IL SANGUE
Tessuto connettivo fluido
Rosso rubino (arterioso)/rosso-violaceo (venoso)
7% del peso corporeo
Viscosità 4 volte superior...
Contenuto
cellulare medio di
emoglobina
Volume
cellulare
medio

percentuale di
volume sanguigno
occupato dai
corpuscoli
EMOGLOBINA
I globuli rossi contengono emoglobina
Parte proteica: globina
Parte non proteica: eme
STRUTTURA dell’ EMOGLOBINA (Hb)
GLOBINA (8 α-eliche)
Cos’è: proteina tetramerica globulare solubile
Peso Molecolare: 64 kD...
STRUTTURA GRUPPO EME
protoporfirina + Ferro
La porfirina (porpora) è un macrociclo
eterociclico costitutito da 4 subunità ...
OSSIGENO

GLOBINA

Legame
reversibile
Fe2+ lega l’ossigeno
Fe3+

non lega l’ossigeno (METAEMOGLOBINA)

+ ossigeno

- ossigeno

ossiemoblobina

deossiemoblobina
Il GRUPPO EME viene sintetizzato principalmente
nel fegato e nel midollo osseo, nel citoplasma e nel
mitocondrio della cel...
Sintesi del gruppo EME
Succinil-CoA
Glicina

KREBS

Fegato
Midollo osseo
ferrochelatasi

Acido γ-amminolevulenico
Degradazione del gruppo EME

Eme ossigenasi

MILZA
Difetti degli enzimi responsabili della sintesi o della
degradazione dell'eme sono responsabili di disordini
ereditari o a...
Legame dell’O2 all’emoglobina
Pressione venosa

Pressione arteriosa
Il 2,3-bisfosfoglicerato (o 2,3-BPG o 2,3-DPG) è presente nei globuli rossi in
concentrazione simile a quella dell’ Hb.
Si...
Effetto degli ioni H+ sul legame Hb-O 2
Nei tessuti

Nei polmoni
L’Hb FETALE ha più alta affinità per l’O2
rispetto all’Hb adulta
Metabolismo eritrociti
Proteine del sangue
Coagulazione
Metabolismo eritrocitario
I globuli rossi sono gli elementi anucleati più numerosi del sangue. Hanno la
forma di un disco ...
90-95%

Glucosio

Metabolismo eritrocitario
GLICOLISI ANAEROBICA

ATP
ATP

Lattato
ATP
L’ATP formato dai globuli rossi viene usato per il trasporto ionico attraverso la
membrana plasmatica, la fosforilazio...
Destino del LATTATO
Glucosio

Glucosio

Globuli rossi

Lattato

Lattato
Metabolismo eritrocitario: GLICOLISI

Riduzione del NAD+ a NADH
NADH
Metaemoglobina → Emoglobina

Stato ferrico
(metaemoglobina)
Stato ferroso

Per legare l’ossigeno, il ferro dell’Hb de...
Ferro
Apporto giornaliero consigliato: 10-15 mg
FERRO. Elemento essenziale per alcuni enzimi e per la formazione del pigme...
Metabolismo eritrocitario: GLICOLISI

Riduzione del NAD+ a NADH
2,3 bifosfoglicerato
2,3 BIFOSFOGLICERATO
Effettore allosterico dell’emoglobina

2,3 BPG

HbO2

TESSUTI

Hb

+

O2

Il 2,3BPG viene formato nei...
Metabolismo eritrocitario: VIA DEI PENTOSO
MONOFOSFATI
5-10%

Glucosio

La via dei pentoso fosfati è un processo
metabolic...
X
CISTEINA
GLUTAMMICO

GLICINA

OSSIDATO
RIDOTTO
Il glutatione è un forte antiossidante, sicuramente uno dei
più importanti tra quelli che l'organismo è in grado di
produr...
Stress ossidativi:
ROS
Farmaci
Infezioni
Fave

H2O2

Ossidazione dell’Hb (HO∙)

