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  • 1. N° d’ordre : 480SP 11UNIVERSITE MOHAMMED V AGDAL<br />FACULTE DES SCIENCES<br />center738505<br />DEPARTEMENT DE BIOLOGIE<br />Filière Licence en Sciences de la Vie<br />Module PFE<br />Mémoire de Fin d’Etude<br />Intitulé :<br />Les Ganglions de la base : <br />Etude anatomo-physiologique<br />Présenté par :<br />Mohamed Akram Ferâa<br />Soutenu le 15 juin 2011 <br />Devant un jury composé de :<br />Mme F. Bouzoubaa, Professeur à la faculté des Sciences de Rabat………...…..Modératrice<br />Mme M. Alamy, Professeur à la faculté des Sciences de Rabat………………...Encadrante<br />Mme N. Rami, Professeur à la faculté des Sciences de Rabat…………..………Examinatrice<br />Remerciements:<br />Le présent travail a été réalisé au sein du laboratoire de physiologie animale de la faculté des sciences de Rabat.<br />Je tiens particulièrement à remercier mon encadrante Mme Meryem Alamy d’avoir accepté de me diriger pour la réalisation de ce projet et pour les efforts qu’elle a déployés pour optimiser mon apprentissage en termes de recherche ainsi que pour son suivi permanent et son aide qu’elle n’a jamais cessé de m’apporter. Qu’elle trouve ici l’expression de ma profonde reconnaissance et ma gratitude. <br />Mes remerciements s’adressent aussi aux membres du jury d’avoir accepté de juger ce travail. Qu’ils trouvent ici le témoignage de mon profond respect. <br />J’exprime mes vifs remerciements au Professeur Khalid Taghzouti pour tous ces encouragements et les efforts fournis à mon initiation à la neuroscience. Je tiens à remercier aussi l’ensemble du corps enseignant de la faculté des sciences de Rabat qui on contribué à mon enseignement tout le long de mon cursus.<br />Je saisis cette occasion pour remercier toutes les personnes qui m’ont soutenu et aidé de près ou de loin à réaliser ce travail.<br />Dédicace:<br />A mes chers parents,<br />Je vous remercie pour tous les efforts que vous avez consentis pour mon éducation,<br />votre soutien permanent pour m’offrir les meilleures conditions de travail.<br />Que dieu vous protège et vous procure santé et prospérité.<br />A ma famille ainsi qu’à tous<br />mes amis et collègues.<br />L-Dopa : L- 3,4-dihydroxyphénylalanineMAO-B : monoamine oxydase BMP : Maladie de parkinsonMPP+ : 1-méthyl-4-phénylpyridiniumMPTP : 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro- pyridineNPP : Noyau pédonculopontinNPY : Neuropeptide YNST : Noyau subthalamiquePA : Potentiel d’actionPut : PutamenSN : Substance noireSNc : Substance noire pars compactaSNr : Substance noire pars réticulataSOM : SomatostatineTM : Temps de mouvementTR : Temps de réactionVA, Vamc : Ventro-antérieurVIP : Peptide intestinalVim : Noyau ventro-intermédiaire du thalamusVL : Ventro-latéralVLm :Ventro-latéral moyen  Liste des abréviations:<br />3-MT : 3-méthoxytyramine<br />6-OHDA: 6-hydroxydopamine<br />Ach: Acétylcholine<br />AchE : Acétylcholinestérase<br />AMP: adenosine monophosphate<br />ATV: Aire tegmentale ventrale<br />Ca²+: Calcuim<br />CCK: Cholécystokinine<br />Cd: Noyau caudé<br />CM: centro-médian<br />COMT: catéchol-O-méthyl transférase<br />DA: Dopamine<br />DBS : Deep brain stimulation<br />DM: Dorso-médian<br />Dyn: Dynorphine<br />Enk: Enképhaline<br />EP: Noyau entopédonculaire<br />GABA : l’acide gamma-amino-butyrique<br />GAD : Glutamate Décarboxylase<br />GB: Ganglions de la base<br />Glu : Glutamate<br />GP : Globus pallidus<br />GPe : Globus pallidus externe<br />GPi : Globus pallidus interne<br />IRM : Imagerie par résonnance magnétique<br />Tables des matiéres :<br />Remerciement et dédicace :<br />Liste des abréviations :<br />Introduction générale :1<br />Anatomo-physiologie des Ganglions de la base :2<br />A- Structure :3<br />1. Striatum :4<br />a - Afférences striatales :6<br />b - Efférences striatales :7<br />2. Pallidum ou Globus Pallidus (GP) :7<br />a - Afférences pallidales :8<br />b - Efférences pallidales :8<br />3. Noyau subthalamique (NST):9<br />a - Les afférences subthalamiques :9<br />b - Les efférences subthalamiques :10<br />4. Substance noire (SN) ou Locus Niger:10<br />a - Afférences nigrales :11<br />b - Efférences nigrales :11<br />B- Notion de somatotopie:11<br />C- Modèles :13<br />1. Modèle d’Alexander et Crutcher :13<br />2. Voie directe et indirecte:14<br />D. Neuromédiateurs des Ganglions de la base :15<br />1. La Dopamine :15<br />2. Le Glutamate :17<br />3. Le GABA :18<br />Données lésionnelles :19<br />1. Striatum :20<br />2. Pallidum :21<br />3. Noyau subthalamique :22<br />4. Substance noire :22<br />Exemple de maladie des Ganglions de la base :24<br /> Cas de la Maladie de Parkinson24<br />Conclusion :28<br />Références bibliographiques :29<br />Introduction générale:<br />Depuis la nuit des temps, le cerveau humain reste un grand mystère aussi bien au point de vue anatomique que fonctionnel, poussant ainsi toutes les différentes disciplines du vivant à s’y pencher afin d’essayer de mieux comprendre cet organe si complexe.<br />Pendant des millénaires, on croyait que le cœur était le régisseur de l’activité mentale selon la vision d’Aristote en raison de manifestations au niveau du cœur (tachycardie) éprouvées lors de sentiment intenses et l’absence de sensibilité absolue au niveau du cerveau, on retrouve encore des traces de cette vision dans certaines expressions de notre quotidien tels que : « Apprendre par cœur », « Avoir un cœur de pierre ». La première vision disant que le cerveau ait le siège des sentiments et émotions n’a pu voir le jour que grâce à Hippocrate.<br />"Du cerveau et du cerveau seul naissent nos plaisirs, nos joies, nos rires et plaisanteries, ainsi que nos peines, nos douleurs et nos chagrins" Hippocrate<br />Par la suite et durant plusieurs siècles, plusieurs travaux expérimentaux sont venus étayer la vision d’Hippocrate en association avec une grande avancée des techniques d’anatomie descriptive et une richesse au niveau des débats philosophiques sur l’âme et le cerveau.<br />Au XIX siècle, c’est grâce au succès de la phrénologie et la révolution scientifique qu’on doit la confirmer que le cerveau est le centre actif de toutes les connaissances et émotions, par la découverte cruciale des cellules du cerveau qu’on appela « Neurones », enrichi par des recherches de grands médecins et neurochirurgiens tels que Broca sur les aires cérébrales responsables du langage et Penfield sur l’établissement de carte des localisations de la sensibilité somatique dans le cortex cérébral.<br />AU XX siècle, la neuroscience voit son apogée par l’établissement d’un pont entre cette dernière et la philosophie de l’esprit (perception, émotions, intelligence) constituant le champ des sciences cognitives, et par une multitude de découvertes : la découverte de la première synapse et du premier neurotransmetteur «acétylcholine» en 1907, la phylogénie du cerveau triunique (primitif, limbique, néocortex) en 1969.<br />Ceci n’a été renforcéequ’avec des techniques expérimentales toujours plus puissantes (microélectrodes, électro-encéphalographies, radiographie X, IRM…) et l’addition de nouvelles disciplines complémentaires (neurobiologie, neuropsychologie, génétique, embryologie...). Permettant ainsi dans les années 80 et 90 la découverte de certaines régions profondes du cerveau tels que: les Ganglions de la base dont le dysfonctionnement est responsable de célébrissimes pathologies comme: la maladie de Parkinson ou encore la chorée d’Huntington.<br />Ce sujet s’intéresse aux dernières avancées du domaine de la neuroscience et porte sur cette région du cerveau qu’on dénomme Ganglions de la base. Nous avons par la réalisation d’une étude anatomo-physiologique, en se basant sur d’autres études expérimentales réalisées à propos cette zone cérébrale à localisation profonde dans le système nerveux central, afin de mieux comprendre les composantes et le fonctionnement des GB et mieux cerner les maladies qu’elle cause et qui se répercutent sur plusieurs millions d’individus de la population mondiale.<br />Longtemps appelé zone obscure du cerveau pendant le XVII et XVIII siècles parce qu’on a ignoré son fonctionnement intime pour céder la place à la nouvelle appellation de noyaux gris centraux tenant origine de la présence de plusieurs noyaux de couleur foncée, composés de substance grise au niveau de l’encéphale expliquant ainsi son appellation tirée de sa coloration. Pour évoluer au cours du temps et constituer actuellement pour certains chercheurs l'équivalent français de ganglions de la base (anglais: basal ganglia).