Sindrome de churg strauss
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Sindrome de churg strauss

on

  • 1,905 views

 

Statistics

Views

Total Views
1,905
Views on SlideShare
1,496
Embed Views
409

Actions

Likes
0
Downloads
16
Comments
0

2 Embeds 409

http://residenciapneumologiahujbb.wordpress.com 398
https://residenciapneumologiahujbb.wordpress.com 11

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Adobe PDF

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Sindrome de churg strauss Sindrome de churg strauss Document Transcript

  • Síndrome de Churg-Strauss S 27Capítulo 6Síndrome de Churg-Strauss*Churg-Strauss syndrome JULIANA MONTEIRO DE BARROS 1 , TELMA ANTUNES 2, CARMEN SÍLVIA VALENTE BARBAS 3Resumo AbstractA síndrome de Churg-Strauss caracteriza-se por asma, Churg-Strauss syndrome is characterized by asthma,eosinofilia e graus variados de vasculite sistêmica. As formas eosinophilia and various degrees of systemic vasculitis. Themais graves com acometimento cardíaco, gastrintestinal, most severe forms of the disease, presenting cardiac,sistema nervoso central e renal requerem ciclofosfamida para gastrointestinal, central nervous system and renal involvement,seu tratamento. require cyclophosphamide therapy.Descritores: Síndrome de Churg-Strauss/diagnóstico; Keywords: Churg-Strauss syndrome/diagnosis; Vasculitis/Vasculite/diagnóstico; Síndrome de Churg-Strauss/terapia diagnosis; Churg-Strauss syndrome/therapyINTRODUÇÃO A síndrome de Churg Strauss é uma doença componente alérgico e imune-mediado, já que háauto-imune e de etiologia indeterminada. Seu forte relação de pacientes com eosinofilia persis-diagnóstico é difícil, não somente pela raridade, tente (> 6 meses) e asma, além de títulos elevadosmas também pela sobreposição clínica e anatomo- de IgE sérica em alguns casos. O papel dos eosinó-patológica que pode haver entre diferentes vas- filos pode ser tanto protetor, por sua capacidadeculites, podendo, por este motivo, ter sua prevalência de fagocitose, como também lesivo ao epitélio,subestimada. por ação direta.(1-3) Descrita primeiramente em 1951 por Churg e A história natural da síndrome divide-se em trêsStrauss, foi definida como angeíte granulomatosa, fases: a primeira, mais longa, prodrômica, cursadeterminada por três critérios maiores: presença com asma e sinais e sintomas prévios de rinite ede vasculite necrotizante, infiltração tecidual eosi- sinusite; a fase eosinofílica, que se pode manifestarnofílica e de granulomas extravasculares.(1) em anos, sendo marcada por eosinofilia periférica Em 1990, o American College of Rheumatology e infiltrados eosinofílicos teciduais semelhantes àrevisou tais critérios, sendo que pelo menos quatro síndrome de Löffler ou pneumonia eosinofílicados seis critérios diagnósticos seguintes devem estar crônica; e a fase vasculítica, que pode ser grave, epresentes para o diagnóstico da síndrome de Churg- aumentar muito a morbi-mortalidade dos pacientes.(2-3)Strauss: asma grave a moderada, eosinofilia periférica Embora seja reconhecida como doença sistêmica,(>10% ou 1,5 x 109/L), mono ou polineuropatia, há preferência pelos sistemas nervoso e respira-infiltrados pulmonares transitórios, comprometi- tório, e pele. As manifestações extrapulmo-naresmento dos seios paranasais e exame anatomopato- incluem perda de peso, mialgia e artralgia (37,5%).lógico obtido de biópsia demonstrando vasos Após os pulmões, o coração é o local mais acome-sanguíneos com eosinófilos extravasculares.(2-3) tido, contribuindo com 48% dos óbitos, principal- A etiologia da doença ainda não está totalmente mente por infarto agudo do miocárdio, pericarditeesclarecida, mas parece haver um importante aguda ou constritiva. O tratamento deve ser* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.1. Pós-Graduanda da disciplina de Pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.2. Doutora em Pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.3. Professsora Livre-Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil. J Bras Pneumol. 2005;31(Supl 1):S27-S31