Il consumo di fave espone i G6PD-carenti a...
Metabolismo eritrociti
Proteine del sangue
Coagulazione
Tessuto connettivo fluido
Rosso rubino (arterioso)/rosso-violaceo (venoso)
7% del peso corporeo
Viscosità 4 volte superior...
Proteine Plasmatiche
(sintetizzate dal fegato)
Profilo elettroforetico
proteine del siero su acetato
ELETTROFORESI DELLE PROTEINE
Frazione

%

Valore medio
(g/100ml)

Albumina

45-70

4,2

α1

2-5

0,2

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8-14

0,8

β

10-15

0,9

γ

11-22

1,2

Tota...
Quadri elettroforetici delle proteine sieriche in
diverse condizioni patologiche
Coagulazione del sangue
1. Meccanismo innescato dal danneggiamento della parete di un vaso sanguigno
2. Produzione di un a...
fattore di von Willebrand

2

3

1
Stabilizzazione dell’aggregato piastrinico
Coagulazione del sangue
PIASTRINE
Le piastrine sono cellule del sangue prive di
nucleo il cui ruolo fondamentale è formare...
Coagulazione del sangue
FIBRINOGENO → FIBRINA
1
A
B

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C

Il fibrinogeno (glicoproteina) è il precursore della fibrina
...
Attivazione della TROMBINA
Segnale fisico

Segnale chimico
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Reazioni a cascata

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Diverse proteine ad attività
enzimati...
γ-carbossilazione del glutammato
Vitamina K
COS’E: Per vitamina K s’intende una serie di composti che derivano dal 2-metil-1,4-naftochinone. Il nome di
vit...
Formazione della rete di FIBRINA
Formazione dei legami crociati tra i filamenti di fibrina

Questa reazione (transglutamin...
Riassorbimento del coagulo
Rimozione della fibrina per attivazione della fibrinolisi

La FIBRINOLISI degrada il coagulo di...
Anticoagulanti

EDTA: chelante del Calcio (emocromo)
Citrato: chelante del Calcio (trasfusioni, VES)
Fluoruro di sodio: ch...
EMOFILIA
La parola emofilia deriva dal greco “ema” (sangue) e filia
(affezione).
L'emofilia è una malattia ereditaria che ...
I TIPI DI EMOFILIA
Esistono forme diverse di emofilia: la malattia
classica, o emofilia A, è la forma più frequente
(80% d...
I DISTURBI

I soggetti emofilici sono predisposti alle
emorragie, la cui frequenza e gravità, come
abbiamo già detto, dipe...
Le persone affette da emofilia severa o grave sono a
rischio per sanguinamento dopo estrazioni dentarie,
interventi chirur...
LA CURA DELL’EMOFILIA
L’emofilia A e l’emofilia B vengono trattate con
la somministrazione del fattore della
coagulazione ...
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Coagulazione-sangue

