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Sistema Inmunitario  de los Tegumentos y las Células Dendríticas Felix J. Tapia Instituto de Biomedicina Facultad de Medic...
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CPA profesionales  Tipo de antígeno y localización
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Producción de anticuerpos inflamación respuesta citotóxica Inmunidad natural  Inmunidad adaptativa <ul><li>Respuesta inmun...
Sistema Inmunitario de los tegumentos
Sistema Inmunitario de los Tegumentos MALT : Sistema Inmunitario de las Mucosas se puede dividir en: GALT - gastrointestin...
Características del Sistema Inmunitario  de los Tegumentos <ul><li>Principal compartimiento para la generación de la respu...
timo médula ósea adenoides amígdalas ganglios linfáticos apéndice linfáticos ducto toráxico bazo placas de Peyer Anillo de...
Red inmunológica bazo timo médula ósea MALT SALT órgano linfoide secundario sangre
Sistema Inmunitario Cutáneo
Sistema Inmunitario Cutáneo epidermis T Mc Mc CL QC QC perivascular dérmica unidad infiltrado
epidermis dermis Mo ag Mo ganglio linfático endotelio vascular QC CL IL-1 TNF-  CCL27 QC ftapia E-selectina CLA+ CCR10 TN...
Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentac...
Células Dendríticas
La s   Célula s  de Langerhans s on  la s  célula s  dendrítica s  de la piel
Paul Langerhans Imelda Campo Aasen Virch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44
Paul Langerhans 1868: Dibujo original y microscopio
Campo-Aasen I, Pearse AGE Enzimología de la célula de Langerhans. Medicina Cutánea 1966, 1:35-44
Linaje de las Células Dendríticas Célula Madre Médula ósea Precursor mieloide CD granulocito monocito CD Precursor linfoid...
Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linf...
Ultraestructura de Células Dendríticas Epidermis Ganglio linfático
Langerhans:  Prototipo de Célula Dendrítica Epitelial
Dos funciones
sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático Las células de Langerhans son el pro...
 
Walter Storkus and Robbie Mailliard University of Pittsburgh School of Medicine
Mellman et al., 1998 Steady-state células dendríticas inmadura células dendríticas madura verde = MHC II rojo = lisosoma l...
Captura de antígenos
Receptores de captura en células dendríticas  inmaduras  CD205 BDCA-2,-3,-4 DCIR Dectin-1   Dectin-2 CD206 (MR)  CD207 (La...
Características de la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa   Charles Janeway Jr Propiedad Inmunidad Innata   Inmunid...
 
Patrones moleculares asociados a patógenos PAMP PAMP Agentes patógenos flagelina flagelos de bacterias  peptidoglicano bac...
PRR Proteína/ Familia Dominio Ligandos PRR de secrección MBL, C1q, SP-A, SP-D,  CRP, SAP LBP lectinas tipo C pentraxinas F...
PRR de superficie e intracelulares mas comunes
Familias de PRR TLR = Toll-like receptors NLR = NOD-like receptors RLR = RIG-1-like receptors NOD = Nucleotide binding oli...
Familia NLR (nucleotide-binding site and leucine-rich repeat) caspase-activating and recruitment domain pyrin domain bacul...
Función sensora de Nod1 y Nod2 en la vigilancia citosólica de las mucosas Chamaillard et al., 2003
PRR cytoplasmiques Emmanuel Hermann Faculté de pharmacie de Lille 2 Muramyl dipeptide CARD NATCH LRR CARD NATCH LRR CARD N...
Diferentes formas de presentación de antígeno en células dendríticas
 
Vías de presentación antigénica
Presentación cruzada Algunas células presentan antígeno exógenos vía MHC-I
<ul><li>¿Por qué ocurre? </li></ul><ul><li>Asegurar la eliminación de virus </li></ul><ul><li>Tolerancia </li></ul><ul><li...