<br />Bien que le terme « ganglion » soit en général appliqué au système nerveux périphérique, les ganglions de la base, représentent un ensemble des structures cérébrales en nombre pair d’origine télencéphalique et mésencéphalique. Ces noyaux interconnectés se trouvant dans la région sous corticale du cerveau comprenant quatre noyaux enfouis et qui sont distincts du point de vue anatomique : <br />Striatum<br />Pallidum<br />Noyau Subthalamique<br />Substance noire<br />Chaque noyau diffère des autres par son positionnement au sein du cerveau, sa forme et le type de cellules qui le compose, laissant penser que ces différences leurs confère à chacun d’eux une propriété physiologique bien spécifique.<br />Ce sujet s’intéressera également aux multitudes modélisations des ganglions de la base qui ont été réalisées depuis une trentaine d’années sur l’interconnexion de ces noyaux et leurs engagements dans différents circuits.<br />Anatomo-physiologie des Ganglions de la base:<br />Les ganglions de la base sont un ensemble de structures nerveuses regroupées en noyaux interconnecté d'origine variée (origine embryonnaire télencéphalique) dans le cerveau des vertébrés qui agissent comme une unité fonctionnelle cohérente. Ils sont situés à la base du cerveau antérieur et fortement liés au cortex cérébral, thalamus et autres zones du cerveau (fig.1). N’ayant pas de connexion avec la moelle épinière et les motoneurones, ils s’intègrent dans le système extrapyramidal où leur implication dans certains processus s’effectuerait indirectement au travers de leur connexion via le thalamus avec le cortex qui contrôle le système pyramidal, assurant des fonctions motrices, associatives et limbiques selon une une boucle cortico-striato-pallido/nigro-thalamo-corticale.<br />Position centrale dans le cerveauCoupe médiosagittaleCoupe coronaleGanglions de la base<br />Figure 1 : Localisation des Ganglions de la base dans le cerveau<br />A/ Structure:<br />En anatomie macroscopique les ganglions de la base sont représentés par quatre principaux noyaux chacun d’eux pouvant comprendre plusieurs sous structures (fig.2),témoignant d’une importante réduction de volume des noyaux en allant du cortex vers les noyaux les plus profonds des BG, ce qui témoigne d'une convergence anatomique. Ces noyaux sont :<br />Le Striatum (Putamen et Noyau Caudé)<br />Le Pallidum (Globus pallidus interne et externe)<br />Le Noyau subthalamique<br />La Substance noire (Substance noire Réticulata et Compacta)<br />Figure 2 : Représentation de l’organisation anatomique des Ganglions de la base en coupe frontale<br />Striatum :<br />Le striatum est une entité anatomique formée par le noyau caudé et le putamen qui partagent une origine embryologique télencéphalique. Cette structure est la composante la plus volumineuse des GB. Chez les primates, le striatum est formé par le noyau caudé et le putamen qui sont séparés par la capsule interne, alors que chez le rat, il apparaît comme une masse unique traversée par les fibres provenant du cortex cérébral, d'où le nom caudé-putamen. La partie rostro-ventrale du striatum, est formée par le noyau accumbens et le tubercule olfactif. Occupant une position clef de structure « d’entrée » des ganglions de la base, le striatum reçoit plusieurs afférences principales excitatrices via le Glutamate à partir de différentes aires corticales. Cette structure est à l’origine d’efférences inhibitrices via l’acide gamma-amino-butyrique (GABA). Le striatum se divise en trois régions :<br />Putamen : de forme lenticulaire, il est en regard du cortex insulaire dont il est séparé successivement par la capsule interne et externe, formant la partie externe du noyau d’accumbens, il constitue essentiellement le territoire sensori-moteur.<br />Noyau caudé : sous l’apparence d’un fer à cheval, le noyau caudé présente une extrémité antérieure renflée (la tête), un corps effilé et de volume décroissant et une queue. La tête du noyau caudé est reliée au putamen par des ponts putamino-caudé traversant le bras antérieur de la capsule externe. Il s'enroule d'avant en arrière autour du thalamus où il forme la paroi latérale des ventricules latéraux, s'incurve au niveau du pulvinar, sous le splenium du corps calleu, et se réfléchit d'arrière en avant au sein du lobe temporal, au-dessus de la corne temporale du ventricule latéral, pour se terminer an arrière de l'amygdale cérébrale. Ce noyau constitue principalement le territoire associatif des GB.<br />Striatum ventral : composé essentiellement du noyau d’accumbens, des parties ventro-médiales du noyau caudé et putamen et des cellules striatales des tubercules olfactifs (Olmos et Heimer1999). Cette partie du striatum est particulièrement impliquée dans la régulation des comportements motivés comme les processus naturels liés à l’obtention d’une récompense ou les processus pathologiques de l’addiction (Olmos et Heimer1987).<br />Figure 3 : Coupe sagittale du striatum<br />Les études utilisant les techniques de Golgi et de microscopie électronique ont démontré l’existence de deux groupes principaux de neurones que l'on peut distinguer d'après la présence ou l'absence d'épines sur leurs dendrites. En 1990, Graybiel a défini selon les caractéristiques morphologiques et neurochimiques, deux types de neurones :<br /> Les neurones épineux de taille moyenne contenant du GABA colocalisé avec de la substance P (SP), la Dynorphine (Dyn) et l’Enképhaline (Enk), ce sont les neurones les plus abondants, ils représentent environ 90% des neurones du striatum, on en distingue deux groupes, ceux qui présentent un grand nombre d’épines dendritiques (épineux de type I) et ceux qui en présentent peu (épineux de type II).<br />Les neurones non épineux de moyenne ou grande taille représentent moins de 10% de la population neuronale striatale. Ce sont des interneurones de taille moyenne qui contiennent de la somatostatine (SOM), tandis que les neurones non-épineux de grande taille contiennent de l’acétylcholine (ACh) du neuropeptide Y (NPY), de la cholicystokinine (CCK) et du peptide intestinal (VIP).<br />Ces neurones striataux se caractérisent par une activité spontanée très faible généralement inferieure à un potentiel d’action par seconde (PA/sec). Tandis que les interneurones développent une activité de type spontanée tonique (TAN) avec 2 à 10 PA/sec. (DeLong, 1990).<br />Sur la base de la réactivité du striatum à l’acétylcholinestérase, une autre subdivision du striatum a été introduite par les travaux d’immunohistochimie et qui ont mis en évidence la présence de deux compartiments le « Striosome » et la « Matrice ». Le compartiment striosome est pauvre en acétylcholinestérase et le compartiment matriciel est riche en acetylcholinestérase (Graybiel 1990). Cette compartimentation est particulièrement mieux visible au niveau du Cd, et moins flagrante au sein du Put. La différentiation striosome-matrice correspond aussi à une différence au niveau de leurs afférences et de leurs éfférences (Gerfen 1989, Graybiel 1990). Les fibres afférentes aux striosomes sont principalement issues du cortex orbital et des régions limbiques (cingulaires et amygdaliennes). La matrice est innervée par les régions associatives (temporales, pariétales et préfrontales) et sensorimotrices du cortex.<br />a - Les afférences striatales:<br />Les principales afférences au striatum ont pour origine le cortex, le thalamus, la SNc:<br />Les afférences cortico-striatales: de nature glutamatergique (McGeer.P et al, 1977), elles proviennent de l’ensemble des régions du cortex (principalement cortex moteur, sensoriel, préfrontal, visuel et temporal) et innervent l’ensemble du striatum (Mc George .A et Faull.R, 1989) (fig.4). Les neurones cortico-striataux présentent une activité électrique spontanée (Cowan et Wilson, 1994). Leur dépolarisation génère un potentiel d’action biphasique, composé d’une phase initiale positive suivie d’une phase négative plus longue.<br />Fig 4: Représentation 3D des afférences cortico-striatales<br />Les afférences nigro-striées : D’origine dopaminergique, ces projections proviennent de la partie dorsale et ventrale de la substance noire pars compacta (SNc, aire A9) de l’aire tegmentale ventrale (ATV, aire A10) qui projettent sur le compartiment striosomal et de l’aire rubrale (aire A8) sur la matrice. La connexion se fait au niveau du striatum par l’intermédiaire de deux familles de récepteurs D1 et D2.