleküle Tabelle 1 : Symmetrieformen Viele Moleküle besitzen eine Symmetrie. Um die unterschiedlichen Symmetrieeigenschaften zu charakterisierenunterscheidet man zwischen einzelnen Symmetrieelementen bzw. Symmetrieoperatoren. Symmetrieachsen (1. Ordnung) Cn Drehachse; n = 2, 3, 4, usw. Symmetrieebenen (2. Ordnung) σ Spiegelebene Symmetriezentren (2. Ordnung) ί Inversionspunkt Drehspiegelachsen (2. Ordnung) Tabelle 2 : Symmetrieelemente Die oben genannten Symmetrieelemente unterscheidet man bezüglich der Ordnung (1. und 2. Ordnung). DieSymmetrieachse ist ein Symmetrieelement 1. Ordnung, da bei der Drehung materielle Punkte im Molekül bewegt werden.Alle anderen Symmetrieelemente, wie Symmetrieebenen, -zentren, und Drehspiegelachsen, gehören zu denSymmetrieelementen 2. Ordnung, da materielle Punkte im Ausgangsmolekül in z.B. gespiegelten Punkten (immaterielle)überführt werden. Es wird also ein realer Punkt mit einem virtuellen verglichen.Symmetrieachsen Cn Die Symmetrieachse beschreibt eine Achse, durch die bei Drehung des Moleküls um 360° / n, die neue Position mit deralten überlagerbar ist. Beispiel: Abbildung 1 : Symmetrieachsen Cn Da jedes Molekül nach Drehung um 360° um eine beliebige Achse mit sich selbst überlagerbar ist, ist dasSymmetrieelement C1 universell und somit trivial. Diese Symmetrieoperation wird in der nachfolgend beschriebenenGruppentheorie mit dem Buchstaben E bezeichnet. Oben sind einige Moleküle gezeigt, deren Symmetrie durchverschiedene Drehachsen C2, C3, C5 und C6 beschreibbar ist. Sind in einem Molekül Drehachsen vorhanden, so schließt dies nicht aus, dass das Molekül chiral ist. Chiralitätbedeutet, dass von einem Molekül Bild und Spiegelbild nicht identisch, d.h. durch Drehung nicht ineinander überführbarsind. Chiralität heißt also nicht Asymmetrie!Symmetrieebene σ Eine Symmetrieebene ist eine Spiegelebene, durch die jedes Atom in einem Molekül mit einem, an einer anderen Stelleim Moleküls befindlichen, gleichen Atom zur Deckung gebracht werden kann. -5-
  • 4. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 2 : Symmetrieebene σ Man unterscheidet zwischen drei Symmetrieebenen. ● ΣV verläuft entlang der Hauptachse des Moleküls ● σh verläuft senkrecht zur Hauptachse des Moleküls ● σd verläuft diagonal bzw. in der Winkelhalbierenden zweier C2 - Achsen Beispiel: Abbildung 3 : Symmetrieebenen σV und σhSymmetriezentrum i Ein Symmetriezentrum überführt einen Punkt in einem Molekül durch Spiegelung an einem Punkt in einen identischenPunkt. Beispiel: Abbildung 4 : Symmetriezentrum iDrehspiegelachsen Sn Durch das Symmetrieelement der Drehspiegelachse werden in einem Molekül zuerst durch Drehung (360°/n) undanschließend durch eine Spiegelung in einen identischen Punkt überführt. Die Spiegelebene steht senkrecht zur Drehachse. Beispiel: Abbildung 5 : Drehspiegelachsen Sn Eine S2 - Achse entspricht einem Inversionspunkt i, der sich am Kreuzpunkt von Achse und Spiegelebene befindet.Eine S1 - Achse entspricht einer Symmetrieebene σ. Die Gruppentheorie beweist, dass jedes Molekül, welches eine Spiegelebene, ein Inversionszentrum oder eineDrehspiegelachse enthält mit seinem Spiegelbild identisch ist. Moleküle, die diese Symmetrieelemente 2. Ordnungenthalten können nicht chiral sein. -6-
  • 5. Stereochemie organischer Verbindungen Anmerkung: Die Spiegelung von Atomen in einem Molekül an einer im Molekül befindlichen Spiegelebene mussstreng von einer Spiegelung des ganzen Moleküls unterschieden werden. Im ersten Fall handelt es sich um die Symmetriedes Moleküls, im zweiten Fall wird das Spiegelbild des ganzen Moleküls erzeugt.Punktgruppen Eine Punktgruppe ist die Summe der Symmetrieoperationen die in einem Molekül durchführbar sind. Ist eine dermöglichen Symmetrieoperationen 2. Ordnung so ist das Molekül achiral. Es gehört zu einer achiralen Punktgruppe. Sindnur Symmetrieoperationen 1. Ordnung durchführbar, kann das Molekül chiral sein. Dann gehört es zu einer chiralenPunktgruppe. Eine Symmetrieoperation bringt ein Molekül in eine Lage, die von der Ausgangsposition nichtunterschieden werden kann. Dies gelingt durch Anwendung eines oder mehrerer Symmetrieelemente inSymmetrieoperationen. Besitzt ein Molekül eine C4 - Achse, so kann es dreimal um 90° gedreht werden bis die Identität, also dieAusgangsposition wieder erreicht ist. Nach jeder Drehung ist das „neue“ Molekül vom Ausgangszustand nicht zuunterscheiden. E, C41, C42, C43, E = Symmetrieoperationen durch Symmetrieoperatoren Hierbei bezeichnet E die Identitätsoperation, d.h. die Drehung eines Moleküls um 360°. C41 steht für die erste Drehungum 90°, C42 für eine zweite Drehung um 180° und C43 für eine dritte Drehung des Moleküls um dann insgesamt 270°. Eineweitere Drehung bringt das Molekül zurück in die Ausgangslage. Abbildung 6 : Punktgruppen Die Summe aller möglichen Symmetrieoperationen die an einem Molekül durchführbar sind definiert wie gesagt diePunktgruppe des Moleküls. Da nicht beliebige Symmetrieoperatoren kombiniert werden können, ergeben die möglichenKombination von Symmetrieelementen am Ende eine definierte Zahl von Punktgruppen. Einige dieser Punktgruppen sollenim folgenden kurz beschrieben werden.Chirale Punktgruppen, die chirale Moleküle beschreiben Chirale Moleküle gehören aufgrund des Ausschlusses von Symmetrieoperationen 2. Ordnung zu den Punktgruppen C1,Cn, Dn und selten auch zu T, O, I. Diese Punktgruppen enthalten nur Drehachsen. Die einfachsten Punktgruppen haben nureine einzige Achse. Das Punktgruppensymbol ist dann identisch mit dem Symbol der einzigen Drehachse.Die Punktgruppe C1 Zu dieser Punktgruppe gehören Moleküle, denen jegliche Symmetrie fehlt. Die einzige Symmetrieoperation diedurchführbar ist, ist in diesen Fällen die Identitätsoperation E = C1 die Drehung um 360°. Diese asymmetrischen Molekülekönnen chiral sein. Beispiel: Abbildung 7 : Punktgruppe C1Punktgruppen Cn Moleküle, die dieser Punktgruppe zugeordnet werden, besitzen lediglich eine Symmetrieachse Cn (Drehachse).Chiralität ist hierbei möglich. -7-
  • 6. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 8 : Punktgruppen CnDie C3 Punktgruppe ist relativ selten. Gezeigt ist hier das Tri-o-thymotid. Die optisch aktive Verbindung racemisiert durchUmklappen der Ringe mit einer Aktivierungsenergie von etwa 92 kJ/mol (22 kcal/mol).Die Punktgruppe Dn (Dihedral)Diese sogenannte „Dieder-“Punktgruppe besitzt als Charakteristikum zur Hauptachse Cn senkrecht verlaufende n C2-„Neben-Achsen. Die in der Punktgruppe befindlichen Moleküle sind hochsymmetrisch. Die Moleküle können trotzdemchiral sein. Beispiel: Die D2-Punktgruppe beinhaltet zwei zueinander senkrecht stehende C2-Achsen Die D3-Punktgruppe besitzt drei zu einer C3-Achse senkrecht stehende C2-Achsen Abbildung 9 : Punktgruppe Dn (Dihedral)Außer den oben beschriebenen Punktgruppen gibt es Punktgruppen der Platonischen Körper, Körper mit höchsterSymmetrie. T (= Tetrahedral), O (= oktaedrisch, kubisch), I (= ikosaedrisch) und Kh (= Kugelform). T hat 4 C3- und 3 C2-Achsen. Beispiel: Abbildung 10 : Platonische KörperPunktgruppen, die nur achirale Moleküle enthalten könnenDie Punktgruppe Cs (auch C1h) Diese Punktgruppe besitzt nur eine Spiegelebene σ. Moleküle die eine Spiegelebene enthalten können nicht chiral sein. Beispiel: Abbildung 11 : Punktgruppe Cs (auch C1h) -8-
  • 7. Stereochemie organischer VerbindungenDie Punktgruppe Sn Moleküle dieser Punktgruppe besitzen eine n-fache Drehspiegelachse. Beispiel: Durch Dimerisierung heterochiraler Alanine L-Ala und D- Ala Durch Dimerisierung homochiraler Alanine L-Ala und L-Ala Abbildung 12 : Punktgruppe SnDie Dimerisierung identischer Moleküle, die zueinander heterochiral sind ergibt also nicht notwendigerweise ein chiralesDimer.Die Punktgruppe Cnv Moleküle, die dieser Gruppe zugeordnet werden, enthalten eine Drehachse Cn und mehrere Symmetrieebenen σv, in derdie Achse liegt. Beispiel: Abbildung 13 : Punktgruppe Cnv Eine C∞-Symmetrieachse ist eine Achse, die um jeden Winkel gedreht werden kann, wobei jede Drehung ein mit demOriginal überlagertes Bild liefert. Beispiele für C∞v: Abbildung 14 : C∞v-SymmetrieachseDie Punktgruppe CnhDiese Punktgruppe besitzt eine Cn-Drehachse und eine zu dieser Drehachse senkrecht (horizontal stehende, wenn wirannehmen, dass die Drehachse vertikal liegt) stehende Symmetrieebene σh. Beispiel: Abbildung 15 : Punktgruppe CnhIm Rahmen der Untersuchung von Photosynthesemodellverbindungen sollte das chinonüberbrückte Porphyrindimersynthetisiert werden. -9-
  • 8. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 16 : Chinonüberbrücktes PorphyrindimerDer untere Teil des Moleküls wurde durch Kondensation des Anthracen-Aldehyds mit einem Dipyrrolmethan undnachfolgender Oxidation mit DDQ synthetisiert. Bei dieser Reaktion entstehen zwei gut trennbare Substanzen mit C2h undC2v Symmetrie. Die Zuordnung der Strukturen ist mit NMR nicht möglich. Abbildung 17 : Syntheseweg (unterer Teil des Porphyrins)In diesem Fall wurde das Problem durch Reaktion beider Verbindungen mit Malonsäuredichlorid gelöst. Nur die C2v-symmetrische kann ein überbrücktes Derivat liefern. Tatsächlich reagierte eine der beiden Verbindungen nur zu einemPolymer während die andere ein definiertes Produkt ergab, dass der erwarteten überbrückten Verbindung entsprach.Die Punktgruppe DndZu dieser Punktgruppe sind Moleküle zu zählen, welche eine Hauptdrehachse und n senkrecht dazu stehende Drehachsen,sowie eine oder mehrere Spiegelebenen, in der die Hauptachse liegt, besitzen. Dnd heißt eine Hauptachse mit dazusenkrechten Nebenachsen und einer Spiegelebene in der die Hauptachse liegt. Beispiel: Abbildung 18 : Punktgruppe DndDie Punktgruppe DnhDiese Punktgruppe besitzt ähnliche Symmetrieelemente wie die oben beschriebene D nd-Punktgruppe. Die Spiegelebenesteht in diesem Fall allerdings senkrecht auf der Hauptachse. -10-
  • 9. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 19 : Punktgruppe DnhZentrale, axiale, planare, faciale Chiralität Objekte, die mit ihrem Spiegelbild nicht durch Drehung zur Deckung gebracht werden können sind chiral. DieChiralität ist direkt mit der Symmetrie eines Moleküls verknüpft. Die Punktgruppen C1 (asymmetrische Moleküle) und Cnsowie Dn (dissymmetrische Moleküle) beinhalten nur Symmetrieelemente 1. Ordnung. Die ihnen zugeordneten Molekülekönnen chiral sein. Alle anderen Punktgruppen beschreiben symmetrische Moleküle, die achiral sind. Die Bedeutung derChiralität in der Chemie ist enorm groß, da die meiste Zahl der in der Natur vorkommenden Verbindungen chiral ist.Allgemeine Unterscheidungen asymmetrischer Elemente Die Chiralität tritt in verschiedenen Erscheinungsformen auf, die im folgenden Teil näher beschrieben werden sollen. Man kennt Verbindungen mit einem Chiralitätszentrum. Hierbei handelt es sich um ein einzelnes stereogenes Zentrum,wie z.B. ein C Atom mit vier verschiedenen Substituënten. Moleküle können darüber hinaus eine Chiralitätsachse enthaltenoder eine Chiralitätsebene besitzen. Abbildung 20 : Chiralität Die Folge der Chiralität ist die Existenz von Stereoisomeren chiraler Verbindungen. Stereoisomere, die bei gleicher Konstitution sich wie Bild und Spiegelbild verhalten und sich durch Drehung nicht zurDeckung bringen lassen, heißen Enantiomere. Die beiden Enantiomere besitzen eine unterschiedliche Konfiguration (Hierbei kann es sich um ein unterschiedlichkonfiguriertes C-Atom handeln). -11-
  • 10. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 21 : Enantiomere Diese Enantiomere besitzen ein unterschiedlich konfiguriertes C-Atom Konfigurative Stabilität: Wenn die Barriere zur Umwandlung der Enantiomere ineinander hoch ist, sind beide Formenstabil. Dann spricht man von Isomeren!Wenn die Barriere niedrig ist, ist die Umwandlung ineinander schnell auf der betrachteten Zeitskala. In diesem Fallbezeichnet man die Moleküle als Konformere mit einer entsprechenden Konformation. Abbildung 22 : Chirale Konformere 12 chirale Konformere, die zueinander enantiomer sind und rasch bei RT interkonvertieren Abbildung 23 : Achirales Konformer Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild verhalten bezeichnet man als Diastereomere. Sie besitzen erneutdie gleiche Konstitution aber unterschiedliche Konfigurationen. Hier z.B. eine unterschiedlich konfigurierteDoppelbindung. Abbildung 24 : Diastereomere Was ist Stereoisomerie? Die Konstitution einer Verbindung beschreibt die Verknüpfung der Atome im Molekül miteinander. DieKonfiguration hingegen beschreibt die Orientierung der Atome im Raum. Wenn sich 2 Konfigurationsisomere wie Bild und Spiegelbild verhalten sind es Enantiomere. Sie unterscheiden sichdurch die Konfiguration am vorhandenen stereogenen Zentrum, der Achse oder der stereogenen Fläche. Die Eigenschaft eines Moleküls, mit seinem Spiegelbild durch Drehung nicht in Deckung gebracht werden zu könnenheißt Chiralität. Stereoisomere, die z.B. durch Drehung um eine C-C Bindung auseinander hervorgehen nennt manKonformationsisomere (Konformere). Verhalten sich Konfigurationsisomere nicht wie Enantiomere spricht man von Diastereomeren.Verbindungen mit zentraler Chiralität Ein asymmetrisch substituiertes C-Atom (nicht asymmetrisches C-Atom) ist ein stereogenes Zentrum (nicht einChiralitätszentrum). Definition eines stereogenen Zentrums durch Mislow und Siegel: „Vertauschung zweier Substituënten führt zu einemanderen Stereoisomer“. Verbindungen die ein stereogenes Zentrum enthalten sind immer chiral. Verbindungen mit mehrals einem Stereozentrum hingegen können achiral sein.1 Raumtemperatur -12-
  • 11. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 25 : Verbindungen mit zentraler Chiralität Zentrale Chiralität gibt es auch an 3-fach koordinierten stereogenen Atomen. Hier fungiert das freie Elektronenpaar alsvierter Substituënt. Eine Ausnahme bildet der Stickstoff. Ein dreifach-substituiertes N-Atom schwingt schnell durch. DieEnantiomere sind nur bei sehr tiefer Temperatur zu isolieren. Abbildung 26 : Zentrale Chiralität am StickstoffDie Erhöhung der Inversionsbarriere erfolgt durch den Einbau in ein rigides System: Abbildung 27 : Erhöhung der InversionsbarriereDie Substituënten am N bestimmen maßgeblich die Barriere des Durchschwingens. Ist ein Substituënt aromatisch so ist dasDurchschwingen erleichtert, da die N-C Bindung Doppelbindungscharakter hat. Sind die Substituënten σ-Akzeptoren wieCl, Br oder F, so wird das N-Atom stark pyramidalisiert. Sie erniedrigen die Energie des n-Orbitals, so dass dieUmhybridisierung in ein 2pz-Niveau im planaren N erschwert wird.Chirale Achsen und EbenenMoleküle können neben Chiralitätszentren auch Chiralitätsachsen enthalten. Ein Beispiel ist das Allen. Allen selber hatzwei interne Spiegelebenen. Es ist deshalb achiral. Wird ein H-Atom durch einen Substituënten ausgetauscht so verbleibteine Spiegelebene. Mono-substituierte Allene sind daher auch achiral. Werden zwei H-Atome jedoch durch andereSubstituënten (gleiche oder ungleiche) ausgetauscht, so wird das disubstituierte Allen chiral. Bild und Spiegelbild lassensich nicht länger durch Drehungen ineinander überführen. -13-
  • 12. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 28 : Chiralität im Allen Neben Chiralitätsachsen kennen wir auch Chiralitätebenen. Darüber hinaus gibt es Moleküle die ein inhärent chiralesMolekülgerüst besitzen. Hierzu gehören die Helicate aber auch verschiedene Fullerene und die molekularen Knoten. Abbildung 29 : Inhärent chirales Molekülgerüst -14-
  • 13. Nomenklatur Teil 1: L, D und R, SDie Fischer Nomenklatur Die Darstellung von Verbindungen mit einem oder mehreren Chiralitätszentren kann durch die Fischer-Projektion (EmilFischer) erfolgen: Hierbei wird die Kohlenstoff-Hauptkette z.B. von Zuckern, die längste Kohlenstoffkette, vertikalangeordnet. Das C-Atom mit der höchsten Oxidationsstufe wird nach oben geschrieben und erhält damit die niedrigsteStellungsziffer. Übereinkunftsgemäß zeigen in der Fischerprojektion die vertikalen Bindungen nach hinten, diehorizontalen Bindungen kommen aus der Papierebene nach vorne heraus. Unten wird das Prinzip am Beispiel desGlyceraldehyds verdeutlicht: Abbildung 30 : Fischer-Projektion L, D: Bezeichnet im Fall der Zucker, ob an dem stereogenen Zentrum, das am weitesten vom höchstoxidierten C-Atomentfernt ist, die OH-Gruppe, oder eine andere Gruppe, links (L) oder rechts (D) steht. Die planare Fischer Projektion wirdheute nur noch für Aminosäuren und Zucker verwendet. Emil Fischer hat dem rechtsdrehenden (α)-Glyceraldehyd einfach die D-Konfiguration zugeordnet. Das hätte falsch seinkönnen, doch stelle sich später heraus, dass Fischer zufällig recht hatte. Bis heute ist die Bestimmung der absolutenKonfiguration einer Verbindungen jedoch kein triviales Unterfangen. Es dauerte nach der Fischer Festlegung noch 50 Jahrebis von einer chiralen Verbindung die absolute Konfiguration zugeordnet wurde. Anmerkung: Man sollte die L, D Nomenklatur nicht mit den kleinen Buchstaben l und d verwechseln, die oft nur denDrehsinn angeben. l = eine Verbindung dreht linear polarisiertes Licht nach links, d = eine Verbindung dreht linearpolarisiertes Licht nach rechts. Aminosäuren werden heute ebenfalls noch häufig mit L oder D angegeben. Unten ist das verdeutlicht. Die natürlichenAminosäuren sind meistens L-konfiguriert: Abbildung 31 : Konfiguration von Aminosäuren Für die Zuordnung von Aminosäuren zur L und D Reihe schreibt man erneut die Hauptkette vertikal und betrachtet nundas Chiralitätszentrum, das die Aminogruppe trägt. Viele natürlich vorkommende Zucker sind D-konfiguriert wie z.B. (β)-D-Glucose oder (β)-D-Desoxyribose. Die proteïnogenen Aminosäuren sind L-konfiguriert, unten ist noch einmal einZuckerbeispiel angegeben. Bei Zuckern ist wie ausgeführt das Stereozentrum mit dem höchsten Lokanten für dieZuordnung entscheidend. Abbildung 32 : Konfiguration von ZuckernDie CIP-Nomenklatur Heute verwendet man zur Benennung von Stereozentren fast ausschließlich die Cahn, Ingold, Prelog (CIP)-Nomenklatur oder R/S Übereinkunft. Hierbei werden zunächst die Substituënten am chiralen C-Atom nach bestimmtenRegeln geordnet, d.h. mit einer Prioritätszahl, oder einem prioritätsangebenden Buchstaben versehen. Für die Zuordnungder Prioritäten gelten die folgenden Regeln:
  • 14. - Hohe Ordnungszahl vor der niedrigeren - Freie Elektronenpaare erhalten immer die niedrigste Priorität - hohe Massenzahl vor der Niedrigeren (das ist wichtig für Isotope) - Kettenverzweigungen: –C(CH3)3 > -CH(CH3)2 > -CH2-CH3 > -CH3 - (R) vor (S) und (R,R) vor (R,S), sowie (S,S) vor (S,R) - Z>E - M>P - like > unlike - r > s für Pseudoasymmetriezentren Alle am stereogenen Zentrum vorhandenen Substituënten werden mit den Deskriptoren a, b, c, d (oder 1,2,3,4)versehen. Dann wird das Molekül so angeordnet, dass der Substituënt mit der niedrigsten Priorität (d) nach hinten steht.Man betrachtet das Molekül nun vom stereogenen C-Atom aus in Richtung des Atoms mit der niedrigsten Priorität ( d).Nun dreht man von dem Substituënten mit der höchsten Priorität (a) über (b) zum Substituënten mit der zweitniedrigstenPriorität (c). Muss man hierbei linksherum drehen (gegen den Uhrzeigersinn), so besitzt das Stereozentrum dieKonfiguration (S). Dreht man rechtsherum so handelt es sich um ein (R)-konfiguriertes Stereozentrum. Beispiel: Abbildung 33 : CIP-NomenklaturDie Verteilung der Prioritäten: Kann man durch Betrachtung der Atome direkt am Stereozentrum keine Entscheidung bezüglich der Prioritäten fällen,so geht man in Sphären zum nächsten Atom vor. Zuerst vergleicht man die Atome in der ersten Schale. Dann geht man indie zweite Schale etc. Hierbei folgt man immer dem Weg auf dem die höheren Prioritäten erreicht werden. Beispiel: Abbildung 34 : Verteilung der Prioritäten 1 Das unten stehende Beispiel verdeutlicht, das man immer dem Weg entlang der höheren Prioritäten folgt. Der Weg wirddurch die Br bzw. F Atome in der zweiten Schale festgelegt. Man muss den Weg nehmen, der einen über die höherpriorisierten Atome führt. Abbildung 35 : Verteilung der Prioritäten 2
  • 15. Etwas komplizierter ist auch die Betrachtung von Doppelbindungen. Diese müssen zunächst aufgelöst werden. Bei derAuflösung wird jedes Atom an einer Mehrfachbindung mit einem Phantomatom ergänzt, dass der Atomspezies auf deranderen Seite der Mehrfachbindung entspricht. Beispiel: Abbildung 36 : Auflösung bei Doppel- und Dreifachbindungen Auch cyclische Verbindungen müssen aufgelöst werden. Man überführt diese in eine acyclische Baumstruktur. Hierbeigeht man vom Knotenpunkt (z.B. dem Stereozentrum) in beide Richtungen bis der Verzweigungspunkt wieder erreicht ist.An dieser Stelle wird die cyclische Struktur geöffnet und ein Phantomatom eingeführt, dass dem Knotenatom entspricht.Das Phantomatom hat dabei eine geringere Priorität als ein reales Atom, aber es ist höher gewichtet als gar kein Atom. Daswird am Beispiel unten deutlich. Abbildung 37 : Auflösung von Ringstrukturen 1 Ein weiteres Beispiel, dass die Auflösung von Ringstrukturen verdeutlichen soll: Abbildung 38 : Auflösung von Ringstrukturen 2 Wie geht man mit Phenylringen um? Auch diese müssen aufgelöst werden. Zuerst ergänzt man mit Phantomatomengemäss der Doppelbindungsregel, dann schneidet man den Ring auf. Abbildung 39 : Auflösung von Ringstrukturen 3 Die Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen ist von deren Konfiguration abhängig und der Stellung vonSubstituënten zum chiralen Zentrum. So gilt zunächst die einfache Regel Z > E. Abbildung 40 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 1
  • 16. Zusätzlich gilt: Der olefinische Ligand, in welchem der höchst priorisierte Substituënt auf der gleichen Seite wie daschirale Zentrum liegt erhält die höhere Priorität. Abbildung 41 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 2 Man kann die Stereozentren die in der Fischer Projektion dargestellt sind natürlich in der R/S Konvention beschreiben.Eine Beispiel findet sich unten: Abbildung 42 : R/S Konvention bei der Fischer ProjektionDie R, S Nomenklatur für Aminosäuren Die proteïnogenen L-α-Aminosäuren sind fast immer 2S-konfiguriert. Das ergibt sich aus der CIP Nomenklatur. Abbildung 43 : CIP-Nomenklatur für L-α-Aminosäuren Cysteïn (R = H) und Selenocysteïn (Ersatz der –SH Gruppe durch eine –SeH Gruppe) sind hingegen R-konfiguriert.Zwar ist die Stellung der Substituënten im Raum die gleiche, doch erhält der schwefelenthaltende Substituënt die höherePriorität. Abbildung 44 : Konfiguration bei schwefelenthaltenden Aminosäuren Während in der Fischer Nomenklatur alle proteïnogenen Aminosäuren L konfiguriert sind, geht diese Einheitlichkeit inder CIP Nomenklatur verloren. Zwei Aminosäuren haben ein zusätzliches stereogenes Zentrum, Threonin und Isoleucin. Abbildung 45 : Aminosäuren mit zwei stereogenen Zentren
  • 17. Die zwei proteïnogenen Isomere dieser L-Aminosäuren sind 2-(S),3-(R)-Threonin und 2-(S), 3-(S)-Isoleucin. Dieentsprechenden Spiegelbilder, also die D-Aminosäuren sind 2-(R),3-(S)-Threonin und 2-(R),3-(R)-Isoleucin. Um dieEnantiomeren zu erhalten muss die Konfigurationsbezeichnung an allen Stereozentren umgedreht werden. Neben diesenbeide L und D Aminosäuren kennt man noch die sogenannten allo-Formen, bei denen nur jeweils ein Stereozentruminvertiert wird. → D-allo-Isoleucin 2(R),3(S) → L-allo-Isoleucin 2(S),3(R) → D-allo-Threonin 2(R),3(R) → L-allo-Threonin 2(S),3(S)Die Benennung von chiralen Achsen. Die Benennung chiraler Achsen erfolgt mit den Buchstaben P (+) und M (-). Betrachten wir z.B. das Allen mit seinerchiralen Achse. Am Ende der Achse werden die Substituënten erneut nach deren Priorität geordnet. Man legt die Achsedann senkrecht zur Papierebene (Bildschirmebene) und schaut entlang der Achse auf das Molekül. Man dreht erneut denvorne liegenden Substituënten mit höherer Priorität a in Richtung α’. Dreht man im Gegenuhrzeigersinn, so ist dieKonfiguration der Achse mit M zu bezeichnen. Dreht man im Uhrzeigersinn so ist die Achse P konfiguriert. Das gilt auch für Helices. Die rechtsgängige α-Helix ist P-konfiguriert, linksgängige Helices sind M-konfiguriert. Allene und ähnliche Verbindungen sind bereits chiral, wenn sich an jedem Ende der Achse zwei unterschiedlicheSubstituënten befinden (unten: H und Cl). Die beiden Enden müssen sich nicht einmal unterscheiden (unten: H und Cl anjedem Ende). Die Konfiguration wird mit den Stereodeskriptoren M (-) und P (+) oder Ra bzw. Sa angegeben. Das kleine a steht füraxial. Abbildung 46 : Chiralität bei Allenen 1 Zur Benennung schaut man entlang der Achse, wobei egal ist, von welcher Seite man schaut. Beispiel für P (Sa) 1.3-Dichlorallen. Abbildung 47 : Chiralität bei Allenen 2 Nun ordnet man die Substituënten nach den Prioritätsregeln des CIP-Systems, wobei die dem Betrachter näherliegenden Substituënten Vorrang haben d.h. a > a’ und b > b’. Nun dreht man a in Richtung a’. Dreht man gegen denUhrzeigersinn so ist die Chiralitätsachse mit M (-) zu benennen. Dreht man im Uhrzeigersinn so ist die Achse P (+)konfiguriert. Bei der Ra bzw. Sa Nomenklatur werden die Substituënten entsprechend den Prioritätsregeln mit a, b, c und dbezeichnet, Abbildung 48 : Chiralität bei Allenen 3
  • 18. wobei erneut die dem Betrachter nahen Substituënten die höhere Priorität erhalten. Sind nun die Gruppen a, b und c indieser Reihenfolge im Uhrzeigersinn angeordnet so ergibt sich Ra. Sind sie im Gegenuhrzeigersinn angeordnet so ergibtsich Sa. Damit ergibt sich: Ra = M und Sa = P. Auch Atropisomere werden so benannt, wenn sie eine chirale Achse haben. Abbildung 49 : Atropisomer mit chiraler AchsePlanare Chiralität Chiral planar beschreibt ein ebeneres (planares) Molekülfragment mit einem aus der Ebene herausragendenSubstituënten. Nun werden die Deskriptoren Rp oder Sp sowie erneut P oder M benutzt. Das kleine p steht für planar. Abbildung 50 : Planare Chiralität Zunächst muss ein Leitatom festgelegt werden. Es ist das Atom das außerhalb der Ebene gebunden ist. Man nimmtimmer dasjenige Atom welches am nächsten zum Atom höchster Priorität in der Ebene liegt. Von diesem Leitatom ausbetrachtet man die ersten drei Atome innerhalb der Ebene. Es gilt Rp = P und Sp = M. Ganz allgemein gilt, dass chiraleEbenen weniger gut definiert sind als Achsen. Abbildung 51 : Chirale Ebenen Zur Benennung schaut man auf die chirale Ebene von dem Atom aus, das außerhalb der Ebene liegt. Man nimmt dasAtom, das der Ebene am nächsten ist. Das gewählte „Pilot-Atom wird mit einem Pfeil markiert. Die benachbarten in derEbene liegenden Atome werden nun mit a, b, c bezeichnet in ihrer Reihenfolge. Nun dreht man a über b nach c. Dreht manim Uhrzeigersinn = Rp (P). Dreht man im Gegenuhrzeigersinn = Sp (M). Systeme wie c bilden eine Ausnahme. Obwohldie Verbindungen eine chirale Ebene haben, wird so getan als ob das Cr kovalent an Position 2 angeknüpft ist. 2 wird einchirales Zentrum und so benannt.