Fusión de lisosoma tardío (MVB) con membrana celular (PM) y liberación de exosomas
Procesamiento de antígenos no proteicos
La estructura de  CD1 es similar a MHC I
Presentación de antígenos vía CD1 1.  CD1 a pesar de ser parecido a MHC-I, se comporta como MHC-II. 2.  Los antígenos son ...
Células que expresan moléculas CD1 <ul><li>Timocitos corticales </li></ul><ul><ul><li>Realizan la selección positiva de li...
 
Las dos clases de MHC tienen distintas subunidades  pero estructura 3D similar MHC Clase I Sitio de unión a CD8 MHC Clase ...
Unión del MHC-I con el péptido MHC-I une  8-10 aminoácidos  por ambos lados MHC-I une péptidos por residuos anclaje Varian...
Unión del MHC-II con el péptido MHC-II une  mas de 13 aminoácidos Variantes de péptidos que se  unen a un mismo alelo MHC-...
CPA CPA CPA linfocito T linfocito T linfocito T Ag-MHC Ag-MHC ligando TCR TCR TCR CoR CoR CoR señal 1 señal 2 señal 1 seña...
Regulación por señales linfocitarias Factores de Coestimulación LFA-1 -----  ICAM-1 ICAM-1  -----  LFA-1 VLA-4  -----  VCA...
Sinapsis inmunológica sobreposición c-SMAC  p-SMAC TCR LFA-1 CD4 ICAM-1 MHC-péptido fuerza
Davis & Dustin, 2004
Diversidad estructural de las sinapsis  entre células dendrítica/T antígeno-dependientes La mayoría son multifocales Bross...
Distrubución multifocal de aposiciones cerradas en una célula 13 cortes seriados La reconstrucción de los 13 cortes muestr...
Modelo de la formación de la sinapsis inmunológica  entre linfocito T y célula dendrítica Brossard  et al . Eur J Immunol ...
Fases de la Regulación Cutánea
Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentac...
 
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    1. 1. Sistema Inmunitario de los Tegumentos y las Células Dendríticas Felix J. Tapia Instituto de Biomedicina Facultad de Medicina Universidad Central de Venezuela
    2. 2. <ul><li>Temas a tratar: </li></ul><ul><li>Sistema Inmunitario de los tegumentos </li></ul><ul><li>Sistema Inmunitario Cutáneo y Fases de la Regulación Cutánea </li></ul><ul><li>Células Dendríticas </li></ul><ul><li>Langerhans: Prototipo de Célula Dendrítica Epitelial </li></ul>
    3. 3. CPA profesionales Tipo de antígeno y localización
    4. 4. Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida Barreras físicas Barreras químicas No propio foráneo antígeno no propio Inmunidad Celular Inmunidad Humoral Macrófagos & Neutrófilos anticuerpos B citocina T 1980 Barreras celulares
    5. 5. Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida Barreras físicas Barreras químicas Barreras celulares CPA Th1 Th2 anticuerpos citocinas No propio foráneo antígeno no propio 2008 Th3 Tr Th17 PAMP-PRR
    6. 6. Producción de anticuerpos inflamación respuesta citotóxica Inmunidad natural Inmunidad adaptativa <ul><li>Respuesta inmunológica </li></ul><ul><li>- Aumento activación macrófagos </li></ul><ul><li>- Neutrofilia y activación Neutrófilos </li></ul>Bendtzen 2000
    7. 7. Sistema Inmunitario de los tegumentos
    8. 8. Sistema Inmunitario de los Tegumentos MALT : Sistema Inmunitario de las Mucosas se puede dividir en: GALT - gastrointestinal BALT - bronquial NALT - nasofaringeo: Anillo de Waldeyer glándulas mamarias órganos genitourinarios SALT : Sistema Inmunitario Cutáneo