<br />Fig.6 : Projections de neurones dopaminergiques au niveau de la SNc<br /> Les afférences thalamo-striatales : Principalement issues des noyaux intralaminaires du thalamus et plus particulièrement du noyau centro-médian. La nature du ou des neurotransmetteurs impliqués dans cette voie n’est pas encore clairement identifiée (Cavorsin.M, 2003), avec une supposition que ca soit d’origine glutamatergique.<br />b - Les efférences striatales:<br /> Les principales efférences qui émergent du complexe caudé-putamen sont la voie striato-nigrale et la voie striato-pallidale. <br />Les neurones à l’origine de la voie striato-nigrale sont de nature GABAergique (Jessell.T et al, 1978) et se projettent dans la substance noire réticulée (SNr) en respectant une somatotopie stricte dans le sens médio-latéral et inverse dans le sens dorso-ventral (Domesick.V et Corsini.V, 1981). Il existe, par ailleurs, une projection Gabaergique colocalisé avec la substance P (SP) d’originaire du striosome vers le SNc.<br />La voie striato-pallidale (Jessell.T et coll, 1978) est issue des neurones épineux.de taille moyenne GABAergique de la matrice avec une colocalisation avec la substance P/ou dynorphine et l’Enképhaline se projetant respectivement sur le segment pallidale interne (GPi) (Haber .S et Elde.R, 1981; Jessell.T et coll, 1978) et externe (GPe) (Cuello.A, et Paxinos.G, 1978). <br /> Le striatum est considéré comme la structure d’entrée des GB grâce à ses afférences corticales permettant d’intégrer l’information et de la traiter et la projeter vers le thalamus puis le cortex via les structures de sortie des GB.<br />Pallidum ou Globus Pallidus (GP):<br />Le pallidum forme la partie interne du noyau lenticulaire et délimite avec le noyau caudé et le thalamus, la capsule interne. Les lames de substance blanche le divisent en pallidum interne et externe. Une troisième composante est actuellement reconnue, à savoir le pallidum ventral composé d’une coulée de neurones en continuité avec le pallidum interne. <br />Embryologiquement, et contrairement au striatum, le pallidum est un dérivé diencéphalique, constitué de grands neurones dont les arborisations dendritiques sont discoïdales et plates. Elles sont parallèles entre elles et au bord latéral du pallidum, amenant une organisation feuilletée de la structure (Yelnik et coll. 1994). Elles sont ainsi perpendiculaires aux afférences striatales qui arrivent latéralement (Percheron et coll. 1994).<br />Le Globus pallidus externe (GPe) est très étendu para-sagittalement et dorso-ventralement et mince médio-latéralement, c’est la partie la plus ancienne phylogénétiquement des GB. Le GPe se caractérise avec une activité spontanée, très rapide (55 PA/sec) et discontinue avec de longs intervalles de silence (DeLong, 1960).<br />Le Globus pallidus interne (GPi) n'apparait que chez le primate, le noyau ento-pédonculaire des non-primates (Rongeur) est son équivalent. Comme le GPe, le GPi a un rythme très rapide avec des décharges spontanées mais s’y oppose par son pattern électro-physiologique qui est variant qui peut être continu, discontinu ou en bouffées (DeLong, 1960).<br />a - Les afférences pallidales: <br />Les afférences striato-pallidales : La majorité des afférences qui émanent du striatum proviennent du Put alors que le Cd projette sur la SN, le neurotransmetteur de la voie striato–pallidale dépend du segment considéré. En effet, les fibres striatales qui projettent sur le GPe présentent une colocalisation GABA-Enk. Les afférences au segment interne (GPi) par contre contiennent du GABA colocalisé avec la SP et/ ou la Dyn. Toutes ces afférences ont une origine matricielle (Graybiel 1990).<br />Les afférences subthalamo-pallidales : ces afférences concernent les deux segments pallidaux, chez le rat la plupart des cellules du STN (94%) envoient des collatérales à la fois sur le GP et sur le SN (Van der Kooy et Hattori, 1981). Cette voie excitatrice est de nature glutamatergique (Kita et Kitai, 1987; Albin et coll., 1989; Parent et coll., 1989).<br />Les afférences nigro-pallidales : provient de la substance noire pars compacta ; cette innervation est importante chez le singe et provient de deux faisceaux qui se détachent de la voie dopaminergique ascendante atteignant le GP le long de ses principales sorties l’anse et le faisceau lenticulaires et innerve surtout le segment interne du GP. On notera que cette innervation semble exercer une influence sur les structures de sorties le GPi et la SNr.<br />b - Les efférences pallidales:<br /> Les efférences du globus pallidus se diversifient selon le segment pallidal considéré, on retrouve :<br />Le globus pallidus externe (GPe) envoie ses axones essentiellement aux autres structures ganglions de la base:<br />Voie pallido-subthalamique: le GPe émet a partir de sa région latérale un grand nombre de projections vers le NST (Sato et coll, 2000).<br />Voie pallido-striée: cette voie a été mise en évidence par des études électrophysiologique, elle innerve le Cd et le Put et n’existe que chez le rat (Walker et coll 1989).<br />Voie pallido-nigrale : présente uniquement chez le singe.<br />Voie pallido-nigrale: présente chez le singe, les cellules à l’origine de cette voie seraient situées dans la substancia innominata.<br />Le globus pallidus interne (GPi) est une des sources majeures des sorties du système des ganglions de la base. Les efférences du GPi sont dirigés vers le thalamus (efférences pallido-thalamique) où ses extrémités axonales se mêlent à celle de la substance noire pars reticulata. L'essentiel des axones du GPi (90 %) se dirigent en arrière successivement vers le noyau ventro-latéral et ventro-médian du thalamus (VL et VA), le noyau centro-médian (CM), le tegmentum mésencéphalique, le complexe pedunculo-pontin (NPP) (Percheron et coll., 1996) et l'aire rétrorubrale (Parent et Parent[, 2004). <br />Noyau subthalamique (NST):<br />Noyau de taille relativement réduite et de forme biconvexe, le NST se situe en avant et au-dessus de la substance noire; il est encapsulé en avant et latéralement par un faisceau dense de fibres myélinisées : la capsule interne. Il est composé d'une espèce neuronale particulière qui a des arborisations dendritiques plutôt longues ellipsoïdales dépourvues d'épines, La plupart des neurones de cette structure déchargent de façon tonique avec une fréquence d’activité autour de 20-30 PAs/sec (DeLong et coll., 1985, Georgopoulos et coll., 1983, Wichmann et coll., 1994).<br />a - Les afférences subthalamiques:<br />Le NST reçoit d’importantes afférences excitatrices de nature glutamatergique en provenance de différentes aires corticales: cortex moteur primaire, préfrontal, cingulaire antérieur et médian, l’aire somato-sensorielle primaire et dans une moindre mesure, le cortex granulaire insulaire.<br />Le GPe projette sur le STN à partir des cellules épineuses Gabaergiques.<br />La SNc est à l’origine d’une voie dopaminergique. (Lavoie et coll., 1989).<br />Le NST reçoit d’autres afférences plus faibles en terminaisons nerveuses probablement excitatrice du NPP.<br />b - Les efférences subthalamiques:<br />Les efférences du NST sont de nature excitatrice et ont pour cible le GPi et la SNr (structures de sortie des GB), ainsi qu’une projection excitatrice directe vers le striatum (Parent et Hazrati 1995b) et le NPP (Parent et Smith 1987).<br />Par son activité de nature glutamatergique, le NST exerce un contrôle excitateur puissant sur toutes les structures de sortie des GB. <br />Substance noire (SN) ou Locus Niger: <br />La substance noire est située en avant du tegmentum mésencéphalique et s’étend sur toute la longueur du mésencéphale. Elle tire son nom de la présence de neuro-mélanines (un polymère issu de la dopamine). On y distingue deux zones (fig.5): <br />Fig.5 : Coupe axiale du mésencéphale<br />Une zone dorsale ou pars compacta riche en neurones de grandes tailles, pigmentés, et de nature dopaminergique qui est à l’origine de l’importante projection de dopamine vers les structures des GB (Gerfen et coll., 1987). Ces neurones dopaminergiques se caractérisent par une activité tonique composée de dépolarisations uniques et une activité en bouffées de potentiels d’action (Grace et Bunney, 1984).