  • S 28 Barros JM, Antunes T, Barbas CSV.instituído prontamente para se evitar infarto agudo ao se diminuir a dose do corticóide sistêmico pelado miocárdio, seguido de falência cardíaca refratá- melhora do quadro clínico de asma com o uso doria. Parestesia dolorosa (mononeurite multiplex) e antileucotrieno, apareceriam os sinais e sintomaslesões de pele eritematosas e nodulares podem da vasculite sistêmica previamente mascaradosocorrer em 44% dos pacientes.(4-9) A superposição pelo uso do corticóide sistêmico. Porém, levando-de sintomas é um fator marcante das vasculites e se em consideração que a maioria dos pacientesdeve-se estar atento para isso. em uso de antileucotrienos faz uso somente de A maioria dos casos apresenta inicialmente corticóides inalatórios, seria improvável que umasintomas respiratórios (56%), como asma acentuada pequena dose de corticóide pudesse mascarar umae de início tardio, sendo o passado de atopia um forma subclínica da síndrome de Churg-Strauss.achado freqüente.(10) Numa série de 32 pacientes, Ademais, a raridade da doença traz um efeitotodos apresentavam asma como achado inicial e paradoxal à sua ocorrência elevada em pacientes53%, infiltrados pulmonares ao radiograma de tórax. que foram submetidos a tratamento com antileuco-Há relatos de pacientes que desenvolveram síndrome trienos, o qual, inclusive, é tempo-dependente.de Churg-Strauss após infecções recorrentes por Reações de hipersensibilidade podem ser descar-Staphylococcus aureus, suscitando a hipótese de que tadas, já que vasculites alérgicas são, por definição,a auto-imunidade do hospedeiro pode ser modifi- leucocitoclásticas, e não granuloma-tosas, comocada pela presença de superantígenos, já que estes é o caso da síndrome de Churg-Strauss. Mais aceitá-causam uma resposta 50 mil vezes maior das células vel é o fato de que o bloqueio dos receptores paraT que em indivíduos normais, o que resulta em maior cisteinil-leucotrienos pode provocar um desequi-dano inflamatório. Em última análise, isso mantém líbrio na estimulação dos mesmos, levando a umo nível de citotoxinas elevado e, assim, em perma- aumento das células B circulantes, e, sendo osnência da atividade do anticorpo anticitoplasma de leucotrienos quimioatrativos de eosinófilos e neu-neutrófilo (ANCA), num ciclo de retroalimentação trófilos, estaria preparado o campo para o desen-positivo.(7) volvimento de vasculite. O mesmo mecanismo foi A associação entre síndrome de Churg-Strauss descrito com Zileuton®, um inibidor da 5-lipoxigenase,e pacientes com asma em tratamento com anti- o que torna a teoria acima pouco provável.leucotrienos em substituição ao corticosteróide oral A evolução da doença é a mesma daquela dosvem sendo amplamente discutida, sendo relatada pacientes que não fizeram uso de antileucotrienos,também sua associação com vacinas de dessensibi- porém mais favorável, podendo remitir sem reati-lização. A ação dos leucotrienos na asma vem sendo vações após suspensão da medicação.