  • 19. Bestimmung der absoluten KonfigurationDie Kristallisationsmethoden von Meir Lahav Es wurde schon früh erkannt, dass es eine enge Beziehung gibt zwischen der Symmetrie einer Verbindung und derMorphologie des Kristalls, den die Verbindung bei der Kristallisation ergibt. Pasteur trennte 1848 die beiden Enantiomeredes Natrium-Ammoniumtartrats durch optisches Sortieren der Enantiomorphen. Die Kristallisation ist noch heute einebeliebte Methode zur Trennung von Enantiomeren. Vor allem die Zugabe von Additiven wird genutzt um dieKristallisation in der gewünschten Weise zu beeinflussen. Viele Razemate kristallisieren in zwei enantiomorphen Formen. Es handelt sich um eine spontane Razematspaltung aufGrund molekularer Erkennungsprozesse. Ein Enantiomer bildet den einen Kristall, das andere den anderen. (RS)-Glutaminsäure*HCl kristallisiert z.B. in dieser Weise. Gibt man zu der Lösung nun 0,05 bis 1,5 Gew-% (S)-Lysin alsAdditiv, baut sich das (S)-Lysin in den Kristall der kristallisierenden (S)-Glutaminsäure ein. Das Wachstum der (S)-Glutaminsäure Kristalle wird stark behindert, z.T. um Tage verzögert, so dass das gewünschte andere Enantiomer gezieltdurch Kristallisation isolierbar wird. Auch (RS)-Threonin kann durch Zugabe von R- oder S-Glutaminsäure getrenntwerden. Das zugegebene Enantiomer hemmt die Kristallisation der ebenso konfigurierten Verbindung. Die andere fälltselektiv aus. HPLC Analyse der Kristalle zeigt, dass das Additiv tatsächlich nur im Kristall gleicher absoluterKonfiguration eingebaut wurde. Diese Regel heißt „Chiralitätsumkehr-Regel“. Durch Additive lässt sich dasAuskristallisieren von gewünschten Substanzen also gezielt unterdrücken. Für Beispiele siehe folgende Tabelle: Trennung von Konglomeraten (Gemisch der enantiomorphen Kristalle) aus enantiomeren Verbindungen oderKristallen. Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“. Enantiomer, das zunächst im Konglomerat Chirales Additiv [a] Überschuss auskristallisiertGlu (S)-Asp, (S)-Leu (R)-GluGlu (S)-Glu-OMe (R)-Glu(Asp-O)2-CO (S)-Glu, (S)-Ala ((R)-Asp-O)2CuNaNH4-Tartrat D-(+)Äpfelsäure D-(-)-NaNH4-TartratNarwedin (-)-Galanthamin (+)-Narwedin (2R,3S)-2,3-Dibrom-1,3-bis(p-tolyl)-1- p,p’-Dimethylchalkon,p,p’-Dimethylchalkon propanon 4 aus d-Kritallen [b] 1-Kristalle [b]3,3’-(p-Phenylen)- Dimere 3,3’-(p-Phenylen)-diacrylate 6 aus 3,3’-(p-Phenylen)-diacrylate, 1-diacrylate 5 [c] Kristallen [b] Kristalle [b] (S)-Glu, (S)-Gln, (S)-Asn, (R)-Cys,Thr (R)-Thr (S)-Phe, (S)-His, (S)-Lys, (S)-Asp (S)-Lys, (S)-Orn, (S)-His, (S)-Ser,Glu*HCl (R)-Glu (S)-Thr, (S)-Cys, (S)-Tyr, (S)-Leu, (S)-Glu, (S)-Asp,Asn*H2O (S)-Ser, (S)-Gln, (S)-Lys, (S)-Orn, (R)-Asn (S)-His (S)-Phenylglycin, (S)-Tyr,p-Hydroxyphenyl-glycin-p- (S)-p-Methoxy-phenyl-glycin, (R)- p-Hydroxyphenylglycintoluolsulfonat (S)-Phe, (S)-DopaHis*HCl (S)-Trp, (S)-Phe (R)-His3-Phenylhydracrylsäure (S)-Phenylmilchsäure (R)- 3-Phenylhydracrylsäure Tabelle 3 : Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“[a] Alle Aminosäuren, die als chirale Additive verwendet wurden, gehören der L-Reihe an, d.h. mit Ausnahme von Cys sind sie (S)-konfiguriert.[b] d und l bezeichnen willkürlich die unterschiedliche Chiralität der Kristalle (ohne Bezug zur absoluten Konfiguration).[c] Beispiele: R1=COOOCHEt2, R2=COOMe, COOEt, COOnPr; R1=(RS)-COOsBu, R2=COOEt, COOnPr. Man beobachtet ferner, dass die gehemmt wachsenden Kristalle auch eine andere Morphologie besitzen. Das ist amBeispiel unten gezeigt. Abbildung 52 : Morphologie von gehemmt und ungehemmt wacgsenden KristallenBild a zeigt (S)-Asparagin*H2O ohne oder mit einem (R)-Additiv. Bild b zeigt (S)-Asparagin*H2O mit einem (S)-Additiv.
  • 20. Dass sich das Additiv gleicher Konfiguration selektiv einbaut, kann durch Farbexperiment verdeutlicht werden dasunten dargestellt ist. Kristallisiert man (RS)-Glutaminsäure z.B. in Gegenwart von farbigem Nε-(2,4)-Dinitrophenyl-(S)-Lysin, so kristallisiert zunächst die farblose (R)-Glutaminsäure aus (a). Dann beobachtet man auch die Bildung vongefärbten Kristallen (b). Sie ergeben sich aus (S)-Glutaminsäure mit dem eingebauten Farbstoff. Die dritte Fällung (c)besteht dann nur noch aus den angefärbten (S)-Glutaminsäure Kristallen. Abbildung 53 : Farbexperiment zum selektiven Einbau von AdditivenGezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie Bestimmt man die Struktur einer chiralen Verbindung in einem chiralen (polaren) Kristall, so ist die absolute Richtungdes chiralen Moleküls bezüglich der Kristallachsen nicht ermittelbar. In der Abbildung unten bedeutet dies, das wir nichtzwischen den Fällen (a) und (b) unterscheiden können. Die Orientierung von X-A relativ zur b-Achse bleibt alsounbestimmt. Betrachtet man den Kristall, so liegen die Flächen f1 und f2 in +b-Richtung und f3, f4 und f5 in –b-Richtung.Die Flächen unterscheiden sich aufgrund der Polarität des Kristalls. Gibt man das wachstumshemmende Additiv X-Y zu, sowird es im Fall des Kristalls (a) an den Flächen f1 und f2 adsorbiert. Dort hemmt es das Wachstum. Der Inhibitor Z-A wirdentsprechend das Wachstum in Richtung f3, f4 und f5 vermindern. Im Fall des Kristalls (b) ist es genau umgekehrt. X-Yhemmt das Wachstum in Richtung f3, f4, f5 und Z-A in Richtung f1 und f2. Abbildung 54 : Gezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie Z.B. kristallisiert (S)- und (R)-Lysin so wie angegeben. Die Lysine liegen entlang der b-Achse orientiert. (Kristall P21).Der NH2-CH-COOH Teil des Lysins zeigt in Richtung +b, der ε-NH2-Teil in Richtung –b. Zugabe von Lysin-Methylestervermindert das Wachstum in Richtung +b und Norleucin vermindert es in Richtung –b. Erneut kann die anisotropeVerteilung des Additivs im Kristall durch Schneiden der Kristalle und HPLC nachgewiesen werden. Abbildung 55 : HPLC-Nachweis des eingeschlossenen Additivs
  • 21. Oben gezeigt ist der HPLC-analytische Nachweis des in (S)-Lysin*HCl*2H2O Kristallen eingeschlossenen Additivs(S)-Norleucin. (a) +b Bruchstück des Kristalls, (b) –b Bruchstück des Kristalls. Betrachtet man razemische, zentrosymmetrische, Kristalle welche aus Razematen oder meso-Verbindungen bestehen,so ist in solchen Fällen die Orientierung der Moleküle bezüglich der Kristallachsen bestimmbar. Diese Kristall erlaubendann sogar die Ermittlung der absoluten Konfiguration unbekannter Verbindungen. Im Schema unten wird das verdeutlicht.Eine spezifische funktionelle Gruppe eines Enantiomere zeigt nur zu einer Fläche. A in den (R)-Molekülen weist inRichtung f-1 und nicht nach f1. Nach f1 zeigt die funktionelle Gruppe A im Fall des (S)-Enantiomeren. Gibt man einAdditiv R’ zu, so baut sich dieses bevorzugt ein. Y-R’-X lagert sich an der f-1 Fläche an. X-S’-Y wird an f1 eingebaut.D.h. Y-R’-X hemmt in Richtung –b und X-S’-Y hemmt in Richtung +b. Abbildung 56 : Razemisch, zentrosymmetrischer, Kristall Beispiel: (RS)-Serin. Hier zeigt das pro-S-CH Atom des (S)-Serins in +b-Richtung. Das pro-R-CH des (S)-Serins zeigtin Richtung –b. Zugabe von (S)-Threonin in dem das pro-R-CH durch eine Methylgruppe ersetzt ist hemmt das Wachstumin –b-Richtung. (R)-Threonin hemmt in Richtung +b. Abbildung 57 : Kristallmorphologie von Serin in Gegenwart von Threonin In der Abbildung oben sind die tafelförmigen (RS)-Serin Kristalle gezeigt (a). In Gegenwart von (R)- (b) oder (S)-Threonin (c) gibt es andere enantiomorphe Kristallformen. Fazit: Die Kristallmorphologie kann durch Zugabe von selektiven Inhibitoren gezielt beeinflusst werden. (crystalengineering). Da nur die Wachstumsgeschwindigkeit der Flächen, die das wachstumshemmende Additiv absorbieren,beeinflusst wird, unterscheiden sich Kristalle, die mit bzw. ohne Additiv gewachsen sind. Kennt man den Kristall, so kannman z.B. die absolute Konfiguration des Additivs ermitteln.Anomale Röntgenbeugung Röntgenstrahlung ist elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge von ungefähr 100 pm. Sie kann erzeugtwerden indem man eine Metalloberfläche mit hochenergetischen Elektronen beschießt. Da Röntgenstrahlen eineWellenlänge besitzen, die ungefähr den Abständen der Gitterebenen eines Kristalls entspricht, können sie beim Durchtrittdurch einen Kristall gebeugt werden. Diesen Vorteil nutzt die Röntgenstrukturanalyse aus. Bei der normalenRöntgenstrukturanalyse hängt die Intensität der gebrochenen Strahlen von den Abständen zwischen den Atomen, aber nichtvon der absoluten räumlichen Orientierung der Struktur ab. In zentrosymmetrischen Kristallen ist es deshalb egal ob derKristall von der einen oder der anderen Seite der Messstrahlung ausgesetzt wird. Das Beugungsmuter istzentrosymmetrisch. Die Friedelpaare Fhkl und F-h-k-l sind gleich intensiv. Das gilt bei zentrosymmetrischen Kristallen streng.Experimentell wird das Quadrat des Strukturfaktors S F2hkl bestimmt. Abbildung 58 : Prinzip der Röntgenstrukturanalyse
  • 22. Auch in nicht zentrosymmetrsichen Kristallen, die z.B. von chiralen Verbindungen gebildet werden gilt in ersterNäherung Fhkl = F-h-k-l, weshalb mit normaler Röntgenbeugung keine enantiomorphen Strukturen unterschieden werdenkönnen. Bestrahlt man allerdings eine Verbindung die ein Schweratom enthält mit Röntgenstrahlung einer Wellenlänge nahe ander Absorptionskante dieses Schweratoms, so tritt eine Phasenverzögerung auf (anomale Dispersion), die für R oder SKonfiguration unterschiedlich ist und berechnet werden kann. Dies bezeichnet man als anomale Dispersion. Das heißt: Innicht-zentrosymetrischen Kristallen ist doch Fhkl etwas anders als F-h-k-l. Dieser Intensitätsunterschied der Beugung an derUnterseite oder Oberseite des Kristalls reicht, um nun doch enantiomorphe Strukturen zu bestimmen. Bijovet gelang es erstmals 1951 die absolute Konfiguration einer Verbindung über die anomale Dispersion zubestimmen. Es handelte sich hierbei um die mit Zirkonium-Kα-Strahlung angefertigte Röntgenstrukturanalyse von Natrium-Rubidium-Tartrat. Für das (+)-Tartrat-Dianionen wurde die Konfiguration R, R ermittelt. Dieser Durchbruch gilt alsMeilenstein in der Geschichte der Stereochemie, da die (+)-Weinsäure mit einer Vielzahl anderer chiraler Verbindungen,besonders Zuckern chemisch korreliert wurde. Abbildung 59 : Konfiguration der Weinsäure Etwas später wurde die absolute Konfiguration eines Hydrobromids der Aminosäure D-(-)-Isoleucin bestimmt. Hierbeiwurden Uran-Lα-Strahlen verwendet, welche durch Anwesenheit des Bromatoms eine Phasenänderung erfahren. Abbildung 60 : Konfiguration des D-(-)-Isoleucin Hydrobromids Heute werden bei der anomalen Röntgenstrukturanalyse Kupfer-K α-Strahlung und Atome mit einer Ordnungszahl über14 verwendet, z.B. Phosphor, Schwefel oder Brom. In Einzelfällen kann auch Sauerstoff benutzt werden, allerdings nurwenn ein sehr guter Kristall zur Verfügung steht. Damit ist die anomale Dispersion die Methode der Wahl, wenn die Bestimmung der absoluten Konfiguration einerchiralen Verbindung gefordert ist. Bedingung ist aber das Vorhandensein eines Schweratoms und man benötigt einen gutenKristall!
  • 23. Chiroptische Eigenschaften chiraler VerbindungenAllgemeines Wenn ein Lichtstrahl in ein anderes Medium eintritt, ändert sich seine Ausbreitungsgeschwindigkeit. Man spricht vonLichtbrechung. Der Brechungsindex wird definiert als: c0 η= c η = Brechunsindex c 0 = Geschwindigkeit im Vakuum c = Geschwindigkeit im Medium Gleichung 1 : Definition des Brechungsindex Die optische Aktivität einer Substanz führt zu einer unterschiedlichen Brechung von rechts (ηR) und links (ηL)polarisiertem Licht. Es gilt daher: ηR ≠ ηL. Auf diesem Effekt beruht sowohl die optische Aktivität einer Verbindung alsauch die Bestimmung der absoluten Konfiguration mittels ORD (Optische Rotations Dispersion). Die CD (Circular Dichroismus) hingegen beruht auf dem Unterschied in der Lichtabsorption von rechts- und links-polarisiertem Licht. εR ≠ εL ε = molarer Extinktionskoëffizient E = ε ∗c ∗d ( Lambert − Beer Gesetz ) Gleichung 2 : Unterschiedliche Lichtabsorption Was ist Licht? Licht ist eine elektromagnetische Strahlung, die mit einem zeitabhängigen elektrischen und magnetischen Feldassoziiert ist. Man unterscheidet zwischen drei Arten:Isotropes Licht Lichtwellen oszillieren in allen Richtungen Lichtwellen oszillieren nur in einer EbeneAnisotropes Licht (linear polarisiert) Der elektrische Feldvektor folgt einer helicalenCircular polarisiertes Licht Bewegung. Wie eine Helix, die in Richtung des Beobachters geschoben wird. Tabelle 4 : Arten von Licht Abbildung 61 : Rechts circular polarisiertes Licht Linear polarisiertes Licht wird technisch realisiert durch eine Kombination von links und rechts zirkular polarisiertemLicht, das sich kohärent fortbewegt. Mit Hilfe des linear polarisierten Lichts ist es möglich chemische Verbindungen in zwei Gruppen einzuteilen. Zumeinen Verbindungen in Lösung, welche die Ebene des linear polarisierten Lichts nicht drehen. Sie sind optisch inaktiv. Zumanderen Verbindungen, welche die Ebene des linear polarisierten Lichts drehen. Man bezeichnet diese Verbindungen alsoptisch aktiv.
  • 24. Drehwert Der spezifische Drehwert einer Substanz ist eine stoffspezifische Konstante und ist ein Maß für die optische Aktivitätdieser Substanz. Der Drehwert wird als α bezeichnet und wird mit Hilfe eines Polarimeters bestimmt. Dieses Polarimetererzeugt links- und rechts zirkular polarisiertes Licht, welches durch Überlagerung linear polarisiertes Licht ergibt.Durchdringt linear polarisiertes Licht ein optisch aktives Medium, so wird das links bzw. rechts zirkular polarisierte Lichtunterschiedlich gebrochen, da cL ≠ cR. Im Experiment wird daher die Polarisationsebene linear polarisierte Licht durch die Brechung nach links oder rechtsgedreht. Abbildung 62 : Polarimeter (Prinzip) Es gilt: 1.800 ∗l α = ( ηL − ηR ) ∗ [°] λ0 η = Brechungsindex l = Weglänge der Küvette [ dm ] λ 0 = Wellenlänge im Vakuum [ cm ] Gleichung 3 : Optische Drehung Beispiel: Na-D Linie λ = 589 [nm] 2-Butanol α = 11,2 [°] T = 20 [°C] l = 1 [dm] −7 Es folgt daher: ( ηL − ηR ) =11,2 ∗ 589 ∗10 = 3,66 ∗10 −7 1.800 ∗l Gleichung 4 : Drehwertdifferenz Die Brechungsindices ηR und ηL unterscheiden sich also nur um einen sehr kleinen Betrag. Für den spezifischen Drehwert gilt: α ° ∗ cm 2  [α ]T = l ∗c  g  λ   Gleichung 5 : Spezifischer Drehwert Der spezifische Drehwert ist eine tabellierbare Stoffkonstante. Die Angabe des spezifischen Drehwertes erfolgt folgendermaßen: [α ]T λ = −10 ,8 ± 0 ,1( c = 5,77;95%Ethanol ) Experimentell kann man α = ±n * 180° nicht unterscheiden. Will man das Vorzeichen der Drehung genau bestimmen,so verändert man hierzu die Weglänge l im Experiment. Man misst mit unterschiedlichen Küvetten. Dies ist aber meistnicht nötig. Bei einem Vergleich ähnlicher Verbindungen vergleicht man häufig die Molare Drehung Φ. [Φ ] T = [ α ] λ ∗ H T λ 100 M = Molekulargewicht Gleichung 6 : Molare Drehung
  • 25. Die Optische Rotations Dispersion (ORD) Bei der Methode der ORD wird die Änderung der molaren Drehung [Φ] mit der Wellenlänge des eingestrahlten Lichtesgemessen. Statt nur mit der Na-D Linie einzustrahlen, wird im ORD-Experiment die Wellenlänge durchgestimmt.Gemessen wird die spezifischen Drehung [α]. Die daraus resultierende molare Drehung [Φ] wird als Funktion derWellenlänge aufgetragen. Hat die Verbindung gar keine Absorption im Wellenlängenbereich des eingestrahlten lichtes,erhält man folgendes ORD-Spektrum: Abbildung 63 : ORD-Spektrum Man sieht, dass die molare Drehung betragsmäßig zunimmt, wenn die Wellenlänge des eingestrahlten linearpolarisierten Lichtes abnimmt. Obwohl es bei ORD um Brechung und nicht um Absorption geht, kann man im Bereich der Absorption deruntersuchten Verbindung eine Anomalie beobachten. Beim Absorptionsmaximum geht [Φ] durch 0. Diese Anomalie des 0-Durchgangs nennt man Cotton-Effekt (CE). Abbildung 64 : Cotton-Effekt In der Abbildung dargestellt ist das Absorptionsspektrum von (+)-Campher mit einem schwachen (ε=32)Absorptionsmaximum bei 292 nm. Das ORD-Spektrum zeigt die Anomalie. Man unterscheidet zwei unterschiedlicheCotton Effekte. Positiver Cotton Effekt: [Φ] nimmt erst zu, mit abnehmender Wellenlänge dann ab. Negativer Cotton Effekt: [Φ] nimmt erst ab, mit abnehmender Wellenlänge dann wieder zu. In beiden Fällen ergibt sich ein 0-Durchgang nahe dem Absorptionsmaximum. Der Cotton Effekt zeigt deutlich, dassdas Vorzeichen der Drehung per se nicht mit der absoluten Konfiguration korreliert werden kann. Wir sehen auch, dass [α] umso kleiner wird je langwelliger man misst. Es gibt also chirale Verbindungen, die nur einensehr kleinen Drehwert besitzen. Vor allem, wenn viel langwelliger als die langwelligste Absorption gemessen wird. EinBeispiel für eine chirale Verbindung, die trotzdem keinen Drehwert bei 578 nm hat ist unten gezeigt. Abbildung 65 : Chirale Verbindung ohne Drehwert Wenn man keinen Drehwert misst, heißt das also nicht zwingend, das die Verbindung achiral ist.
  • 26. CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absolutenKonformation Abbildung 66 : Circularer Dichroismus Beim ORD Experiment misst man Unterschiede in der Brechung von rechts- und links-polarisiertem Licht und somitUnterschiede in der Geschwindigkeit der Lichtausbreitung. Beim CD Experiment hingegen geht es um die ungleicheAbsorption von rechts und links zirkular polarisiertem Licht. Aus dem linear polarisierten Licht wird deshalb elliptisch polarisiertes Licht. Beim CD-Experiment bestimmt man alsonicht nur die spezifische Drehung, sondern man misst auch die Intensitätsunterschiede von links- und rechts-linearpolarisiertem Licht. Die Messung von εR und εL sind sehr aufwendig, da die Unterschiede sehr klein sind. CD-Spektrometersind daher teuere und empfindliche Geräte. Das unten stehende Bild verdeutlicht das Experiment. Die Elliptizität Ψ ist definiert als: tan Ψ = b/a. Bei kleiner Elliptizität gilt tan Ψ = Ψ. Des weiteren unterscheidet manzwischen: Spezifische Elliptizität Ψ °∗cm 2  [Ψ ] =   c ∗l  g ∗10  Molare Elliptizität [Θ] = [Ψ ] ∗M 10 ∗°∗cm 2  100   mol   c = Konzentration l = Küvettenlänge M = Molekulargewicht Gleichung 7 : Spezifische und molare Elliptizität Abbildung 67 : Optischer circularer Dichroismus Fazit: Wenn linear polarisiertes Licht durch ein chirales Medium fällt, gilt:
  • 27. Drehung der Ebene des polarisierten Lichts Δη = ηL − ηR ≠ 0 Elliptizität des polarisierten Lichts Δε = ε L − ε R ≠ 0 Gleichung 8 : Drehung und Elliptizität des polarisierten Lichts bei chiralen Medien Im Beispiel unten sieht man das Absorptionsspektrum von (+)-Campher und die gemessene molare Elliptizität (CD-Effekt) sowie das ORD-Spektrum. Abbildung 68 : Absorptionsspektrum und die gemessene molare Elliptizität von (+)-Campher Unten ist noch einmal die Beziehung zwischen der Absorption, dem CD-Effekt (εL#εR) und dem ORD-Spektrumgezeigt. Abbildung 69 : Beziehung zwischen Absorption, CD-Effekt und ORD-Spektrum Im CD sind es die Chromophore, die in einer chiralen Umgebung den CD-Effekt verursachen. Ohne Chromophor keineAbsorption und damit auch kein CD-Effekt. Im ORD-Spektrum hingegen geht es um Brechungsindices.Die Oktantenregel Im Prinzip lässt sich durch ab initio Verfahren aus dem gemessenen CD-Spektrum die absolute Konfigurationbestimmen. Die heutigen Rechenverfahren reichen dafür aber noch nicht aus. Deshalb gibt es empirische oder semiempirische Regeln, sogenannte Sektoren- und Helizitätsregeln die es unsermöglichen die absolute Konfiguration unbekannter Verbindungen zu ermitteln. Diese Methoden ergänzen dieMöglichkeiten der anomalen Dispersion oder der Kristallisation. Für diese Regeln gelten die folgenden Vorraussetzungen: ● Man muss die Konstitution und Konformation eines Moleküls kennen um aus den CD-Spektren die Konfiguration ableiten zu können. ● Die Berechnungen beruhen darauf, dass durch das eingestrahlte, zirkular-polarisierte Licht, die Elektronen in der absorbierenden Gruppe in eine „cyclische Bahn“ gebracht werden. Man unterscheidet: ● Achirale Gruppen in einer chiralen Umgebung. Diese ergeben schwache CD-Effekte. ● Chirale Chromophore wie Helicene, Binaphthyle, etc. Diese ergeben sehr starke CD-Effekte. Diese Tabelle zeigt typische Chromophore, deren ε-Werte und die CD-Effekte:
  • 28. Wellenlänge UV CD g Nummer Übergang Λ [nm} ε Δε g = Δε/ε [103] 298 16 +0,48 30 n-π* 185 1.200 +1,00 0,8 n-σ* 200 1,08 * 104 -17,1 2 Πx-Πx* 181 0,90 * 104 +17,0 2 Πx-Πy* 325 2,8 * 104 +196 7,0 (+)-Hexahelicene Π-Π*c 244 4,8 * 104 -216 7,7 247 7 * 104 -245 3 Π-Π* couplet 231 6 * 104 +135 2 Tabelle 5 : ε-Werte und CD-Effekte typischer Chromophore In den Sektorenregeln, wie z.B. in der Oktantenregel, wird der Raum um eine chromophore, achirale Gruppe inSektoren eingeteilt. Dann werden die Substituënten relativ zu ihren Beiträgen zum CD Signal eingestuft. Die Oktandenregel generalisiert das Vorzeichen des CE-Signals einer Carbonylgruppe bei 300 nm n→π* Übergang. Abbildung 70 : Generalisierung des Vorzeichens des CE-Signals Wie bereits erwähnt wird in der Oktandenregel der Raum um die Carbonylgruppe in acht Sektoren eingeteilt. JedesAtom in der Nähe zur Carbonylgruppe beeinflusst das CD-Signal der chromophoren C=O Gruppe und bestimmt somit dasVorzeichen des CE-Signals. Die nachfolgende Abbildung verdeutlicht die Einteilung in die acht Sektoren. Das linkshändige Koordinatensystem xyschneidet das π*-Orbital der C=O Gruppe. Die Sektoren sind mit (+) oder (–) gekennzeichnet. Substituënten, die in einemsolchen Sektor liegen führen zu einem (+) oder einem (-) CD Beitrag zum Gesamtspektrum. Abbildung 71 : Die 8 Sektoren nach der Oktandenregel Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon:
  • 29. Die Substituënten C und alle Halogene außer F sowie S beeinflussen das CE-Signal wie oben diskutiert. Abbildung 72 : Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon Weitere Beispiele: Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde. Stereoïde sind sehr starre Verbindungen mit gut definierterKonformation. Sie eignen sich gut zur Bestimmung der absoluten Konfiguration mit Hilfe der Oktandenregel. Abbildung 73 : Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde Im Fall 3 liegt der Großteil der Reste um die C=O Gruppe herum in negativen Sektoren. Tatsächlich misst man einnegatives CD-Signal. Im Fall der Verbindungen 4 und 5 sind die großen Reste in positiven Sektoren. Entsprechend positivist der gemessene CD-Effekt. Abbildung 74 : CE-Werte zu Abbildung 72 Neben der hier besprochenen Oktandenregel gibt es weitere Sektoren- und Helizitätsregeln.