<br />Une zone plus ventrale située au contact des pédoncules cérébraux, appelée pars réticula moins riche en cellules séparé de SNc par la capsule interne. Elle a le même genre de neurones que le pallidum, avec la même arborescence dendritique longue et épaisse. La SNr influence par ses neurones inhibiteurs de nature GABAergique, dotés d’un mode de décharge régulier ou irrégulier avec des fréquences de décharge allant de 30 à 100 PA/s chez le primate.<br />On distingue une autre zone de la substance noire, à savoir la pars literalis. C’est la partie la plus latérale de la substance noire. En général, on n'en fait pas un traitement séparé de la pars reticulata. La différence majeure avec celle-ci est que la SNl envoie des axones aux colliculus supérieurs (Beckstead and Franckfurter, 1982, François et al. 1984) ; et qui se caractérise par des taux de décharges élevés (80 à 100 PA/sec).<br />A - Les afférences nigrales:<br />Les principales afférences nigrales se résume en deux groupes :<br />La substance noire reçoit des afférences d’origine striatale en provenance d’une population cellulaire située au niveau des deux tiers dorso-médians Cd et du tiers ventro-lateral du Put, le neurotransmetteur de cette voie est le GABA colocalisé avec la SP. Le compartiment striosomal projette sur la SNc, alors que le compartiment matriciel émet des projections sur la SNr.<br />La voie subthalamo-nigrale est une voie excitatrice qui utilise le glutamate comme neurotransmetteur. Ces cellules glutamatergiques sont localisées dans la région ventrale du NST et se projettent uniquement sur la SNr. On note d’autres types d’afférences vers la substance noire moins importantes provenant des noyaux du Raphé et du locus coeruleus.<br />B - Les efférences nigrales:<br />Selon la structure nigrale considérée, on constate différentes voies d’efférences :<br />La SNc projette des axones dopaminergiques sur les deux compartiments du striatum, le segment interne du pallidum (GPi), et le noyau subthalamique (NST) donnant respectivement naissance à la voie nigro-stiée, nigro-pallidale et nigro-subthalamique.<br />La SNr est à l’origine de la voie nigro-thalamique (ventro-latéral VLm, ventro-antérieur Vamc, dorso-médian DM) et de la voie nigro-tegmentale (formation réticulée et noyau pédonculo-pontin).Il existe une voie nigro-colliculaire représentée par des projections inhibitrices vers le colliculus supérieur s’intégrant dans le mécanisme donnant naissance aux saccades oculaires (pour revue, voir Parent et Hazrati, 1995a).<br />En 2003, une nouvelle étude réalisée par Mailly à démontrer qu’il existe des afférences provenant de la SNr vers la SNc, on peut parler d’une nouvelle voie nigro-nigrale ou d’interaction intra-nigrale.<br />La SNr est structure formant une entité fonctionnelle avec le GPi du primate assurant une implication commune dans les voies de sortie des GB. Par ailleurs, la SNc agit au niveau des autres structures des GB par une modulation de leurs activités grâce à la synthèse de la dopamine par ses neurones dopaminergiques.<br />B/ Notion de somatotopie: <br />Les afférences corticales sur le striatum imposent une organisation topographique qui est maintenue à travers les différentes structures des GB. L’organisation somatotopique du Putamen en trois bandes qui correspondent dans le sens médio-latéral à la représentation de la jambe, du bras et de la face, est calquée à partir de l’organisation du cortex grâce aux afférences de ce dernier sur le putamen. Toujours selon une organisation bien précise ; les efférences striatales (putamen) vont se projeter sur les autres structures des GB (fig.6).<br />Fig.6 : Représentation de la somatotopie au seing des GB lors d’un mouvement <br />En 2009, Obeso propose un modèle des GB représentant les différents territoires (fig.7). Ce modèle consiste en une subdivision en trois territoires définis anatomiquement et fonctionnellement, chacun de ces territoires suit une somatotopie bien précise qui sera maintenue au niveau de chaque structure des GB:<br />Un territoire sensorimoteur situé dans le putamen qui traite des informations sensorimotrices provenant des aires du cortex moteur.<br />un territoire associatif localisé dans le noyau caudé qui traite des informations cognitives émanant des aires du cortex associatif.<br /> un territoire limbique se trouvant dans le striatum ventral qui traite des informations émotionnelles et motivationnelles grâce à la réception axones de l’hippocampe, amygdale et de l’air tegmentale ventrale. <br />Circuit moteurCircuit associatifCircuit cognitifN. Caudé N. Caudé<br />Fig.7 : Organisation fonctionnelle des GB proposée par Obeso<br />Le modèle d’Obeso est un système parallèle convergent fonctionnellement avec une intégration de l’information au niveau pallidal et subthalamique.<br />C/ Modèles:<br />A partir des années 80, plusieurs schémas fonctionnels des GB ont été proposés. Le premier modèle consensuel à été présenté par Albin, Young et Penney en 1989. Ce modèle a été finalisé par Alexander et Crutcher en 1990. <br />Modèle d’Alexander et Crutcher:<br />Selon les données anatomiques, Alexander et Crutcher ont subdivisés les GB en cinq circuits parallèles avec des fonctions distinctes : Un circuit sensorimoteur, moteur et oculomoteur, deux circuits associatifs et un circuit limbique (fig.8). Les boucles motrices seraient impliquées dans l’initiation et le contrôle du mouvement, la boucle associative dans des processus cognitifs et la boucle limbique dans le contrôle des émotions. Les informations seraient ainsi ségréguées tout au long de ces boucles et seraient traitées de manière strictement parallèle.<br />Figure 8 : Schématisation des cinq territoires décrits par Alexander & Crutcher en 1990<br />Fig.8 : Représentation d’Alexander et Crutcher des 3 territoires des GB et leurs boucles.<br />Voie directe et indirecte: <br />A l’intérieur de la boucle motrice les auteurs distinguent deux voies sur la base de l’existence de deux sous populations de neurones du Striatum selon leurs cibles. Les neurones synthétisant le neuropeptide substance P projettent mono-synaptiquement sur les deux noyaux de sortie des GB (GPi et SNr), constituant ce que l’on appelle la voie directe. Les neurones contenant l’enképhaline projettent sur le GPe dont les efférences ciblent le NST, puis de ce noyau projettent sur GPi/ SNr. Cette projection poly-synaptique vers les noyaux de sortie est appelée voie indirecte (fig.9). Les deux voies ont des rôles fonctionnels opposés puisque l’activation de la voie directe induit une réduction de l’activité des noyaux de sortie conduisant à une désinhibition de l’activité thalamo-corticale. Les conséquences en sont une facilitation des mouvements. A l’inverse, l’activation de la voie indirecte aboutit à une inhibition de l’activité thalamo-corticale ce qui tend à réduire les mouvements. En effet, l’interposition du NST entre le GPe et les structures de sortie entraine une hyperactivité des GPi/ SNr car le NST exerce une activité excitatrice par l’intermédiaire de son neurotransmetteur, le glutamate. Sous l’influence des afférences corticales et des afférences inhibitrices à partir du GPe, le NST voit son activité augmenter lorsqu’il n’est plus inhibé par les afférences du GPe. On parle ici de circuit de désinhibition (Alexander.G et Crutcher.M, 1990). <br />Fig.9 : Circuit moteur au sein des GB<br />D/ Neuromédiateurs des Ganglions de la base:<br />Les neuromédiateurs jouent un rôle primordial dans la transmission de l’information tantôt par une modulation via Dopamine [neuromodulateur], tantôt par un effet de stimulation ou d’inhibition effectué respectivement par le Glutamate ou le GABA [neurotransmetteurs]. Ces trois classes de neuromédiateurs ont un enjeu clé dans le fonctionnement des GB et influent d’une façon significative dans la connexion des différentes structures entre elles via des récepteurs spécifiques.<br />La Dopamine :<br />Appartenant à la famille des Catécholamines sous le nom 3,4-dihydroxyphényléthylamine, la dopamine à longtemps été cataloguée comme une substance intermédiaire à la formation de la noradrénaline. Ce n’est qu’à la fin des années 1950 que sa distribution cérébrale fut distinctement différenciée de celle de la noradrénaline (Bertler et Rosengren 1959), que son rôle dans la neurotransmission et son implication dans la maladie de Parkinson commencèrent à être évoqués (Carlsson 1959), cependant la découverte de récepteurs spécifiques ne fut démontrée qu’aux années 1980. La dopamine est présente dans plusieurs régions cérébrales, mais son expression prédomine nettement dans le striatum (fig.7) qui reçoit une forte innervation de la substance noire et joue un rôle essentiel dans la coordination des mouvements corporels.