(8-12)estudada ao longo dos anos e seus efeitos são As manifestações radiológicas da síndrome debem determinados: os cisteinil-leucotrienos pro- Churg-Strauss são muito variáveis, ocorrendo demovem a contração muscular das vias aéreas, 27% a 93% dos pacientes. Infiltrados pulmonaresaumentam a permeabilidade vascular e a produção antecedem vasculite sistêmica em 40% dos casos.de muco, e notadamente a infiltração dos tecidos Em revisão retrospectiva realizada em doze anos,por células inflamatórias, todas ações pró- as consolidações algodonosas periféricas, multi-inflamatórias, aumentando também a quimiotaxia focais e bilaterais foram o achado mais comum,de eosinófilos e de neutrófilos. Os antileucotrienos em 67% dos casos. Outros achados encontradossão antagonistas específicos que competem com foram: infiltrados intersticiais bibasais, linhasos receptores para cisteinil-leucotrienos, e têm septais, infiltrados reticulares e micronodularesefeito agonista ao efeito dos corticosteróides, assim difusos, espessamento brônquico, nódulos decomo a teofilina e o salmeterol, sendo usados em tamanhos variados, com aumento hilar e medias-associação com o corticóide inalatório no trata- tinal (hiperplasia reacional), cavitações e, em menormento da asma. O quadro clínico é típico da síndro- número de casos, derrame pleural bilateral queme de Churg-Strauss e os primeiros sinais aparecem tende a ser eosinofílico (>10%), mesmo semdentro de dias, até cerca de um ano após o início anormalidades parenquimatosas, daí a tendênciado tratamento de asma com antileucotrienos. de alguns autores de suspeitarem de infecção Uma das teorias para o desenvolvimento da prévia como evento desencadeante da doença.síndrome de Churg-Strauss nessa situação é que, A tomografia de tórax em série retrospectivaJ Bras Pneumol. 2005;31(Supl 1):S27-S31
  • Síndrome de Churg-Strauss S 29de Choi et al(13) mostrou 100% de anormalidades, reumatóide, entre outros.contra 88% de Worthy et al , (14) sendo essa A diferenciação e o diagnóstico corretos são,diferença atribuída a critérios diagnósticos para a portanto, itens fundamentais para tratamento esíndrome – é provável que anteriormente a seguimento adequado desses pacientes, já que asprevalência da doença tenha sido subestimada. A vasculites têm grande impacto não somente napresença de aprisionamento aéreo ocorreu em 72% qualidade de vida, como também na morbi-mortalidadedos casos, de uma série de 154 pacientes. Os por essas doenças.(17-24)achados mais comuns foram: infiltrado intersticialalgodonoso difuso em vidro fosco com nódulos TRATAMENTOcentro-lobulares (< 5 mm) ao seu redor em 89%dos casos, com possibilidade de distribuição O tratamento da síndrome de Churg-Strausssubpleural (69%), e que esses achados sugerem baseia-se numa escala de gravidade dos principaisvasculite seguida de necrose hemorrágica; órgãos acometidos, cada um contribuindo paraespessamento brônquico, arteriolar e dos septos um ponto, em ordem crescente de gravidade: tratointerlobulares, os primeiros sinais de gastrintestinal (sintomas), proteinúria (> 1g/d porcomprometimento cardíaco; consolidação três dias), insuficiência renal (C > 1,5 mg/dL),subpleural lobular, associada a infiltrado intersti- alterações em sistema nervoso central e cardio-cial e aumento do calibre vascular (37%), refletindo patia. (25) Nestes casos, após a introdução de corti-vasculite pulmonar com infiltração celular perivas- coterapia com metilprednisolona (1 mg/d), acular. Talvez o único achado que possa distinguir ciclofosfamida (4-5 mg/d) é introduzida se houvera síndrome de Churg-Strauss de outros infiltrados mais de um ponto na escala. A taxa de remissãopulmonares eosinofílicos seja o espessamento para tais pacientes é de 80%, com reatividade embrônquico à tomografia de tórax, já que é ob- torno de 25% e sobrevida em dez anos de 79,4%.servado com freqüência em pacientes com asma, Obtida a remissão inicial, mantém-se prednisonacondição essencial para ocorrência dessa vasculite. (1 mg/kg) por um mês, com redução paulatina, e A diferenciação tomográfica com pneumonia ciclofosfamida (2 mg/kg) por um ano.eosinofílica crônica é a existência de consolidação O maior problema do tratamento são os seushomogênea periférica (que responde rapidamente efeitos colaterais, principalmente com a ciclofos-a corticosteróides), enquanto que a consolidação famida, o que pode ocorrer em 42% dos casos. Ade distribuição lobular com freqüente associação vigilância constante, com hemograma e urina Ia nódulos centrolobulares e opacidades em vidro seriados podem detectar formas de mielossupressãofosco é fortemente sugestiva da síndrome de e de hematúria (17% e 40% dos casos respecti-Churg-Strauss.