    9. 9. Características del Sistema Inmunitario de los Tegumentos <ul><li>Principal compartimiento para la generación de la respuesta inmunitaria primaria. </li></ul><ul><li>Intensa interacción celular y migración (Señal 3). </li></ul><ul><li>Mayor extensión del Sistema Inmunológico: </li></ul><ul><li>MALT  400m 2 - SALT  2m 2 . </li></ul><ul><li>Los epitelios y los órganos linfoides secundarios conforman la red de defensa periférica  Sistema Inmunitario de la Periferia </li></ul>
    10. 10. timo médula ósea adenoides amígdalas ganglios linfáticos apéndice linfáticos ducto toráxico bazo placas de Peyer Anillo de Waldeyer
    11. 11. Red inmunológica bazo timo médula ósea MALT SALT órgano linfoide secundario sangre
    12. 12. Sistema Inmunitario Cutáneo
    13. 13. Sistema Inmunitario Cutáneo epidermis T Mc Mc CL QC QC perivascular dérmica unidad infiltrado
    14. 14. epidermis dermis Mo ag Mo ganglio linfático endotelio vascular QC CL IL-1 TNF-  CCL27 QC ftapia E-selectina CLA+ CCR10 TNF- α IFN- γ CCL27 CCR10 CLA+CCR10 CCL20 CLA+CCR4 CCL17 CCL22 .. . granuloma IL-4 mastocito IFN-  NK Mo IL-12 T memoria CLA+
    15. 15. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión Tapia, Fermín, Corado, 2000
    16. 16. Células Dendríticas
    17. 17. La s Célula s de Langerhans s on la s célula s dendrítica s de la piel
    18. 18. Paul Langerhans Imelda Campo Aasen Virch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44
    19. 19. Paul Langerhans 1868: Dibujo original y microscopio
    20. 20. Campo-Aasen I, Pearse AGE Enzimología de la célula de Langerhans. Medicina Cutánea 1966, 1:35-44
    21. 21. Linaje de las Células Dendríticas Célula Madre Médula ósea Precursor mieloide CD granulocito monocito CD Precursor linfoide B NK CD T CD34+ CD14+ Célula de Langerhans Célula Dendrítica Intersticial Célula Dendrítica Convencional Célula Dendrítica Plasmacitoide
    22. 22. Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+
    23. 23. Ultraestructura de Células Dendríticas Epidermis Ganglio linfático
    24. 24. Langerhans: Prototipo de Célula Dendrítica Epitelial
    25. 25. Dos funciones
    26. 26. sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático Las células de Langerhans son el prototipo clásico de células dendríticas
    27. 28. Walter Storkus and Robbie Mailliard University of Pittsburgh School of Medicine
    28. 29. Mellman et al., 1998 Steady-state células dendríticas inmadura células dendríticas madura verde = MHC II rojo = lisosoma lgpA/lamp 1
    29. 30. Captura de antígenos
    30. 31. Receptores de captura en células dendríticas inmaduras CD205 BDCA-2,-3,-4 DCIR Dectin-1 Dectin-2 CD206 (MR) CD207 (Langerina) CD209 (DC-SIGN) CLEC-I DC-ASGPR DCIR MIP-3a/CCL20 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CXCR1 TLR2 TLR3 TLR4 TLR8 Fc γ R Fc ε R CD36 gp96 CD91 alfa v beta5 alfa v beta3 DORA ILT3 CD68 TAP-1,TAP-2 Cdc42, Rac1 di-ubiquitina PI-11 Decysin Cathepsin S p55/fascin uPAR CD47 Fas/TNFRSF6 LIGHT/TNFSF14 DC-STAMP S100b MADDAM/ADAM19 C-lectina tipo I C-lectina tipo II quimiocina TLR HSP integrina Ig Superfamilia receptor Fc