  1. 1. IL SANGUE
  2. 2. Tessuto connettivo fluido Rosso rubino (arterioso)/rosso-violaceo (venoso) 7% del peso corporeo Viscosità 4 volte superiore a quella dell’acqua pH: 7.38-7.42 Temperatura: 37-38°C 90% acqua 7% proteine 35% globuline Sostanze organiche/inorganiche 55% parte liquida (PLASMA) 60% albumina 5% fibrinogeno 45% parte corpuscolata (CELLULE) Eritrociti (globuli rossi) Leucociti (globuli bianchi) Trombociti (piastrine)
  3. 3. Contenuto cellulare medio di emoglobina Volume cellulare medio percentuale di volume sanguigno occupato dai corpuscoli
  4. 4. EMOGLOBINA
  5. 5. I globuli rossi contengono emoglobina Parte proteica: globina Parte non proteica: eme
  6. 6. STRUTTURA dell’ EMOGLOBINA (Hb) GLOBINA (8 α-eliche) Cos’è: proteina tetramerica globulare solubile Peso Molecolare: 64 kDa Unità strutturale: globina + gruppo eme Funzione: trasporto di ossigeno molecolare Protoporfirina (tasca idrofobica) gruppo eme
  7. 7. STRUTTURA GRUPPO EME protoporfirina + Ferro La porfirina (porpora) è un macrociclo eterociclico costitutito da 4 subunità di pirrolo legate tramite 4 ponti metinici =CH posti in posizione alfa rispetto all'azoto dell'eterociclo. Le porfirine sono in grado di coordinare diversi metalli (Fe, Mg, Zn, Cu...). Quelle legate al ferro costituiscono l'EME. gruppo eme o gruppo prostetico
  8. 8. OSSIGENO GLOBINA Legame reversibile
  9. 9. Fe2+ lega l’ossigeno Fe3+ non lega l’ossigeno (METAEMOGLOBINA) + ossigeno - ossigeno ossiemoblobina deossiemoblobina
  10. 10. Il GRUPPO EME viene sintetizzato principalmente nel fegato e nel midollo osseo, nel citoplasma e nel mitocondrio della cellula. SINTESI PORFIRINICA I globuli rossi NON lo producono; viene invece sintetizzato dai suoi precursori nel midollo osseo.
  11. 11. Sintesi del gruppo EME Succinil-CoA Glicina KREBS Fegato Midollo osseo ferrochelatasi Acido γ-amminolevulenico
  12. 12. Degradazione del gruppo EME Eme ossigenasi MILZA
  13. 13. Difetti degli enzimi responsabili della sintesi o della degradazione dell'eme sono responsabili di disordini ereditari o acquisiti, chiamati porfirie.
  14. 14. Legame dell’O2 all’emoglobina Pressione venosa Pressione arteriosa
  15. 15. Il 2,3-bisfosfoglicerato (o 2,3-BPG o 2,3-DPG) è presente nei globuli rossi in concentrazione simile a quella dell’ Hb. Si lega alla Deossiemoglobina in proporzione di 1:1, attaccando selettivamente la cavità centrale del tetramero, stabilizzandone la struttura, e diminuendone così l'affinità per l’ossigeno. Quando l’Hb raggiunge i tessuti cede l’ossigeno. Appena la cavità idrofila si apre il DPG entra e si lega al tetramero. Nei polmoni avviene il processo inverso. Ad alta pressione di ossigeno l’Hb lega l’ossigeno ed il DPG viene "spremuto" ed espulso dal tetramero, consentendo un più facile legame.
  16. 16. Effetto degli ioni H+ sul legame Hb-O 2 Nei tessuti Nei polmoni
  17. 17. L’Hb FETALE ha più alta affinità per l’O2 rispetto all’Hb adulta
  18. 18. Metabolismo eritrociti Proteine del sangue Coagulazione
  19. 19. Metabolismo eritrocitario I globuli rossi sono gli elementi anucleati più numerosi del sangue. Hanno la forma di un disco biconcavo, non possiedono organelli Vie metaboliche citosoliche GLICOLISI VIA DEI PENTOSO FOSFATI
  20. 20. 90-95% Glucosio Metabolismo eritrocitario GLICOLISI ANAEROBICA ATP ATP Lattato
  21. 21. ATP L’ATP formato dai globuli rossi viene usato per il trasporto ionico attraverso la membrana plasmatica, la fosforilazione delle proteine di membrana e nelle prime reazioni della glicolisi. Pompa sodio-potassio Canale del calcio ATP ATP ADP + P
  22. 22. Destino del LATTATO Glucosio Glucosio Globuli rossi Lattato Lattato
  23. 23. Metabolismo eritrocitario: GLICOLISI Riduzione del NAD+ a NADH