<br />En raison de son rôle essentiel dans la maladie de Parkinson, la dopamine occupe aujourd’hui une place majeure dans le domaine des neurosciences. En plus de son importance dans la physiopathologie d’autres troubles psychiatriques, tels que la schizophrénie ou certaines formes de dépression, et apparaît impliquée dans les processus de récompense et d’addiction.<br /> La biosynthèse de la dopamine s’effectue dans les cytosols des neurones catécholaminergiques principalement au niveau des terminaisons, à partir de la L-tyrosine par deux étapes faisant appel à deux enzymes différentes :<br /> L-dihydroxy-3,4-phénylalanine1ére étape: L-tyrosine-------------------------------------------------------» L-DOPA DOPA décarboxylase2éme étape: L-DOPA--------------------------------------------------------» Dopamine<br />Une fois stockée dans les vésicules, la dopamine sera libérée par exocytose selon deux mécanismes mettant en jeu une dépendance ou une indépendance au Ca²+. <br />La dopamine libérée dans la fente synaptique peut être inactivée par un mécanisme de recapture. Ce mécanisme, qui dépend des ions Na+ et Cl-, est particulièrement efficace car il permet de transporter dans les neurones dopaminergiques plus de 80 % de la dopamine libérée. Cependant, le transporteur de la dopamine n’est pas localisé au niveau de la synapse elle-même mais au niveau de zones péri-synaptiques. Cette dopamine peut être aussi capturée par les cellules gliales.<br />Le devenir de la dopamine se trouvant dans la fente synaptique soit la dégradation par 3-méthoxytyramine (3-MT) grâce à l’activité enzymatique de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT) soit recapturée. La dopamine recapturée va à son tour être soit stocké à nouveau dans les vésicules pré-synaptiques, soit dégradé en DOPAC par les cellules gliales grâce à une enzyme spécifique MAO-B.<br />On distingue aussi la molécule de 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine (MPTP), qui est une substance opioïde synthétique très lipophile, capable de franchir rapidement la barrière hémato-encéphalique et d’être métabolisée en ion MPP+ (1-méthyl-4-phénylpyridinium) dans les cellules gliales grâce à l’activité enzymatique de la MAO-B  et qui cause la dégénérescence des neurones dopaminergique de la SNc induisant des symptômes parkinsoniens chez le primate. En laboratoire, le MPTP représente le moyen d’étude de la maladie de parkinson. <br />Enfin, le transporteur de la dopamine constitue une cible pharmacologique privilégiée pour certaines substances additives telles que la cocaïne et l’amphétamine. De manière similaire, l’amineptine, inhibiteur de recapture de la dopamine, a été utilisée dans le traitement de la dépression, mais est désormais retirée du marché en raison de ses effets additifs indésirables. <br />Lors de la libération dans la fente synaptique, la DA se positionne sur des récepteurs spécifiques très variés dits récepteurs dopaminergiques. La classification de Kebabian et Calne émise en 1979 nous permet de distinguer deux familles distinctes, avec une différence biochimique:<br />Les récepteurs D1 (ou « D1-like ») qui regroupent les récepteurs D1et les D5.<br />Les récepteurs D2 (ou « D2-like ») constitués des récepteurs D2, des D3 et D4.<br />Les récepteurs D1, généralement post synaptique, ils sont prédominant dans le striatum exprimé par les neurones contenant de la substance P, leurs projections innervent directement le complexe SN/GP; lorsque les récepteurs de la première famille (D1) sont activés par la liaison de la dopamine, ils induisent la formation d'AMP cyclique par activation de l'adénylate cyclase par l'intermédiaire de la protéine Gs. La cascade de réactions qui s'en suit aboutit à une dépolarisation et donc à une augmentation de la fréquence d'émission des potentiels d'action d’où la stimulation au niveau des D1 striataux.<br />Les récepteurs D2 sont localisés de manière pré et post synaptique au niveau des neurones co-exprimant l’enképhaline, ils sont fortement représentés au niveau du striatum. (Pour revue: Gerfen, 2000). Ces récepteurs dopaminergiques de la seconde famille (D2) réagissent différemment à la liaison de la dopamine, puisque la protéine Gi à laquelle ils sont couplés induit une diminution du taux d'AMP cyclique et donc de l'activité PKA. Cette voie de signalisation aboutit à une hyperpolarisation au niveau post-synaptique et à une diminution de la libération de neuromédiateur (par inhibition de l'exocytose) au niveau pré-synaptique provoquant une inhibition au niveau des D2 striataux.<br />Ces deux effets contradictoires (stimulation/Inhibition) de la dopamine opérent en synergie au niveau du striatum via ces récepteurs spécifiques pour moduler les afférences cortico-striée.<br />Le Glutamate: <br />Le L-glutamate, considéré comme le principal neurotransmetteur de la voie cortico-striée, il représente la plus abondante substance neurostimulatrice du système nerveux central des mammifères. Fonctionnellement, il apparaît impliqué dans la majeure partie des fonctions cérébrales en raison de son impact excitateur immédiat. Il possède, en outre un rôle fondamental dans le processus de potentialisation à long terme des processus d’apprentissage et mémorisation. Les neurones Glutamatergiques sont fortement présents dans le cortex, à partir duquel ils se projettent dans de nombreuses sous-corticales incluant par exemple le striatum, le noyau accumbens. La biosynthèse du glutamate se réalisée à partir de l’acide glutamique dans les mitochondries des neurones selon deux voies où il sera stocké dans les vésicules pour être libéré par exocytose, ce phénomène est calcium dépendant. <br /> TransaminationTransamination : α-cétoglutarate-----------------------------------------------» glutamate Enzyme glutaminaseDésamination : acide glutamine -----------------------------------------------» glutamate<br />Le Glutamate agit sur deux types de récepteurs : ionotropes et metabolotropes avec une différence d’autres biochimique. Les systèmes de capture du glutamate jouent un rôle important dans l’inactivation de ce neurotransmetteur au niveau synaptique, notamment en raison de son caractère excitotoxique.<br />Le glutamate est soupçonné de jouer un rôle dans les fonctions cérébrales d'apprentissage et de mémorisation, mais en trop grande concentration il est susceptible d'entraîner des effets pathologiques comme ceux rencontrés dans la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer. <br />Le GABA: <br />L’appellation littérale est l’acide-gamma-amino-butyrique, il est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central chez les mammifères, le GABA empêche l’excitation prolongée des neurones en contrecarrant l’effet du Glutamate, il serait impliqué dans 40% des synapses du cerveau (Landry Gies 2009) majoritairement des interneurones, seuls quelques neurones GABAergiques longs sont des neurones nigro-strié. <br />Le GABA se caractérise par deux types de récepteurs GABAA et GABAB avec une différence de type pharmacologique.<br />Synthétisé à partir du Glutamate pour être transformer en GABA par une cascade enzymatique : <br /> GAD Glutamine --------------------------» Acide glutamine ---------------------------------» GABA<br /> <br />Le GABA exerce son effet sur ses récepteurs ou sera recapté par des transporteurs membranaires spécifiques appelés GAT de 1 à 4. Le GABA recapté par les neurones ou les cellules gliales est transformé en succinate, qui rentre dans le cycle de Krebs (assurant la synthèse de l'ATP). Un déficit du GABA au niveau du système nerveux central est à l’origine de nombreux syndromes tels que l’épilepsie.<br />Données lésionnelles:<br />De nombreuses études se sont intéressées aux effets induits par la lésion de certaines structures des ganglions de la base, afin de déterminer le rôle des différentes structures des GB dans le contrôle du mouvement par la mesure du temps de réponse (TR).