(13-16) vamente), as quais podem evoluir para aplasia de O diagnóstico diferencial deve ser feito com asma medula e neoplasia vesical (15%). Infecção recor-de difícil controle, pneumonia eosinofílica e outras rente é outro problema que se origina da imunos-vasculites. Os critérios desenvolvidos pelo American supressão, o que seria ainda um fator de gatilhoCollege of Rheumatology podem não ser totalmente para a teoria de superantígenos já citada. A inferti-reprodutíveis quanto à presença ou não de vasculite, lidade, principalmente relacionada ao sexo femi-principalmente em áreas com baixa prevalência da nino pode chegar a 57% dos casos, e a proba-doença, já que visam ao diagnóstico em pacientes bilidade de desenvolvimento de linfoma aumentacom vasculite previamente documentada.(2) Talvez em onze vezes na população imunossuprimidaa dificuldade diagnóstica se deva à heterogeneidade com ciclofosfamida. Portanto, adquirida a remissãode manifestações patogênicas; essa variabilidade imediata, o melhor tratamento é aquele que menosocorre de acordo com os diferentes fatores estimu- efeitos deletérios causará ao paciente. Outraslantes do meio ambiente e com a resposta imune, drogas já foram estudadas, em sua maioria paradeterminada por diferentes genótipos e fenótipos, pacientes vasculite ANCA-associada. A azatioprinacom conseqüente maior ou menor susceptibilidade é uma alternativa, porém, em estudo com 115à doença. Por esse motivo não é incomum haver pacientes, 34% deles eram portadores de ANCAppacientes com critérios diagnósticos para granulo- positivo. A sobrevida foi muito semelhante à domatose de Wegener, poliarterite nodosa, artrite grupo de pacientes tratados com prednisona e ci- J Bras Pneumol. 2005;31(Supl 1):S27-S31
  • S 30 Barros JM, Antunes T, Barbas CSV.clofosfamida.(26) por klebsiella. Outros patógenos encontrados foram: A imuneglobulina humana endovenosa pode ser nocárdia, hemófilos, estafilococos e micobactérias,uma alternativa segura na dose de 400 mg/kg/dose estas últimas um sério problema em se tratando daem sessões mensais para aqueles pacientes que realidade brasileira. Ainda, nestes casos, o uso deapresentam neuropatia periférica, ou mesmo lesão imunosupressor foi fator de risco adicional para ocor-direta de vasa nervorum com conseqüente déficit rência de infecções. O uso de interferon-α ainda vemmotor. O bloqueio na ativação linfocitária, ação sendo testado, porém, está clara a substituição emdireta na cascata de coagulação e diminuição da relação à toxicidade da ciclofosfamida. Sua açãoreação linfóide são efeitos que determinam con- mielossupressora ocorre diretamente na produçãotrole de doença, principalmente naqueles casos em de eosinófilos, o que em última análise, acarretaque o tratamento clássico combinado não surtiu diminuição da liberação de grânulos eosinofílicos,efeito. Espera-se cerca de 75% de resposta com causando assim, menor lesão tecidual. Apesar dosessa terapêutica. A plasmaferese, da mesma forma, fortes indícios de controle de vasculite, mais estudosé usada como adjuvante nos casos mais graves e são necessários para seu uso em larga escala.