  • 30. Exzitonengekoppelte CD Spektren Stehen zwei Chromophore in einer Nachbarschaft (ohne direkte Kopplung) in einer chiralen Umgebung so erfolgt eineExzitonen Kopplung – Davydov-Splitting. Z.B. zwei Aromaten mit π→π* Übergängen. In jedem Fall ist die Basis der Kopplung eine Dipol-DipolWechselwirkungen der elektrischen Übergangsdipolmomente der beiden beteiligten Chromophore. Abbildung 75 : Exzitonen Kopplung – Davydov-Splitting Im CD beobachtet man nahe der UV-Absorptionsbande ein CD Dublett. Ist die relative Konfiguration zweier chiraler Zentren zueinander bekannt, so kann die absolute Konfiguration aus demexzitonengekoppelten CD-Spektrum ermittelt werden. Die Bestimmung der absoluten Konfiguration von Molekülen die primäre Amine oder sekundäre OH Gruppen nebeneinem stereogenen Zentrum besitzen, kann mit Hilfe excitonengekoppelter CD-Spektren erfolgen. Zunächst wird das Aminoder der Alkohol mit einer Säure zu einem Ester bzw. einem Amid umgesetzt. Formel 1 : Umsetzung eines Alkohols/Amins mit Säure Im Anschluss an diese Derivatisierung erfolgt die Komplexierung des derivatisierten Diamins mit einem Bis-ZnPorphyrin, das eine starke Exzitonkopplung aufweist. Abbildung 76 : Konfiguration von primären Alkoholen und Aminen
  • 31. Die Konfiguration des Liganden bestimmt die Konformation des Porphyrin-Wirtmoleküls. Die Enantiomere führen imKomplex zu einer unterschiedlichen Anordnung der Porphyrine zueinander. Dieses ergibt unterschiedliche Vorzeichen beiden chiroptischen Phänomenen. Das Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren ist: [ α ]T = ( +)( −) λ Gleichung 9 : Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren Die Zuordnung der Konfiguration zu einem Enantiomeren heißt eine Korrelation herzustellen von α > 0 und α < 0 mitR oder S.Absolute Konfiguration durch normale Röntgenbeugung In Abwesenheit der zuerst von Bijovet ausgenutzten anomalen Röntgenstreuung lässt sich per Röntgenstrahlung nur dierelative Konfiguration zweier chiraler Zentren ermitteln. Ist die absolute Konfiguration eines Zentrums bekannt, kann die andere dann abgeleitet werden. Abbildung 77 : Absolute Konfiguration und Ableitung Das ermöglicht es und die chirale Verbindung durch eine chemische Verknüpfung oder die Bildung von Salzen mitbekannten chiralen Basen oder Säuren zu derivatisieren. Diese Derivate müssen dann kristallisiert werden. Formel 2 : Derivatisierung für Röntgenbeugung Das Beugungsexperiment ergibt die nachstehende Röntgenstrukturanalyse. Abbildung 78 : Ergebnis der Röntgenstruckturanalyse Gelingt dieses für einige Schlüsselverbindungen, so lässt sich vieles durch chemische Korrelation ableiten!
  • 32. Beispiel: Abbildung 79 : Ableitung durch chemische Korrelation
  • 33. Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen BestimmungEnantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss Der Zusammenhang zwischen Chiralität und optischer Aktivität ist so eng, dass die Begriffe oft synonym verwendetwerden. Optische Aktivität ist aber eine Eigenschaft chiraler Moleküle. Chiralität ist die Ursache für die optische Aktivität. Die Quantifizierung der optischen Aktivität erfolgt über den Drehwert. Die Drehwerte reiner Enantiomere haben dengleichen Betrag aber unterschiedliche Vorzeichen. Eine Mischung beider Enantiomeren in einem Verhältnis von 1:1 hatdaher keinen Drehwert. Ungleiche Mischungen von Enantiomeren haben Drehwerte, die proportional zur Zusammensetzung der Mischung sind.Die über die optische Aktivität ermittelte Enantiomerenreinheit nennt man optische Reinheit. op[% ] = [ α ] Enantiomerengemisch ∗100 = [ α ] ∗100 [ α ] reines Enantiomer [ α ] max Gleichung 10 : Optische Reinheit Der Drehwert des reinen Enantiomer [α]max ist sehr schwierig zu erhalten. Will man also die optische Reinheit über denDrehwert ermitteln, so ist der limitierende Faktor das Wissen um [α]max. Ein weiteres Problem ist, dass Verunreinigungensehr hohe Drehwerte haben können und deshalb sehr wenig einer stark drehenden Nebensubstanz den Wert [α] sehr starkbeeinflussen kann. Beispiel: [ α] T = +5,0 für die reine Substanz λ Die Verunreinigung besitzt hingegen einen Drehwert von [α]λT = +110, dann wird der gemessene Drehwert verdoppelt, wenn nur 5 % Verunreinigung im Gemisch vorhanden sind. Ein Problem ist auch, dass viele in der Literatur beschriebene [α]max-Werte falsch sind. Die gemessene Drehungentspricht daher nur im Idealfall dem Anteil des einen Enantiomeren, der über das Razemat hinausgeht. [ α ] = %( + ) − %( − ) ∗ [ α ] max %( + ) + %( − ) Bei einem Enantiomerenverhältnis von 80 : 20 ergibt sich daher ein Enantiomerenüberschuss von nur 60 % und einDrehwert [α], der diesen Überschuss wiederspiegelt. Die im Experiment bestimmbare optische Reinheit (op%) gleichtdaher numerisch im Idealfall dem Enantiomerenüberschuss ee (enantiomeric excess). Dieser wird nach folgender Formelberechnet: m+ − m− ee% = ∗100 m+ + m − Gleichung 11 : Berechnung des Enantiomerenüberschuss Wobei m+ - m- den molaren Anteil des Überschussenantiomeren angibt. Die eigentlich wichtige Größe ist jedoch nicht der Enantiomerenüberschuss sondern das Enantiomerenverhältnis e.r.(enantiomeric realm). Dieser Wert ist wie folgt definiert: [ R ] = e.r. [S ] Gleichung 12 : Enantiomerenverhäktnis Oftmals gibt man in Bezug zur optischen Reinheit aber immer noch den Enantiomerenüberschuss e.e. an. e.e. = [ R ] −[ S ] bzw. [ R] +[ S ] %e.e. = [ R ] − [ S ] ∗100 [ R] +[ S ] ⇒ [ R ] = 1 + e.e. [ S ] 1 − e.e. Gleichung 13 : Enantiomerenüberschuss Im Idealfall ist also % o.p. = % e.e.. Vor etwa 1965 wurde nahezu ausschließlich die optische Methode zur Bestimmung der Enantiomerenreinheitverwendet.
  • 34. Im Realfall gibt der Drehwert allerdings wie oben beschrieben oft ein verfälschtes Bild der tatsächlichenEnantiomerenreinheit. Die Gründe sind hier noch einmal zusammen gestellt: ● [α]max ist oft nicht hinreichend genau bekannt. ● [α] ist nicht immer linear in Bezug auf e.e. Dies ist der Fall, wenn die Enantiomere unterschiedliche homo- und heterochirale Wechselwirkungen in Lösung untereinander eingehen, z.B. H-Brücken, hydrophobe Wechselwirkungen, etc. Unten ist der zweite Effekt verdeutlicht. Gezeigt ist wie die gemessene optische Reinheit (o.p.%) von der tatsächlichenvorhandenen Enantiomerenreinheit (e.r.%) abweichen kann. Abbildung 80 : Abweichung der gemessenen optischen Reinheit von der tatsächlichen Eanantiomerenreinheit Rechts ist gezeigt wie z.B. Carbonsäuren in Lösung dimerisieren können. Die sich bildenden Komplexe haben oftabweichende Drehwerte. Formel 3 : Dimerisierung von Carbonsäuren Heute werden kaum noch optische Methoden zur Bestimmung von e.r. und e.e.–Werten eingesetzt. Mit Hilfe der NMRoder von chromatographischen Methoden gelingt heute eine recht genaue, direkte Bestimmung dieser Werte. Im folgenden sollen einige der heute üblichen Methoden zur direkten Bestimmung des Enantiomerenverhältnisses e.r.erläutert werden.Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch NMR Methoden Es gibt im wesentlichen 3 Möglichkeiten wie per NMR der e.r.-Wert direkt bestimmt werden kann: a) Mit Hilfe chiraler Derivatisierungsreagenziën b) Mit chiralen Shiftreagenziën c) Durch Verwendung chiraler LösungsmittelChirale Derivatisierungsreagenziën Die Derivatisierung eines Enantiomerengemischs (R,S) mit einem chiralen Derivatisierungsreagenz (R) ergibt zweiDiastereomere R-R und S-R, die sich in ihren physikalischen Eigenschaften, wie z.B. den NMR-Verschiebungenunterscheiden. Raban und Mislow wandelten 1965 in ersten Arbeiten chirale Alkohole und chirale Amine in die entsprechenden Esterund Amide um. Sie verwendeten als chirales Derivatisierungsreagenz (CDA, Chiral derivatizing agent) das Säurechloridder (R)-(-)-O-Methylmandelsäure. Die diastereoisomeren Ester und Amide ergaben sowohl im 1H als auch im 19F NMRunterschiedliche chemische Verschiebungen. Durch Integration der Signale konnten die jeweiligen Mengen an der (R)- und(S)-Substanz ermittelt werden. Weitere heute sehr gebräuchliche CDA sind nachfolgend notiert.
  • 35. Formel 4 : CDA-Reagenzien 1 Da die zu analysierenden Substanzen oft komplexe 1H und 13C NMR-Spektren aufweisen, sind die Änderungen derchemischen Verschiebung im 1H und 13C NMR oft schwer zu ermitteln. Hier hilft es, wenn das Derivatisierungsreagenzeinen ungewöhnlichen NMR aktiven Kern besitzt, der sich gut beobachten lässt, (19F oder 31P). Das Mosher‘s Reagenz ist deshalb als Derivatisierungsreagenz so beliebt, weil es ermöglicht die Signalverschiebungenim 19F-NMR zu integrieren. Darüber hinaus besitzt es kein α C-H-Atom mehr, so dass eine mögliche Razemisierung desReagenzes unter verschiedenen Reaktionsbedingungen erschwert wird. Bei dem gezeigten Anderson-Shapiro Reagenzerfolgt die Analyse im 31P-Spektrum. Bei diesem Reagenz ist es übrigens nicht von Bedeutung, ob die Derivatisierung unter Inversion oder Retention am Pabläuft, da man immer nur ein Diastereomer erhält. Der Phosphor ist durch die zwei gleichen Reste nicht chiral! Der Grunddafür ist die C2-Symmetrieachse der Glykoleinheit, wodurch das Phosphoratom dann nicht stereogen ist. Neben den obendargestellten Reagenzien gibt es weiter sehr ähnliche CDA-Reagenzien: Formel 5 : CDA-Reagenzien 2 Wie bereits angedeutet gibt es heute eine ganze Palette von Derivatisierungsreagenziën für die NMR Spektroskopie. ● Wichtig ist die Überprüfung der Reinheit des Reagenz vor dessen Einsatz. Dies geschieht durch Umsatz mit einer Verbindung die enantiomerenrein ist. ● Des weiteren muss die Umsetzung quantitativ sein, da sonst keine Angaben über die Enantiomerenverhältnisse gemacht werden können. Es darf während der Derivatisierung keine kinetische Razematspaltung erfolgen und vor allem keine Razemisierung. ● Der e.e. Wert ist mit dieser Methode nur bis zu 95 % gut erfassbar. Ebenfalls wichtig ist eine möglichst gute Auflösung im NMR. Für eine möglichst gute Integration braucht man eingroßes Δδ. Das erreicht man mit einem höheren Feld oder durch Reduktion der Temperatur. Auch eine Änderung desLösungsmittels oder die Zugabe weiterer Hilfsstoffe, wie nicht-chirale (achirale) Shiftreagenziën beeinflusst das Δδ. Alsachirales Shiftreagenz verwendet man zum Beispiel Eu(dpm)3: Formel 6 : Achirales Shiftreagenz Die spektralen Unterschiede der NMR-Signale nach der Derivatisierung (spektrale Anisochronie) ergibt sich durchKombination aus sterischen und nicht bindenden elektronischen Faktoren, die bei den Diastereomeren eben anders sind. → Die Diastereomere haben vor allem eine andere Konformation in Lösung. Dieses wird durch das Lösungsmittel oder durch achirale Shiftreagenziën noch verstärkt.
  • 36. Auch die Umsetzung mit einem achiralen, aber doppelt derivatisierbaren Reagenz ermöglicht die Bestimmung von e.r.-Werten. So ergibt sich aus dem Gemisch (RS) mit z.B. PCl3 ein Gemisch aus vier Substanzen (R)-X-(R), (S)-X-(S), (R)-X-(S)und (S)-X-(R). Im NMR beobachtet man 3 Signale. Eines für die Verbindungen (R)-X-(R) und (S)-X-(S) welche einEnantiomerenpaar darstellen. Je ein Signal liefern die Diastereoisomere (R)-X-(S) und (S)-X-(R). Durch Integration derSignale erhält man auch den e.r.-Wert. Fazit: Alkohole, Thiole und Diole derivatisiert man erfolgsversprechend mit dem Mosher’s Reagenz oder mit der O-Mandelsäure. Das Mosher‘s Reagenz hat kein α-H Atom und kann daher nicht so schnell racemisieren. Auch für Amine, Aminoalkohole und Aminosäuren empfiehlt sich das Mosher‘s Reagenz. Camphanoyl-chlorid ist auchempfehlenswert. Chirale Aldehyde können mit (R,R)-Butan-2,3-diol oder dem Thiol-Analog als Acetale bzw. Thioacetale analysiertwerden. Carbonsäuren werden am besten vor der e.r.-Analyse zu den Alkoholen reduziert und dann mit dem Mosher’s Reagenzanalysiert. Evtl. funktioniert α-Phenylethylamin oder α-Naphtylethylamin.NMR in chiralen Solventiën und in Kombination mit chiralen Shiftreagenziën Pirkle zeigte wohl als erster, dass zwei Enantiomere in einem chiralen Lösungsmittel unterschiedliche Signale imNMR-Spektrum liefern. Nichtrazemische chirale Solventiën rufen also Anisotropieeffekte in der NMR-Spektroskopiehervor. Hierbei bilden sich Solvenskomplexe mit der fraglichen Substanz. Das System ist auf der NMR-Zeitskala in einemschnellen Austausch, so dass gemittelte Signale erhalten werden. Alternativ kann man auch Komplexbildner zugeben, dieenantiomerenrein sind (chirale Solvatisierungsreagenziën). Untenstehend sind einige Beispiele zu erkennen. Diese bildenwieder schnell-austauschende diastereomere Solvatations-Komplexe. Formel 7 : Chirale Solvatisierungsreagenziën In chiralen Lösungsmitteln (R)-L oder in Abwesenheit der oben gezeigten Komplexbildner werden die beidenEnantiomere unterschiedlich solvatisiert, so dass die Gleichgewichtslagen im Fall von (R)-A und (S)-A anders sind. ( R) − A + ( R) − L ⇔ ( R ) − A ∗( R) − L ( S) − A + ( R ) − L ⇔ ( S) − A ∗ ( R ) − L Gleichung 14 : Unterschiedliche Solvatisierung der Enantiomere Die gemessenen gemittelten NMR-Signale (Populationsgewichtete Mittelwerte der chemischen Verschiebung derchiralen und nicht-chiralen Solvate) sind daher unterschiedlich. Die beobachtbaren Shift-Differenzen sind jedoch in derRegel relativ klein, nämlich zwischen 0 – 1 Hz. Ein NMR-Spektrum mit chiralen Solvationsbildnern wird daher häufigentweder bei einer sehr hohen Spektrometerfrequenz oder bei tiefer Temperatur gemessen. Durch die Zugabe von chiralen Lanthanid Shiftreagenziën ergeben sich unterschiedliche schwacheAdditionskomplexe mit Komplexierungskonstanten, die sich im Fall der diastereotopen Komplexe erneut unterscheiden.Unten ist das NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart eines Shiftreagenzes gezeigt. Abbildung 81 : NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart eines Shiftreagenzes
  • 37. Die Lanthanid Shiftreagenziën haben die folgenden Eigenschaften. Sie sind: ● Schwache Lewis-Säuren ● Paramagnetisch ● binden Lewis-Basen Chemische Shiftveränderungen erfolgen durch die Komplexierung der Substanzen. Die sich bildenden Komplexe sindabhängig von der Komplexstabilität und dem Abstand zwischen dem Metall und dem chiralen Zentrum. Es ergeben sich in der Regel chemische Shiftveränderungen von 0,1 – 0,5 manchmal bis zu 4 ppm. Formel 8 : Komplexierung mit Lanthanid Shiftreagenziën Die Nachteile liegen hierbei in der geringen Peakauflösung, der Signal Verbreiterung und der möglichen chemischenZersetzung des Reagenzes. Grundsätzlich müssen hohe Feldstärken vermieden werden, da die Signalverbreiterung mit derFeldstärke zunimmt. Als Metalle kommen in der Regel Eu, Pr und Yb zum Einsatz.Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch chromatographischeVerfahren Am gebräuchlichsten ist heute die totale Separation und anschließende Quantifizierung der Enantiomeren getrenntvoneinander. Hierbei hat man prinzipiell zwei Optionen: A) Erneut Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz, dann Trennung mittels GC oder HPLC an einer achiralen Phase. B) Direkte Trennung der Enantiomeren an einer chiralen Phase. Zunächst soll die Methode A besprochen werden. Hierbei ist entscheidend, dass das Derivatisierungsreagenz sauber ist. Beispiel: Ein Enantiomer (+)A (99,5 %) ist mit dem Antipoden (-)A (0,5 %) verunreinigt (99 % e.e.). Erfolgt die Derivatisierung nun mit einem unsauberen Reagenz 99 % (+)-CDA, 1 % (-)-CDA, so können 4verschiedene Derivatisierungsprodukte entstehen. Man erhält somit folgende Verteilung: 1. (+)-A-(+)CDA = 98,5 % 2. (+)-A-(-)CDA = 1,0 % 3. (-)-A-(+)CDA = 0,5 % 4. (-)-A-(-)CDA ≈ 0,0 % Im Anschluss wird die Substanz auf der achiralen Phase getrennt. Da 1. und 4. Enantiomere und 2. und 3. Enantiomeresind, die Mischung aus zwei Diastereomeren. Man beobachtet 2 Peaks, die eine Verteilung von 98,5% zu 1,5% besitzen.Dadurch errechnet sich ein falscher Enantiomerenüberschuss von nur 97 % e.e.. Die Reagenziën zur Komplexierungmüssen also wirklich enantiomerenrein sein. Es gibt eine sehr große Zahl von chiralen Derivatisierungsreagenziën. Formel 9 : Derivatisierungsreagenziën für die GC Zur Trennung der Diastereomeren ist die Verwendung der Gaschromatographie (GC) generell limitiert durch dieVerdampfbarkeit der Substanzen. Die HPLC hat hier Vorteile, da sich Laufmittel und stationäre Phasen leicht variierenlassen. Auch für die HPLC gibt es eine Reihe von Derivatisierungsreagenziën:
  • 38. Formel 10 : Derivatisierungsreagenziën für die HPLC Besonders einfach ist es chirale Substanzen direkt an chiralen Phasen zu Trennen (CSP). Auch hier gibt es eine riesigeAuswahl für GC, HPLC und DC. In der GC und der HPLC sind zum Beispiel die Cyclodextrinphasen beliebt. Diese halten im Fall der GC auch hoheBetriebstemperaturen aus. Die nachfolgenden Abbildungen zeigen den Aufbau der Cyclodextrinphasen. Formel 11 : Aufbau der Cyclodextrinphasen Die Cyclodextrine werden kovalent an Trägerpolymere oder Kieselgel angebunden. Die Anbindung erfolgt über Spacer.Bei der Trennung erfolgt eine Bildung von Einschlusskomplexen der Analyten im Cyclodextrin durch Wechselwirkungenmit den polaren Seitengruppen des Cyclodextrins und dem hydrophoben Inneren. Die Enantiomeren werden in diesenContainermolekülen mit unterschiedlicher Affinität gebunden. Das beeinflusst das Retentionsverhalten. Dieunterschiedlichen Cyclodextrinphasen weisen unterschiedlich große Hohlräume auf und können deshalb unterschiedlichgroße Gäste einschließen. Unten gezeigt ist die Separation von Linalool aus Lavendelöl mittels GC an einer Cyclodextrinphase. Abbildung 82 : Seperation von Linalool aus Lavendelöl
  • 39. Falls die zu trennenden Substanzen an sich nicht flüchtig genug sind, können sie derivatisiert werden. Im unterenBeispiel werden die Methylester von Aminosäuren mittels „chiraler GC“ aufgetrennt. Die Abbildung zeigt als Beispiel dieTrennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule, die mit Octakis-(2,6-di-O-pentyl-3-O-butyryl)-γ-cyclodextrin modifiziertist. Abbildung 83 : Trennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule Die Methode der HPLC erlaubt die Trennung nicht flüchtiger Verbindungen. Hier verwendet man erneut modifizierteKieselgele. Bekannt sind die Pirkle Säulen, die die folgenden chiralen Gruppen enthalten. Formel 12 : Chirale Gruppen für modifizierte HPLC-Kieselgele Erneut kommen auch Cyclodextrin modifizierte Kieselgele zum Einsatz. Die Cyclodextrine sind über spacer-Molekülekovalent an das Kieselgel angeknüpft. Das Innere der Cyclodextrine ist lipophil. Hier werden unpolare Gruppen desAnalyten gebunden. Besonders fest gebunden wird ein Phenyl- oder Naphtylrest. Man verwendet entweder die natürlichenCyclodextrine welche hydrophile Seitengruppen besitzen oder permethylierte Derivate die dann sehr unpolar sind. DasBeispiel unten zeigt die Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasen.
  • 40. Abbildung 84 : Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasena) Säule mit einem permethylierten β-Cyclodextrinb) Säule mit einem permethylierten γ-Cyclodextrin Neben den Cyclodextrin-Säulen ist eine ganze Palette weiterer Produkte auf dem Markt erhältlich. Für Aminosäureneignet sich z.B. auch die Ligandenaustauschchromatographie an Kieselgel-Säulen an die L-Hydroxyprolin-Cu 2+ Komplexekovalent angebunden sind. Die enantiomeren Aminosäuren bilden unterschiedlich starke tertiäre Komplexe. Es lassen sichauch DC-Platten kaufen, die mit diesem Material beschichtet sind. Das Beispiel unten zeigt die Trennung der beidenAntipoden einer farbigen Aminosäure auf einer derartigen DC-Platte. Abbildung 85 : Trennung der Antipoden einer farbigen Aminosäure auf einer DC-Platte Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide aus sechs (α-Cyclodextrin), sieben (β-Cyclodextrin) oder acht (γ-Cyclodextrin) α-1,4- verknüpften Glucoseeinheiten. Z.T. werden die Cyclodextrine wie oben erwähnt alkyliert, was dieTrennleistung stark beeinflusst. Der Trennmechanismus ist nicht genau bekannt, so dass keine Vorhersage wie sich dieTrennung ändert möglich ist.
  • 41. Prochiralität und TopizitätProchirale Gruppen und AchsenDas Prochiralitätszentrum Eine chirale Verbindung wird durch chemische Reaktion einer prochiralen Verbindung erhalten. Eine prochiraleVerbindung besitzt eine Symmetrieebene, die während der Reaktion aufgehoben wird. So entsteht aus einer achiralenVerbindung (prochirale Substanz) eine chirale Verbindung. Als Beispiel kann Ethanol dienen: Formel 13 : Achirales und “chirales” Ethanol Ethanol ist nicht chiral. Tauscht man aber eines der Methylen-H-Atome aus, so wird die Substanz chiral. Die H-Atomesind also pro-chiral. Man bezeichnet das Wasserstoffatom, dass durch einen Austausch durch ein Deuteriumatom (ein Atom höhererPriorität) ein Produkt mit der (R)-Konfiguration hervorbringt als pro-(R)-Ligand (HR), während man das andereWasserstoffatom als pro-(S)-Liganden (HS) bezeichnet, weil man nach dessen Austausch durch ein Deuterium ein Produktmit der (S)-Konfiguration erhält. Zitronensäure soll als weiteres Beispiel dienen. Hier werden ganze Molekülteile zu prochiralen Gruppen. Werden dieGruppen durch ein Atom höherer Priorität ausgetauscht so entstehen Verbindungen mit (R)- oder (S)-Konfiguration. Formel 14 : Ganze Molekülteile als prochirale Gruppen Weitere Beispiele zur Prochiralität: Methylmalonsäure wird durch eine chemische Transformation an einer der beiden Carbonsäuren (z.B. Veresterung oderReduktion) ein chirales Molekül. Die Carbonsäuregruppen sind also prochiral. Formel 15 : Prochiralität von Carbonsäuregruppen Prochiralitätszentren können auch in chiralen Molekülen vorkommen. Nicht das Molekül ist dann prochiral sondern nurdie Atomgruppierung. Ein weiteres Beispiel für Prochiralität ist 2,2-Dichlorbutan, welches durch Substitution eines der Chloratome chiralwird. Formel 16 : Prochiralität durch Substitution Prochirale Gruppen sind in einer achiralen Umgebung nicht zu unterscheiden. In einer chiralen Umgebung hingegen,wie z. B. in einer Enzymtasche können die Atome oder Atomgruppen differenziert werden.
  • 42. Es gilt zu beachten, dass es neben den Prochiralitätszentren auch Prochiralitäts-Achsen und –Ebenen gibt. Sind solcheSymmetrieelemente enthalten, liegt ebenfalls eine prochirale Verbindung vor. Das Beispiel Chlorallen unten verdeutlichtden Zusammenhang. Formel 17 : Prochiralitäts-Achsen und –Ebenen Bei der Betrachtung von prochiralen Gruppen werden die Symmetriebeziehungen von Atomgruppierungen in einemMolekül studiert. Wir wenden hierbei die Topizitätsprinzipie an. Zur Wiederholung Mit Isomerie beschreiben wir die Symmetriebeziehungen zwischen Molekülen. Moleküle können nach Berzeliuszueinander: ● Konstitutionsisomer sein. Dann unterscheiden sie sich in den Atom-Konektivitäten. ● Konfigurationsisomer sein. Dann sind sie entweder Diastereomere, oder sie verhalten sich wie Bild und Spiegelbild man sagt sie sind enantiomer. Moleküle sind identisch, wenn man sie durch einfache Drehung ineinander überführen kann.TopizitätAllgemeines Wir betrachten nun die Beziehungen von Atomgruppierungen in einem Molekül zueinander. Die Atomgruppen könnenzueinander entweder homotop oder heterotop sein. Heterotope Gruppen sind zueinander entweder enantiotop oderdiastereotop. Homotope Atome oder Gruppen sind in einer identischen Umgebung sie können nicht voneinanderunterschieden werden. Heterotope Atome oder Gruppen haben unterschiedliche Umgebungen. Zur Bestimmung derTopizitätsbeziehungen kann man entweder den Substitutionstest oder den Symmetrietest heranziehen. Das soll imfolgenden an Beispielen näher erläutert werden.Homotope Gruppen und Seiten in Molekülen Zunächst soll das Substitutionskriterium verwendet werden. Durch Ersetzen der einen bzw. der anderen fraglichenGruppe im Molekül durch einen Platzhalter D erhält man zwei fiktive Moleküle. Sind diese Moleküle identisch, so sind diebetrachteten Gruppen homotop. Sind die Moleküle unterschiedlich, so sind die Gruppen heterotop zueinander. Beispiele für homotope Gruppen: In der Malonsäure werden die beiden Methylenprotonen, H1 und H2 genannt, durchden Platzhalter D ersetzt. Man erhält zwei fiktive Moleküle, die aber identisch sind, da sie durch einfache Drehungineinander überführt werden können. Formel 18 : Beispiel für homotope Gruppen 1 Weitere Moleküle mit homotopen Gruppen sind unten gezeigt. Im Dichlormethan sind die H- und die Cl-Atomehomotop. In den beiden anderen Beispielen sind die H-Atome der Methylgruppen homotop, da sie durch die schnelleDrehung um die C-C Einfachbindung alle ineinander überführt werden.
