FEGATO + ETANOLO

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FEGATO + ETANOLO

  1. 1. Organo di elevate dimensioni (pari al 3% del peso corporeo totale) Metabolismo dei nutrienti Organo escretore (meccanismi di detossificazione)
  2. 2. Svolge un importante ruolo di monitorare, riciclare, modificare e distribuire tutti i vari composti assorbiti dal tratto digerente. Produce substrati che possono essere usati dalle cellule epatiche ed extra-epatiche Rimuove molti composti tossici ingeriti (es. etanolo) o prodotti dall’organismo che vengono escreti in feci/urine
  3. 3. LA BILE Composizione      acqua colesterolo lecitina (un fosfolipide) pigmenti biliari (bilirubina) acidi biliari Gli acidi biliari sono sintetizzati nel fegato (epatociti) e inclusi nella bile, la quale verrà secreta nel duodeno per facilitare la digestione e l'assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili.
  4. 4. ACIDI BILIARI
  5. 5. ACIDI BILIARI ↓ Emulsionanti lipidici
  6. 6. BILIRUBINA Glu Prodotto di degradazione dell’emoglobina (200-300 mg/die) Principale pigmento della bile (giallo-rossasastro) Bilirubina è insolubile→ trasportata nel sangue con albumina Tasca idrofobica
  7. 7. Glucosio Acido glucuronico
  8. 8. Il fegato ha l’importante ruolo di mantenere costante la glicemia: GLICOGENOSINTESI GLICOGENOLISI GLUCONEOGENESI
  9. 9. Non avvengono mai contemporaneamente GLICOGENOSINTESI GLICOGENOLISI GLUCONEOGENESI ↑Glucosio ↓ Glucosio ↓ Glucosio Glicogeno Glicogeno aa/proteine Il glicogeno è un polimero (omopolimero) di glucosio ramificato. Legame α-1,6 glicosidico
  10. 10. GLC UTP G6P GLICOLISI Glicogeno UDP-glucosio
  11. 11. INSULINA Glicogeno sintetasi (defosforilata/attiva) GLUCAGONE Glicogeno sintetasi (fosforilata/inattiva) GLICOGENOSINTESI GLICOGENOLISI GLUCAGONE Glicogeno fosforilasi a (fosforilata/attiva) INSULINA Glicogeno fosforilasi b (defosforilata/inattiva)
  12. 12. La GLUCONEOGENESI è un processo metabolico mediante il quale, in caso di necessità dovuta ad una carenza di glucosio nel flusso ematico, un composto non glucidico viene convertito in glucosio. Lattato a.acidi Piruvato Ossalacetato glicerolo PEP DiossiacetoneP Fru1,6P glu6P glu
  13. 13. La sintesi dei TG avviene se c’è glucosio in eccesso La sintesi dei TG avviene sempre assieme alla sintesi di acidi grassi glicolisi atomi C pari Attivazione degli acidi grassi
  14. 14. Trigliceridi endogeni
  15. 15. Il fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, ma non li può utilizzare per produrre energia Quando vengono sintetizzati? - velocità di biosintesi di glucosio è limitata (digiuno) - velocità di ossidazione degli acidi grassi è rapida (digiuno) Da chi vengono utilizzati? dal cervello in condizioni di digiuno
  16. 16. +CoASH 2AcetilCoA (in Krebs) Acetoacetil CoA + succinico (in Krebs) +succinil CoA (da Krebs) CH3 acetone
  17. 17. Il fegato è la sede principale di smaltimento dell’ammoniaca Escrezione urinaria KREBS Glutammina → Glutammato + NH4+ → α-chetoglutarato + NH4+
  18. 18. Sintesi ac. glucuronico
  19. 19. Glutatione + a.a. Glut-a.a + cys-gly
  20. 20. ETANOLO CH3-CH2-OH Piccola molecola solubile sia in acqua che nei lipidi Viene assorbita nell’intestino per diffusione passiva
  21. 21. METABOLISMO DELL’ETANOLO CH3-CH2-OH 85-98% viene metabolizzato nel fegato 0-5% entra nelle cellule della mucosa gastrica nel primo tratto GI 2-10% viene escreto attraverso polmoni e reni 10-20%
  22. 22. VIA METABOLICA DELL’ETANOLO MUSCOLO Utilizzato per produrre ATP nella fosforilazione ossidativa ACS ADH NADH 90% 10% ALDH ALTRI TESSUTI (cuore e muscolo scheletrico) acetato FEGATO acetaldeide SANGUE
  23. 23. DESTINO DELL’ACETAT0 Acetil-CoA sintetasi - CoA-SH ATP AMP PPi Nel fegato: avviene nel citosol ad opera di ACS I Altri tessuti: avviene nella matrice mitocondriale ad opera di ACS II Ciclo di krebs Acetil-CoA Sintesi di trigliceridi