    31. 32. Características de la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa Charles Janeway Jr Propiedad Inmunidad Innata   Inmunidad Adaptativa   Receptores Codificados en la línea germinal: fijos en el genoma   Generados aleatoriamente   Distribución No clonal Clonal Reconocimiento Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP)   Epitopos particulares de proteínas, péptidos, carbohidratos   Discriminación entre Propio y No Propio Perfecta Imperfecta Designación de receptores Receptores para el reconocimiento de PAMP, PRR   BCR y TCR   Tiempo de Acción Respuesta inmediata   Lenta (3-5 días) por necesidad de expansión clonal   Memoria inmunológica Ausente   Memoria a exposición previa   Aparición filogenética Metazoos   Vertebrados mandibulados  
    32. 34. Patrones moleculares asociados a patógenos PAMP PAMP Agentes patógenos flagelina flagelos de bacterias peptidoglicano bacterias Gram positivas LPS, endotoxina bacterias Gram negativas ARN doble cadena virus de plantas y animales ADN no metilado, secuencias CpG eucariotes
    33. 35. PRR Proteína/ Familia Dominio Ligandos PRR de secrección MBL, C1q, SP-A, SP-D, CRP, SAP LBP lectinas tipo C pentraxinas Familia proeínas transfericia de lípidos carbohidratos virales y bacteriales fosforilcolina en bacterias LPS PRR de fagocitosis CD14 MMR SR MARCO Repetidos ricos en leucina Lectina tipo C Receptor recolector Receptor recolector LPS, peptidoglicano Residuos manosa LPS, ARNdc, LDL LPS, pared bacterial PRR de señalización TLR, NLR, RLR Repetidos ricos en leucina LPS, peptidoglicano, lípidoarabinomanano
    34. 36. PRR de superficie e intracelulares mas comunes
    35. 37. Familias de PRR TLR = Toll-like receptors NLR = NOD-like receptors RLR = RIG-1-like receptors NOD = Nucleotide binding oligomerization domain RIG = retinoic-acid-inducible protein 1
    36. 38. Familia NLR (nucleotide-binding site and leucine-rich repeat) caspase-activating and recruitment domain pyrin domain baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat activation domain
    37. 39. Función sensora de Nod1 y Nod2 en la vigilancia citosólica de las mucosas Chamaillard et al., 2003
    38. 40. PRR cytoplasmiques Emmanuel Hermann Faculté de pharmacie de Lille 2 Muramyl dipeptide CARD NATCH LRR CARD NATCH LRR CARD NOD1 NOD2 Bactéries PGN Récepteurs NOD-like (NLRs) NK  B/caspase-1 Réponse inflammatoire mDAP mesoDAP (CPAs, Cellules épithéliales) Récepteurs RIG-1-like (RLRs) (RIG-1, MDA5) ARN virale double brin NF  B/IRF3/IRF7 Interféron de type 1 Virus Helicase CARD (CPAs,)
    39. 41. Diferentes formas de presentación de antígeno en células dendríticas
    40. 43. Vías de presentación antigénica
    41. 44. Presentación cruzada Algunas células presentan antígeno exógenos vía MHC-I
    42. 45. <ul><li>¿Por qué ocurre? </li></ul><ul><li>Asegurar la eliminación de virus </li></ul><ul><li>Tolerancia </li></ul><ul><li>Células que la ejercen: </li></ul><ul><li>Células dendríticas </li></ul><ul><li>Macrófagos </li></ul><ul><li>Linfocitos B </li></ul><ul><li>Células epiteliales </li></ul><ul><li>Antígenos: </li></ul><ul><li>Proteínas solubles </li></ul><ul><li>Complejos inmunes </li></ul><ul><li>Bacterias intracelulares </li></ul><ul><li>Parásitos </li></ul><ul><li>¿Qué dispara la captura de </li></ul><ul><li>antígenos? </li></ul><ul><li>Captura de células apoptoticas </li></ul><ul><li>Pedazos de material celular </li></ul><ul><li>Transferencia de prot. choque térmico </li></ul><ul><li>Captura de exosomas </li></ul>Presentación cruzada