  • 43. Formel 19 : Beispiel für homotope Gruppen 2 Man kann Homotopie von Gruppen auch basierend auf Symmetriebetrachtungen feststellen. Zwei Gruppen, die durcheine zwei- oder n-zählige Symmetrieachse ineinander überführt werden können sind homotop: Formel 20 : Homotopie, basierend auf SymmetriebtrachtungenSchnelle Rotation ermöglicht Homotopie. Bei tiefer Temperatur können Methylengruppen aber auch heterotop werden. Durch die schnelle Drehung um die C-C Einfachbindungwerden die Methyl-H-Atome gleich. Was für Gruppen im Molekül gilt, gilt auch für Molekülseiten. Seiten von Molekülen können auch heterotop oderhomotop sein. Zwei Seiten von Molekülen sind dann homotop, wenn sie durch Drehung um eine Achse zur Deckunggebracht werden können. In den Molekülen 1 – 4 unten sind die beiden Molekülseiten homotop. Sie sind jeweils durchDrehung um eine 2-zählige Achse ineinander überführbar. Besonders interessant ist das Cyclohexan (1). Dieses weist beiRT2 eine schnelle Umwandlung der beiden Sesselkonformationen ineinander auf. Dadurch wird das Molekül im zeitlichenMittel D6-symmetrisch. In diesem Fall sind auch die axialen und äquatorialen H-Atome homotop. Bei tiefer Temperaturkann dieses Umklappen des Ringes nicht mehrt stattfinden. Das Molekül reduziert seine Symmetrie zu D 3. Nun sind diebeiden Seiten immer noch homotop. Die H-Atome bilden aber nun zwei Gruppen, die axial- und die äquatorial stehenden.Die axialen und die äquatorial stehenden H-Atome sind nun untereinander homotop. Axiale zu äquatoriale H-Atome sindaber zueinander heterotop. Formel 21 : Homotrope Gruppen und Seiten Homotope Gruppen und Seiten können in dissymmetrischen und symmetrischen Molekülen, nicht aber inasymmetrischen Molekülen auftreten. Homotope Gruppen und Seiten sind spektroskopisch und bezüglich ihrer Reaktivitäten identisch. Sie reagieren gleich schnell. Man kann auch Seiten durch ein Additionskriterium als homotop oder diastereotop einstufen. Hierzu addiert man einen„Dummy“-Liganden an jede Seite und untersucht die beiden entstehenden fiktiven Verbindungen, ob sie identisch sind.Wenn dies der Fall ist, so sind die beiden Seiten homotop. Wenn die Moleküle nicht identisch sind, sind die Seitenheterotop. Im obigen Bespiel entstehen identische Moleküle, die durch Drehung um eine 2-zählige Achse, die durch die C-C-Epoxid Einfachbindung verläuft, ineinander überführt werden können.2 Raumtemperatur
  • 44. Enantiotope Gruppen und Seiten in Molekülen Enantiotope Gruppen und Seiten kann man erneut durch die Methode der Substitution kennen, oder man wendetSymmetriekriterien an. Enantiotope Seiten lassen sich durch Symmetriebetrachtungen oder das Additionskriteriumzuordnen. Substitutionskriterium für enantiotope Gruppen: Zwei Gruppen sind zueinander enantiotop, wenn durchSubstitution der einen oder der anderen Gruppe Enantiomere entstehen. Enantiotope Gruppe und Atome sind demnach pro-chiral. Ein Beispiel ist das Pentan-3-on. Formel 22 : Substitutionskriterium für enantiotope Gruppen Die beiden Ethylgruppen an der Carbonylgruppen sind homotop. Die drei Wasserstoffe jeder Methylgruppe sindebenfalls homotop. Die Wasserstoffe der beiden Methylengruppen sind jeweils enantiotop. Ersatz eines der H-Atome durchein D-Atom führt jeweils zu einer Verbindung mir (R)- oder (S)-Konfiguration. Diese Wasserstoffe nennt man deshalb pro-R- oder pro-S-Wasserstoffatome (oben abgekürzt mit HS und HR). Zu jedem H-Atom der einen Methylengruppe existiertje ein homotopes und ein enantiotopes an der anderen Methylengruppe. So ist das HR in (a) zu Hs in (b) enantiotopvice versa, während die HR und HS in (a) oder (b) zu den entsprechenden HR und HS in (b) und (a) homotop sind. Etwas komplizierter sind die Verhältnisse in der Citronensäure. Es gibt zunächst konstitutope Carbonsäuren. Diemittlere Carboxylgruppe ist konstitutop zu den endständigen. Die beiden endständigen Carboxylgruppe sind zueinanderenantiotop. Auch die beiden Methylengruppen sind zueinander enantiotop. Die Wasserstoffe einer Methylengruppe sinddiastereotop. Ersetzt man eines der H-Atome durch ein D, so wird nicht nur das direkt betroffene C-Atom chiral sondernauch das Nachbar C-Atom. Das pro-R H-Atom der Gruppe (a) ist hingegen zum pro-S H-Atom in (b) enantiotop. D.h. zujedem H einer Methylengruppe gibt es eines an der anderen Methylengruppe das dazu enantiotop ist. Formel 23 : Konstitutope Carbonsäure Enantiotope Seiten erkennt man erneut durch Anwendung des Additionskriteriums. Setzt man an beide Seiten einen„Dummy“-Liganden und sind dann die beiden Produkte Enantiomere, so sind die beiden Seiten enantiotop. Beispiel fürEnantiotope Seiten sind unten gezeigt. Enantiotope Seiten sind also pro-chiral. Formel 24 : Anwendung des Additionskriteriums Symmetriekriterium: Enantiotope Gruppe lassen sich durch eine Drehspiegeloperation (Sn) ineinander überführen.Die einfachste Drehspiegeloperation ist hierbei die S 1-Operation also die Spiegelung. Durch Spiegelung werdenenantiotope Gruppen ineinander überführt.
  • 45. Formel 25 : Drehspiegeloperation Alle gleichartigen Gruppen oder Seiten die weder homotop noch enantiotop sind, sind diastereotop!Diastereotope Seiten und Gruppen Diastereotope Seiten und Gruppen sind spektroskopisch verschieden, diese lassen sich mit einfachen achiralenReagenzien differenzieren. Im NMR Spektrum liefern diastereotope Gruppen immer Signale bei unterschiedlichenchemischen Verschiebungen. Die Signale können nur zufällig isochron sein. Enantiotope Seiten und Gruppen lassen sich in einem achiralen Medium oder mit achiralen Reagenzien nichtunterschieden. Sie ergeben im NMR in einer achiralen Umgebung immer isochrone Signale. In einer chiralen Umgebungoder durch ein chirales Reagenz werden enantiotope Gruppen und Seiten aber differenziert. NMR in chiralen Medien ergibtdaher eine Signalaufspaltung.NMR-spektroskopische Symmetrieanalyse ● Homotope Gruppen sind durch eine Cn-Achse ineinander überführbar. ● Enantiotope Gruppen sind deckungsgleich mittels einer Drehspiegelung. ● Diastereotope Gruppen sind durch keine Symmetrieoperationen zur Deckung zu bringen. Im NMR erscheinen die Gruppen wie folgt: ● Homotope Gruppen sind immer isochron. ● Enantiotope Gruppen sind in achiraler Umgebung isochron, in chiraler Umgebung höchstens zufällig isochron. ● Diastereotope Gruppen sind höchstens zufällig isochron. Dimethylsulfit ergibt in einem achiralen Medium ein Signal für die beiden Methylgruppen. In Gegenwart des chiralenShiftreagenzes spaltet das Signal auf und man erhält für jede der enantiotopen Methylgruppen je ein Signal. Abbildung 86 : Aufspaltung im NMR in Gegenwart eines chiralen Shiftreagenzes
  • 46. Nomenklatur enantiotoper Seiten Die einfachen Begriffe oben und unten reichen zur Benennung der Seiten eines Moleküls nicht aus, da sie nichteindeutig ist. Zur Benennung von enantiotopen Seiten legt man das Molekül in eine Ebene und bezeichnet dieSubstituënten nach der Sequenzregel (CIP-Nomenklatur). Das ist unten rechts am Beispiel des Acetophenons gezeigt. Mandreht nun den Substituënten höchster Priorität a über den zweithöchster Priorität b nach c. Muss man rechts herum drehenso ist die Seite mit Re zu benennen. Muss man links herum drehen so ist die Seitenbezeichnung Si. Abbildung 87 : Nomenklatur enantiotoper Seiten 1 Das Beispiel links ist komplizierter. Höchste Priorität hat der O-Ligand. Das Zentrum 1 ist R-konfiguriert. DasZentrum 2 ist S-konfiguriert. Da R vor S in der Sequenzregel definiert ist ergibt sich für Zentrum 1 die Priorität b.Zentrum 2 erhält die niedrigste Priorität. Damit ist die Oberseite mit si und die Unterseite mit re zu benennen. In diesemFall wird der Descriptor kleingeschrieben, da zwei der drei Reste am Zentrum zueinander enantiomorph sind. Dieheterotopen Seiten eines trigonal planaren Prochiralitätszentrums bezeichnet man also mit den Deskriptoren Re und Si. DieSeiten an trigonalen Zentren, die durch 2 enantiomorphe Reste gekennzeichnet sind werden mit re und si gekennzeichnet.Unten ist noch ein Beispiel gezeigt. Abbildung 88 : Nomenklatur enantiotoper Seiten 2 Unten findet sich ein Beispiel an dem die Seitenbenennung und die Prochiralität verdeutlicht werden soll. Das Molekülverfügt über ein Prochiralitätszentrum. Zur Bestimmung der Prochiralität geht man so vor, dass man die fragliche Gruppedurch einen „Dummy“-Liganden ersetzt, der der anderen Gruppe in der Priorität vorangeht! Gleichzeitig sind im Molekül Carbonylgruppen, die jeweils Re und Si Seiten haben, wenn man von oben auf dieCarbonylgruppe schaut. Abbildung 89 : Nomenklatur enantiotoper Seiten 3Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Seiten und GruppenAllgemeines Chirale Verbindungen werden prinzipiell aus prochiralen Strukturen gebildet. So kann man z.B. ein chirales Zentrumdurch einen selektiven Angriff auf eine prochiralen Carbonylgruppe erzeugen. Grundsätzlich gilt, dass bei allen Reaktionendie energetische Lage der jeweiligen Übergangszustände (ÜZ) die entscheidende Rolle spielt. Reaktionen laufen immerbevorzugt über den energieärmsten ÜZ ab. Hohe Stereoselektivität bedeutet also, dass die gewünschte Reaktion über denenergieärmsten ÜZ ablaufen muss. Man unterscheidet:
  • 47. Diastereotope Seiten sind immer unterscheidbar bezüglich ihrer Reaktionsgeschwindigkeit. Ein Reagenz, auch einachirales greift immer mit unterschiedlicher Geschwindigkeit die beiden Seiten bei einer Reaktion an. Enantiotope Seiten können von einem achiralen Reagenz nicht unterschieden werden. Der Angriff erfolgt von beidenSeiten über energetisch gleiche ÜZ und damit mit gleicher Geschwindigkeit. Von einem chiralen Reagenz hingegen,werden die Seiten unterschieden. Nun ist die energetische Lage der ÜZ nicht mehr gleich. Der Angriff erfolgt mitunterschiedlicher Geschwindigkeit. Homotope Seiten werden immer mit gleicher Geschwindigkeit angegriffen. Eine Unterscheidung ist nicht möglich undnicht sinnvoll, da nach dem Angriff von der jeweiligen Seite ja identische Moleküle entstehen. Man spricht also nur von enantiomorphen und von diastereomorphen ÜZ. Eine gelungene Synthese sollte einen Unterschied von ΔG > 2,5 kcal/mol für den Angriff des Reagenz aus einem derbeiden Halbräumen aufweisen. Nur dann wird die chirale Information möglichst vollständig übertragen. Reaktionen, die nur ein Produkt ergeben, sind selektiv: - chemoselektiv (Es findet nur eine Transformation statt, z.B. die Reduktion einer Carbonylgruppe) - regioselektiv (Die Reaktion führt nur zu einem Konstitutionsisomer. Es wird z.B. nur eine von drei OH- Gruppen methyliert) - stereoselektiv (Es bildet sich nur ein Stereoisomer; diastereoselektiv = cis-trans, enantioselektiv = R zu S) Ziel der stereoselektiven Synthese ist es eine hohe Dia- oder Enantioselektivität zu erreichen. Eine Reaktion ist stereospezifisch, wenn aus einem Edukt mit einer chiralen Information ein definiertes Produktgebildet wird. Edukt (E) liefert Produkt (P) und ein Diastereoisomer von E liefert ein Diastereoisomer von P. Formel 26 : Stereoselektive Synthese Eine Reaktion ist stereokonvergent wenn sowohl das Edukt als auch ein Diastereomer des Eduktes jeweils das gleicheProdukt ergeben. Formel 27 : Stereokonvergente ReaktionDas Curtin-Hammett Prinzip Bei stereogenen Reaktionen, bei denen ein Substrat in zwei Diastereomere, oder mit Hilfe eines chiralen Reagenzes inzwei Enantiomere umgewandelt wird, läuft die bevorzugte Reaktion über den energieärmsten ÜZ ab.Substratkonformationen spielen nur eine untergeordnete Rolle!
  • 48. Abbildung 90 : Das Curtin-Hammett Prinzip Das obige Energieschema zeigt die zwei Übergangszustände einer stereogenen Addition eines H-Nucleophils an eine α-chirale Carbonylverbindung. Diese Reaktion ergibt prinzipiell zwei diastereoisomere Produkte. Es entsteht bevorzugt dasrechte Produkt, auch Cram-Produkt genannte, weil dessen Entstehung über den energieärmeren ÜZ und damit wesentlichschneller erfolgt. Ein ganz ähnliches Bild erhält man wenn eine prochirale Carbonylgruppe mit einem chiralen Hydriddonorumgesetzt wird. Das chirale Reagenz unterscheidet die enantiotopen Seiten. Der Angriff aus einem der beiden Halbräumeist immer günstiger, das entsprechende Enantiomer wird bevorzugt, weil schneller, gebildet.Enantioselektive Additionen an prochirale CarbonylgruppenEnantioselektive C-C Bindungsknüpfungen Eine prochirale Carbonylgruppe hat zwei unterschiedliche Reste. Die Reaktion aus einem der beiden Halbräumeergeben jeweils ein Enantiomer. Ziel einer enantioselektiven Synthese ist es mit einem chiralen Reagenz den Angriff auseinem der beiden Halbräume sehr viel günstiger zu gestalten. Formel 28 : Prochirale Carbonylgruppe Mit einem chiralen Reagenz laufen die Reaktionen aus den beiden Halbräumen prinzipiell mit unterschiedlicherGeschwindigkeit ab. Die Halbräume sind im Übergangszustand, wenn das chirale Reagenz eine Bindungsbildung mit derCarbonylgruppe eingeht diastereomorph. Das ΔG# bestimmt die Höhe der Enantioselektivität. Formel 29 : Metallorganische Addition an eine Carbonylgruppe Polare Additionen an eine Carbonylgruppe mit einer Organometallverbindung können enantioselektiv gestaltet werden,wenn die Liganden am Metallzentrum chiral sind. Ein solcher chiraler Ligand ist z.B. das TADDOL. Alternativ kann aucheine Organometallverbindung eingesetzt werden, die die chirale Information in der Alkylgruppe selber beinhaltet. Imersteren Fall spricht man von Additiv-Kontrolle. Im zweiten Fall von Substratkontrolle. Formel 30 : TADDOL
  • 49. In jedem Fall muss das chirale Reagenz die Reste R1 und R2, also die beiden Halbräume, effizient unterscheidenkönnen. Es muss die Prochiralität lesen können. Verwendet man einen chiralen Hilfsstoff, z.B. einen chiralen Liganden soist wichtig, dass das chiral komplexierte Reagenz wesentlich schneller reagieren als das unkomplexierte Reagenz. Wirbrauchen also möglichst auch eine Ligandenbeschleunigung der Reaktion. Ein gutes, aber praktisch irrelevantes Beispiel für eine enantioselektive Addition einer Organolithiumverbindung aneine Carbonylgruppe, ist die Addition von Butyl-Lithium in Anwesenheit der chiralen Bisamine 1 und 2. Formel 31 : Addition von Butyl-Lithium in Anwesenheit der chiralen Bisamine 1 und 2 Mit Hilfe dieser Methode konnten auch Lithium-Acetylenide enantioselektiv an prochirale Carbonylgruppe addiertwerden. Formel 32 : Addition von Lithium-Acetyliden an prochirale Carbonylgrupe R Ethyl i-Butyl Pentyl Octyl % ee 68 65 76 80 Auch Grignard Reagenziën können enantioselektiv an prochirale Carbonylgruppe addiert werden. Formel 33 : Enantioselektive Addition eines Grignard Reagenz an Prochirale Carbonylgruppe Mit R1 = Ph, R2 = Me, R3 = Et, Pr, Bu, Allyl, ee > 98 % Grosse Aufmerksamkeit erhielt auch die Addition von Organo-Zink Verbindungen an prochirale Carbonylgruppen.Testreaktion ist häufig die Addition von Et2Zn und Benzaldehyd. Formel 34 : Addition von Organo-Zink Verbindungen an prochirale Carbonylgruppen R1 Methyl i-Propyl Cyclohexyl Phenyl 2 R Hexyl Methyl Butyl Methyl % ee 70 90 90 94 Populär geworden ist die Verwendung von N,N-Dialkylnorephedrin Derivaten als chirale Hilfsstoffe. So gelang Soaidie Addition von Diethylzink an Carbonylgruppen mit bemerkenswerten Enantiomerenüberschüssen.
  • 50. Formel 35 : Addition von Diethylzink an Carbonylgruppen R1 i-Butyl Hexyl Cyclohexyl Phenyl R2 Ethyl Methyl Ethyl Ethyl % ee 87 90 93 90 Weitere chirale Hilfsstoffe, die die Addition von Diethylzink an prochirale Carbonylgruppen enantioselektiv gestaltenkönnen sind Prolin-Derivate, Campher-Derivate und Ferrocen-Liganden: Formel 36 : Chirale Hilfsstoffe zur Addition von Diethylzink an prochirale CarbonylgruppenChirale Verstärkung Definition: Wenn das Produkt einen höheren ee-Wert besitzt als der eingesetzte chirale Hilfsstoff, spricht man von chiralerVerstärkung.
  • 51. Formel 37 : Chirale Verstärkung Es bildet sich zunächst ein zweikerniger dimerer Komplex. Von den drei möglichen Komplexen (Diastereomeren) istder Komplex C am stabilsten, d.h. er wird bevorzugt gebildet. Hierdurch werden beide Enantiomere von A zu gleichenTeilen aufgebraucht. Zum Schluss ist dann nur noch enantiomerenreiner Hilfsstoff (-)-A übrig. Dieser bildet den wenigerstabilen Komplex B, der teilweise zum Monomer D dissoziiert. D stellt den wirksamen Katalysator der Additionsreaktiondar. Zn koordiniert als Lewis-Säure an den Carbonylsauerstoff. Ein zweites ZnEt2 bindet an das O des Hilfsstoffes underhöht damit die Elektrophilie des ersten Zn Atoms, dadurch steigt auch die Elektrophilie des Benzaldehyds und dieEthylgruppe kann leichter übertragen werden. Die beschriebenen Methoden erlauben es organische Verbindungen enantioselektiv herzustellen, wie das untereBeispiel zeigt. Formel 38 : Herstellung enantioselektiver organischer Verbindungen Die enantioselektive Addition von Acetyliden an prochirale Carbonylgruppe wird derzeit intensiv untersucht. Manaddiert die entsprechenden Zn-Acetylenide an Carbonylgruppe und erzielt mit einem chiralen Hilfsstoff sehr gute Erfolge.Synthetisch zugänglich werden chirale Propargylalkohole, die wertvoll Synthesebausteine in Naturstoffsynthesen sind. DieBedingungen sind mild und sowohl das Metall als auch der chirale Hilfsstoff werden nur in katalytischen Mengen benötigt.
  • 52. Formel 39 : Enantioselektive Addition von Acetyliden an prochirale Carbonylgruppen Tabelle 6 : Enantioselektive Addition von Acetyliden an prochirale Carbonylgruppen Interessant ist auch die Addition von CN- an eine Carbonylgruppe. Hier hilft uns eine metallorganische Verbindungnicht weiter. Das Nukleophil muss trotzdem chiral modifiziert werden. Das gelingt erneut mit TADDOL als Liganden undTiCl2(OiPr)2. Es bildet sich ein gemischtes Titanat-Reagenz, welches wohl das CN- als übertragbaren, d.h. lockergebundenen Liganden enthält. Formel 40 : Addition von CN- an eine Carbonylgruppe
  • 53. Auch inhärent chirale Nukleophile addieren enantioselektiv an prochirale Carbonylgruppen. Dann entstehen allerdingszunächst Diastereoisomere. Wird das im Nukleophil befindliche chirale Zentrum nachfolgend aufgelöst so erhält man überalles eine enantioselektive Reaktion. Ein Beispiel hierfür ist die diastereoselektive Addition chiraler Sulfoxide anCarbonylgruppen. Formel 41 : Beispiel 1 für diastereoselektive Addition chiraler Sulfoxide an Carbonylgruppen R Methyl Ethyl Butyl i-Butyl % ee 100 100 100 52 Formel 42 : Beispiel 2 für diastereoselektive Addition chiraler Sulfoxide an Carbonylgruppen R1 H H Methyl CF3 2 R Phenyl Heptyl Phenyl Phenyl % ee 91 86 68 20 Eine Variante dieser Reaktion, nämlich die asymmetrische konjugierte Addition wurde zur Synthese von (-)-Podorhizonverwendet. Formel 43 : Synthese von (-)-Podorhizon Präparativ interessant werden auch Methoden zur Erzeugung von chiralen Epoxiden aus Carbonylverbindungen.Sulfoniumylide reagieren mit Carbonylverbindungen zu Epoxiden. Formel 44 : Erzeugung von chiralen Epoxiden Diese Reaktion kann durch Verwendung chiraler Sulfoniumylide enantioselektiv gestaltet werden. Formel 45 : Enantioselektive Erzeugung von chiralen Epoxiden unter Verwendung chiraler Sulfoniumylide
  • 54. Tabelle 7 : Enantioselektive Erzeugung von chiralen Epoxiden unter Verwendung chiraler Sulfoniumylide Die Reaktionsprodukte sind die durch thermodynamische Kontrolle gebildeten trans-Epoxide. Hieraus und aus derTatsache, dass die äquatoriale Methylgruppe den Angriff von der Si-Seite her blockiert, bestimmt die Enantioselektivität.Heute ist es möglich die Reaktion katalytisch zu fahren. Der Aldehyd wird zusammen mit 0,2 eq des chiralen Reagenzes,0,05 eq Cu-Acetat und 1,2 eq Phenyldiazomethan umgesetzt. Ebenso können auch chirale Allen-Bor-Verbindungen an prochirale Carbonylgruppen addiert werden. Formel 46 : Addition chhiraler Allen-Bor-Verbindungen an prochirale Carbonylgruppen 1 Weitere Syntheseanwendungen: Formel 47 : Addition chhiraler Allen-Bor-Verbindungen an prochirale Carbonylgruppen 2Enantioselektive Reduktionen von prochiralen CarbonylgruppenDas Reagenz BINAL-H Diesem Reagenz liegt die Idee zugrunde Lithium-Aluminiumhydrid chiral zu gestalten. Hierbei wurde viel ausprobiert.Als besonders selektiv hat sich heute das Reagenz BINAL-H (entdeckt von Noyori) fest in der Syntheseplanung etabliert.Der chirale Teil des Reagenzes ist das BINOL. Ein weiter Ligand ist Methoxy- oder Ethoxy-. In der Regel werden hoheSelektivitäten nur bei geringen Temperaturen erreicht. Hohe Selektivitäten erzielt man mit Aryl-Alkyl-Ketonen, Alkinyl-Alkyl-Ketonen und Vinyl-Alkyl-Ketonen. Einfache Dialkylketone geben sehr schlechte Selektivitäten Formel 48 : Enantioselektive Reduktionen von prochiralen Carbonylgruppen
  • 55. Formel 49 : Al-BINOL-Komplex Warum nur Ketone mit einem ungesättigten Rest hochselektiv reduziert werden kann nicht erklärt werden.2,5-Dimethylborolan Dieses in situ herstellbare Reagenz ist gut geeignet für die enantioselektive Reduktion von Dialkylketonen. Formel 50 : Enantioselektive Reduktion von DialkylketonenEnantioselektive Carbonylreduktionen durch β-Hydridtransfer von einem Kohlenstoff Die beiden oben diskutierten Reagenzien übertragen jeweils ein am Heteroatom gebundenes Hydrid auf das Substrat.Auch C-Atome können ein Hydrid übertragen, wenn sie durch ein Metallatom, das sich zwei Bindungen entfernt befindet,aktiviert werden. Das Prinzip wird bei der Meerwein-Pondorf-Verley Reduktion ausgenutzt. Formel 51 : Meerwein-Pondorf-Verley Reduktion Ganz ähnlich funktioniert auch das Reagenz Alpine Boran®. Es handelt sich um ein Reagenz dem die FunktionseinheitH-Cβ-CαMLn zugrunde liegt. Mechanistisch ähnelt das Reagenz dem Chloroboran von Brown. - Lewis-Säure Eigenschaften führen zur Koordination an die C=O-Gruppe und damit zu deren Aktivierung - Übertragung des β–H`s - Die bevorzugte Anordnung ergibt sich aus einer möglichst geringen 1,3-diaxialen Wechselwirkung
  • 56. Formel 52 : Enantioselektive Carbonylreduktionen durch β-Hydridtransfer von einem Kohlenstoff Alpine Boran oder (-)-IPC-BBN bzw. (+)-IPC-BBN (IPC = Diisopinocampheyl) wird aus Cyclooctadiën und α-Pinenmit Boran hergestellt. Das von Midland eingeführte Reagenz reduziert unter milden Bedingungen Carbonylverbindungenzu den entsprechenden Alkoholen. Es reduziert aliphatische, allylische und aromatische Aldehyde und α,β-acetylenischeKetone. Andere Ketone reagieren zu langsam. Das Reagenz zersetzt sich dann während der Reaktion. Das reine Reagenz(ohne Lösungsmittel) ist stabiler. Es kann z.B. eingesetzt werden zur Reduktion einiger Ketone (siehe Tabelle). Tabelle 8 : Reduktion von Carbonalverbindungen mit (+)-B-(3a-Pinanyl)-9-borabi-cyclo[3.3.1]boran bei RT in THF oder unverdünnt Setzt man [(-)-IPC]2BH mit HCl-Gas um, so erhält man ein weiteres Reduktionsreagenz das Brown Chlorboran [(-)-IPC]2BCl. Dieses Reagenz gibt gute Enantioselektivitäten außer mit sterisch wenig gehinderten Dialkylketonen. Die Tab.8gibt erneut einen Überblick über die Reduktionen und die Enantioselektivitäten die erreicht werden können. Durch das amBor koordinierte Chloratom, wird die Lewis-Acididät des Bor stark erhöht. Das Reagenz wird dadurch reaktiver.Chloroboran ist also die stärkere Lewis-Säure. Die B-O-Bindung ist hier fester und dadurch kürzer, dadurch sind die 1,3-diaxialen Wechselwirkungen ebenfalls stärker und das Reagenz in Konsequenz etwas stärker diskriminierend und dadurchselektiver.