  24. 24. NADH Metaemoglobina → Emoglobina Stato ferrico (metaemoglobina) Stato ferroso Per legare l’ossigeno, il ferro dell’Hb deve essere nello stato ferroso. Le specie reattive all’ossigeno possono ossidare il ferro portandolo allo stato ferrico, producendo la metaemoglobina. Una parte del NADH prodotto dalla glicolisi viene usato per rigenerare l’Hb dalla metaemoglobina attraverso il sistema NADH-citocromob5.
  25. 25. Ferro Apporto giornaliero consigliato: 10-15 mg FERRO. Elemento essenziale per alcuni enzimi e per la formazione del pigmento dei globuli rossi e quindi è spinaci indispensabile per il trasporto dell’ossigeno a tutti i tessuti del corpo umano. La sua concentrazione nel sangue è detta sideremia. Sono considerati normali valori di 37-147 microgrammi/100 ml. Quando si parla di ferro le classiche tabelle nutrizionali, in cui è riportato il contenuto medio del minerale nei vari alimenti, possono ingannare. Ciò che conta, infatti, non è tanto la quantità di ferro assoluta, ma la sua biodisponibilità, cioè la percentuale effettiva che il nostro organismo riesce ad assorbire ed utilizzare. L'esempio classico è quello degli spinaci, alimenti piuttosto ricchi di ferro, ma in cui il prezioso minerale è complessato ad altre sostanze che ne limitano fortemente l'assorbimento (acido fitico e fitati, acido Cioccolato fondente ossalico e ossalati: sostanze contenute negli alimenti vegetali, in modo particolare nel cacao, nei cereali integrali, negli spinaci, nei legumi e nel rabarbaro; the e caffè (tannini), fosfati, alcuni farmaci (antibiotici, antiacidi) e determinate condizioni patologiche (ipocloridria, sindromi da malassorbimento, diarrea, ecc.). Fattori che aumentano l'assorbimento del ferro: alimenti ricchi di vitamina C ed acido citrico (agrumi), caviale zuccheri ed aminoacidi. Le persone sane assorbono circa il 10% del ferro alimentare. + vongole Fegato d’oca
  26. 26. Metabolismo eritrocitario: GLICOLISI Riduzione del NAD+ a NADH 2,3 bifosfoglicerato
  27. 27. 2,3 BIFOSFOGLICERATO Effettore allosterico dell’emoglobina 2,3 BPG HbO2 TESSUTI Hb + O2 Il 2,3BPG viene formato nei globuli rossi da un intermedio della glicolisi, esso lega l’Hb nella cavità centrale formata dalle 4 subunità, facendo aumentare l’energia richiesta per il cambiamento conformazionale che facilita il legame dell’ossigeno. Inoltre abbassa l’affinità dell’Hb per l’ossigeno che viene facilmente rilasciato quando l’Hb contiene il 2,3BPG.
  28. 28. Metabolismo eritrocitario: VIA DEI PENTOSO MONOFOSFATI 5-10% Glucosio La via dei pentoso fosfati è un processo metabolico citoplasmatico, parallelo alla glicolisi, in grado di generare NADPH e zuccheri pentosi (a 5 atomi di carbonio).
  29. 29. X
  30. 30. CISTEINA GLUTAMMICO GLICINA OSSIDATO RIDOTTO
  31. 31. Il glutatione è un forte antiossidante, sicuramente uno dei più importanti tra quelli che l'organismo è in grado di produrre. Rilevante è la sua azione sia contro i radicali liberi o molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati e altre. Svolge un'importante azione nel globulo rosso, proteggendo tali cellule da pericoli ossidativi che causerebbero l'emolisi. Elemento importante per il suo funzionamento è il NADPH.
  32. 32. Stress ossidativi: ROS Farmaci Infezioni Fave H2O2 Ossidazione dell’Hb (HO∙) Il consumo di fave espone i G6PD-carenti al rischio di crisi emolitiche per via della presenza, all'interno dei semi, di sostanze ossidanti come divicina e convicina. Appartengono alla famiglia delle Leguminose. Crescono su piante erbacee annuali dal busto eretto che producono fiori bianchi. Dai fiori si sviluppano i baccelli che contengono i semi verdi. Tra i legumi risultano essere le meno caloriche, sono ricche di proteine, fibra, vitamine e sali minerali. ATTENZIONE: in alcuni casi, in soggetti predisposti (perché privi di un determinato enzima, la glucosio6P-deidrogenasi), possono far insorgere una malattia rara, chiamata favismo, che provoca gravi anemie. FAVE CURIOSITA’: sembra che presso i greci le fave fossero legate superstizioni, che facevano pensare che dentro le fave si nascondessero le anime dei defunti.