(30)tem sua indicação principal para aqueles pacientescom dano renal acentuado, assim como com neu- PROGNÓSTICOropatia periférica refratária a tratamento com corti-cóides. A remoção de substâncias tóxicas como O prognóstico depende diretamente da lesão decitocinas, auto-anticorpos e imunocomplexos órgãos-alvo. Em estudo prospectivo com 342estabiliza a atividade do sistema reticuloendotelial pacientes com proteinúria, insuficiência renal,e das células T, levando à estabilidade clínica da alterações cardiovasculares, intestinais e de sis-temadoença. (27-28) O micofenolato mofetil (MMF), um nervoso central, foram significantemente relacionadosantimetabólito específico usado correntemente em com maior mortalidade as presenças de sintomas dotransplantados renais e de fígado, vem sendo testado trato gastrintestinal e proteinúria (> 1 g/d), ambascomo promessa de segurança terapêutica para com p < 0,0001 (54,2% e 48%, respectivamente).(30)granulomatose de Wegener, mas sem evidência clarapara uso na síndrome de Churg-Strauss. Numa REFERÊNCIAS 1. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol.descrição de caso de síndrome de Churg-Strauss, 1951;27(2):277-301.tratada com micofenolato mofetil durante um ano 2. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP,e seis meses, associado a prednisona (25 mg/d), et al. The American College of Rheumatology 1990 criteriahouve boa resposta, com melhora dos sintomas for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33clínicos, ganho de 100% no volume expiratório (8):1094-100.forçado no primeiro segundo e normalização da 3. Rao JK, Allen NB, Pincus T. Limitations of the 1990eosinofilia periférica, aumentando a possibilidade American College of Rheumatology classificationde seu uso em maior escala no futuro (29). Os criteria in the diagnosis of vasculitis. Ann Intern Med. 1998;129(5):345-52.inibidores de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) 4. Nagashima T, Cao B, Takeuchi N, Chuma T, Mano Y,têm seu papel nas formas graves e/ou refratárias. Fujimoto M, et al. Clinicopathological studies ofEstudo recente com 32 pacientes utilizou Infliximab peripheral neuropathy in Churg-Strauss syndrome.(0,5 mg/kg, nas semanas 0, 2, 4, 6 e 10 de trata- Neuropathology. 2002;22(4):299-307. 5. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemicmento), associado a corticóides, durante um ano, vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinicalcom reinfusão a cada seis semanas até remissão approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicinecompleta. Houve bloqueio persistente da destruição (Baltimore). 1984;63(2):65-81. Review.endotelial pela ativação neutrofílica ANCA-induzida, 6. Ramakrishna G, Midthun DE. Churg-Strauss syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;86(6):603-13.determinando remissão de 88% e possibilidade de 7. Capizzi SA, Specks U. Does infection play a role in theredução mais rápida de corticóides. A reativação de pathogenesis of pulmonary vasculitis? Semin Respir20% foi considerada como escape, já que uma Infect. 2003;18(1):17-22. Review.parcela da amostra portava ANCA-c positivo. O maior 8. Somogyi A, Muzes G, Molnar J, Tulassay Z. Drug-related Churg-Strauss syndrome? Adverse Drug React Toxicolproblema, no entanto, foram as infecções recor- Rev. 1998;17(2-3):63-74. Review.rentes (21%), muitas vezes graves e de vários sítios, 9. Katz RS, Papernik M. Zafirlukast and Churg-Strausscomo infecções do trato urinário, principalmente syndrome. JAMA. 1998;279(24):1949.J Bras Pneumol. 2005;31(Supl 1):S27-S31