  • 57. Formel 53 : Reduktion mit Chlorboran [(-)-IPC]2BCl Tabelle 9 : Reduktion von Ketonen mit (-)-Diisopinocamphyl-chlorboran in THF bei -25 °C Beide Reagenzien leben vom α-Pinen, welches die stereochemische Information in die Reaktion hineinbringt. ZumVergleich unten α- und β-Pinen. Formel 54 : Struktur der PineneDie enantioselektive CBS Reduktion von Carbonylgruppen Die Abkürzung CBS steht für die Entdecker dieser sehr wichtigen Methode, die heute vielfach in der Naturstoffchemieeingesetzt wird. CBS steht für eine Corey-Bakchi-Shibata. Das besondere ist, das ein achirales, billiges, Reduktionsmittel(BH3) eingesetzt wird. Die chirale Information wird durch ein in wenigen Mol-% zugesetzten teuren chiralen Katalysatorsin die Reaktion eingebracht. Dieser Katalysator beschleunigt die Reaktion. Das freie BH 3 tritt daher bei der Reaktion nichtin Konkurrenz zu dem Komplex. Formel 55 : Die enantioselektive CBS Reduktion von CarbonylgruppenIm Komplex wird das C=O und auch das Reduktionsmittel BH3 aktiviert
  • 58. Es war Itsuno der erstmalig beobachtete das BH 3 in Gegenwart chiraler Aminoalkohole eine enantioselektive Reduktionvon Carbonylgruppen ermöglichte. Formel 56 : Enantioselektive Reduktion von Carbonylgruppen durch BH3 Aus dieser Beobachtung heraus wurde der heute gebräuchliche CBS-Katalysator entwickelt. Die untenstehende Tabellegibt einen kleinen Einblick in die Art der Carbonylverbindung die reduziert werden können und zeigt die erreichten ee-Werte. Über den Mechanismus dieser Reaktion gibt es recht detaillierte Vorstellungen, die unten zusammengefasst sind.Zunächst bindet das Boran an den chiralen Hilfsstoff, wodurch das im Ring befindliche Bor-Atom wesentlich stärkerelektrophil wird. Im nächsten Schritt bindet die Carbonylverbindung an das lewissaure Bor-Zentrum. In der chiralenUmgebung ist die unten gezeigte Orientierung der Reste an der Carbonylgruppe im Komplex stark bevorzugt. Über einen6-gliederigen Übergangszustand erfolgt die Übertragung des Hydrids. Anschließend zerfällt der Komplex und einesweiteres Substratmolekül kann gebunden werden. Am Ende werden die Bor-Komplexe hydrolysiert. Formel 57 : Mechanismus der CBS ReduktionReduktionen von Carbonylgruppen mit Siliziumreagenziën Carbonylgruppen können enantioselektiv auch mit Diarylsilanen reduziert werden. Die Methode funktioniert sehr gutbei Aryl-Alkyl-Ketonen und ist wie immer schlechter bei Dialkylketonen. Formel 58 : Reduktionen von Carbonylgruppen mit Siliziumreagenziën
  • 59. Transferhydrierungen Eine milde Methode zur Reduktion von Carbonylgruppe ist die Meerwein-Ponndorf-Verley Reduktion. Man führt dieReduktion von Carbonylverbindungen mit Aluminiumalkoholaten durch. Diese Reaktion ist eine Gleichgewichtsreaktion.Die Umkehrung der Reaktion nennt man Oppenauer Oxidation. Der Mechanismus der Reduktion ist unten gezeigt.Entscheidend ist, dass das Aluminiumalkoholat im Überschuss eingesetzt wird und die Carbonylverbindung die gebildetwird abdestilliert wird. Man verwendet deshalb gerne Aluminium-Isopropionylat, welches zu Aceton reagiert, dass dannabdestilliert werden kann. Formel 59 : Meerwein-Ponndorf-Verley Reduktion Der Vorteil in der Verwendung von Aluminiumalkoholaten besteht in der Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln.Des weiteren kommt es aufgrund der geringen Basizität der Aluminiumderivate nicht zu einer Enolatbildung. Diese Reduktion mit Kryptobasen kann auch asymmetrisch gestaltet werden, wenn ein chiraler Katalysator verwendetwird. Ein guter asymmetrischer Katalysator ist unten gezeigt: Formel 60 : Asymmetrischer, chiraler Katalysator Mit diesem Katalysator und entweder Isopropanol oder Ameisensäure als Hydriddonor gelingt eine enantioselektiveReduktion von prochiralen Carbonylgruppen. Diese Reaktion nennt man eine enantioselektive Transferhydrierung. Formel 61 : Enantioselektive Reduktion von prochiralen Carbonylgruppen Ganz allgemein gilt für die Reduktion von Carbonylgruppen und Iminen: Formel 62 : Reduktion von Carbonylgruppen und Iminen Transferhydrierungen können, wie oben gezeigt eben auch auf Imine angewendet werden. In diesem Fall werdenchirale Amine zugänglich. Formel 63 : Synthese chiraler Amine
  • 60. Diese Reaktion kann auch zur kinetischen Razematspaltung verwendet werden. Hierbei wir ein Razemat in einemenantioselektiven Prozess z.B. mit einem chiralen Katalysator umgesetzt. Eines der Enantiomeren reagiert bevorzugt, d.h.mit größerer Reaktionsgeschwindigkeit ab. Im unteren Beispiel wird die Oppenauer Oxidation zur Razematspaltungeingesetzt. Formel 64 : Oppenauer Oxidation zur RazematspaltungNeuere Entwicklungen Die direkte Hydrierung von Carbonylgruppen mit Wasserstoff und einem heterogenen Katalysator wie Pt/Al 2O3 kannenantioselektiv gestaltet werden, wenn die Oberfläche des Katalysators mit chiralen Modifizierungsreagenziën belegt wird.Die hier erreichbaren ee-Werte sind allerdings derzeit noch sehr variabel. Formel 65 : Direkte Hydrierung von Carbonylgruppen mit Wasserstoff Hefe ist ein Organismus der sich hervorragend einsetzen lässt zur Reduktion von β-Ketoestern. Die erzielbaren ee-Werte als auch die Konfiguration der chiralen Alkohole hängen allerdings stark von den Resten ab. Formel 66 : Reduktion von β-Ketoestern mittels Hefe 1 Ein weiteres Beispiel: Formel 67 : Reduktion von β-Ketoestern mittels Hefe 2
  • 61. Weitere Beispiele für die Anwendung von Mikroorganismen zur enantioselektiven Reduktion von prochiralenCarbonylgruppen: Formel 68 : Anwendung von Mikroorganismen zur enantioselektiven Reduktion von prochiralen Carbonylgruppen Ein Beispiel für eine Synthese in der eine biochemische Reduktion eingesetzt wurde: Formel 69 : Beispiel für eine biochemische Reduktion Derzeit wird auch versucht phasentransferkatalysierte Reaktionen mit chiralen Phasentransferkatalysatorenenantioselektiv zu gestalten. K. Manioka konnte zeigen, dass geschützte Glycin-Derivate sowohl enantioselektiv alkyliertwerden können, was zu α-Aminosäuren führt, als auch in einer Aldolreaktion eingesetzt werden können. Diese Reaktionliefert mäßige Diastereoselektivitäten aber wieder beachtliche Enantioselektivitäten. Formel 70 : Phasentransferkatalysierte Reaktionen mit chiralen Phasentransferkatalysatoren
  • 62. Enantioselektive Allylierungen und Crotonylierungen Eine in der Naturstoffchemie wichtige enantioselektive Reaktion ist die Allylierung von Carbonylgruppen. Hierbeiwerden chirale Allylbor- oder Allysilan-Verbindungen mit prochiralen Carbonylgruppen umgesetzt. Die Reaktion verläuftnach dem unten gezeigten Schema. Die erste asymmetrische Allylborierung wurde von R. W. Hoffmann in Marburgbeschrieben. Hierzu wurde das untenstehende Campherboronsäurereagenz eingesetzt. Formel 71 : Allylierung von Carbonylgruppen Als chirale Allylborverbindung wird z.B. das B-Allyldiisopinocampheylboran (Ipc) 2BAll eingesetzt. Es entstehenchirale homo-Allylalkohole. Ein Beispiel: Formel 72 : Synthese chiraler homo-Allylalkohole 1 Ein weiteres Beispiel: Formel 73 : Synthese chiraler homo-Allylalkohole 2 Asymmetrische Allylierungen können auch an Dialdehyden durchgeführt werden: Formel 74 : Asymmetrische Allylierung Interessant sind enantioselektive Allenylierungen. Sie ermögliche die asymmetrische Synthese von vicinalen anti-Diolen: Formel 75 : Prinzip der asymmetrischen Synthese von vicinalen anti-Diolen Anwendung dieser Reaktion Formel 76 : Anwendung der Allyborierung in aktuellen Naturstoffsynthesen
  • 63. Formel 77 : Synthese eines Fragmentes von Nystatin A1 Formel 78 : Syntheses eines Fragmentes von Epothilion A Formel 79 : Synthese von Argentilacton mit > 99% ee Von R. W. Hoffmann stammen auch mit die ersten Crotonylierungen. Hierzu müssen zunächst selektiv die E oder ZCrotylboronate hergestellt werden. Die Synthese reiner E oder Z Crotylkaliumverbindungen gelingt nach Schlosser undFujita sowie Brown und Bhat. Formel 80 : Synthese reiner E oder Z Crotylkaliumverbindungen (nach Schlosser, Fujita, Brown, Bhat ) Die stereochemische Information der Doppelbindungskonfiguration wird während der Reaktion mit einem Aldehydübertragen, wenn die Reaktionstemperatur niedrig genug gehalten wird (< -45°C) Bei höherer Temperatur gibt es E/Z-Gemische des Reagenzes (Scrambling). Interessant ist, das auch chirale Aldehyde in die Reaktion eingesetzt werdenkönnen. Die Reagenzkontrolle ist stärker als die Substratkontrolle. Die chirale Information im Aldehyd wird überschrieben!
  • 64. Formel 81 : Crotylboration von α-substituierten chiralen AldehydenAnwendung der Crotylborierung ermöglichte die Totalsynthese von Tetronasin: Formel 82 : Totalsynthese von Tetronasin
  • 65. Enantioselektive Reaktionen an prochiralen DoppelbindungenEnantioselektive Hydroborierungen Eine der leistungsfähigsten Methoden zur Erzeugung chiraler sekundärer Alkohole ist heute die enantioselektiveHydroborierung mit nachfolgender Oxidation. Die Hydroborierung läuft in der Regel als reine syn-Addition an dieDoppelbindung mit hoher Regiospezifität für das sterisch weniger gehinderte C-Atom. Die Regioselektivitäten sind hierbeibis zu 80-100%, die syn:anti-Selektivitäten etwa 87:13 bis 97:3. Eines der gebräuchlichsten Reagenziën ist das Diisopinocampheylboran (Ipc)2BH. Es reagiert sehr gut mitungehinderten Z-Olefinen. Die E-Olefine reagieren langsamer und geben schlechtere Selektivitäten. TrisubstituierteOlefine reagieren auch mit schlechten Selektivitäten. Formel 83 : Enantioselektive Hydroborierungen Das Monoisopinocampheylboran ist wesentlich reaktiver und natürlich daher auch schlechter zu handhaben. Es zeigtauch moderate Selektivitäten bei E-Olefinen. Mit tribubstituierten Olefinen ergeben sich aus den E-Olefinen die syn-Produkte und aus den Z-Olefinen die anti-Produkte. Abbildung 91 : Ausbeuten mit Monoisopinocampheylboran In dem vorliegenden Beispiel ist das Edukt erneut eine prochirale Substanz, die zwei enantiotope Halbräume besitzt.Damit existieren, wenn ein chirales Reagenz angreift zwei diastereomorphe ÜZ. Die Reaktion über den energetischniedrigsten ÜZ ist wieder die schnellere. Ein gutes Hydroborierungsreagenz ist das S,S-2,5-Dimethylborolan. Formel 84 : Hydroborierung mit S,S-2,5-Dimethylborolan Hier liegt im Fall der Hydroborierung erneut eine starke Reagenzkontrolle der Stereoselektivität vor. Diese Hydroborierungen können auch katalytisch gestaltet werden. Als Hydroborierungsreagenz setzt man dannmeistens Catecholboran ein. Katalysiert wird mit Rh-Diphosphin Komplexen, wie z.B. mit BINAP. Die erreichten ee-Werte liegen bei um die 95% ee. Formel 85 : Hydroborierung mit DINAPEnantioselektive Hydrosilylierungen Hydrosilylierungen können wie Hydroborierungen zur Synthese chiraler Alkohole verwendet werden. Die Methode istjedoch längst nicht so gut ausgearbeitet. Als Katalysatoren für Hydrosilylierungen fungieren Rh-, Pt- und Pd-Katalysatoren. Grundsätzlich verlaufen Hydrosilylierungen wie in den unteren Beispielen, in denen diastereoselektivhydrosilyliert wird.
  • 66. Formel 86 : Prinzip der Hydrosylisierung Für eine enantioselektive Reaktionsführung müssen erneut chirale Katalysatoren eingesetzt werden. Formel 87 : Enantioselektive Reaktionsführung durch chirale Katalysatoren Interessant die kürzlich ausgearbeiteten intramolekularen Möglichkeiten dieser Reaktion: Formel 88 : Intramolekulare Möglichkeiten der Hydrosylisierung Die Regioselektivität bei der Addition von Trichlorsilan an eine Doppelbindung ist (verzweigt : linear) zwischen 80:20und 93:7. Bei 1-Aryl-1-alkenen kann die Regioselektivität auch 99:1 betragen. Die Enantioselektivitäten beragen etwa 71-85 % ee. Formel 89 : Prinzip der Regioselektivität bei der Addition von Trichlorsilan an eine Doppelbindung Eine interessante Anwendung der Reaktion: Formel 90 : Anwendung der Reaktion nach Formel 89
  • 67. Enantioselektive Hydrierungen Der 1966 von Wilkinson entwickelte Hydrierkatalysator [RhCl(PPh3)3] ermöglicht die homogene Hydrierungaktivierter Doppelbindungen. Werden die PPh3-Gruppen durch chirale Gruppen ersetzt, so gelingt die enantioselektivehomogene Hydrierung. Heute gibt es eine Vielzahl von chiralen Hydrierkatalysatoren mit denen aktivierteDoppelbindungen, Carbonylgruppen und auch Imin enantioselektiv hydriert werden können. Eine schnelle Hydrierung gelingt vor allem von α-(Acylaminoacrylsäuren). Diese Verbindungen besitzen eine Acyl-geschützte Enamin-Substruktur, die für das Gelingen der Hydrierung von entscheidender Bedeutung ist. Dieenantioselektive Hydrierung dieser Substanzen ermöglich die Synthese enantiomerenreiner α-Aminosäuren, was heute zueiner Standardmethode geworden ist. Auf dieser Methode beruht z.B. die erste industrielle asymmetrische Synthese von(S)-DOPA. Formel 91 : Synthese enantiomerenreiner α-Aminosäuren Die enantioselektive Hydrierung von derartigen Doppelbindungen gelingt unter Verwendung von Katalysatoren mitBisphosphin-Liganden und Rh, Ru als Metall. Die chirale Information befindet sich hierbei nicht am Phosphor Atom.Beispiel: Der DIOP-Ligand. Formel 92 : DIOP-Ligand Allerdings ist mit dem obigen Katalysator das Substratspektrum der umsetzbaren Substanzen sehr eng. So sind lediglichdie erwähnten Substanzen und Zimtsäure-Derivate problemlos umsetzbar. Das untenstehende Beispiel verdeutlicht dieRegioselektivitäten. Formel 93 : Regioselektivität mit DIOP-Ligand Das untenstehende Beispiel erläutert die erreichbaren Selektivitäten mit den Rh-Katalysatoren. R1 Phenyl CD3 Ethyl Methyl 2 R Methyl Methyl Methyl Ethyl % ee 92 98 97 > 94 Formel 94 : Erreichbare Selektivitäten mit Rh-Katalysatoren Für eine brauchbare Synthese braucht man einem Enantiomerenüberschuss von mindestens 80 % ee und eineanschließende Kristallisation um eine Steigerung auf > 98% ee zu erreichen. Das ist mit der Hydrierung in der Regel zuerfüllen. Die Katalysatoren selber sind sehr effizient. Man ereicht Substrat / Katalysator Verhältnisse von etwa 50.000. Die Reaktionen lassen sich auch in überkritischem CO2 und in ionischen Flüssigkeiten durchführen. Die Katalysatorenlassen sich auch an festen Trägern, wie z.B. Polystyrolen, immobilisieren um eine Rückgewinnung zu ermöglichen.
  • 68. Die untenstehende Abbildung zeigt einige typische heute industriell angewendeten Katalysatoren. Abbildung 92 : Industriell angewendete Katalysatoren zur enantioselektiven Hydrierung Der immer noch erfolgreichste Katalysatortyp fußt auf dem BINAP-Liganden, der von Noyori entwickelt wurde. Dieuntenstehende Abbildung zeigt drei typische BINAP-basierende Katalysatoren und die Substrate, die mit Ihnen undWasserstoff zu den entsprechenden chiralen Produkten umgesetzt wurden. Das im ursprünglichen Wilkinson Katalysatorverwendetet Rh wurde durch Ru ersetzt. Diese Ru-Katalysatoren zählen heute zu den erfolgreichsten Katalysator-Systemen. Abbildung 93 : Mäglichkeiten der Noyori-Katalysatoren 1995 wurde entdeckt, dass Ru-BINAP-Diamin Komplexe bevorzugt die Carbonylgruppe in α,β-ungesättigtenCarbonylgruppen reduzieren, was eine Plethora neuer chiraler Bausteine für die Synthese zugänglich machte. Verwendet man unterschiedliche Metalle, so kann es passieren, dass man die Konfiguration des Liganden ändern mussum zu dem einen, gewollten Enantiomeren zu gelangen. Die Acylaminogruppe ist hierbei für die Koordination an dasMetallzentrum entscheidend.
  • 69. Formel 95 : Änderung der Ligandenkonfiguration bei unterschiedlichen Metallen im Katalysator Die BINAP-Katalysatoren können allerdings Doppelbindungsisomerisierungen einleiten, wie das untenstehendeBeispiel zeigt. So reagieren die Z-Substrate schnell und mit hoher Enantioselektivität. Die E-Olefine reagieren hingegenlangsam und geben signifikante E/Z-Isomerisierung während der Reaktion. Formel 96 : Einleitung von Doppelbindungsisomerisierungen durch BINAP-Katalysatoren Ein Katalysator, der sowohl E als auch die Z-Enamide zuverlässig ohne Isomerisierung reduziert ist DuPhos (auch inalkoholischen Lösungsmittel). Hiermit reagieren auch die β,β-disubstituierten Substrate glatt zu den β-verzweigten α-Aminosäuren. Wie man oben sieht, lässt sich die Stereochemie am β-Zentrum durch die Konfiguration der Doppelbindungim Substrat kontrollieren. Formel 97 : DuPhos-Ligand Heute werden sehr viele Ruthenium-Katalysatoren verwendet. Vor allem werden diese Katalysatoren für dieenantioselektive Keton Reduktion eingesetzt. Neue Katalysatoren verwenden auch Iridium! Weniger aktivierte Doppelbindungen benötigen sehr viel drastischere Hydrierbedingungen. Formel 98 : Drastische Hydrierbedingungen bei wenig aktivierten Doppelbindungen
  • 70. Einfache β,γ- oder α,β-ungesättigte Carbonsäuren sind ebenso wie Allylalkohole, homo-Allylalkohole oder nicht-aktivierte Doppelbindungen sehr schwierig zu reduzieren. Hier fehlen die für die Koordination an das Metall nötigenfunktionelle Gruppen. Dieses kann erneut für regioselektive Hydrierungen ausgenutzt werden. Formel 99 : Regioselektive Hydrierung bei nicht aktivierten Doppelbindungen Noyori synthetisierte später Katalysatoren mit Ruthenium, welche für Reaktionen mit Carbonylgruppen sehr geeignetsind, z.B. Ru-BINAP Biscarboxylatkomplex: Formel 100 : Ru-BINAP Biscarboxylatkomplex Formel 101 : Reaktionen mit Carbonalgruppen Auch Imine lassen sich enantioselektiv hydrieren. Man erhält chirale Amine. R1 Phenyl CO3-Ethyl CO3-Ethyl C-Hexyll R2 Methyl Methyl Phenyl Methyl % ee 92 89 91 72 Formel 102 : Enantioselektive Hydrierung von Iminen Allgemein haben die auf BINAP basierenden chiralen Katalysator bei der enantioselektiven Hydrierung vonDoppelbindungen den Vorteil relativ großer Substratbreite. Dieser Katalysator kann zur Hydrierung von Allylalkoholen, α-(Acylamin)-Acrylsäuren oder der Carbonylgruppe eines β-Ketoesters verwendet werden. Formel 103 : Ru-Binap-Ligand Neuerdings werden auch Iridiumkatalysatoren für die enantioselektive Hydrierung vor allem von nicht-aktiviertenDoppelbindungen entwickelt: Formel 104 : Enantioselektive Hydrierung von nicht-aktivierten Doppelbindungen mit Iridiumkatalysatoren
  • 71. Weitere interessante Reaktionen an aktivierten DoppelbindungenMichael Addition Die Michael Reaktion ist von unschätzbarem Wert in der organischen Synthese. Besonders weil das zunächstentstehende Addukt ein Enolat ist, welches weiterreagieren kann. Ist der erste Schritt enantioselektiv kann auch der zweitediastereoselektiv verlaufen. So werden gleich zwei neue Chiralitätszentren kreiert. Heute wird die selektive 1,4-Addition soerklärt, dass Lithium oder Magnesium an den Sauerstoff des Michael-Akzeptors koordinieren. Cu aber bildete als sehrweiches Metall zunächst einen d,π*-Komplex mit dem π-System aus und überträgt dann das „Carbanion“ auf die 4-Position. Während Organokupfereagenziën in der Regel effizient eine Michael-Addition eingehen, sindOrganozinkverbindungen hierzu auf Grund der geringeren Reaktivität nicht in der Lage. In Gegenwart kleiner Mengen anCu oder Ni, sowie HMPA oder TMSCl findet aber eine Reaktion statt. Angenehm ist, dass diese Zn-Verbindungenentweder aus Alkenen nach Hydroborierung und Bor-Zn-Austausch oder aus den Grignard-Verbindungen leicht zugänglichgemacht werden können. Ein gut funktionierender Katalysator, der exzellente enantioselektive Michael-Reaktionen ermöglicht ist das vonFeringa entwickelte Phosphoramidit. Es konnte gezeigt werden, dass der matched-Fall Eintritt wenn (R,R)-Bis(1-phenylethyl)amin und (S)-2,2’-Binaphthol kombiniert werden. Mit diesem Katalysator und Cyclohexenonen lassen sich ee-Werte von 93-98 % realisieren. Addiert werden enantioselektiv Dialkylzink-Verbindungen in Gegenwart kleiner Mengenan Cu(OTf)2. Formel 105 : Synthese des Phosphoramidite-Katalysators Das intermediär gebildete Zn-Enolat kann durch Aldehyde abgefangen werden, wodurch dann ein zweitesStereozentrum entsteht. Formel 106 : Entstehung eines zweiten Stereozentrums Die direkte Michael Addition von stabilisierten Kohlenstoffnukleophilen wie Malonate oder Nitroalkane ist möglich,wenn der Katalysator zwei Eigenschaften besitzt. Zum Einen muss er eine hohe Brönsted Basizität besitzen, damit dasEnolat gebildet werden kann. Gleichzeitig muss der Katalysator Lewissauer sein damit er die Carbonylkomponenteaktivieren kann und damit sich eine fester Komplex bilden kann aus dem heraus das Kohlenstoffnukleophil enantioselektivübertragen werden kann.
  • 72. Katalysatoren, die diese Anforderungen erfüllen sind die von Shibasaki eingeführten bimetallischen Substanzen(bifunctional catalysis). Die untenstehende Tabelle gibt einen Einblick in Reaktionsdauern und erzielte ee-Werte. Tabelle 10 : Reaktionsdauer und ee-Werte mit bimetallischen Katalysatoren Der vorgeschlagene Katalysezyklus ist unten dargestellt. Formel 107 : Vorgeschlagener Katalysezyklus zu Tabelle 10 Die zwei unten aufgeführten Beispiele sollen die Einsatzmöglichkeiten dieser Katalysatoren verdeutlichen Formel 108 : Einsatzmöglichkeiten dieser Katalysatoren
  • 73. Hydroformylierung Formel 109 : Hydroformylierung Der Mechanismus der Hydroformylierung: Formel 110 : Mechanismus der HydroformylierungDie katalytische enantioselektive Cyclopropanierung Elektronenreiche Alkene und Diene wie z.B. Vinylether lassen sich gut enantioselektiv cyclopropanieren. Nicht sehreffizient verläuft die Reaktion mit elektronenarmen Alkenen wie z. B. α,β-ungesättigten Nitrilen oder Ketonen etc. DieCyclopropanierung leitet sich im Prinzip von der Simmons-Smith Reaktion her, bei der Alkene mit Methyliodid undZn / Cu umgesetzt werden. Hier werden eben sehr elektrophile Carbenspeziës eingesetzt und der Übergangszustand istfrüh. Formel 111 : enantioselektive Cyclopropanierung In der enantioselektiven Variante fungieren Cu-Bisoxazoline als Katalysatoren und Verbindungen wie N 2=CHCOOMe(Methyldiazoacetat) als Carbenquelle (allgemein: Diazocarbonylverbindungen wie Diazoketone oder Diazoester).Intermediär scheinen sich Metallcarbenkomplexe zu bilden, die als metallstabilisierte Carbokationen verstanden werdenkönnen. Formel 112 : Scheinbare intermediäre Metallkomplexe Als Katalysatoren fungieren z.B. C2-symmerische Cu-Bisoxazolin-Komplexe. Formel 113 : C2-symmerischer Cu-Bisoxazolin-Komplex Betont werden muss, dass in dieser Reaktion die Diastereoselektivität nicht wirklich gut kontrolliert werden kann. Inder Regel liegen die trans : cis Verhältnisse der Produkte zwischen 60 : 40 und 85 : 15. Die Wahl der Substituënten R hatauf dieses Verhältnis nur einen kleinen Einfluss. Oft erhält man das trans-Produkt mit höherem Enantiomerenüberschuss.
  • 74. Formel 114 : Schlecht kontrollierbare Diastereoselektivität obiger Reaktion Formel 115 : Industrielle Anwendung der CyclopropanierungJacobsen-Katsuki Epoxidierung Asymmetrische Epoxidierungen können prinzipiell mit chiralen Persäuren durchgeführt werden. Allerdings sind dieerzielten Enantiomerenüberschüsse in der Regel < 20 % ee. Die chirale Information ist scheinbar zu weit entfernt um inden diastereomorphen Übergangszustand signifikante Energieunterschiede erzeugen zu können. Bessere Ergebnisse erzieltman mit chiralen Dioxiranen und Oxaziridinen. Hiermit sind ee-Werte von bis zu 73 % ee realisiert worden. Formel 116 : Asymmetrische Epoxidierung Chirale Oxaziridinium-Salze und chirale Dioxirane lassen sich auch vorteilhaft in situ herstellen. Formel 117 : Herstellung chiraler Oxaziridinium-Salze und chiraler Dioxirane Sehr interessante Enantioselektivitäten erhält man mit dem aus der Fructose zugänglichen Reagenz das unten gezeigtist. Hier konkurriert allerdings die Epoxidierung der Doppelbindung mit der Bayer-Villiger Oxidation des Reagenzes. Manmuss deshalb basisch arbeiten, um diese konkurrierende Reaktion zu unterdrücken. Formel 118 : Aus Fructose zugängliches Reagenz
  • 75. In der Natur werden derartige Epoxidierungen enantioselektiv von Enzymen, sogenannten Monooxidasen ausgeführt.Hier sind vor allem die Cyctochrom P450 Enzyme zu nennen, die innerhalb eines porphyrinartigen Liganden ein Eisenatomkomplexieren. Aus diesem Eisen wird durch Sauerstoff eine Oxometall-Spezies erzeugt, die hervorragendDoppelbindungen epoxidiert. Abgeleitet von den Enzymen wurden daher chirale Porphyrinliganden entworfen und fürEpoxidierungen genutzt. Als Metall wurde sowohl mit Fe eines als auch mit Mn und einer externen Sauerstoffquelle, beider es sich oft um das Iodosylbenzol oder -mesitylen handelt gearbeitet. So lassen sich in der Tat enantioselektiveEpoxidierungen mit moderaten ee-Werten von 10 – 60 % erzielen. Formel 119 : Nutzung von chiralen Porphyrinliganden Sehr effiziente Katalysatoren sind die von Jacobsen und Katsuki entwickelten Salen-Komplexe die vor allem alsMn(III)-Komplex effiziente Katalysatoren sind. Formel 120 : Salen-Mn(III)-Komplex als effizienter Katalysator Ein sehr guter Katalysator zusammen mit der katalysierten Reaktion ist unten dargestellt. Formel 121 : Sehr guter Katalysator zusammen mit der katalysierten Reaktion Dieser Katalysator ist vor allem für die Epoxidierung von cis-di und trisubstituierte Olefine zu empfehlen. Fürtetrasubstituierte Olefine muss der Katalysator auf die vorhandenen Reste abgestimmt werden. Katalysator A mitA = Methyl, B = Isobutyl, und R = Phenyl ist hier empfehlenswert. Mechanistisch verläuft die Epoxidierung im Fall konjugiert stabilisierter Olefine möglicherweise radikalisch, was esdem Intermediat erlauben würde, durch eine Bindungsrotation zu isomerisieren. Tatsächlich beobachtet man das. Soentstehen aus den Z-Olefinen oft Gemische. Bei niedriger Temperatur lässt sich die Rotation unterdrücken. In Gegenwartvon Ammoniumsalzen hingegen wird die Rotation beschleunigt und es entstehen ausschließlich die aus den E-Olefinenerwarteten Produkten. Diese Methode erlaubt daher den selektiven Zugang zu enantiomerenreinen trans-Stilbenoxiden! Formel 122 : Selektive Synthese enantiomerenreiner trans-Stilbenoxide
  • 76. Beispiele für enantioselektive Epoxidierungen mit diesen Katalysatoren finden sich in der untenstehenden Tabelle. Tabelle 11 : Beispiele für enantioselektive EpoxidierungenWohin geht die Reise bei der Epoxidierung? Neben dem Erreichen höherer ee-Werte und dem Finden allgemein anwendbarer Katalysatoren werden Verfahrenentwickelt, in denen umweltfreundliche Oxidationsreagenziën wie O2 oder H2O2 eingesetzt werden können. Jacobsen undQue haben Katalysatoren entwickelt, die nun sogar mit harmlosem Eisen operieren, das ja auch von der Natur verwendetwird. Diese Komplexe sind wahre P450 Modelle. Als Oxidationsmittel konnte H2O2 eingesetzt werden. Beide Systemesind aber noch in der Entwicklung. So sind die ee’s im Fall des Que Katalysators gut, aber die Ausbeuten noch schlecht(35 %). Der gezeigte Jacobsen Katalysator ist noch achiral. Formel 123 : Epoxidierungen mit Jacobsen- und Que-KatalysatorEnantioselektive cis-Hydroxylierung Die enantioselektive cis-Dihydroxylierung gehört heute zu den leistungsfähigsten Methoden zur Funktionalisierung vonnicht-aktivierten Doppelbindungen. Zwei Reaktionen, die Sharpless-cis-Dihydroxylierung und die cis-Aminhydroxylierungerlauben es mit Hilfe chiraler Hilfsstoffe, Doppelbindungen enantioselektiv zu funktionalisieren. Grundsätzlich handelt essich um die schon aus dem Grundstudium bekannte cis-Dihydroxylierung mit Osmiumtetroxid. Schon Criegee beobachtete,dass die Reaktion in Gegenwart von Aminen sehr stark beschleunigt wird. Diese Beobachtung nutzt das Sharpless-Verfahren aus. Die cis-Dihydroxylierung wir in Gegenwart chiraler Amine durchgeführt. Die Reaktion wird mit dem schonin groben Zügen von Criegee vorgeschlagenen Mechanismus erklärt: Formel 124 : Von Criegee vorgeschlagener Mechanismus Frenking und Mitarbeiter konnten durch quantenmechanische Berechnungen zeigen, dass ein konzertierter [3 + 2]-Mechanismus, statt des ebenfalls möglichen [2 + 2]-Mechanismus wahrscheinlich ist Im Liganden NR3 wird die chirale Information untergebracht. Da OsO4 sehr teuer und auch giftig ist wird die Reaktionheute vorteilhaft katalytisch durchgeführt. Der Katalysator OsO4 wird durch entweder durch Zugabe von NMO (N-Methyl-morpholin-N-oxid) oder von Kaliumferricyanid regeneriert.