<br />Il existe plusieurs types de lésions, selon la toxine utilisée on retrouve :<br />Lésion électrolytique<br />Lésion par injections locale d’acides aminés excitateurs (acide iboténique, kainique, quisqualique).<br />Lésion par injection locale de 6-OHDA<br />Lésion par injection systémique de MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine).<br />Le mode de lésion électrolytique a été abandonné étant donné le manque de spécificité de ce type de lésion (lésion des fibres de passage).Cette lésion irréversible a été largement utilisé chez le rat au niveau du noyau caudé et il est connu depuis la fin du siècle dernier qu’elle induit un « syndrome d’approche compulsive» caractérisé par un comportement stéréotypé de marche en avant et d’une hyperactivité générale. De même la lésion par l’acide kainique n’a pas été longtemps utilisée étant donné la grande diffusion de cet acide. Les autres acides aminés excitateurs ont permis de réaliser des lésions par injection locale in situ, après repérage stéréotaxique. La 6-OHDA et le MPTP ont, par contre, été largement utilisés pour créer des modèles animaux de la maladie de Parkinson, le mecanisme de toxicité est représenté dans la figure 10.<br />Fig.10: Mécanisme de toxicité de MPTP et 6-OHDA<br />L’accumulation de 6-OHDA dans les neurones dopamergiques, à la suite d’une injection intracérébrale ou d’une synthèse endogène mettant en jeu la dopamine, la mélanine et le fer conduit à : <br />Modifications mitochondriales avec une diminution des taux d’ATP.<br />Formation d’espèces radicalaires très réactives qui désorganise la structure cellulaire et mène vers la mort des neurones. <br />Le MPTP est quand à lui, et transformé en son métabolite actif, le MPP+, par la monoamine oxydase de type B (MAO-B) présente dans les cellules gliales. Relargué par ces dernières, il est capté par les neurones dopaminergiques où il va, comme la 6-OHDA, inhiber le complexe I de la chaine respiratoire et provoquer la mort cellulaire.<br />La diminution des taux d’ATP du à un dysfonctionnement mitochondrial augmente la concentration du calcium intracellulaire, liés au phénomène d’excitotoxicité, qui accélère le processus de dégénérescence.<br />Au niveau du striatum :<br />Chez le rat, la lésion excitotoxique du striatum par injection d’acide kaïnique iboténique ou quinolinique a été souvent utilisée par un modèle de la chorée d’Huntington.<br />Les effets comportementaux de ces lésions ont été caractérisés par des dyskinésies choréiformes et une hyperactivité motrice. Chez le rat, il été montré une augmentation des TRs après la lésion extensive du striatum. Cependant, la lésion du noyau caudé chez le singe, le chat, ou celle du striatum du rat a induit des déficits similaires à ceux observés par lésion du cortex préfrontal, notamment dans l’apprentissage et la rétention mnésique, considérés comme des déficits cognitifs (McDonald et White 1994). Tous ces déficits reproduisent certains des symptômes observés dans la pathologie de Huntington suggérant une implication du striatum dans le processus moteurs et cognitifs.<br />Ainsi le striatum intervient dans la « sélection » des stratégies motrices, en accord avec le contexte du comportement à réaliser et après consultation de la mémoire.<br />Au niveau du pallidum :<br />L’injection d’acide quisqualique dans le pallidum (rarement dissocié les deux segments du pallidum: GP et Gpi). Chez le singe, elle induit une mort cellulaire ainsi qu’une multiplication gliale, les fibres ne semblent pas être touchées par la lésion. Ces effets ont été montrés grâce à une double coloration (Kluver et Barrera), crésyl violet pour les corps cellulaires et bleu de méthylène pour les fibres nerveuses (fig.11) (Alamy et coll 1994,1996). <br />Chez le rat, la lésion bilatérale du GP induit une hyperactivité, mais peut aussi induire de manière contradictoire une akinésie. Les différences peuvent s’expliquer par les méthodes de lésion utilisées et vraisemblablement la région atteinte, mais elles soulignent néanmoins l’implication du GP dans le contrôle de la motricité. Chez le rat, la lésion unilatérale de l’EP induit une rotation ipsilatérale au coté lésé. <br /> La lésion pallidale a pour résultat une augmentation de la latence et un ralentissement du mouvement avec une perte de la précision et une négligence sensorielle.<br />Fig.11 : Photographie de coupes colorées par la méthode Klüver et Berrara montrant une lésion au QUIS. Les photos montrent une disparition des grosses cellules pallidales et une multiplication gliale.Témoin : grossissement de 4xLésé : grossissement de 20x<br />Fig.11: Photographie de coupes histologiques colorées par la méthode de Klüver et Barrera montrant la lésion au QUIS chez un sujet lésé <br />Au niveau du noyau subthalamique :<br />La lésion unilatérale du noyau subthalamique induit une hemichorée controlatérale appelée «hemiballisme» chez le singe et l’homme (Obeso et coll 1994). Une dyskinésie du membre controlatéral a été observée chez les primates après lésion unilatérale. Plus rarement, la lésion du NST induit un syndrome ballique chez l’homme. Chez le rat, les effets de la lésion du NST ont été peu étudiés.<br />Au niveau de la substance noire :<br />La plupart des données fonctionnelles concernant le rôle de la SN a été obtenu après lésion spécifique des systèmes dopaminergiques mésencéphaliques. Les modèles animaux de la maladie de Parkinson sont basés sur l’inactivation de ces systèmes et différencient par les diverses toxines spécifiques utilisées. Les différents modèles animaux sont les suivants:<br />Le modèle de lésion réalisé au moyen d’une toxine spécifique des neurones catécholaminergiques, la 6-hydroxydopamine (6-OHDA), injectée localement au niveau de la SNc, à fin de léser spécifiquement le système dopaminergique nigrostriée. Ce modèle, rarement utilisé chez le singe, est largement utilisé chez les rongeurs.<br />Le modèle de lésion des terminaisons dopaminergiques dans une structure cible, par injection locale de 6-OHDA, qui est plutôt utilisé chez le rat, permet de différencier les afférences dopaminergiques vers le striatum et vers le noyau accumbens, donc dissocier le système nigrostriée du système cortico-limbique.<br />Un autre modèle de déplétion dopaminergique classiquement utilisé est le traitement à la réserpine, qui a pour effet de vider indéfiniment les stocks vésiculaires de dopamine, noradrénaline et sérotonine. Ce traitement est souvent associé à l’injection d’alpha-méthyl-para-tyrosine, inhibiteur de synthèse de la tyrosine hydroxylase, enzyme de synthèse des catécholamines. Ce modèle est largement utilisé chez les rongeurs.<br />Enfin, chez le singe, le modèle le plus classiquement utilisé consiste en une lésion des systémes aminergiques par injection systémique de MPTP (1-méthyl-4-phényl-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridine), un dérivé de l’héroïne découvert accidentellement chez les toxicomanes présentant des troubles parkinsoniens malgré leur jeune âge, et qui présente des propriétés neurotoxiques sur les systèmes aminergiques, principalement dopaminergiques.<br />Les déficits comportementaux observés dans ces différents modèles ont été essentiellement moteurs. Ainsi, dans le cas d’une lésion bilatérale de la SNc par 6-OHDA, les rats montrent une hypokinésie associé a une aphagie et une adipsie allant parfois jusqu’à la mort. Du fait de ses conséquences dramatiques, ces modèles bilatéral n’est que très peu étudié. Par contre le traitement au MPTP chez le singe induit un syndrome akinétique bilatéral se rapprochant beaucoup du tableau clinique de la MP. Dans de tel modèle lésionnel, l’akinésie, la bradykinésie et la rigidité musculaire ont pu être reproduites, mais rarement les tremblements (Schultz et coll 1989).<br />Les déficits hypokinétiques sont également observés dans les modèles de traitement à la réserpine. Les animaux montrent un ralentissement de leur activité spontanée globale. La rigidité musculaire induite par le traitement à la réserpine est mesurée par électromyographie. Cet index est parfois utilisé chez le singe MPTP. <br />L’injection de 6-OHDA au niveau striatal induit une lésion antérograde des cellules dopaminergique de la substance noire SNc ce qui permet de créer un modèle animal de la maladie de Parkinson. Le marquage de la tyrosine hydroxylase enzyme qui permet la transformation de la tyrosine en Dopa, permet de mettre en évidence le métabolisme dopaminergique. La lésion par injection de 6-OHDA a permis de montrer une diminution de la réactivité à la TH au niveau du striatum dorso-latéral chez le rat (fig.12) (Amalric et coll.1996).