  24. 24. ALCOL DEIDROGENASI (ADH) ADH ADH - enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi Esiste come famiglia di isoenzimi Nell’uomo si conoscono 7 geni che codificano per ADH ADH1 hanno la più alta specificità per l’etanolo ADH1 rappresenta il 3% delle proteine solubili del fegato ADH1 K affinità per etanolo = 0,05-4 mM (molto alta) ADH4 presente nel tratto gastrointestinale
  25. 25. ACETALDEIDE DEIDROGENASI (ALDH) ADH - enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi ALDH2 presente nel fegato, ha alta affinità e specificità per l’acetaldeide 80% acetaldeide viene ossidata da ALDH2 mitocondriale 20% acetaldeide viene ossidata da ALDH citosolica Accumulo di acetaldeide causa nausea, vomito Bassi livelli di ALDH causa intolleranza verso le bevande alcoliche ↓ PROTEGGONO DALL’ALCOLISMO ↓ Gli alcolisti spesso sono trattati con inibitori dell’ALDH
  26. 26. EFFETTO TOSSICO DELL’ACETALDEIDE 1. Favorisce la lipoperossidazione che può provocare danni a livello di vari organelli cellulari e alla membrana cellulare. 2. Causare danni ai mitocondri che inducono un rallentamento della la βossidazione (accumulo di lipidi intracellulare → steatosi). 3. Causare danni al RER provocano una diminuzione della sintesi proteica. 4. Consumare gli antiossidanti a livello epatico (es.deplezione di glutatione) → minore difesa verso i radicali liberi. 5. Forma addotti proteici e lipidici, stimolando la risposta linfocitaria e macrofagica del nostro organismo con conseguente produzione di citochine e specie reattive dell'ossigeno e quindi flogosi.
  27. 27. L’etanolo è anche ossidato ad acetaldeide nel FEGATO dal sistema di ossidazione microsomiale dell’etanolo.
  28. 28. SISTEMA DI OSSIDAZIONE MICROSOMIALE DELL’ETANOLO (MEOS) interviene quando la quantità di etanolo assunta supera le capacità cataboliche delle deidrogenasi
  29. 29. MEOS: Superfamiglia del citocromo P450 (CYP) è una superfamiglia enzimatica di emoproteine appartenenti alla classe delle OSSIDASI.
  30. 30. Citocromo P450 Si trova legato alla membrana del REL e alla membrana mitocondriale interna (microsomi), tramite N-term idrofobico. P = indica la sottofamiglia NUMERO = indica la famiglia/singolo gene P450 RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH + H2O 2 2
  31. 31. RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH + H2O 2 2 oppure NADH
  32. 32. METABOLISMO DELL’ETANOLO CH3-CH2OH Viene assunto attraverso le bevande alcoliche ottenute dalla fermentazione di zuccheri da parte di lieviti. glucosio  piruvato  acetaldeide attiva + CO2 (bollicine dello spumante) acetaldeide attiva + alcol deidrogenasi + NADH + H +  etanolo + NAD+ Vino, brandy, cognac, grappa (uva) Birra (orzo) Rhum (canna da zucchero) Whisky (orzo e avena) Vodka (frumento, segale , patate) Calvados (mele) Gin (frutta, cereali, bacche di ginepro)
  33. 33. L’etanolo non è un componente necessario della dieta ma è un componente importante nella vita quotidiana nei paesi occidentali Può essere un • NUTRIENTE • AGENTE TOSSICO - tossicità acuta e tossicità cronica • DROGA PSICOATTIVA - induce dipendenza a seconda di diverse circostanze quali – dose – frequenza di assunzione – ingestione con altri nutrienti – differenze individuali: genetiche assunzione di farmaci
  34. 34. importante fonte energetica 1 grammo = 7,1 kcal (29,7 kJ) In genere rappresenta 1 -3% dell’introito calorico giornaliero (forti bevitori anche 50%) Per la potenziale tossicità e per l’ incapacità di accumulo, l’organismo lo elimina il più rapidamente possibile; l’etanolo ha priorità metabolica rispetto agli altri nutrienti. differente genotipo porta a differente metabolismo. minore velocità di eliminazione porta a maggior danno diretto ed indiretto
  35. 35. ASSORBIMENTO Rapidamente assorbito da stomaco ed intestino (a digiuno assorbito 80-90%) Picco alcolemico 30- 45 minuti a digiuno 60-90 minuti in concomitanza del pasto Diffonde immediatamente in tutti i tessuti e fluidi corporei in quantità proporzionale al contenuto in acqua