  • 77. Die NR3-Ligandenoptimierung ist eine sehr wichtige Arbeit, die auch im Fall der cis-Dihydroxylierung eine Reihe vonLiganden ergeben hat, die je nach Olefin Anwendung finden. Alle chiralen Amine lassen sich jedoch im Fall dieserReaktion auf die pseudoenantiomeren Dihydrochinidin (DHQD) und Dihydrochinin (DHQ) zurückführen. Die Ligandenunterscheiden sich durch die Art des Substituënten an der sekundären OH-Gruppe. Die heute gebräuchlichsten Ligandensind die Dimeren [(DHQD)2-PHAL] und [(DHQ)2-PHAL], oder seit neuestem auch die Anthrachinon (AQN)-verbrücktenLiganden. Die AQN-Dimere eignen sich insbesondere für terminale Olefine und einige verzweigte aliphatische Olefine. Formel 125 : PHAL-Liganden und AQN-Liganden Insgesamt wurden mehr als 250 Derivate der Alkaloide getestet. Die Reaktion ist sehr leicht durchzuführen. Sie ist nicht sauerstoffempfindlich und man benötigt sogar etwas Wasser umdie sonst ratenbestimmende Hydrolyse des Os(VI)monoglycolatesters zu beschleunigen. Tatsächlich scheint bei 1,2-disubstituierten Olefinen und bei trisubstituierten Olefinen -nicht jedoch bei ungehinderten endständigen Olefinen- dieHydrolyse des OsO4-Adduktes ratenbestimmend zu werden. In diesen Fällen kann man 1 Eq. Methansulfonamid zurReaktion zusetzen, was die Reaktion beschleunigt und die ee’s verbessert. Bei Verwendung der oben aufgeführten Katalysatoren müssen die zum Beispiel die folgenden Reaktionsbedingungeneingehalten werden: 1 mM Olefin in Aceton / H2O oder in t-Butanol / H2O lösen. 3 mM Kaliumferricyanid (Hiermit ist auch eineElektrokatalyse möglich) oder 2 mM NMO, sowie 3 mM K2CO3 zugeben. 0,01 mM Katalysator (DHQD)2-PHAL oder(DHQ)2-PHAL und Osmiumtetraoxid als H4K2OsO6 (0,002 mM) bei 0°C zugeben. Formel 126 : Kaliumosmat-(VI)-dihydrat Heute sind fertige Reagenzmischung käuflich erhältlich. Sie werden unter dem Namen AD-Mix- bzw. AD-Mix-αverkauft. Abbildung 94 : Käufliche Reagenzmischungen Das Originalrezept für diese Mischungen (1 kg) lautet: 699,96 g K3Fe(CN)6, 294 g K2CO3, 5,22 g (DHQD)2-PHAL oder (DHQ)2-PHAL, 0,52 g K2OsO2(OH)4. Will man etwasreaktivere Mischungen, so kann die Menge an K2OsO2(OH)4 auf 2,6 g um den Faktor 5 hochgesetzt werden. Entscheidend bei der cis-Dihydroxylierung ist erneut die enorme Ligandenbeschleunigung, die das Amin verursacht.Die Beschleunigung ist so groß, dass die nicht-enantioselektive Reaktion des Olefins mit nicht-komplexiertemK2OsO2(OH)4 vernachlässigt werden kann. Unter den Originalreaktionsbedingungen werden von 10.000 Molekülen trans-Stilben mit Hilfe von 20 Molekülen OsO4 bei 96 % ee etwa 9.600 vom Aminkomplex cis-dihydroxyliert. Nur 400 werdendirekt vom OsO4 angegriffen.
  • 78. Mit dem unten stehenden Mnemonik ist es meist möglich, die Seite von der das Reagenz das Olefin angreiftvorherzusagen. Bei der cis-Dihydroxylierung gilt jedoch, dass das je nach Substitutionsmuster und nach der aktuellenRaumerfüllung der Reste durchaus auch abweichende Selektivitäten beobachtet werden. An der exakten Bestimmung derProduktkonfiguration geht also kein Weg vorbei. Das Olefin wird wie unten angegeben in dem Schema platziert. Formel 127 : cis-Dihydroxylierung Die Enantioselektivitäten sind rein empirisch abgeleitet, daher müssen Vorhersagen mit Vorsicht genossen werden. Hiernur suggestiv.cis-Dihydroxylierung von Olefinklassen: ● Monosubstituierte Olefine reagieren gut mit guten ~70 – 90 % Enantiomerenüberschüssen. Formel 128 : cis-Dihydroxylierung von monosubstituierten Olefinen ● trans-disubstituierte Olefine, sind die besten Substrate. Es werden sehr gute Enantiomerenüberschüsse erzielt und die Reaktionen verlaufen schnell. Formel 129 : cis-Dihydroxylierung von trans-disubstituierten Olefinen ● 1,1‘-Disubstituierte Olefine sind bislang eher sporadisch als Substrate verwendet worden. Die erreichten Enantiomerenüberschüsse sind ordentlich, wenn sich die Substituënten räumlich stark voneinander unterscheiden. ● Trisubstituierte Olefine werden ebenfalls zum Teil mit sehr guten Enantiomerenüberschüssen dihydroxyliert. ● cis-disubstituierte Olefine sind mit die am schwierigsten einsetzbaren Substrate. Die erreichten Enantiomerenüberschüsse sind oftmals nur mäßig (60 – 80 % ee) ● Tetrasubstituierte Olefine, z.B. Silylenolether geben sehr gute Enantiomerenüberschüsse von bis zu 97 % ee. Die Reaktionsgeschwindigkeiten können niedrig sein, was die Verwendung von Rezepten mit bis zu 1 % K2OsO2(OH)4, 5 Mol-% Ligand und bis zu 3 Equivalente Methansulfonamid verlangt. Formel 130 : cis-Dihydroxylierung von tetrasubstituierten Olefinen Interessant sind heute auch die polymergebundenen Liganden, die sich leicht durch Filtration abtrennen lassen.
  • 79. Formel 131 : Polymergebundene LigandenDoppelte Diastereoselektivität Setzt man die enantioselektive cis-Dihydroxylierung bereits ein chirales Olefin ein, so wird aus der enantioselektivenReaktion eine diastereoselektive Reaktion. Man erhält nun je nachdem welchen chiralen Liganden man für die Reaktionwählt entweder den matched Fall, in dem der dirigierende Einfluss des Substrates und der des chiralen Additivs gemeinsamin die gleiche Richtung wirken und den mismatched Fall in dem entgegensteuernde Effekte auftreten. Oft, aber nicht immerwird der dirigierende Einfluss des Substrates durch den chiralen Liganden überschrieben (Reagenz- oder hierLigandenkontrolle). Allerdings wird im mismatched Fall die Ligandenkontrolle abgeschwächt, was zu schlechterenSelektivitäten führt. Um die Substratkontrolle abschätzen zu können setzt man das Substrat am besten zunächst ohne die Zugabe deschiralen Amins um. Formel 132 : Doppelte Diastereoselektivität In allen solchen Fällen erhält man im matched Fall sehr viel höhere Diasteroselektivitäten.Folgereaktionen Interessant sind die nach der cis-Dihydroxylierung möglichen Folgereaktionen. So lassen sich die Diole sehr effizient incyclische Sulfite umwandeln. Diese können -nach anfänglichen Schwierigkeiten- heute effizient mit RuO4, oderRuO4 / NaIO3 (Periodat) zu den cyclischen Sulfaten aufoxidiert werden. Die cyclischen Sulfate verhalten sich wieEpoxide, d.h. die können leicht durch viele Nukleophile unter Inversion der Konfiguration am betroffenen C-Atom geöffnetwerden. Formel 133 : Folgereaktionen der cis-Dihydroxylierung
  • 80. Interessant ist die folgende Variante: Bei Umsetzung eines cyclischen Sulfates mit Benzamidin entsteht zunächst unter Inversion der Konfiguration an beidenC-Atomen ein Imidazolin, welches zum Diamin hydrolysiert werden kann. Formel 134 : Umsetzung eines cyclischen Sulfates mit Benzamidin Die Synthese chiraler Epoxide aus den Diolen lässt ist auf zwei Wegen möglich. 2,3-Dihydroxyester lassen sich selektivan der 2-Position monosulfonylieren. In Gegenwart von Base wird dann das Oxiran gebildet. Formel 135 : Synthese chiraler Epoxide aus den Diolen 1 Alternativ können die 1,2-Diole auch mit Trimethylorthoacetat in 1,3-Dioxolan-2-yliumkationen überführt werden, ausdenen durch einen nukleophilen Angriff mit Chlorid Acetoxychloride gewonnen werden können. Diese reagieren inAnwesenheit von Base zu den Epoxiden. Der nukleophile Angriff erfolgt im Fall von Arylolefinen an der benzylischenPosition. Im Fall aliphatischer Diole wird das Halogenatom an der sterisch weniger gehinderten Seite eingeführt. Formel 136 : Synthese chiraler Epoxide aus den Diolen 2Sharpless Aminhydroxylierung Die Aminhydroxylierung ist längst nicht so gut ausgearbeitet wir die cis-Dihydroxylierung. Neben derEnantioselektivität gilt es nun auch noch die Regioselektivität in den Griff zu bekommen. Grundsätzlich gilt: Das Aminwird an der β-Position eingeführt an der eine negative Ladung am besten stabilisiert ist. β wird zum elektronenziehendstenSubstituënten. Unten ist eine Aminhydroxylierung gezeigt. Formel 137 : Aminhydroxylierung und Mechanismus Die Hydrolyse des Intermediates 1 ist erneut ratenbestimmend, weshalb die Reaktion in wässrigem Mediumdurchgeführt wird. Die Selektivitäten werden durch denselben Sachzusammenhang wie bei der cis-Dihydroxylierungbeschrieben. Es kann das gleiche mnemotechnische Hilfsmittel verwendet werden. Problematisch ist auch die Tatsache, dasIntermediat 1 mit einem Alken zu einem Bisaddukt reagieren kann. Intermediat 1 verfügt aber nicht mehr über den chiralenAmin-Liganden, weshalb die Weiterreaktion dann ohne bemerkenswerte Induktion ablaufen würde. Die Hydrolyse von 1 in50 %-Wasser ist aber so weit beschleunigt, dass dieser Nebenweg nicht beschritten wird. Die Aminhydroxylierungkonkurriert auch mit der cis-Dihydroxylierung. Die Aminquelle wird deshalb in großem Überschuss eingesetzt.
  • 81. Als Quelle für den Stickstoff fungiert meistens ein Nitren aus einem Sulfonamid, Carbamat oder Amid. Besondersbeliebt ist das Chloramin-T oder Chloramin-M. Formel 138 : Beliebte Stickstoffquellen Eine Anwendung: Die Synthese von cis und trans α,β-Diaminocarbonsäuren Formel 139 : Synthese von cis und trans α,β-Diaminocarbonsäuren 1 Ein weiteres Beispiel: Formel 140 : Synthese von cis und trans α,β-Diaminocarbonsäuren 2Die Sharpless Epoxidierung Die Sharpless Epoxidierung von Allyl- und homo-Allylalkoholen ist eine der verlässlichsten asymmetrischenSynthesen. Benötigt wird ein Allyl- oder homo-Allylalkohol (die letzteren geben schlechtere Ergebnisse), ein Ti(IV)-alkoxid, einer chiraler Weinsäureester (Diethyltartrat DET oder Diisopropyltartrat DIPT) und als Sauerstoffquelle einAlkylhydroperoxid (meist tert-Butylhydroperoxid, selten Cumylhydroperoxid oder Tritylhydroperoxid). Setzt man einMolekularsieb zu, so kann die Reaktion katalytisch bezüglich des Ti-Weinsäurekomplexes gefahren werden, was diedirekte Weiterfunktionalisierung der Produkte sehr erleichtert. In der Reaktion werden ausschließlich die Allylalkohol-Funktionen epoxidiert. Alle anderen im Substrat vorhandenenDoppelbindungen incl. Allylether werden in der Reaktion nicht umgesetzt. Formel 141 : Sharpless Epoxidierung Die Selektivitäten in der Reaktion folgen meistens dem unten stehenden Schema. Ausnahmen bilden Allylalkohole mitchiralen Substituënten an C-1, C-2 und / oder C-3. In diesen Fällen können unter Umständen andere Seitenpräferenzenauftreten. Wir der Allylalkohol wie im unteren Schema in die Papierebene gelegt, so erfolgt die Sauerstoffübertragung mitD-(-)-DET von oben mit L-(+)-DET von unten.
  • 82. Formel 142 : Selektivitäten in der Reaktion (Sharpless Epoxidierung) Die chirale Information, die sich möglicherweise im Substrat befindet, wird in der Sharpless Epoxidierung durch dasDET in der Regel überschrieben. Es gilt eine strenge Additivkontrolle der Stereoselektivität. Verwendet man Substrate miteinem weiteren Substituënten an C-1, so erfolgt die Sauerstoffübertragung wie oben beschrieben. Allerdings befindet sichin einem Fall (mismatched) der Substituënt in Richtung O-Übertragung, was die Geschwindigkeit der Reaktion starkbeeinträchtigt. Im matched Fall ist der Substituënt auf der anderen Seite. In diesem Fall wird mit der normalen Rate derSauerstoff übertragen. Statt einer geänderten Stereoselektivität beobachtet man also sehr stark unterschiedliche Raten. Formel 143 : Überschreibung der chiralen Information durch DET Dieser Ratenunterschied kann so stark werden, dass das mismatched Substrat quasi gar nicht umgesetzt werden kann.Dieses ermöglicht hervorragende kinetische Razematspaltungen wie im unteren Beispiel verdeutlicht wird. Formel 144 : Kinetische Razematspaltung Eine erfolgreiche kinetische Razematspaltung hängt demnach in erster Linien von den Ratenunterschieden ab mit denendie enantiomeren Allylalkohole reagieren. Diese Ratenunterschiede werden durch die Art des Weinsäureesters maßgeblichmitbestimmt. So steigen die Ratenunterschiede in der Regel stark an, wenn man vom Dimethyltartrat über dasDiethyltartrat zum Diisopropyltartrat geht, wie die tabellierten Beispiele zeigen. Das Verhältnis der Raten kfast / kslow mitdenen die beiden Enantiomeren reagieren nennt man auch die relative Rate krel. Diese relative Rate hängt vom Umsatz undvon der Enantiomerenreinheit des verbliebenen Allylalkohols ab. Diese drei Parameter a) krel b) Umsatz c) %ee des verbliebenen Allylalkohols hängen mathematisch voneinander ab. Eine grafische Darstellung des Zusammenhanges gibt das untenstehendeDiagramm. Deutlich zu sehen ist, das relative Raten ab etwa 25 für eine gute kinetische Razematspaltung (50 % Umsatz)ausreichend sind.
  • 83. k fast S − Faktor = k rel = > 25 k slow Gleichung 15 : Zusammenhang (Krel) Relative Raten bei 0 °C Relative Raten bei DMT DET DIPT % ee –20 °C 60 83 83 15 28 74 > 96 104 38 60 96 > 96 13 82 16 Tabelle 12 : Zusammenhang (Krel) Abbildung 95 : Zusammenhang (Krel) Die Sharpless Epoxidierung ist kompatibel mit einer großen Zahl funktioneller Gruppen, was ihren Wert als Methode inkomplexen Naturstoffsynthesen enorm steigert. Sie kann durchgeführt werden in Gegenwart von: Acetalen, Ketalen,Acetylenen, entfernt liegenden Alkoholen und Phenole, Aldehyden, Amiden, Aziden, Estern und Carbonsäuren, Epoxiden,Ethern, Mercaptanen und Thioether, Hydraziden, Ketonen, Nitrilen, Nitrogruppen, Olefinen, Silylethern, Sulfonen,Sulfoxiden, Tetrazolen, Harnstoffen, Urethanen, Aminen, Phosphinen. Allylalkohole selber sind gut zugängliche Ausgangsmaterialien. Sie lassen sich durch z.B. Carbonylolefinierungen oderauch aus Propargylalkoholen gut aufbauen.
  • 84. Formel 145 : Synthese von AllylalkoholenAnwendung der Sharpless Epoxidierung Hier soll exemplarisch nur auf die Synthese von Zuckern mit ihren vielen stereogenen Zentren aufmerksam gemachtwerden. In der Tat wurden mit dem dargestellten Synthesecyclus alle 8 möglichen L-Hexosen synthetisiert. Die Synthesebeginnt mit Benzyloxyacetaldehyd 1, welcher durch eine Wittig Reaktion und nachfolgende Reduktion mit DIBAL-H inden Allylalkohol 2 überführt wird. Es folgt eine katalytische Sharpless Epoxidierung. Durch eine basenkatalysierte Payne-Umlagerung wird ein Gleichgewicht zwischen den Epoxiden 3 und 4 eingestellt. Das primäre Epoxid wird nun selektiv mitPhenylthiolat aus dem Gleichgewicht zu 5 entfernt. Das Thiophenolat reagiert hierbei regioselektiv nur mit dem primärenC-Atom des primären Epoxids. Das Diol 5 wird nun nachfolgend als Acetonit zu 6 geschützt. Es folgt die Oxidation desSulfids zum Sulfoxid und eine Pummerer Umlagerung zum Acetoxythioacetal 7. Reduktive Hydrolyse zum Aldehyd 8ermöglicht die Wiederholung des ganzen Synthesecyclus bis zu den Hexosen. Formel 146 : Synthesecyclus zur Bildung von HexosenDesymmetrisierungen Alle oben genannten Reaktionen und Katalysatoren können auch verwendet werden um symmetrische Verbindungen sozu desymmetrisieren, dass am Ende eine chirale Verbindung gebildet wird. Hierbei geht man oft von meso-Verbindungenaus (haben eine Spiegelebene im Molekül), die dann in das eine oder andere Enantiomere überführt werden. So kann eine symmetrische Verbindung mit einer chiralen Substanz umgesetzt werden, wobei zum Teil erheblicheDiastereoselektivitäten beobachtet werden.
  • 85. Formel 147 : Desymmetrisierungen Auch der Einsatz der oben beschriebenen Katalysatoren kann zum Erfolg führen. Unten sind zwei Beispiele gezeigt,wie symmetrische Epoxide zu asymmetrischen Verbindungen geöffnet werden können. Formel 148 : Umsetzung von symmetrischen Epoxide zu asymmetrischen Verbindungen Eine Anwendung dieser Reaktion: Formel 149 : Anwendung zu Formel 148 Weitere Möglichkeiten bieten die Epoxidierung und die cis-Dihydroxylierung von Sharpless. Formel 150 : Epoxidierung und die cis-Dihydroxylierung von Sharpless Zur Desymmetrisierung haben sich vor allem enzymatische Reaktionen wie z.B. Veresterungen oder Esterspaltungensehr bewährt.
  • 86. Formel 151 : Desymmetrisierung durch enzymatische Reaktionen Eine Anwendung der enzymatischen Desymmetrisierung Formel 152 : Anwendung zu Formel 151 Die besten Enzyme, sind billig, einsetzbar ohne besonderes biochemisches Equipment und zeigen eine hoheSubstratbreite bei gleichbleibend hohem ee-Wert der Produkte. Heute werden die Eigenschaften von Enzymen u.a. durchevolutive Methoden bezüglich der Substratspezifität und dem erzielbaren ee-Wert optimiert. Enzyme werden heute als zellfreie Pulver feilgeboten und so auch eingesetzt. Einige Enzyme können hingegen nur inder Zelle funktionieren. Dann setzt man der Reaktion ganze Zellen zu. Nun muss das Substrat durch die Zellmembrandiffundieren können. Viele Enzyme benötigen zusätzliche Cofaktoren für die chemische Transformation. Setzt man derReaktion ganze Zellen zu, so sind die Cofaktoren in der Regel vorhanden. Bei Verwendung zellfreier Enzyme müssen dieCofaktoren oft zugesetzt werden. In diesem Fall bereitet die Cofaktoregenerierung manchmal Schwierigkeiten. Durchgekoppelte Enzymreaktionen lässt sich der Cofaktoreinsatz dann vorteilhaft katalytisch gestalten. Problematisch ist oft auch die mangelnde Löslichkeit der Substrate in Wasser. Hieraus erklärt sich, warum in derChemie hauptsächlich Lipasen zum Einsatz kommen. Diese arbeiten auch im Organismus an der Öl/Wasser Grenzschichtund sind daher in Gegenwart organischer Lösungsmittel recht stabil. Müssen andere Enzyme eingesetzt werden, so können diese an festen Trägern immobilisiert werden. Enantioselektive Hydrolysen lassen sich auch mit organischen Katalysatoren durchführen, wie sie z.B. von G. Fuentwickelt werden. Formel 153 : Enantioselektive Hydrolyse mit organischem KatalysatorEnantioselektive Protonierungen und Deprotonierungen Mit Hilfe von chiralen Lithiumbasen lassen sich auch prochirale acide H-Atome stereoselektiv entfernen. So könnenmit Hilfe chiraler Basen symmetrische Epoxide in Allylalkohole umgewandelt werden. Das Prinzip ist das Gleiche wie beider Unterscheidung von enantiotopen Seiten in einem Molekül. Durch Assoziation mit einem chiralen Reagenz z.B. einerchiralen Base werden die enantiotopen Gruppen im Übergangszustand zu diastereotopen Atomen und Gruppen. Formel 154 : Stereoselektive Entfernung acider H-Atome
  • 87. In tetradeuteriertem Cyclopentanon lassen sich selektiv die pro-S D-Atome durch H-Atome austauschen Formel 155 : Selektiver Ersatz von pro-S D gegen H Auch n-BuLi kann durch Zugabe der chiralen Base Sparteïn zu einer chiralen Base werden. Formel 156 : Umwandlung von n-BuLi zur chiralen Base Mit Hilfe dieser chiralen Basen lässt sich selektiv der pro-R oder pro-S Wasserstoff an einer Methylengruppeabstrahieren. Formel 157 : Selektive Abstraktion der pro-R und pro-S H durch chirale Basen Auch die beiden prochiralen H-Atome von cis-2,6-Dimethylcyclohexanon lassen sich mit einer chiralen Basedifferenzieren. Die beiden H-Atome werden also mit unterschiedlicher Geschwindigkeit abstrahiert. Allerdings kann dasEnolat von beiden Seiten durch das Allylbromid angegriffen werden. Das führt zur Razemisierung. Formel 158 : Razemisierung von cis-2,6-Dimethylcyclohexanon Man kann das Enolat auch mit Trimethylsilylchorid abfangen. Dann erhält man bessere ee-Werte. Formel 159 : Bessere ee-Werte der Formel 158 durch Trimethylsilylchlorid Noch einmal zur Verdeutlichung: Enantiotope und Diastereotope Protonen. Abbildung 96 : Enantiotope und Diastereotope Protonen
  • 88. Razemisierungen Eine Razemisierung ist eine Gleichgewichtseinstellung bei der zwei enantiomere Verbindungen über eine prochiraleZwischenstufe ineinander überführt werden. Eine Razemisierung ist immer ein thermodynamisch günstiger Prozess, da ermit einem Gewinn an Entropie einhergeht (H = 0). So wird aus einem Enantiomeren ein Razemat bestehende aus Beiden.Mit ΔG°= RTln1/2 ergibt sich ΔG°= –RTln2 was etwa –0,41 kcal/mol bei 25 °C ausmacht. Die Razemisierungslebensdauer t ist definiert als die Zeit, wenn der ee-Wert von 100 % auf 50 % reduziert ist.τ = ln2(k1+k2). Für Razemisierungen gilt k1 = k2, so dass die Razemisierungslebensdauer sich zu τ = ln2 / 2k vereinfacht. Man unterscheidet von der normalen Razemisierung die Epimerisierung, bei der in einer Verbindung mit mehrerenchiralen Zentren nur eines razemisiert, und die Anomerisierung, bei der das chirale Zentrum in Zuckern dieKonfigurationseinheitlichkeit verliert. Grundsätzlich ist die Razemisierung ein nicht gewünschter Prozess, das Stereoinformation verloren geht. Es gibt jedochFälle in denen eine Razemisierung von Vorteil ist: 1. Bei der selektiven Kristallisation. Eine Verbindungen befindet sich im Gleichgewicht mit seinen zwei Enantiomeren. Eines kristallisiert in Gegenwart z.B. eines chiralen Hilfsstoffes selektiv aus. 2. Dynamische kinetische Razematspaltung. Eine Verbindung wird mit seinem Antipoden ins Gleichgewicht gesetzt. Das eine Enantiomere reagiert nun bevorzugt aus dem Gleichgewicht ab. 3. Reisomerisierung. Bei einer Reaktion fallen beide Enantiomeren ab. Eines kann selektiv abgetrennt werden. Das andere wird razemisiert und das gewünschte Enantiomer erneut abgetrennt. Ein Beispiel für eine gleichgewichtsasymmetrische Transformation ist die Trennung von Binaphthylen. Die Verbindungrazemisiert rasch bei 150 °C in der Schmelze. Man erhitzt also zunächst auf 150 °C kühlt dann auf 145 °C ab und gibteinen Impfkristall zu. Man trennt das gewünschte Enantiomer ab und wiederholt den Vorgang. Formel 160 : Gleichgewichtsasymmetrische Transformation Razemisierungen können prinzipiell auf unterschiedliche Art und Weise herbeigeführt werden: 1) thermisch 2) via stabiler achiraler Intermediate 3) durch Säure 4) durch BaseThermisch induzierte Razemisierungen Ein klassisches Beispiel sind die Biaryle, zu denen auch das Binapthyl zählt. Drehung um die Chiralitätsachse führt zurRazemisierung dieser Verbindungen. Durch Messung der Razemisierungsraten für das verbrückte Biaryl mit R = CH3 imVergleich zu R = CD3 konnte von Mislow mit kD < kH der sterisch kinetische Isotopeneffekt festgestellt werden. Formel 161 : Sterisch kinetischer Isotopeneffekt Neben der thermisch ermöglichten Drehung eines Moleküls um Chiralitätsachsen können Moleküle auch durchRetroreaktionen über planare, prochirale Zwischenstufen razemisieren, wie das (-)Vincadifformin, dass in der Wärme eineretro-Diels-Alder Reaktion eingeht.
  • 89. Formel 162 :retro-Diels-Alder Reaktion Einige Verbindungen mit stereogenen Heteroatomen razemisieren durch eine pyramidale Inversion am Heteroatom.Zwei Verbindungen sind unten dargestellt. Formel 163 : Razemisierung durch pyramidale Inversion am Heteroatom Das Phenyl-p-tolylsulfoxid razemisiert am Schwefel mit ∆G# = 38,6 kcal/mol bei etwa 200 °C. Das 2,2-Diphenyl-N-chloroaziridin razemisiert mit ∆G# = 24,4 kcal/mol. Im Fall der Razemisierung an N-Atomen ist interessant, dass dieBarriere der Umwandlung sehr stark von den Substituënten abhängt. Je stärker der Stickstoff planarisiert ist, umso leichterfällt die Razemisierung. Elektronenziehende Reste (wie das Cl-Atom im obigen Beispiel) hingegen senken das n-sp3 Orbital ab, was die Umhybridisierung von sp3 nach sp2 erschwert. Abbildung 97 : Abhängigkeit der Razemisierungsbarriere vom SubstituëntenRazemisierungen über Intermediate Hier sind wohl die prominentesten Vertreter die Säurechloride mit einem stereogenen α-H-Atom zur Carboxylgruppe.Es muss mindestens ein α-H-Atom vorhanden sein. Dann tritt wohl eine Eliminierung und Re-Addition von HCl an einemKeten auf. Formel 164 : Razemisierung über IntermediatSäurekatalysierte Razemisierungen Säuren vermögen in einigen chiralen Verbindungen Eliminierungen einzuleiten, die dann zu Carbokationen führen.Carbokationen sind planar oder nur leicht pyramidalisiert mit einer sehr kleinen Inversionsbarriere. Sie sind alsokonfigurativ nicht stabil, was zur raschen Razemisierung führt. Hierbei reichen oft schon Spuren von Säuren oderLewissäuren aus, wie sie sich z.B. an den Glasgefäßwänden befinden können. So razemisiert α-Methylbenzylchloridwährend des Chromatografierens an Kieselgel. Hier scheinen Säurespuren die Bildung des intermediären Benzylkations zukatalysieren.