  33. 33. Metabolismo eritrociti Proteine del sangue Coagulazione
  34. 34. Tessuto connettivo fluido Rosso rubino (arterioso)/rosso-violaceo (venoso) 7% del peso corporeo Viscosità 4 volte superiore a quella dell’acqua pH: 7.38-7.42 Temperatura: 37-38°C 90% acqua 7% proteine 35% globuline Sostanze organiche/inorganiche 55% parte liquida (PLASMA) 60% albumina 5% fibrinogeno 45% parte corpuscolata (CELLULE) Eritrociti (globuli rossi) Leucociti (globuli bianchi) Trombociti (piastrine)
  35. 35. Proteine Plasmatiche (sintetizzate dal fegato)
  36. 36. Profilo elettroforetico proteine del siero su acetato
  37. 37. ELETTROFORESI DELLE PROTEINE
  38. 38. Frazione % Valore medio (g/100ml) Albumina 45-70 4,2 α1 2-5 0,2 α2 8-14 0,8 β 10-15 0,9 γ 11-22 1,2 Totale 100 7,3
  39. 39. Quadri elettroforetici delle proteine sieriche in diverse condizioni patologiche
  40. 40. Coagulazione del sangue 1. Meccanismo innescato dal danneggiamento della parete di un vaso sanguigno 2. Produzione di un aggregato piastrinico 3. Formazione del coagulo 4. Riparazione del vaso 5. Degradazione del coagulo (fibrinolisi) Quasi tutti i fattori che intervengono nella coagulazione del sangue sono proteine e sono prodotte dal fegato. Compaiono, però anche molecole non proteiche, come calcio e fosfolipidi.
  41. 41. fattore di von Willebrand 2 3 1 Stabilizzazione dell’aggregato piastrinico
  42. 42. Coagulazione del sangue PIASTRINE Le piastrine sono cellule del sangue prive di nucleo il cui ruolo fondamentale è formare il tappo che impedisce la fuoriuscita di sangue dal vaso danneggiato. Le piastrine hanno origine dai megacariociti del midollo osseo. Una singola cellula megacariocitica può produrre circa 4000 piastrine. Avviene in seguito all’interazione dello strato sottoendoteliale del vaso con le piastrine nella sede di lesione ADESIONE AGGREGAZIONE/SECREZIONE Le piastrine rilasciano il contenuto dei granuli, in particolare ADP che è un potente attivatore piastrinico che viene anche rilasciato anche dagli eritrociti danneggiati.
  43. 43. Coagulazione del sangue FIBRINOGENO → FIBRINA 1 A B 2 3 C Il fibrinogeno (glicoproteina) è il precursore della fibrina presente nel sangue e sintetizzato dal fegato e dal tessuto endoteliale. E’ presente anche nei granuli piastrinici. I valori normali di fibrinogeno sono da 200 a 400 mg/dl. Il fibrinogeno è essenziale nella coagulazione del sangue poiché esso è trasformato dalla trombina tramite un processo di polimerizzazione in fibrina necessaria alla formazione del trombo emostatico. Due triple eliche legate da legami disolfuro Il processo di coagulazione consiste nella trasformazione del fibrinogeno in fibrina.
  44. 44. Attivazione della TROMBINA Segnale fisico Segnale chimico - Reazioni a cascata - Diverse proteine ad attività enzimatica, presenti nel sangue come zimogeni inattivi (proenzimi) - a: stato di attivazione - Contemporanee all’adesione piastrinica VIA COMUNE Ca2+ Il calcio forma un complesso di coordinazione con le cariche negative dei fosfolipidi delle piastrine e con i residui γcarbossilati del glutammato delle proteine della coagulazione, favorendo la localizzazione del complesso e l’attivazione della trombina.
  45. 45. γ-carbossilazione del glutammato
  46. 46. Vitamina K COS’E: Per vitamina K s’intende una serie di composti che derivano dal 2-metil-1,4-naftochinone. Il nome di vitamina K deriva dal nome Koagulation vitamin. - Vitamina K1 di origine vegetale e che costituisce la forma più presente nella dieta, - Vitamina K2 di origine batterica(sintetizzata dai batteri simbionti normalmente presenti nella flora intestinale umana, come quelli appartenenti al genere Escherichia), - Vitamina K3 è liposolubile, di origine sintetica ed il suo derivato bisolfitico, idrosolubile. FUNZIONE: La vitamina K agisce come coenzima di una carbossilasi che