  • Síndrome de Churg-Strauss S 3110. Kinoshita M, Shiraishi T, Koga T, Ayabe M, Rikimaru T, 21. Liou HH, Liu HM, Chiang IP, Yeh TS, Chen RC. Churg- Oizumi K. Churg-Strauss syndrome after corticosteroid Strauss syndrome presented as multiple intracerebral withdrawal in an asthmatic patient treated with pranlukast. hemorrhage. Lupus. 1997;6(3):279-82. J Allergy Clin Immunol. 1999;103(3 Pt 1):534-5. 22. Strauss L, Churg J, Zak FG. Cutaneous lesions of allergic11 . G u i l p a i n P, V i a l l a r d J F, L a g a rd e P, C o h e n P, granulomatosis; a histopathologic study. J Invest Kambouchner M, Pellegrin JL, Guillevin L. Churg-Strauss Dermatol. 1951;17(6):349-59. syndrome in two patients receiveing montelukast. 23. Orriols R, Munoz X, Ferrer J, Huget P, Morell F. Cocaine- Rheumatology (Oxford). 2002;41(5):535-9. Review. induced Churg-Strauss vasculitis. Eur Respir J. 1996;1 2 . Diri E, Buscemi DM, Nugent KM. Churg-Strauss 9(1):175-7. syndrome: diagnostic difficulties and pathogenesis. 24. Amayasu H, Yoshida S, Ebana S, Yamamoto Y, Nishikawa Am J Med Sci. 2003;325(2):101-5. T, Shoji T, et al. Clarithromycin suppresses bronchial13. Choi YH, Im JG, Han BK, Kim JH, Lee KY, Myoung NH. hyperresponsiveness associated with eosinophilic Thoracic manifestation of Churg-Strauss syndrome: inflammation in patients with asthma. Ann Allergy Asthma radiologic and clinical findings. Chest. 2000; Immunol. 2000;84(6):594-8. 117(1):117-24. 25. Guillevin L, Lhote F, Cohen P, Jarrousse B, Lortholary O,14. Worthy SA, Müller NL, Hansell DM, Flower CD. Churg-Strauss Genereau T, et al. Corticosteroids plus pulse syndrome: the spectrum of pulmonary CT findings in 17 cyclophosphamide and plasma exchanges versus patients. AJR Am J Roentgenol. 1998;170(2):297-300. corticosteroids plus pulse cyclophosphamide alone in15. Hirasaki S, Kamei T, Iwasaki Y, Miyatake H, Hiratsuka I, the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss Horiike A, et al. Churg-Strauss Syndrome with pleural syndrome patients with factors predicting poor prognosis. involvement. Intern Med. 2000,39(11):976-8. A prospective, randomized trial in sixty-two patients.16. Buschman DL, Waldron JA Jr , King TE Jr. Churg-Strauss Arthritis Rheum. 1995;38(11):1638-45. pulmonary vasculitis. High-resolution computed 26. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, tomography scanning and pathologic findings. Am Rev Dadoniene J, et al. A randomized trial of maintenance therapy Respir Dis. 1990;142(2):458-61. for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic17. Ramakrishna G, Connolly HM, Tazelaar HD, Mullany autoantibodies. N Engl J Med. 2003;349(1):36-44. CJ, Midthun DE. Churg-Strauss syndrome complicated 27. Leva M, Dignett P, Rossi E, Viassolo L, Zolezzi A, Passalacqua by eosinophilic endomyocarditis. Mayo Clin Proc. 2000; G, Quaglia R, Canonica GW. 897 Successful treatment of 75(6):631-5. Review. Churg-Strauss syndrome with mycophenolate mofetil18. Ames PR, Roes L, Lupoli S, Pickering M, Brancaccio V, [abstract]. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:S293. Khamashta MA, Hughes GR. Thrombosis in Churg- 28. Binstadt BA, Geha RS, Bonilla FA. IgG Fc receptor Strauss syndrome. Beyond vasculitis? Br J Rheumatol. polymorphisms in human disease: implications for 1996;35(11):1181-3. intravenous immunoglobulin therapy. J Allergy Clin19. Sehgal M, Swanson JW, DeRemee RA, Colby TV. Neurologic Immunol. 2003;111(4):697-703. Review. manifestations of Churg-Strauss syndrome. Mayo Clin Proc. 2 9 . Jayne DR, Chapel H, Adu D, Misbah S, ODonoghue D, 1995;70(4):337-41. Scott D, Lockwood CM. Intravenous immunoglobulin20. Hattori N, Ichimura M, Nagamatsu M, Li M, Yamamoto for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent K, Kumazawa K, et al. Clinicopathological features of disease activity. QJM. 2000;93(7):433-9. Churg-Strauss syndrome-associated neuropathy. Brain. 30. Langford CA, Sneller MC. Biologic therapies in the 1999;122(Pt 3):427-39. vasculitides. Curr Opin Rheumatol. 2003;15(1):3-10. Review. J Bras Pneumol. 2005;31(Supl 1):S27-S31