  • 90. Formel 165 : Säurekatalysierte RazemisierungBasekatalysierte Razemisierungen Sie verlaufen meistens nach H-Abstraktion über Carbanionen. Zwar sind Carbanionen konfigurationstabiler als dieCarbokationen, doch lässt sich unter normalen Umständen die Razemisierung der Carbanion z.B. bei Raumtemperatur nichtaufhalten. So razemisieren α-chirale Ketone mit mindestens einem α-H-Atom in Gegenwart von Base sehr rasch. Dasuntenstehende Keton razemisiert mit τ = 18,6 min in Ethanol in Gegenwart von EtONa bei 25 °C. Formel 166 : 1-Methyl-2-Phenylethyl-Phenylmethyl-ketonRazemisierungen von Aminosäuren Zu dieser Thematik gibt es eine Menge Literatur. Einmal weil die Razemisierung während einer Peptidsyntheseunbedingt vermieden werden muss, andererseits will man Aminosäuren razemisieren, um nach einer nichtenantioselektiven Synthese nicht 50 % des Materials verwerfen zu müssen. Die Razemisierung von Aminosäuren kannauch an die Kristallisation derselben oder zumindest von Derivaten als Konglomerate (Die Enantiomere kristallisierengetrennt und geben enantiomorphe Kristalle) gekoppelt werden. Man impft dann mit dem einen Enantiomeren, oder dessenDerivat an, so dass dieses bevorzugt auskristallisiert. In wässrigem Medium lassen sich Aminosäuren nur schwer razemisieren. Die Razemisierung wird jedoch durch starkeSäuren und Basen ermöglicht. Die Razemisierung läuft mechanistisch ab wie unten dargestellt ist. Formel 167 : Razemisierung von Aminosäuren Die Razemisierung ist beschleunigt je elektronegativer der Rest R ist, je stärker die negative Partialladung derCarboxylgruppe kompensiert ist (Aktivierung der Carbonsäure durch ziehende Reste) und vor allem wenn sichelektronenziehende Gruppen (Schutzgruppen an der Aminofunktion) befinden. N-Acylverbindungen, Ester und Peptiderazemisieren deshalb leichter als die reinen Aminosäuren. Während der Peptidsynthese werden deshalb sehr schwache Säuren wie das 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zugesetzt.HOBT verhindert die Abstraktion des -H Atoms und hat auch andere Vorteile. Aminosäuren können sehr leicht durch erhitzen in Essigsäure (1 h, 80 – 100 °C) in Gegenwart von Aldehyden wieSalicylaldehyd razemisiert werden. Formel 168 : Razemisierung von Aminosäuren in Gegenwart von AldehydenDynamische kinetische Razematspaltung: Degussas biokatalytische Synthese von L- und D-Aminosäuren
  • 91. Ausgangspunkt sind die schnell razemisierenden Hydantoine. Formel 169 : Degussas biokatalytische Synthese von L- und D-Aminosäuren Die Razemisierung wird durch Zugabe eines Razemase-Enzyms stark beschleunigt. Eine D-Hydantoinase spaltethochselektiv das (R)-Hydantoin zur carbamoylgeschützten D-Aminosäure. Diese wird durch eine Carbamolyaseanschließend geschützt. Man erhält die unnatürlichen D-Aminosäuren in hoher Enantiomerenreinheit. Problematisch wardie Anwendung des Verfahrens zur Synthese von L-Aminosäuren. Hierfür wurde eine L-Hydantoinase benötigt. Diesewurde aus der D-Hydantoinase durch dirigierende Evolution erzeugt. Formel 170 : Ganz-Zellen Biokatalyse von Aminosäuren
  • 92. Diastereoselektive ReaktionenAdditionen an α-chirale Aldehydgruppen (Felkin-Anh-Modell)Cram-Selektivität Bei Reaktionen, in deren Verlauf mehr als ein Stereozentrum entsteht oder einem bereits vorhandenen Zentrum einweiteres hinzugefügt wird, kann Diastereoselektivität auftreten. Die Erklärung der stereochemischen Kontrolle inacyclischen Systemen wird dadurch erschwert, dass die Reaktionen aus vielen verschiedenen Konformationen herauserfolgen können. Konformationelle Umwandlungen sind jedoch in der Regel so schnell, dass sie keine Rolle bei derDiskussion der Endprodukte spielen. Vielmehr muss die Energie der verschiedenen Übergangszustände betrachtete werden.Je geringer die Energie umso mehr läuft die Reaktion über den jeweiligen Übergangszustand. Daher muss die Anzahl der Reaktivkomponenten eingeschränkt werden. Dies lässt sich gut am Beispiel der Additioneines Nukleophils an eine α-chirale Carbonylgruppe veranschaulichen: Formel 171 : Addition eines Nukleophils an eine α-chirale Carbonylgruppe Das Felkin-Anh-Modell besagt, dass die unterschiedlich großen Reste L (large), M (medium) und S (small) bzgl. derC=O-Bindung die gestaffelte Konformation einnehmen. Der Angriff des Nukleophils erfolgt entlang der Bürgi-Dunitz-Trajektorie von der dem Substituënten L abgewandten Seite. Es tritt bevorzugt der Fall a auf, da das Nukleophil hier an Svorbei angreifen kann, während es in b am größeren Rest M vorbeikommen muss. Man bezeichnet das in Fall aentstehende Produkt als Cram-Produkt, in Fall b entsteht das anti-Cram-Produkt; die so induzierte Diastereoselektivitätbezeichnet man als Cram-Selektivität. Die Reaktion verläuft über (a), weil in diesem Fall der Übergangszustand einegeringere Energie besitzt. Formel 172 : Beispiele für Cram-Selektivität
  • 93. Felkin-Anh-Selektivität Ist einer der Substituënten am chiralen α-C-Atom eine elektronenziehende Gruppe (z. B. NR 2, OR, Hal), so tritt eineandere Selektivität auf wie im rein auf sterischen WW beruhenden Cram-Modell. Das σ*-Orbital der C-Heteroatom-Bindung ist in einem solchen Fall in der Lage, mit dem π*-Orbital der C=O-Bindung zu überlappen. Da beim Angriff desNukleophils Elektronendichte ins π*-Orbital verschoben wird, bewirkt die Überlappung eine Absenkung des ÜZ und damiteine Beschleunigung der Reaktion: Formel 173 : Felkin-Anh-Selektivität Aus Gründen der Orbitalsymmetrie ist die Überlappung und damit der Energiegewinn am besten, wenn das NukleophilNu und die elektronenziehende Gruppe EWG anti zueinander angeordnet sind, wie das umseitige Schema verdeutlichensoll. Dabei ist es für das Nukleophil sterisch günstiger, am kleinen Rest S vorbei einzufliegen: Formel 174 : Orbitalüberlappung und Energiegewinn Die höchste Diastereoselektivität erhält man, wenn der große Substituënt L auch gleichzeitig die EWG ist. Reetzentwickelte für diese Zwecke den Substituënten –N(Bn)2. Dieser ist sehr raumerfüllend und hat gleichzeitig ein Atom (N)höherer Elektronegativität. Ist dagegen ein Rest L und eine EWG vorhanden, erhält man eine geringereDiastereoselektivität, da sich hier der sterische und der elektronische Effekt kompensieren können und somit die Felkin-Anh-Selektivität mit der Cram-Selektivität konkurriert. Formel 175 : Beispiel für Felkin-Anh-SelektivitätCram-Chelat-Kontrolle Bei der Cram-Chelat-Kontrolle wird die Carbonylgruppe fest in ein Fünfring-Chelat eingebunden:
  • 94. Formel 176 : Cram-Chelat-Kontrolle Chelatisierung steigert die Reaktivität der Carbonylgruppe, daher findet in diesem Fall die Reaktion bevorzugt aus demchelatisierten Zustand heraus statt. Entscheidenden Einfluss auf die Chelatisierung hat allerdings die Größe desSubstituënten, wie folgendes Experiment zeigt: Substituënt k Methyl 99 1 ≈ 1.000 Trimethylsilyl 99 1 100 t-Butyl- 88 12 2,5 Trimethylsilyl Tri-i-propylsilyl 42 58 0,45 Abbildung 98 : Größeneinfluss des Substituënten auf die Chelatisierung Je größer der Substituënt, desto langsamer die Reaktion und desto schlechter die Diastereoselektivität (Reaktion auchaus unchelatisiertem Zustand). Auch die Art des chelatisierenden Kations ist von Bedeutung. Reetz konnte zeigen, dass für α-Alkoxycarbonylverbindungen insbesondere TiCl4 und SnCl4 starke Chelate ausbilden, wohingegen Mg-Verbindungen oftschlechtere Selektivitäten liefern.
  • 95. Formel 177 : Beispiele für Cram-Chelat-Kontrolle Bei den gezeigten Beispielen liegt 1,2-Induktion vor. In manchen Fällen ist die schwierigere 1,3-Induktion möglich, d.h. es kommt hier zur Ausbildung eines Sechsringchelates. Zwei Beispiele für diesen Fall sind unten dargestellt: Formel 178 : Ausbildung eines Sechsringchelates Unten sind die Besonderheiten der Cram-, Felkin-Anh- und Cram-Chelat-Selektivität noch einmal vergleichendgegenübergestellt.
  • 96. Formel 179 : Besonderheiten der Cram-, Felkin-Anh- und Cram-Chelat-SelektivitätEnolat- und Allyladditionen (Zimmermann-Traxler-Modell) Neben der Addition von Nukleophilen an Carbonylgruppen stellen auch die Aldol- und Allyladditionen wichtigeBeispiele für diastereoselektive Reaktionen dar. Wie sich zeigte, lassen sich die auftretenden Selektivitäten gut erklären,wenn man annimmt, dass die Reaktionen über einen sechsgliedrigen cyclischen Übergangszustand verlaufen. DiesesModell bezeichnet man als Zimmermann-Traxler-Modell. Betrachten wir hierzu die Reaktion eines Enolats mit einemAldehyd: Formel 180 : Reaktion eines Enolats mit einem Aldehyd Die Reaktion verläuft über die nachfolgend angenommenen Übergangszustände:
  • 97. Formel 181 : Angenommene Übergangszustände zu 180 Übergangszustand (1) führt zum racemischen Anti-Produkt, Übergangszustand (2) zum racemischen syn-Produkt. ÜZ(1) ist energetisch günstiger, da der Rest R hier die pseudoäquatoriale Position einnehmen kann, wodurch sterischeHinderung mit b und L minimiert wird. Daher würde hier bevorzugt das Anti-Produkt entstehen. Als Metall können vorkommen: Li / Na / Zn / B / Al / Mg / Zr / Ti / Sn / Si. Die Wahl des Metalls ist sehr wichtig, denn es gilt: je kürzer die M-O-Bindung ist, desto stärker ist die Differenzierungzwischen den beiden Sessel-ÜZ und desto stärker ist die erzielbare Diastereoselektivität. Die wichtigsten Bindungslängenund zwei Beispiele für das hier genannte sind nachfolgend dargestellt: Formel 182 : Die wichtigsten Bindungslängen und zwei Beispiele Die schlechtere Diastereoselektivität beruht darauf, dass die Reaktion bei längeren O-Metall-Bindungen (Zn, Sn, Zr)auch über einen wannenförmigen ÜZ ablaufen kann, welcher von diesem Modell nicht erfasst wird. Im einführenden Beispiel lieferte ein E-konfiguriertes Enolat das trans-konfigurierte Produkt. Tatsächlich ist es so, dassdie relative Konfiguration des Produkts von der Konfiguration der Enolatdoppelbindung abhängt, dabei wird davonausgegangen, dass der Rest R der Carbonylverbindung in die pseudoäquatoriale Position geht. Es ergibt sich das folgendeSchema:
  • 98. Formel 183 : Abhängigkeit des Produkts von der Konfiguration der Enolatdoppelbindung Für eine hohe Diastereoselektivität ist es daher erforderlich, möglichst reine E- oder Z-Enolate in der Reaktioneinzusetzen. Wie man diese erzeugen kann, soll im folgenden näher erläutert werden, wobei hauptsächlich auf diewichtigen Li- und Borenolate eingegangen werden soll. Bei unsymmetrischen Ketonen muss Regio- und Stereokontrollebeachtet werden. Betrachten wir hierzu die Erzeugung eines Li-Enolats durch Deprotonierung eines Ketons mit LDA: Formel 184 : Erzeugung eines Li-Enolats durch Deprotonierung eines Ketons mit LDA Bei den angegebenen Bedingungen wird mit LDA vollständig deprotoniert, die Reaktion läuft über den dargestelltenenergieärmsten cyclischen ÜZ ab; es entsteht daher das kinetische Enolat. Setzt man LDA im Unterschuss ein und arbeitetbei höheren Temperaturen, so kann das gebildete Diisopropylamin als schwache Säure fungieren. Es bildet sich einGleichgewicht und man gelangt zum thermodynamischen, höher substituierten Enolat: Formel 185 : Thermodynamisches, daher höher substituiertes Enolat Für die Stereokontrolle ist die Größe der Substituënten sowohl der Base als auch der zu deprotonierendenCarbonylverbindung von entscheidender Bedeutung. Für die Deprotonierung eines Ketons mit LDA erhält man diefolgenden Ergebnisse: A: Deprotoniert man mit einer sterisch anspruchsvollen Base (LDA!) in THF, so verläuft die Deprotonierung über einen geschlossenen ÜZ. Für ungehinderte aliphatische Ketone (R ist klein) gelangt man so selektiv zu den E- Enolaten. B: Ist der Rest R sehr groß, wird die sterische Hinderung so stark, dass nun selektiv die Z-Enolate gebildet werden. Ein Beispiel für diesen Fall ist nachfolgend dargestellt: Formel 186 : Deprotonierung eines Ketons mit LDA (Fall A)
  • 99. Formel 187 : Deprotonierung eines Ketons mit LDA (Fall B) Zusatz von HMPT bricht den geschlossenen Übergangszustand auf, in diesem Fall kehrt sich die Selektivität um. Bei den Borenolaten ergibt sich das folgende Schema: Formel 188 : Deprotonierung eines Ketons mit Borenolaten Wie dargestellt lassen sich auch Borenolate selektiv erzeugen, wobei die Größe der Substituënten am Bor und dieGröße der Base die entscheidende Rolle spielen. Fasst man diese Erkenntnisse zusammen, so ergeben sich vereinfacht betrachtet die folgenden Zusammenhänge: Sperrige Base, ungehinderte Carbonylverbindung E-Enolat Lithium-Enolate Kleine Base, sterisch gehinderte Carbonylverbindung Z-Enolat Kleine Reste am Bor, sperrige Base Z-Enolat Bor-Enolate Große Reste am Bor, kleine Base E-Enolat Tabelle 13 : Zusammenhang: Metall, Sunstituëntengröße und Selektivität Ester liefern mit LDA im allgemeinen E-Enolate, Amide, besonders N,N-Dialkylamide liefern wegen der großensterischen Abstoßung Z-Enolate. Im folgenden Beispiel soll die selektive Enolaterzeugung mit nachgeschalteterdiastereoselektiver Aldoladdition noch einmal dargestellt werden. Hier werden Borenolate verwendet, mit denen sehr guteDiastereoselektivitäten zu erreichen sind. Formel 189 : Selektive Enolaterzeugung mit nachgeschalteter diastereoselektiver Aldoladdition
  • 100. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich die einfache Diastereoselektivität von Aldolreaktionen gut mit demZimmermann-Traxler-Modell erklären lässt, welches für die Reaktion einen sesselförmigen, geschlossenen Sechsring-ÜZpostuliert. Die erreichbare Selektivität hängt in großem Maße vom Metall ab, je kürzer die Metall-O-Bindung, desto besserdie Selektivität. Im Zimmermann-Traxler-Modell liefern E-Enolate Anti-Produkte und Z-Enolate syn-Produkte; wie mandiese Enolate selektiv erzeugen kann, wurde am Beispiel der Li- und Borenolate erläutert. Andere Enolate lassen sich durchTransmetallierung aus diesen darstellen. Einschränkend muss gesagt werden, dass die auftretenden Diastereoselektivitätensowohl bei der Deprotonierung wie auch bei der Aldoladdition auf einem komplizierten Wechselspiel von sterischenHinderungen im ÜZ basieren. Die hier gemachten Aussagen müssen daher als qualitativ verstanden werden, jede Reaktionmuss dennoch als Einzelfall gesondert betrachtet werden.Chirale Auxiliare (syn Evans, syn nicht Evans) In den vorangegangenen Abschnitten wurde gezeigt, dass Additionen an Carbonylgruppen und Aldoladditionendiastereoselektiv ablaufen können. Doch auch wenn man beispielsweise 100 % eines syn-Produkts erhält, so liegt diesesdennoch als racemisches Gemisch zweier Enantiomere vor. Für viele synthetische Anwendungen ist jedoch nur eines dieserEnantiomere nützlich. Daher soll in diesem Kapitel gezeigt werden, wie man die dargestellten Reaktionen durch Einsatzchiraler Auxiliare asymmetrisch durchführen kann und so hochselektiv zum gewünschten Enantiomer kommt. Betrachten wir hierzu schematisch die Addition eines chiralen Enolats an einen Aldehyd: Formel 190 : Addition eines chiralen Enolats an einen Aldehyd Um vollständige Kontrolle über die enantiotope Seite zu erlangen, von der aus der Aldehyd angreift, benötigt man einchirales Enolat. Beispiele für gebräuchliche chirale Enolate und deren Darstellung sollen im Anschluss gegeben werden. Heathcock führte 1979 die chiralen α-Silyloxy-Ketone ein. Die Darstellung geht folgendermaßen vonstatten: Formel 191 : Synthese chiraler α-Silyloxy-Ketone Dieser Ansatz wurde 1981 von Masamune weiterentwickelt, der ausgehend von Mandelsäure den sterischanspruchsvollen Cyclohexylrest in die α-Position einbrachte: Formel 192 : Sterisch anspruchsvolle Synthese
  • 101. Der sterisch anspruchsvolle Silyloxyrest bewirkt bei Deprotonierung mit einer sterisch anspruchsvollen Base dieselektive Bildung der Z-Enolate , welche dann diastereoselektiv zum syn-Produkt reagieren. Durch die großen Reste amchiralen α-C-Atom werden die enantiotopen Seiten so unterschiedlich, dass nur ein syn-Enantiomer gebildet wird. Ein Beispiel für eine enantioselektive Aldoladdition mit einem Masamune-Enolat ist nachfolgend abgebildet: Formel 193 : Enantioselektive Aldoladdition mit einem Masamune-Enolat Im folgenden Beispiel wird die Methode von Heathcock angewendet. Interessanterweise zeigt das Li-Enolat geradeumgekehrte faciale Präferenz zum Borenolat: Formel 194 : Li-Enolat zeigt umgekehrte faciale Präferenz zum Borenolat Der Unterschied in der facialen Präferenz begründet sich mit der zusätzlichen Koordinationsmöglichkeit des Lithiumsim Zimmermann-Traxler-Übergangszustand, wie folgend dargestellt: Formel 195 : Zusätzliche Koordinationsmöglichkeit des Lithiums Sehr große Enantioselektivitäten lassen sich mit den von Evans eingeführten chiralen Auxiliaren erzielen. Auxiliarbedeutet hierbei, dass die chirale Hilfsgruppe nach der Reaktion abgespalten wird und für eine neue Reaktionwiedergewonnen werden kann. Nachfolgend ist die Darstellung eines Evans-Reagenzes ausgehend von Phenylalanin kurzskizziert: Formel 196 : Darstellung eines Evans-Reagenzes ausgehend von Phenylalanin
  • 102. In nachfolgender Abbildung ist die Aldoladdition eines solchen Oxazolidinons an iPrCHO dargestellt: Formel 197 : Aldoladdition eines Oxazolidinons Das unter diesen Mukaiyama-Bedingungen gebildete Produkt bezeichnet man als syn-Evans-Produkt. Es entstehtzunächst hochselektiv das Z-Enolat, welches dann über den folgenden diastereotopen ÜZ abreagiert: Formel 198 : syn-Evans-Produkt Zum entgegengesetzt konfigurierten syn-Produkt, dem sogenannten syn-nicht-Evans-Produkt gelangt man, wenn manzunächst das entsprechende Titan-Enolat erzeugt: Formel 199 : syn-nicht-Evans-Produkt über Titan-Enolat Auch hier wird zunächst hochselektiv das Z-Enolat gebildet, aufgrund der zusätzlichen Koordinationsmöglichkeit desTitans läuft die Reaktion dann aber über den entgegengesetzten ÜZ weiter: Formel 200 : Weitere Reaktion zu Formel 199 (zusätzliche Koordinationsmöglichkeit des Titans Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen sind also beide syn-Produkte selektiv zugänglich, da zunächsthochselektiv das Z-Enolat erzeugt wird. Die Bevorzugung des Z-Enolats rührt daher, dass die Bildung des E-Enolats durchdie hierbei auftretende Allyl-1,3-Spannung energetisch sehr ungünstig ist: Formel 201 : Allyl-1,3-Spannung Energetisch ungünstig
  • 103. Die mit der Evans-Methode erreichbaren Enantioselektivitäten sind sehr hoch. Dabei wird im Molekül eventuell schonvorhandene chirale Information durch die große faciale Präferenz des Auxiliars einfach „überschieben“. Je nachdem, ob dieKonfiguration des Auxiliars und des sonstigen Stereozentrums gleich oder verschieden sind, unterscheidet man hier denmatched- oder mismatched-Fall. Der matched- und mismatched-Fall soll nun für syn-Evans dargestellt werden. Hierzu wird ein α-chiraler Aldehydeinmal mit einem vom Valin abgeleiteten Evans-Enolat (mismatched) und einmal mit einem vom Norephedrin abgeleitetenOxazolidinon (matched) zur Reaktion gebracht. Dabei kommt es zu folgendem Ergebnis: Formel 202 : Der matched- und mismatched-Fall für syn-Evans Wie man sieht, ist die erreichbare Enantioselektivität in beiden Fällen ähnlich hoch. Im mismatched-Fall wird diechirale Information des Aldehyds durch die sehr hohe faciale Präferenz des Reagenzes voll überschrieben. Da bei der Deprotonierung der Evansreagentiën nach den oben genannten Methoden immer die Z-Enolate entstehen,sind über diese Verfahren nur die syn-Produkte enantioselektiv zugänglich. Mit manchen Kunstgriffen ist es allerdingsauch möglich, trans-Evans in hoher Selektivität zu erreichen. Die hierzu nötigen Methoden werden nun kurz vorgestellt. Formel 203 : Vorkomplexierung des Aldehyds mit Diethylaluminiumchlorid Diese Reaktion ist mechanistisch noch nicht restlos aufgeklärt, läuft aber vermutlich über einen offenenÜbergangszustand ab. Formel 204 : Reaktion über Z-konfigurierte Campher-Borenolate (nicht Zimmermann-Traxler)
  • 104. Mit dieser Methode lassen sich sehr selektiv trans-Evans-Produkte gewinnen. Die Anti-Selektivität wird vom Campher-Auxiliar verursacht. Der Mechanismus ist noch nicht aufgeklärt, doch man vermutet, dass auch hier kein Zimmermann-Traxler-ÜZ durchlaufen wird. Vielmehr stellt man sich folgenden Ablauf der Reaktion vor: Formel 205 : Möglicher Ablauf der Reaktion (kein Zimmermann-Traxler-ÜZ) Durch sterische Abstoßung zwischen dem Campher-Auxiliar und dem Rest R am Aldehyd wird der zu den syn-Produkten führende ÜZ stark destabilisiert, weswegen es zur bevorzugten Bildung des trans-Evans-Produktes kommt.
  • 105. Der Ursprung der Chiralität In den vorangegangenen Kapiteln wurde sehr ausführlich das Konzept der Chiralität vorgestellt. Dabei wurde z. B. aufdie Möglichkeiten zur Bestimmung der absoluten Konfiguration eingegangen, außerdem wurden viele Wege vorgestellt,chemische Reaktionen so zu steuern, dass sie enantioselektiv ablaufen, also nur ein gewünschtes Produkt entsteht. Auch inder Natur ist chirale Information essentiell; so werden z. B gewöhnlich nur L-Aminosäuren in Peptide eingebaut, sehr vieleandere Biomoleküle sind nur in einer Konfiguration aktiv, in der anderen völlig wirkungslos oder sogar gefährlich.Traurige Berühmtheit erlangte hier das Thalidomid, welches in den 60er Jahren als Schlafmittel auf dem Markt war. DerWirkstoff wurde als Razemat eingesetzt, ein Enantiomer wirkte tatsächlich als Schlafmittel, das andere führte beiNeugeborenen zu schwersten Missbildungen. Um chirale Information in ein achirales Molekül einzubringen, ist immer ein chirales Reagens, ein chirales Auxiliaroder ein chiraler Katalysator nötig. Geht man in der Entwicklung des Universums aber weiter zurück, so gelangt man aneinem Punkt, an dem die ganze Welt racemisch ist. Wie konnte sich in einer solchen achiralen Welt chirale Informationbilden oder anders ausgedrückt, wie konnte sich dieses razemische Gemisch selbst derazemisieren, so dass es zum Beispielzur Verwendung reiner L-Aminosäuren für Peptide kam? Zu einer möglichen Antwort auf diese Frage gelangte man durch Ligationsexperimente mit Oligonukleotiden.Betrachten wir hierzu zwei Tetramere: Abbildung 99 : Zwei Tetramere 4 Insgesamt sind mit den vier Basen 4 solcher Tetramere möglich. Bauen wir nun durch Ligation 100mere aus denTetrameren auf so ergeben sich für diese 4100, das sind ungefähr 1.060 verschiedene mögliche Sequenzen! Setzte man je einMol des Tetramers ein, käme man zu 1,3 * 103 kg Material! Daraus wird deutlich, dass es wesentlich mehr möglicheSequenzen gibt, als sich bei Ligation je wirklich bilden können. Wenn wir also mit D oder L arbeiten, ist eineDerazemisierung daher schon aus Wahrscheinlichkeitsgründen nicht zu vermeiden, da Art und Anzahl der aus L-Tetrameren gebildeten 100mere kaum mit der der D-Tetramere übereinstimmen werden. Nicht alle Tetramere sind gleichwertig, Unterschiede existieren zum Beispiel bei der Selbstreplikation, wie das folgendeBeispiel verdeutlichen soll: Formel 206 : Geschlossene Selbstreplikation Formel 207 : Direkte Replikation Führt man das Experiment mit der Tetrameren nun statt mit D oder L mit D und L durch, erhält man ein interessantesErgebnis: je mehr Zyklen man durchläuft, desto weniger gemischte und umso mehr homochirale Produkte treten auf. Diehomochiralen Stränge sind aus denselben Gründen wir oben bereits angesprochen derazemisiert.
  • 106. Formel 208 : Selbstreplikativ Der Grund, warum sich die homochiralen Produkte bevorzugt bilden, liegt in ihrer autokatalytischen Aktivität, welchezu beschleunigter Selbstreplikation im Vergleich zu den gemischten Produkten führt. Mit diesen Ansätzen lassen sich also die Existenz unserer chiralen Welt und die Präferenz der Natur für homochiraleProdukte erklären. Warum sie für ihre Proteine aber nur L- und nicht nur D-Aminosäuren verwendet, kann damit nichtaufgeklärt werden. Vermutlich handelt es sich wie so oft um einen reinen Zufall in der evolutionären Entwicklung, der sichim nachhinein als gut geeignet herausgestellt hat.