    43. 46. Fusión de lisosoma tardío (MVB) con membrana celular (PM) y liberación de exosomas
    44. 47. Procesamiento de antígenos no proteicos
    45. 48. La estructura de CD1 es similar a MHC I
    46. 49. Presentación de antígenos vía CD1 1. CD1 a pesar de ser parecido a MHC-I, se comporta como MHC-II. 2. Los antígenos son lípidos y glucolípidos  micobacterias 3. La unión es independiente de TAP1 y TAP2. 4. CD1 es independiente de DMA/DMB  otra ruta de degradación. 5. Activa linfocitos T  y NKT
    47. 50. Células que expresan moléculas CD1 <ul><li>Timocitos corticales </li></ul><ul><ul><li>Realizan la selección positiva de linfocitos T CD1 restringidos </li></ul></ul><ul><li>Células Presentadoras de Antígenos: </li></ul><ul><ul><li>Células Dendríticas mieloides </li></ul></ul><ul><ul><li>Macrófagos </li></ul></ul><ul><ul><li>Linfocitos B </li></ul></ul>
    48. 52. Las dos clases de MHC tienen distintas subunidades pero estructura 3D similar MHC Clase I Sitio de unión a CD8 MHC Clase II Sitio de unión a CD4
    49. 53. Unión del MHC-I con el péptido MHC-I une 8-10 aminoácidos por ambos lados MHC-I une péptidos por residuos anclaje Variantes de péptidos que se unen a un mismo alelo MHC-I Verde = péptido anclaje Contactos estabilizadores: 1. Terminales aminos y carboxilos 2. Péptidos anclaje
    50. 54. Unión del MHC-II con el péptido MHC-II une mas de 13 aminoácidos Variantes de péptidos que se unen a un mismo alelo MHC-II Verde y azul = péptido anclaje Contactos estabilizadores: 1. Uniones Hidrógeno con esqueleto peptídico 2. Péptido anclaje
    51. 55. CPA CPA CPA linfocito T linfocito T linfocito T Ag-MHC Ag-MHC ligando TCR TCR TCR CoR CoR CoR señal 1 señal 2 señal 1 señal 2 expansión clonal otras funciones efectoras anergia ignorancia desensibilización Ag apoptosis ningún efecto ligando Señal 1 y Señal 2 de la Respuesta Inmunitaria
    52. 56. Regulación por señales linfocitarias Factores de Coestimulación LFA-1 ----- ICAM-1 ICAM-1 ----- LFA-1 VLA-4 ----- VCAM-1 CD2 ----- LFA-3 CD8 CD3 ----- MHC-I TCR CD4 CD3 ----- MHC-II TCR CD40L ----- CD40 CD5 ----- CD72 CD24 ----- CD24 CD28 ----- CD80 CD28 ----- CD86 CTLA-4 ----- CD80 CTLA-4 ----- CD86 linfocito T Estadio Función al bloquearse adhesión inmuno- supresión coestimulación coestimulación Anergia ignorancia reconocimiento del antígeno inmuno- supresión inmuno- supresión CPA
    53. 57. Sinapsis inmunológica sobreposición c-SMAC p-SMAC TCR LFA-1 CD4 ICAM-1 MHC-péptido fuerza
    54. 58. Davis & Dustin, 2004
    55. 59. Diversidad estructural de las sinapsis entre células dendrítica/T antígeno-dependientes La mayoría son multifocales Brossard et al . Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753
    56. 60. Distrubución multifocal de aposiciones cerradas en una célula 13 cortes seriados La reconstrucción de los 13 cortes muestra la distribución multifocal Brossard et al . Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753
    57. 61. Modelo de la formación de la sinapsis inmunológica entre linfocito T y célula dendrítica Brossard et al . Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753
    58. 62. Fases de la Regulación Cutánea
    59. 63. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
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