<br />B : Sujet léséA : Sujet sain<br />Fig.12 : Photographie montrant une diminution de TH au niveau du striatum<br />Dans les cas des lésions 6-OHDA unilatérales, on observe une asymétrie posturale, les membres ipsilateraux étant en flexion alors que les membres controlatéraux sont en extension. Cette asymétrie peut donc entrainer un comportement de rotation vers le coté ipsilatéral à la lésion suite à une injection d’agonistes dopaminergiques <br />La stimulation de la libération de dopamine au niveau présynaptique par l’injection d’amphétamine, agoniste indirect, amplifie le déficit postural et serait à l’origine de rotation ipsilatérale.(Ungerstedt 1971)<br />Récemment Bouali-Benazzouz et coll (2009) ont mis en évidence l’importance de l’innervation dopaminergique au niveau du globus pallidus chez le rat. En effet ces auteurs ont montré après injection de 6-OHDA dans le GP une diminution de l’expression de la TH à 82% dans le GP, 52% dans la SNc et 50% dans le striatum. L’enregistrement de l’activité électrophysiologique a par ailleurs mis en évidence une diminution de l’activité de cellules pallidales après déplétion dopaminergique, ce qui serait en faveur dans l’implication de l’innervation dopaminergique dans l’expression de l’akinésie observée dans les modèles de la MP. <br />Exemple d’une pathologie des ganglions de la base:<br />Les ganglions de la base opèrent en un système harmonieux générant et contrôlant tous les gestes primordiaux de notre vie quotidienne. Le moindre dysfonctionnement au sein d’une des structures des GB cause par un effet « Domino » le dérèglement de toutes les autres structures causant des maladies très réputées qui touche plusieurs millions d’individus à travers le monde. <br />Cas de la maladie de Parkinson MP:<br />La pathologie a été décrite en 1817 par James Parkinson, en une maladie neurodégénrative chronique du système nerveux central, dont l’étiologie est inconnue. Elle est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde (Berchou.R et Scheife. R, 2000), et se caractérise sur le plan clinique principalement par la présence de signes cliniques moteurs dopa-moteurs (akinésie, rigidité et tremblements) (Hely.M et coll., 2005) et de signes non moteurs (douleur, anxiéte, dépression, troubles du sommeil et troubles cognitifs) (fig.13) (Négre.P, 2008). Sur le plan anatomo-pathologique, elle se caractérise par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire (SNc) (Fraix 2004).<br />Rigidité et tremblement de la têteMarche traînanteBras oscillantInclinaison du coup vers l’avantRigidité et tremblement des extrémités<br />Fig.13 : Dessin représentatif des symptômes parkinsonien <br />Le traitement de la MP se base sur trois grands types de traitements de la maladie de parkinson: <br />L-dopa est le précurseur de la dopamine. Administrée par voie orale, elle améliore significativement les troubles moteurs, et reste le traitement de référence dans la MP.<br />C’est le traitement de première intention chez le sujet âgé. Elle est prescrite associée à un inhibiteur de la dopadécarboxylase, qui favorise le passage de la L-Dopa dans le cerveau. Elle est efficace, mais a ses limites. Après quelques années apparaissent des effets indésirables tels que la dyskinésie, les fluctuations motrices, des troubles digestifs et psychotiques. De plus, la maladie continue sa progression dégénérative. A coté de la L-dopa, il existe d’autres traitements médicamenteux préconisés comme une alternative à la L-dopa tels que les agonistes dopaminergiques ou les inhibiteurs de MAO (IMAO).<br />Phénomène "on/off" : Avec le temps et la progression de la dégénération neuronale, les fluctuations par perte d'efficacité relativement prévisibles peuvent céder la place à un phénomène "on/off" brutal et imprévisible qui se caractérise par le passage brusque et imprévisible d'un état où les symptômes sont contrôlés ("on") à une période où ils ne le sont pas ("off"), ainsi que par des dyskinésies. Pendant cette phase, les parkinsoniens peuvent présenter des symptômes sensoriels, psychiatriques et autonomes. Ils peuvent se plaindre de douleurs, de paresthésies, de sudation, de constipation ou d'essoufflement, généralement pendant les périodes "off". Les fluctuations "on/off" sont associées à une baisse du seuil d'apparition des dyskinésies.<br />L'échec des traitements médicamenteux à soulager les malades des symptômes de MP et les effets indésirables liés à ces traitements symptomatiques, ont orienté les recherches vers d’autres approches thérapeutiques. Dans la MP l'activité des neurones du noyau sous-thalamique et du globus pallidus interne est augmentée. Cette hyperactivité pourra être corrigée soit par des lésions stéréotaxiques, soit par une stimulation bloquante des noyaux impliqués.<br />Les destructions stéréotaxiques neurochirurgicales sont moins pratiquées, soit au niveau du complexe Vim-Vop du thalamus moteur (thalatomie) et sont efficaces sur le tremblement, soit au niveau du pallidum interne (pallidotomie) et sont efficaces sur les dyskinésies dopa-induites. Ces lésions neurochirurgicales vont réduire l'hyperactivité de ces noyaux.<br />La stimulation cérébrale profonde consiste par l’implantation de microéléctrodes dans une partie cible du cerveau, ces éléctrodes sont connectées à une pile placée en sous-cutané dans la région infraclaviculaire. La stimulation de ces électrodes intracérébrales bloque l'activité du noyau sousthalamique (fig.14). Si l'électrode est placée dans le noyau ventro-intermédiaire (Vim) du thalamus, les tremblements dus à la MP diminuent (Benabdeljlil 2001). Si La DBS se fait au niveau du noyau sous-thalamique, les différents symptômes de la MP sont améliorés, notamment l'akinésie et la rigidité. Cette technique permet de stabiliser les symptômes de la MP de façon spectaculaire et est en général bien tolérée. Les effets indésirables sont associés à la technique chirurgicale, au dispositif et à la stimulation. L'intérêt de cette technique, comparativement aux lésions neurochirurgicales, est qu'elle n'est pas destructrice et qu’elle est réversible.<br />Fig.14 : Vue 3D du dispositif de la DBS<br />Les traitements soit pharmacologiques, soit neurochirurgicaux précédemment présentés sont des traitements symptomatiques, c'est à dire, qu'ils soulagent les symptômes de MP sans intervenir dans ses troubles fonctionnels sous-jacents et ne peuvent donc pas empêcher la progression neurodégénérative de MP. Les nouvelles thérapies réparatrices ont pour but de traiter la maladie en compensant biologiquement les défauts responsables du symptôme.<br />La recherche s'oriente donc vers deux grands axes :<br />Provoquer la production de dopamine par la substance noire en quantité suffisante pour supprimer les symptômes de la maladie, en greffant dans le striatum, des neurones dopaminergiques foetaux.<br />Réduire la mort cellulaire des neurones dopaminergiques du striatum en introduisant dans le cerveau des facteurs neuroprotecteurs ou neurotrophiques, dont le "glial-cell-line-derived neurotrophic factor" (facteur GDNF). Ce facteur GDNF pourra prévenir ou arrêter la neurodégénérescence des cellules de la substance noire. Ces protéines seront exprimées dans les régions sensibles du cerveau grâce au gène du facteur GDNF, placé dans un vecteur viral (Fraix 2004).<br />Conclusion: <br />Les ganglions de la base sont considérés comme un joyau du système nerveux central.Ce dernier s’intègre dans le système extrapyramidal n’agissant pas directement sur les motoneurones mais par l’intermédiaire de projections sur le thalamus.<br />D’un point de vue plus général, l’étude des GB au niveau planétaire et la découverte permanente de nouvelles techniques de recherches n’ont cessé de faire évoluer les notions précédemment connues à propos les GB. Tous ces progrès ont permis en association aux avancées pharmacologiques et aux techniques stimulations cérébrales profondes (DBS) d’essayer de trouver de un traitement contre les maladies neurodégénératives ainsi que l’amélioration de la qualité de vie des patients touchés. <br />Références bibliographiques:<br />Alamy M, Trouche E, Nieoullon A, Legallet E. (1994) Globus pallidus and motor initiation: the bilateral effects of unilateral quisqualic acid-induced on reaction times in monkeys. Exp. Brain Res. 99, 247-258<br />Alamy M, Pons JC, Gambarelli D, Trouche E. (1996) A deffective control of small-amplitude mouvements inmonkeys with globus pallidus lesions: an experimental studyon one-compoment of pallidale bradykinesia. Behave. Brain Res. <br />Amalric M, Moukhles H, Nieoullon A, Daszuta A. (1995) Complex deficits on reaction time performance following bilateral intrastriatal 6-OHDA infusion in the rat. Eur. J. Neurosci. 