  • 107. AnhangAbbildungsverzeichnisAbbildung 1 : Symmetrieachsen Cn.................................................................................................................. 5Abbildung 2 : Symmetrieebene σ....................................................................................................................... 6Abbildung 3 : Symmetrieebenen σV und σh..................................................................................................... 6Abbildung 4 : Symmetriezentrum i..................................................................................................................... 6Abbildung 5 : Drehspiegelachsen Sn................................................................................................................ 6Abbildung 6 : Punktgruppen............................................................................................................................... 7Abbildung 7 : Punktgruppe C1........................................................................................................................... 7Abbildung 8 : Punktgruppen Cn......................................................................................................................... 8Abbildung 9 : Punktgruppe Dn (Dihedral)......................................................................................................... 8Abbildung 10 : Platonische Körper.................................................................................................................... 8Abbildung 11 : Punktgruppe Cs (auch C1h)...................................................................................................... 8Abbildung 12 : Punktgruppe Sn......................................................................................................................... 9Abbildung 13 : Punktgruppe Cnv....................................................................................................................... 9Abbildung 14 : C∞v-Symmetrieachse................................................................................................................ 9Abbildung 15 : Punktgruppe Cnh....................................................................................................................... 9Abbildung 16 : Chinonüberbrücktes Porphyrindimer....................................................................................10Abbildung 17 : Syntheseweg (unterer Teil des Porphyrins)..........................................................................10Abbildung 18 : Punktgruppe Dnd..................................................................................................................... 10Abbildung 19 : Punktgruppe Dnh..................................................................................................................... 11Abbildung 20 : Chiralität................................................................................................................................... 11Abbildung 21 : Enantiomere............................................................................................................................. 12Abbildung 22 : Chirale Konformere................................................................................................................. 12Abbildung 23 : Achirales Konformer............................................................................................................... 12Abbildung 24 : Diastereomere.......................................................................................................................... 12Abbildung 25 : Verbindungen mit zentraler Chiralität....................................................................................13Abbildung 26 : Zentrale Chiralität am Stickstoff.............................................................................................13Abbildung 27 : Erhöhung der Inversionsbarriere...........................................................................................13Abbildung 28 : Chiralität im Allen.................................................................................................................... 14Abbildung 29 : Inhärent chirales Molekülgerüst.............................................................................................14Abbildung 30 : Fischer-Projektion................................................................................................................... 15
  • 108. Abbildung 31 : Konfiguration von Aminosäuren............................................................................................ 15Abbildung 32 : Konfiguration von Zuckern..................................................................................................... 15Abbildung 33 : CIP-Nomenklatur...................................................................................................................... 16Abbildung 34 : Verteilung der Prioritäten 1..................................................................................................... 16Abbildung 35 : Verteilung der Prioritäten 2..................................................................................................... 16Abbildung 36 : Auflösung bei Doppel- und Dreifachbindungen....................................................................17Abbildung 37 : Auflösung von Ringstrukturen 1............................................................................................ 17Abbildung 38 : Auflösung von Ringstrukturen 2............................................................................................ 17Abbildung 39 : Auflösung von Ringstrukturen 3............................................................................................ 17Abbildung 40 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 1..............................................................17Abbildung 41 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 2..............................................................18Abbildung 42 : R/S Konvention bei der Fischer Projektion...........................................................................18Abbildung 43 : CIP-Nomenklatur für L-α-Aminosäuren.................................................................................18Abbildung 44 : Konfiguration bei schwefelenthaltenden Aminosäuren.......................................................18Abbildung 45 : Aminosäuren mit zwei stereogenen Zentren.........................................................................18Abbildung 46 : Chiralität bei Allenen 1............................................................................................................ 19Abbildung 47 : Chiralität bei Allenen 2............................................................................................................ 19Abbildung 48 : Chiralität bei Allenen 3............................................................................................................ 19Abbildung 49 : Atropisomer mit chiraler Achse.............................................................................................. 20Abbildung 50 : Planare Chiralität..................................................................................................................... 20Abbildung 51 : Chirale Ebenen......................................................................................................................... 20Abbildung 52 : Morphologie von gehemmt und ungehemmt wacgsenden Kristallen.................................21Abbildung 53 : Farbexperiment zum selektiven Einbau von Additiven........................................................22Abbildung 54 : Gezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie..................................................................22Abbildung 55 : HPLC-Nachweis des eingeschlossenen Additivs.................................................................22Abbildung 56 : Razemisch, zentrosymmetrischer, Kristall............................................................................23Abbildung 57 : Kristallmorphologie von Serin in Gegenwart von Threonin................................................23Abbildung 58 : Prinzip der Röntgenstrukturanalyse......................................................................................23Abbildung 59 : Konfiguration der Weinsäure.................................................................................................. 24Abbildung 60 : Konfiguration des D-(-)-Isoleucin Hydrobromids..................................................................24Abbildung 61 : Rechts circular polarisiertes Licht......................................................................................... 25Abbildung 62 : Polarimeter (Prinzip)................................................................................................................ 26Abbildung 63 : ORD-Spektrum......................................................................................................................... 27
  • 109. Abbildung 64 : Cotton-Effekt............................................................................................................................ 27Abbildung 65 : Chirale Verbindung ohne Drehwert........................................................................................ 27Abbildung 66 : Circularer Dichroismus........................................................................................................... 28Abbildung 67 : Optischer circularer Dichroismus..........................................................................................28Abbildung 68 : Absorptionsspektrum und die gemessene molare Elliptizität von (+)-Campher................29Abbildung 69 : Beziehung zwischen Absorption, CD-Effekt und ORD-Spektrum.......................................29Abbildung 70 : Generalisierung des Vorzeichens des CE-Signals...............................................................30Abbildung 71 : Die 8 Sektoren nach der Oktandenregel................................................................................30Abbildung 72 : Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon..............................................................31Abbildung 73 : Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde................................................................31Abbildung 74 : CE-Werte zu Abbildung 72...................................................................................................... 31Abbildung 75 : Exzitonen Kopplung – Davydov-Splitting..............................................................................32Abbildung 76 : Konfiguration von primären Alkoholen und Aminen............................................................32Abbildung 77 : Absolute Konfiguration und Ableitung..................................................................................33Abbildung 78 : Ergebnis der Röntgenstruckturanalyse.................................................................................33Abbildung 79 : Ableitung durch chemische Korrelation................................................................................34Abbildung 80 : Abweichung der gemessenen optischen Reinheit von der tatsächlichenEanantiomerenreinheit...................................................................................................................................... 36Abbildung 81 : NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart einesShiftreagenzes................................................................................................................................................... 38Abbildung 82 : Seperation von Linalool aus Lavendelöl................................................................................40Abbildung 83 : Trennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule..................................................................41Abbildung 84 : Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasen...........................................42Abbildung 85 : Trennung der Antipoden einer farbigen Aminosäure auf einer DC-Platte..........................42Abbildung 86 : Aufspaltung im NMR in Gegenwart eines chiralen Shiftreagenzes.....................................47Abbildung 87 : Nomenklatur enantiotoper Seiten 1........................................................................................48Abbildung 88 : Nomenklatur enantiotoper Seiten 2........................................................................................48Abbildung 89 : Nomenklatur enantiotoper Seiten 3........................................................................................48Abbildung 90 : Das Curtin-Hammett Prinzip................................................................................................... 50Abbildung 91 : Ausbeuten mit Monoisopinocampheylboran........................................................................67Abbildung 92 : Industriell angewendete Katalysatoren zur enantioselektiven Hydrierung........................70Abbildung 93 : Mäglichkeiten der Noyori-Katalysatoren...............................................................................70Abbildung 94 : Käufliche Reagenzmischungen.............................................................................................. 79Abbildung 95 : Zusammenhang (Krel)............................................................................................................. 85
  • 110. Abbildung 96 : Enantiotope und Diastereotope Protonen.............................................................................89Abbildung 97 : Abhängigkeit der Razemisierungsbarriere vom Substituënten...........................................92Abbildung 98 : Größeneinfluss des Substituënten auf die Chelatisierung..................................................97Abbildung 99 : Zwei Tetramere....................................................................................................................... 109
  • 111. FormelverzeichnisFormel 1 : Umsetzung eines Alkohols/Amins mit Säure................................................................................32Formel 2 : Derivatisierung für Röntgenbeugung............................................................................................ 33Formel 3 : Dimerisierung von Carbonsäuren.................................................................................................. 36Formel 4 : CDA-Reagenzien 1........................................................................................................................... 37Formel 5 : CDA-Reagenzien 2........................................................................................................................... 37Formel 6 : Achirales Shiftreagenz.................................................................................................................... 37Formel 7 : Chirale Solvatisierungsreagenziën................................................................................................ 38Formel 8 : Komplexierung mit Lanthanid Shiftreagenziën.............................................................................39Formel 9 : Derivatisierungsreagenziën für die GC.......................................................................................... 39Formel 10 : Derivatisierungsreagenziën für die HPLC...................................................................................40Formel 11 : Aufbau der Cyclodextrinphasen................................................................................................... 40Formel 12 : Chirale Gruppen für modifizierte HPLC-Kieselgele....................................................................41Formel 13 : Achirales und “chirales” Ethanol................................................................................................. 43Formel 14 : Ganze Molekülteile als prochirale Gruppen................................................................................43Formel 15 : Prochiralität von Carbonsäuregruppen.......................................................................................43Formel 16 : Prochiralität durch Substitution................................................................................................... 43Formel 17 : Prochiralitäts-Achsen und –Ebenen............................................................................................ 44Formel 18 : Beispiel für homotope Gruppen 1................................................................................................ 44Formel 19 : Beispiel für homotope Gruppen 2................................................................................................ 45Formel 20 : Homotopie, basierend auf Symmetriebtrachtungen...................................................................45Formel 21 : Homotrope Gruppen und Seiten.................................................................................................. 45Formel 22 : Substitutionskriterium für enantiotope Gruppen........................................................................46Formel 23 : Konstitutope Carbonsäure........................................................................................................... 46Formel 24 : Anwendung des Additionskriteriums..........................................................................................46Formel 25 : Drehspiegeloperation.................................................................................................................... 47Formel 26 : Stereoselektive Synthese............................................................................................................. 49Formel 27 : Stereokonvergente Reaktion........................................................................................................ 49Formel 28 : Prochirale Carbonylgruppe.......................................................................................................... 50Formel 29 : Metallorganische Addition an eine Carbonylgruppe..................................................................50Formel 30 : TADDOL.......................................................................................................................................... 50Formel 31 : Addition von Butyl-Lithium in Anwesenheit der chiralen Bisamine 1 und 2............................51
  • 112. Formel 32 : Addition von Lithium-Acetyliden an prochirale Carbonylgrupe................................................51Formel 33 : Enantioselektive Addition eines Grignard Reagenz an Prochirale Carbonylgruppe...............51Formel 34 : Addition von Organo-Zink Verbindungen an prochirale Carbonylgruppen.............................51Formel 35 : Addition von Diethylzink an Carbonylgruppen...........................................................................52Formel 36 : Chirale Hilfsstoffe zur Addition von Diethylzink an prochirale Carbonylgruppen...................52Formel 37 : Chirale Verstärkung....................................................................................................................... 53Formel 38 : Herstellung enantioselektiver organischer Verbindungen........................................................53Formel 39 : Enantioselektive Addition von Acetyliden an prochirale Carbonylgruppen............................54Formel 40 : Addition von CN- an eine Carbonylgruppe.................................................................................54Formel 41 : Beispiel 1 für diastereoselektive Addition chiraler Sulfoxide an Carbonylgruppen................55Formel 42 : Beispiel 2 für diastereoselektive Addition chiraler Sulfoxide an Carbonylgruppen................55Formel 43 : Synthese von (-)-Podorhizon........................................................................................................ 55Formel 44 : Erzeugung von chiralen Epoxiden............................................................................................... 55Formel 45 : Enantioselektive Erzeugung von chiralen Epoxiden unter Verwendung chiralerSulfoniumylide................................................................................................................................................... 55Formel 46 : Addition chhiraler Allen-Bor-Verbindungen an prochirale Carbonylgruppen 1.......................56Formel 47 : Addition chhiraler Allen-Bor-Verbindungen an prochirale Carbonylgruppen 2.......................56Formel 48 : Enantioselektive Reduktionen von prochiralen Carbonylgruppen...........................................56Formel 49 : Al-BINOL-Komplex........................................................................................................................ 57Formel 50 : Enantioselektive Reduktion von Dialkylketonen........................................................................57Formel 51 : Meerwein-Pondorf-Verley Reduktion........................................................................................... 57Formel 52 : Enantioselektive Carbonylreduktionen durch β-Hydridtransfer von einem Kohlenstoff........58Formel 53 : Reduktion mit Chlorboran [(-)-IPC]2BCl......................................................................................59Formel 54 : Struktur der Pinene....................................................................................................................... 59Formel 55 : Die enantioselektive CBS Reduktion von Carbonylgruppen.....................................................59Formel 56 : Enantioselektive Reduktion von Carbonylgruppen durch BH3.................................................60Formel 57 : Mechanismus der CBS Reduktion............................................................................................... 60Formel 58 : Reduktionen von Carbonylgruppen mit Siliziumreagenziën.....................................................60Formel 59 : Meerwein-Ponndorf-Verley Reduktion......................................................................................... 61Formel 60 : Asymmetrischer, chiraler Katalysator......................................................................................... 61Formel 61 : Enantioselektive Reduktion von prochiralen Carbonylgruppen...............................................61Formel 62 : Reduktion von Carbonylgruppen und Iminen.............................................................................61Formel 63 : Synthese chiraler Amine............................................................................................................... 61
  • 113. Formel 64 : Oppenauer Oxidation zur Razematspaltung...............................................................................62Formel 65 : Direkte Hydrierung von Carbonylgruppen mit Wasserstoff......................................................62Formel 66 : Reduktion von β-Ketoestern mittels Hefe 1................................................................................62Formel 67 : Reduktion von β-Ketoestern mittels Hefe 2................................................................................62Formel 68 : Anwendung von Mikroorganismen zur enantioselektiven Reduktion von prochiralenCarbonylgruppen............................................................................................................................................... 63Formel 69 : Beispiel für eine biochemische Reduktion..................................................................................63Formel 70 : Phasentransferkatalysierte Reaktionen mit chiralen Phasentransferkatalysatoren................63Formel 71 : Allylierung von Carbonylgruppen................................................................................................ 64Formel 72 : Synthese chiraler homo-Allylalkohole 1......................................................................................64Formel 73 : Synthese chiraler homo-Allylalkohole 2......................................................................................64Formel 74 : Asymmetrische Allylierung.......................................................................................................... 64Formel 75 : Prinzip der asymmetrischen Synthese von vicinalen anti-Diolen.............................................64Formel 76 : Anwendung der Allyborierung in aktuellen Naturstoffsynthesen.............................................64Formel 77 : Synthese eines Fragmentes von Nystatin A1.............................................................................65Formel 78 : Syntheses eines Fragmentes von Epothilion A..........................................................................65Formel 79 : Synthese von Argentilacton mit > 99% ee...................................................................................65Formel 80 : Synthese reiner E oder Z Crotylkaliumverbindungen (nach Schlosser, Fujita, Brown, Bhat )............................................................................................................................................................................. 65Formel 81 : Crotylboration von α-substituierten chiralen Aldehyden...........................................................66Formel 82 : Totalsynthese von Tetronasin...................................................................................................... 66Formel 83 : Enantioselektive Hydroborierungen............................................................................................ 67Formel 84 : Hydroborierung mit S,S-2,5-Dimethylborolan.............................................................................67Formel 85 : Hydroborierung mit DINAP........................................................................................................... 67Formel 86 : Prinzip der Hydrosylisierung........................................................................................................ 68Formel 87 : Enantioselektive Reaktionsführung durch chirale Katalysatoren.............................................68Formel 88 : Intramolekulare Möglichkeiten der Hydrosylisierung................................................................68Formel 89 : Prinzip der Regioselektivität bei der Addition von Trichlorsilan an eine Doppelbindung......68Formel 90 : Anwendung der Reaktion nach Formel 89..................................................................................68Formel 91 : Synthese enantiomerenreiner α-Aminosäuren...........................................................................69Formel 92 : DIOP-Ligand................................................................................................................................... 69Formel 93 : Regioselektivität mit DIOP-Ligand...............................................................................................69Formel 94 : Erreichbare Selektivitäten mit Rh-Katalysatoren........................................................................69Formel 95 : Änderung der Ligandenkonfiguration bei unterschiedlichen Metallen im Katalysator...........71
  • 114. Formel 96 : Einleitung von Doppelbindungsisomerisierungen durch BINAP-Katalysatoren.....................71Formel 97 : DuPhos-Ligand.............................................................................................................................. 71Formel 98 : Drastische Hydrierbedingungen bei wenig aktivierten Doppelbindungen...............................71Formel 99 : Regioselektive Hydrierung bei nicht aktivierten Doppelbindungen..........................................72Formel 100 : Ru-BINAP Biscarboxylatkomplex............................................................................................... 72Formel 101 : Reaktionen mit Carbonalgruppen.............................................................................................. 72Formel 102 : Enantioselektive Hydrierung von Iminen..................................................................................72Formel 103 : Ru-Binap-Ligand.......................................................................................................................... 72Formel 104 : Enantioselektive Hydrierung von nicht-aktivierten Doppelbindungen mitIridiumkatalysatoren.......................................................................................................................................... 72Formel 105 : Synthese des Phosphoramidite-Katalysators...........................................................................73Formel 106 : Entstehung eines zweiten Stereozentrums...............................................................................73Formel 107 : Vorgeschlagener Katalysezyklus zu Tabelle 10........................................................................74Formel 108 : Einsatzmöglichkeiten dieser Katalysatoren..............................................................................74Formel 109 : Hydroformylierung...................................................................................................................... 75Formel 110 : Mechanismus der Hydroformylierung.......................................................................................75Formel 111 : enantioselektive Cyclopropanierung......................................................................................... 75Formel 112 : Scheinbare intermediäre Metallkomplexe.................................................................................75Formel 113 : C2-symmerischer Cu-Bisoxazolin-Komplex..............................................................................75Formel 114 : Schlecht kontrollierbare Diastereoselektivität obiger Reaktion..............................................76Formel 115 : Industrielle Anwendung der Cyclopropanierung......................................................................76Formel 116 : Asymmetrische Epoxidierung.................................................................................................... 76Formel 117 : Herstellung chiraler Oxaziridinium-Salze und chiraler Dioxirane...........................................76Formel 118 : Aus Fructose zugängliches Reagenz........................................................................................ 76Formel 119 : Nutzung von chiralen Porphyrinliganden..................................................................................77Formel 120 : Salen-Mn(III)-Komplex als effizienter Katalysator.....................................................................77Formel 121 : Sehr guter Katalysator zusammen mit der katalysierten Reaktion.........................................77Formel 122 : Selektive Synthese enantiomerenreiner trans-Stilbenoxide....................................................77Formel 123 : Epoxidierungen mit Jacobsen- und Que-Katalysator..............................................................78Formel 124 : Von Criegee vorgeschlagener Mechanismus............................................................................78Formel 125 : PHAL-Liganden und AQN-Liganden.......................................................................................... 79Formel 126 : Kaliumosmat-(VI)-dihydrat.......................................................................................................... 79Formel 127 : cis-Dihydroxylierung................................................................................................................... 80
  • 115. Formel 128 : cis-Dihydroxylierung von monosubstituierten Olefinen..........................................................80Formel 129 : cis-Dihydroxylierung von trans-disubstituierten Olefinen.......................................................80Formel 130 : cis-Dihydroxylierung von tetrasubstituierten Olefinen............................................................80Formel 131 : Polymergebundene Liganden..................................................................................................... 81Formel 132 : Doppelte Diastereoselektivität.................................................................................................... 81Formel 133 : Folgereaktionen der cis-Dihydroxylierung................................................................................81Formel 134 : Umsetzung eines cyclischen Sulfates mit Benzamidin............................................................82Formel 135 : Synthese chiraler Epoxide aus den Diolen 1.............................................................................82Formel 136 : Synthese chiraler Epoxide aus den Diolen 2.............................................................................82Formel 137 : Aminhydroxylierung und Mechanismus....................................................................................82Formel 138 : Beliebte Stickstoffquellen........................................................................................................... 83Formel 139 : Synthese von cis und trans α,β-Diaminocarbonsäuren 1........................................................83Formel 140 : Synthese von cis und trans α,β-Diaminocarbonsäuren 2........................................................83Formel 141 : Sharpless Epoxidierung.............................................................................................................. 83Formel 142 : Selektivitäten in der Reaktion (Sharpless Epoxidierung)........................................................84Formel 143 : Überschreibung der chiralen Information durch DET..............................................................84Formel 144 : Kinetische Razematspaltung...................................................................................................... 84Formel 145 : Synthese von Allylalkoholen...................................................................................................... 86Formel 146 : Synthesecyclus zur Bildung von Hexosen................................................................................86Formel 147 : Desymmetrisierungen................................................................................................................. 87Formel 148 : Umsetzung von symmetrischen Epoxide zu asymmetrischen Verbindungen.......................87Formel 149 : Anwendung zu Formel 148......................................................................................................... 87Formel 150 : Epoxidierung und die cis-Dihydroxylierung von Sharpless....................................................87Formel 151 : Desymmetrisierung durch enzymatische Reaktionen..............................................................88Formel 152 : Anwendung zu Formel 151......................................................................................................... 88Formel 153 : Enantioselektive Hydrolyse mit organischem Katalysator......................................................88Formel 154 : Stereoselektive Entfernung acider H-Atome.............................................................................88Formel 155 : Selektiver Ersatz von pro-S D gegen H......................................................................................89Formel 156 : Umwandlung von n-BuLi zur chiralen Base..............................................................................89Formel 157 : Selektive Abstraktion der pro-R und pro-S H durch chirale Basen.........................................89Formel 158 : Razemisierung von cis-2,6-Dimethylcyclohexanon..................................................................89Formel 159 : Bessere ee-Werte der Formel 158 durch Trimethylsilylchlorid...............................................89Formel 160 : Gleichgewichtsasymmetrische Transformation.......................................................................91
  • 116. Formel 161 : Sterisch kinetischer Isotopeneffekt........................................................................................... 91Formel 162 :retro-Diels-Alder Reaktion........................................................................................................... 92Formel 163 : Razemisierung durch pyramidale Inversion am Heteroatom...................................................92Formel 164 : Razemisierung über Intermediat................................................................................................ 92Formel 165 : Säurekatalysierte Razemisierung............................................................................................... 93Formel 166 : 1-Methyl-2-Phenylethyl-Phenylmethyl-keton.............................................................................93Formel 167 : Razemisierung von Aminosäuren.............................................................................................. 93Formel 168 : Razemisierung von Aminosäuren in Gegenwart von Aldehyden............................................93Formel 169 : Degussas biokatalytische Synthese von L- und D-Aminosäuren...........................................94Formel 170 : Ganz-Zellen Biokatalyse von Aminosäuren..............................................................................94Formel 171 : Addition eines Nukleophils an eine α-chirale Carbonylgruppe...............................................95Formel 172 : Beispiele für Cram-Selektivität................................................................................................... 95Formel 173 : Felkin-Anh-Selektivität................................................................................................................ 96Formel 174 : Orbitalüberlappung und Energiegewinn...................................................................................96Formel 175 : Beispiel für Felkin-Anh-Selektivität............................................................................................ 96Formel 176 : Cram-Chelat-Kontrolle................................................................................................................ 97Formel 177 : Beispiele für Cram-Chelat-Kontrolle.......................................................................................... 98Formel 178 : Ausbildung eines Sechsringchelates........................................................................................ 98Formel 179 : Besonderheiten der Cram-, Felkin-Anh- und Cram-Chelat-Selektivität..................................99Formel 180 : Reaktion eines Enolats mit einem Aldehyd...............................................................................99Formel 181 : Angenommene Übergangszustände zu 180............................................................................100Formel 182 : Die wichtigsten Bindungslängen und zwei Beispiele.............................................................100Formel 183 : Abhängigkeit des Produkts von der Konfiguration der Enolatdoppelbindung....................101Formel 184 : Erzeugung eines Li-Enolats durch Deprotonierung eines Ketons mit LDA.........................101Formel 185 : Thermodynamisches, daher höher substituiertes Enolat......................................................101Formel 186 : Deprotonierung eines Ketons mit LDA (Fall A).......................................................................101Formel 187 : Deprotonierung eines Ketons mit LDA (Fall B).......................................................................102Formel 188 : Deprotonierung eines Ketons mit Borenolaten......................................................................102Formel 189 : Selektive Enolaterzeugung mit nachgeschalteter diastereoselektiver Aldoladdition.........102Formel 190 : Addition eines chiralen Enolats an einen Aldehyd.................................................................103Formel 191 : Synthese chiraler α-Silyloxy-Ketone........................................................................................ 103Formel 192 : Sterisch anspruchsvolle Synthese.......................................................................................... 103Formel 193 : Enantioselektive Aldoladdition mit einem Masamune-Enolat...............................................104
  • 117. Formel 194 : Li-Enolat zeigt umgekehrte faciale Präferenz zum Borenolat................................................104Formel 195 : Zusätzliche Koordinationsmöglichkeit des Lithiums.............................................................104Formel 196 : Darstellung eines Evans-Reagenzes ausgehend von Phenylalanin.....................................104Formel 197 : Aldoladdition eines Oxazolidinons..........................................................................................105Formel 198 : syn-Evans-Produkt.................................................................................................................... 105Formel 199 : syn-nicht-Evans-Produkt über Titan-Enolat............................................................................105Formel 200 : Weitere Reaktion zu Formel 199 (zusätzliche Koordinationsmöglichkeit des Titans..........105Formel 201 : Allyl-1,3-Spannung Energetisch ungünstig.............................................................................105Formel 202 : Der matched- und mismatched-Fall für syn-Evans................................................................106Formel 203 : Vorkomplexierung des Aldehyds mit Diethylaluminiumchlorid............................................106Formel 204 : Reaktion über Z-konfigurierte Campher-Borenolate (nicht Zimmermann-Traxler)..............106Formel 205 : Möglicher Ablauf der Reaktion (kein Zimmermann-Traxler-ÜZ)............................................107Formel 206 : Geschlossene Selbstreplikation...............................................................................................109Formel 207 : Direkte Replikation.................................................................................................................... 109Formel 208 : Selbstreplikativ.......................................................................................................................... 110GleichungsverzeichnisGleichung 1 : Definition des Brechungsindex................................................................................................ 25Gleichung 2 : Unterschiedliche Lichtabsorption............................................................................................25Gleichung 3 : Optische Drehung...................................................................................................................... 26Gleichung 4 : Drehwertdifferenz....................................................................................................................... 26Gleichung 5 : Spezifischer Drehwert............................................................................................................... 26Gleichung 6 : Molare Drehung.......................................................................................................................... 26Gleichung 7 : Spezifische und molare Elliptizität.......................................................................................... 28Gleichung 8 : Drehung und Elliptizität des polarisierten Lichts bei chiralen Medien..................................29Gleichung 9 : Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren................................................33Gleichung 10 : Optische Reinheit..................................................................................................................... 35Gleichung 11 : Berechnung des Enantiomerenüberschuss..........................................................................35Gleichung 12 : Enantiomerenverhäktnis......................................................................................................... 35Gleichung 13 : Enantiomerenüberschuss....................................................................................................... 35Gleichung 14 : Unterschiedliche Solvatisierung der Enantiomere...............................................................38Gleichung 15 : Zusammenhang (Krel)............................................................................................................. 85
  • 118. TabellenverzeichnisTabelle 1 : Symmetrieformen.............................................................................................................................. 5Tabelle 2 : Symmetrieelemente.......................................................................................................................... 5Tabelle 3 : Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“............................................................................................................................................................................. 21Tabelle 4 : Arten von Licht................................................................................................................................ 25Tabelle 5 : ε-Werte und CD-Effekte typischer Chromophore.........................................................................30Tabelle 6 : Enantioselektive Addition von Acetyliden an prochirale Carbonylgruppen..............................54Tabelle 7 : Enantioselektive Erzeugung von chiralen Epoxiden unter Verwendung chiralerSulfoniumylide................................................................................................................................................... 56Tabelle 8 : Reduktion von Carbonalverbindungen mit (+)-B-(3a-Pinanyl)-9-borabi-cyclo[3.3.1]boran beiRT in THF oder unverdünnt.............................................................................................................................. 58Tabelle 9 : Reduktion von Ketonen mit (-)-Diisopinocamphyl-chlorboran in THF bei -25 °C......................59Tabelle 10 : Reaktionsdauer und ee-Werte mit bimetallischen Katalysatoren.............................................74Tabelle 11 : Beispiele für enantioselektive Epoxidierungen..........................................................................78Tabelle 12 : Zusammenhang (Krel).................................................................................................................. 85Tabelle 13 : Zusammenhang: Metall, Sunstituëntengröße und Selektivität...............................................102
  • 119. TabellenverzeichnisTabelle 1 : Symmetrieformen.............................................................................................................................. 5Tabelle 2 : Symmetrieelemente.......................................................................................................................... 5Tabelle 3 : Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“............................................................................................................................................................................. 21Tabelle 4 : Arten von Licht................................................................................................................................ 25Tabelle 5 : ε-Werte und CD-Effekte typischer Chromophore.........................................................................30Tabelle 6 : Enantioselektive Addition von Acetyliden an prochirale Carbonylgruppen..............................54Tabelle 7 : Enantioselektive Erzeugung von chiralen Epoxiden unter Verwendung chiralerSulfoniumylide................................................................................................................................................... 56Tabelle 8 : Reduktion von Carbonalverbindungen mit (+)-B-(3a-Pinanyl)-9-borabi-cyclo[3.3.1]boran beiRT in THF oder unverdünnt.............................................................................................................................. 58Tabelle 9 : Reduktion von Ketonen mit (-)-Diisopinocamphyl-chlorboran in THF bei -25 °C......................59Tabelle 10 : Reaktionsdauer und ee-Werte mit bimetallischen Katalysatoren.............................................74Tabelle 11 : Beispiele für enantioselektive Epoxidierungen..........................................................................78Tabelle 12 : Zusammenhang (Krel).................................................................................................................. 85Tabelle 13 : Zusammenhang: Metall, Sunstituëntengröße und Selektivität...............................................102
  • 120. TabellenverzeichnisTabelle 1 : Symmetrieformen.............................................................................................................................. 5Tabelle 2 : Symmetrieelemente.......................................................................................................................... 5Tabelle 3 : Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“............................................................................................................................................................................. 21Tabelle 4 : Arten von Licht................................................................................................................................ 25Tabelle 5 : ε-Werte und CD-Effekte typischer Chromophore.........................................................................30Tabelle 6 : Enantioselektive Addition von Acetyliden an prochirale Carbonylgruppen..............................54Tabelle 7 : Enantioselektive Erzeugung von chiralen Epoxiden unter Verwendung chiralerSulfoniumylide................................................................................................................................................... 56Tabelle 8 : Reduktion von Carbonalverbindungen mit (+)-B-(3a-Pinanyl)-9-borabi-cyclo[3.3.1]boran beiRT in THF oder unverdünnt.............................................................................................................................. 58Tabelle 9 : Reduktion von Ketonen mit (-)-Diisopinocamphyl-chlorboran in THF bei -25 °C......................59Tabelle 10 : Reaktionsdauer und ee-Werte mit bimetallischen Katalysatoren.............................................74Tabelle 11 : Beispiele für enantioselektive Epoxidierungen..........................................................................78Tabelle 12 : Zusammenhang (Krel).................................................................................................................. 85Tabelle 13 : Zusammenhang: Metall, Sunstituëntengröße und Selektivität...............................................102