determina la carbossilazione dei residui di acido per formare l’amminoacido acido γ-carbossiglutammico (Gla), necessario all’attivazione delle proteine coinvolte nella cascata della coagulazione. ALIMENTAZIONE: La vitamina K si trova sia negli alimenti vegetali che in quelli animali ed in più viene sintetizzata dai batteri intestinali. Tra i vegetali, i più ricchi sono quelli a foglie verdi (verza, spinaci, broccoli, cavolo, cavolini di Bruxelles, cime di rapa, cavolfiori, ecc...), Contengono vitamina K pure la soia, i piselli, i ceci, il the verde, le uova, il fegato di maiale e di manzo, pomodori, olio di fegato di merluzzo, olio di soia, erba medica. I latticini, la carne, la frutta ed i cereali ne hanno in quantità molto inferiori. NEONATI: La vitamina K viene somministrata a tutti neonati ed è essenziale per la produzione, nel fegato, di fattori importanti coinvolti nei meccanismi della coagulazione. Una carenza di questo tipo di vitamina può provocare un aumento del tempo di coagulazione e portare ad emorragia. Purtroppo il latte materno, a dispetto di quello artificiale e di quello vaccino, è molto povero di Vitamina K. Dunque nei neonati allattati al seno e che non hanno ancora iniziato la produzione di flora batterica c’è la necessità di fornire un supplemento di vitamina K per prevenire la Malattia Emorragica del Neonato, una malattia rara ma grave che può insorgere subito dopo la nascita ma anche a distanza di un mese.
  47. 47. Formazione della rete di FIBRINA Formazione dei legami crociati tra i filamenti di fibrina Questa reazione (transglutaminazione) forma legami crociati tra i monomeri di fibrina, permettendo la conversione del coagulo da solubile a insolubile.
  48. 48. Riassorbimento del coagulo Rimozione della fibrina per attivazione della fibrinolisi La FIBRINOLISI degrada il coagulo di fibrina per mezzo di una proteasi serinica chiamata plasmina che si forma dal suo zimogeno plasminogeno. u-PA=inibitore PLASMINOGENO PLASMINOGENO Proteina plasmatica t-PA Prodotto dalle endoteliali vascolari FIBRINA FIBRINA PLASMINA PLASMINA Prodotti didi degradazione (TROMBI) Prodotti degradazione (TROMBI) + cessione di acqua da parte del polimero di fibrina (retrazione del coagulo).
  49. 49. Anticoagulanti EDTA: chelante del Calcio (emocromo) Citrato: chelante del Calcio (trasfusioni, VES) Fluoruro di sodio: chelante del Calcio, inibizione glicolisi Ossalati: chelanti del Calcio (tossici) Eparina: inibisce la trombina, presente nel sangue
  50. 50. EMOFILIA La parola emofilia deriva dal greco “ema” (sangue) e filia (affezione). L'emofilia è una malattia ereditaria che colpisce prevalentemente i maschi, con la frequenza di circa una persona su 10.000 nell’emofilia A e una persona su 50.000 nell’emofilia B o malattia di Christmas. E' causata dalla mancanza di alcuni fattori della coagulazione necessari per la normale emostasi del sangue. Questa carenza non permette al sangue di coagularsi normalmente.
  51. 51. I TIPI DI EMOFILIA Esistono forme diverse di emofilia: la malattia classica, o emofilia A, è la forma più frequente (80% dei casi) ed è dovuta all'insufficiente produzione del fattore VIII della coagulazione; Nell'emofilia B, o morbo di Christmas, è invece carente il fattore IX.
  52. 52. I DISTURBI I soggetti emofilici sono predisposti alle emorragie, la cui frequenza e gravità, come abbiamo già detto, dipendono dalla gravità della malattia.
  53. 53. Le persone affette da emofilia severa o grave sono a rischio per sanguinamento dopo estrazioni dentarie, interventi chirurgici, traumi. Possono avere anche emorragie interne apparentemente spontanee o dopo piccoli traumi.
  54. 54. LA CURA DELL’EMOFILIA L’emofilia A e l’emofilia B vengono trattate con la somministrazione del fattore della coagulazione mancante: Fattore VIII per l’emofilia A Fattore IX per l’emofilia B

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