7, 972-980<br />Albin RL, Young AB, Penney JB. (1989) The functional anatomy of basal ganglia discorders. Trends Neurosci. 12, 366-375.<br />Alexander GE, Crutcher MD. (1990) Functional architecture of basal ganglia circuits: Neural substrats of parallel processing. Trends Neurosci.13, 266-271. <br />Bouali-Benazzouz A, Tai H, Chetrit J. (2009) Intrapallidal injection of 6-hydroxydopamine induced changes in dopamine innervation and neuronal activity of globus pallidus. Neuroscience 164, 588–596. <br />Berchou R, Scheife R. (2000) Contemporay issues in the pharmacotherapy of Parkinson's disease. Revue. Pharmacotherapy; Vol. 20; No. 1 , 48. <br />Benabdeljlil M, Yahyaoui M, Chkili T. (2001) Traitement de la maladie de Parkinson Espérance médicale; Maroc; Da. 2001; Vol. 8; No. 77; P. 514-519;<br />Carlsson (1959) The occurrence, distribution and physiological role of catecholamines in the nervous system. Revue Pharmacol 11, 490-493. <br />Cavorsin-Moreau M. (2003) Modulation extracellulaire de la dopamine dans le striatum sur deux modèles expérimentaux in vivo. These<br />Cowan R.L. & Wilson C.J. (1994) Spontaneous firing patterns and axonal projections of single corticostriatal neurons in the rat medial agranular cortex. Journal Neurophysiol, 71, 17-32.<br />Cuello A, Pexinos G. (1978) Evidence for long leu-enkephalin striatopallidaal pathway in rat brain. Nature, 178-180. <br />De Long M.R. (1990) Primate models of mouvement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci. 13, 281-285. <br />Domesick V, Corsini (1981) The anatomical basis for feeback and feedforward in striatonigral system. In: apomorphine and other dopaminomimetics. Basic pharmacology, vol 2, 27-39.<br />Fraix V. (2004) Thérapie génétique et maladie de Parkinson. Revue. La revue de médecine interne, 524-527. <br />Gerfen CR, Herkenham M, Thibault J. (1987) The neostriatal mosaiac: II. Patch-and matrix-directed mesostriatal dopaminergic and non-dopaminergic systems. Journal. Neurosci. 7, 3915-1934. <br />Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Sibley DR (1989) D1 and D2 dopaminergic receptor-regulated gene expression of striatonigrale and striatopallidal neurons. Science 250: 1429-1432<br />Gerfen C.R. (2000) Molecular effects of dopamine on striatal-projection pathways. Trends Neurosci. 23, 64-70.<br />Grace A.A, Bunney B.S. (1984) The control of firing pattern in nigral dopamine neurons: single spike firing. J. Neurosci. 4, 2866-2876.<br />Graybiel A. (1990) Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia. Trends Neurosci. 244-254.<br /> Haber S, Elder R. (1981) Correlation between Met-enkephalin and substance P immunoreactivity in the primate globus pallidus. Nature, 1291-1297. <br />Hely, M., Morris, J., Reid, W. & Trafficante, R. (2005) Sydney Multicenter Study of Parkinson's Disease : non-L-dopa responsive problems dominate at 15 years. Mov. Disord , 190-199. <br />Jessel T. (1977) Topographic projections of substance P and gaba pathways in the striato-and pallid-nigral system: biochemical and immunohistochemical study. Brain Res. 487-498. <br />Kebabian J.W, Calne D.B. (1979) Multiple receptors for dopamine. Nature 277, 6- 93. <br />Kita H, Kitai ST. (1987) Efferent projections of the subthalamic nucleus in the rat: light and electron microscopic analysis with PHA-L metho. J. Comp. Neurol. 260 .435- 352. <br />Lavoie B, Smith Y, Parent A. (1989) Dopaminergic innervations of the basal ganglia in the squirrel monkey revealed by tyrosine hydroxylase immunohistochochemical. Journal. Comp. Neurol. 289, 36-52. <br /> Mailly P, Charpier S, Menetrey A, Deniau JM. (2003) Three-dimensional organization of the recurrent axon collateral network of the substantia nigra pars reticulate neurons in therat. Journal. Neurosci. 23, 5247-5257.<br />Mc George A, faull R. (1989) The organization of the projections from the cerebral cortex to the striatum in the rat. Nature, 503-537.<br />Mc Geer P. (1977) A glutamategic corticostrital path?, Brain Res. ,369-373.<br />McDonald RJ, White NM. (1994) Parallel information processing in the water maze: evidence for independ memory systems involving dorsal striatumand hippocampus. Neural Bio.61, 260-270.<br />Obeso J. (2009) Initial clinical manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol Vol 8, 1128-1139.<br />Négre P. (2008) Douleur et anxiété dans la maladie de Parkinson.<br />Obeso JA, Guridi J, HerreroMT. (1994) Role of the subthalamic nucleaus in normal andpathological conditions.The basal ganglia IV. New York: 70- 365<br />Olmos L,Heimer L. (1999) The concepts of the ventral striatpallidal system and extented amygdale. 1-32.<br />Parent A. (1989) Extrinsic connections of the basal ganglia. Trends neurosci. 13: 254- 258.<br />Parent M, Parent M. (2004) The pallido fugal motor fiber system in primates. Park. Relat. Disord, vol. 10, 2004, p. 203-211.<br />Parent A, Hazrati LN. (1995a) Functional anatomy of basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Revue. Brain Res. 20; 91-127.<br />Parent A, Hazrati LN. (1995b) Functional anatomy of basal ganglia. II. The place of subthalamic nucleus and external pallidum in basal ganglia circuitry. Revue. Brain Res. 20, 128-154. <br />Percheron G, Yelnik J. (1994) Informational analysis of the basal ganglia related system. Revue. Neurol, vol. 150, no 8-9. <br />Percheron, al 1996<br />Sato F, Lavallée, P, Levesque M, Parent A. (2000) Single-axon tracing study of neurons of the external segment of the globus pallidus in primate. Journal Comp. Neurol., no 417, 2000, p. 17-31.<br />Schultz W. (1989) Neurophysiology of basal ganglia. Pharmacology, Vol 88, p 1-45.<br />Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. (1992) Responses of monkey dopamine neurons to reward and conditioned stimuli during successive steps of learning a delayed reponse task. J .Neurosci.13 : 900- 913.<br />Smith Y, Hazrati LN, Parent A. (1990) Efferent projections of the subthalamic nucleus in the squirrel monkey as studied by L; 333-336.<br />Ungersted U. (1971) Post synaptic supersensity after 6-OHDA induced degeneration of the nigro-striatal dopamine system. Acta physio. Scand. Suppl. 367, 69-93 <br />Walter B.L., Abosch A. & Vitek J.L. (2005) Current Neurosurgical Treatments for Parkinson’s Disease: Where Did They Come from? Neuroscience to Neurology. Elsevier Academic Press, Burlington, 159-173. <br /> Résumé :<br />Les Ganglions de la base demeurent une région cérébrale assez peu connue mal dont les pathologies dus à son disfonctionnement touche un grand nombre de la population mondiale. Nous avons réalisés au niveau de ce projet une revue bibliothécaire en essayant de résumer les données anatomiques, physiologiques. On a aussi effectué par la même occasion une approche du rôle fonctionnel de ces noyaux et leurs importances dans le contrôle d’un mouvement volontaire, fin et précis. Permettant ainsi la mise en évidence du rôle de ces noyaux dans les aspects cognitifs. Toutes ces informations nous permettent de mieux comprendre certaines pathologies humaines qui touchent une population de plus en plus vieillissante. <br />Mots clefs : Striatum, SNc, dopamine, lésion, afférence, efférence, modèle, Parkinson<br />Abstract :<br />The Basal ganglia brain region remains a relatively unknown disease which diseases due to its dysfunction affects many of the world population. On this projects We have made in a review librarian trying to summarize the anatomical, physiological. Was also performed at the same time approach the functional role of these nuclei and their importance in controlling voluntary movement, fine and precise. Thus highlighting the role of these nuclei in the cognitive aspects. All this information allows us to better understand certain human diseases that affect a population growing older.<br />Keywords: Striatum, SNc, dopamine, lesion, afferent, efferent, model, Parkinson, <br />