  36. 36. UNITÀ ALCOLICA = 12 grammi di alcol % vol = ml di alcol / 100 ml di bevanda grammi di alcol = % vol per 0, 8 (peso specifico dell’alcol) Grado alcolico (% vol) Misura standard (ml) Quantità di alcol (g) Apporto calorico (kcal) Vino 12 125 12 84 Birra 4,5 330 12 100 Birra doppio malto 8 200 12 170 Porto, aperitivi 20 75 12 115 Brandy,cognac, grappa whisky, vodka, rhum 40 40 13 94 BEVANDA ALCOLICA
  37. 37. valori indicativi di alcolemia (mg/ml) in funzione della quantità di alcol ingerito (UA) e del tempo trascorso dall’ingestione in condizioni di digiuno (col pasto: + 1 UA per la stessa alcolemia) DONNE UOMINI ORE DALL’ASSUNZIONE ORE DALL’ASSUNZIONE UA 1 2 3 4 5 UA 1 0,13 0,01 0 0 0 1 0,23 0,01 2 0,38 0,26 0,14 0,02 0 2 0,57 0,45 0,33 0,21 0,09 3 0,63 0,51 0,39 0,27 0,15 3 0,92 0,79 0,67 0,56 0,44 4 0,88 0,76 0,64 0,52 0,40 4 1,26 1,14 1,02 0,91 0,78 5 1,13 1,01 0,89 0,77 0,65 5 1,61 1,49 1,37 1,25 1 2 3 4 5 0 0 0 1,1 Dal 2002 il Codice della strada fissa il limite massimo del tasso alcolico in 0,5 mg/ml (multa, sospensione della patente, arresto)
  38. 38. Sintesi dell’acetaldeide due diverse vie metaboliche in base al consumo 1. Consumo moderato ALCOL DEIDROGENASI (enzima costitutivo) Enzima citosolico Zn2+ dipendente; Km = 1mM Può ossidare anche il metanolo CH3CH2OH + NAD+  CH3CHO + NADH + H+ ALDEIDE DEIDROGENASI. ENZIMA LIMITANTE. Bassi livelli in donne ed asiatici: si accumula acetaldeide, anche in presenza di bassa assunzione - conseguenti vari disturbi assunzione testa, vampate, aumento di calore: (nausea, mal didi alcol dà sensazionebattito cardiaco.) Vasodilatazione dei vasi periferici per rilascio catecolammine, rapida dissipazione di calore, diminuzione della temperatura interna, rischio di assideramento alle basse temperature
  39. 39. 2. Consumo elevato SISTEMA MICROSOMIALE CHE OSSIDA L’ETANOLO (MEOS microsomal ethanol oxidizing system) sistema inducibile CH3CH2OH + NADPH + H+ + O2 cit P450 CH3CHO + NADP + + H2O Meccanismo generale del metabolismo degli xenobiotici 1. idrossilazione mediante MONOOSSIGENASI R-H + NADPH + H+ + O2  R-OH + NADP + + H2O 2. Coniugazione con composti polari (es. glucuronato) 3. Eliminazione Circa il 50% dei farmaci metabolizzato da questa via competizione alcol - farmaco (droga) ETILISTA aumenta il sistema cit P45 - più rapido metabolismo farmaci
  40. 40. MODIFICAZIONI METABOLICHE massiccia riduzione del NAD+ a NADH e calo dell’attivita degli enzimi NAD+ dipendenti NAD+ /NADH citosolico ~ 1000 NAD+ /NADH citosolico ~ 250-300 in presenza di etanolo aumenta il rapporto lattato/piruvato, diminuisce il piruvato e quindi assunzione di alcol a digiuno dopo esercizio intenso aumenta rischio di ipoglicemia -calo della gluconeogenesi ed ipoglicemia - calo dell’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebs - eccesso di acetil ~ CoA e calo ossidazione ed aumentata lipogenesi  iperlipidemia e steatosi epatica
  41. 41. Lattato Piruvato Malico Ossalacetato PEP GliceroloP DiossiacetoneP Fru1,6P glu6P glu
  42. 42. EFFETTI TOSSICI DA ABUSO -ALTERAZIONI METABOLICHE ACUTE E CRONICHE Intossicazione cronica Insulino-resistenza Inibizione glicogenolisi + Inibizione gluconeogenesi -> Ipoglicemia a digiuno - AZIONE DIRETTA DELL’ACETALDEIDE: - alterazione fluidità di membrana - tossicità da acetaldeide (addotti con proteine, produzione di radicali, perossidazione lipidica Conseguenze Danno cellule intestinali (gastrite alcolica, malassorbimento per danno diretto o indiretto per alterati enzimi) Danno epatico - alterato metabolismo vitaminico e carenza vitaminica diffusa ( in particolare folato per diminuito assorbimento).
  43. 43. Disulfiram: E’ un farmaco utilizzato come deterrente nel trattamento a lungo termine degli alcolisti, utile a mantenere “forzatamente” l’astinenza dalle bevande alcoliche. Inibisce l’acetaldeide deidrogenasi L’assunzione di alcol mentre si è in terapia con Disulfiram può scatenare, nel giro di pochi minuti, la cosiddetta sindrome da acetaldeide: a) Vasodilatazione cutanea b) Cefalea pulsatoria c) Nausea d) Vomito

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