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Sistema Inmunitario Cutáneo

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  • 1. Sistema Inmunitario Cutáneo Felix J. Tapia Instituto de Biomedicina Facultad de Medicina Universidad Central de Venezuela
  • 2.
    • Temas a tratar:
    • Sistema Inmunitario de la Periferia
    • Sistema Inmunitario Cutáneo
    • Células Dendríticas
    • Función de las Células Dendríticas
    • Fases de la Regulación Cutánea
    • Modelos de Inmunopatología Cutánea
    • Modelo de estrés agudo
  • 3. Sistema Inmunitario de la Periferia
  • 4. Sistema Inmunitario de los Tegumentos MALT : Sistema Inmunitario de las Mucosas se puede dividir en: GALT - gastrointestinal BALT - bronquial NALT - nasofaringeo: Anillo de Waldeyer glándulas mamarias órganos genitourinarios SALT : Sistema Inmunitario Cutáneo
  • 5. Características del Sistema Inmunitario de los Tegumentos
    • Principal compartimiento para la generación de la respuesta inmunitaria primaria.
    • Intensa interacción celular y migración (Señal 3).
    • Mayor extensión del Sistema Inmunológico:
    • MALT  400m 2 - SALT  2m 2 .
    • Los epitelios y los órganos linfoides secundarios conforman la red de defensa periférica  Sistema Inmunitario de la Periferia
  • 6. timo médula ósea adenoides amígdalas ganglios linfáticos apéndice linfáticos ducto toráxico bazo placas de Peyer Anillo de Waldeyer
  • 7. Red inmunológica bazo timo médula ósea MALT SALT organo linfoide secundario sangre
  • 8. Sistema Inmunitario Cutáneo
  • 9. Sistema Inmunitario Cutáneo epidermis T Mc Mc CL QC QC perivascular dérmica unidad infiltrado
  • 10. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión Tapia, Fermín, Corado, 2000
  • 11. Células Dendríticas
  • 12. La s Célula s de Langerhans s on la s célula s dendrítica s de la piel
  • 13. Paul Langerhans Imelda Campo Aasen Virch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44
  • 14. Paul Langerhans 1868: Dibujo original y microscopio
  • 15. Campo-Aasen I, Pearse AGE Enzimología de la célula de Langerhans. Medicina Cutánea 1966, 1:35-44
  • 16. Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+
  • 17. Ultraestructura de Células Dendríticas Epidermis Ganglio linfático
  • 18. sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático Las células de Langerhans son el prototipo clásico de células dendríticas
  • 19.  
  • 20. Walter Storkus and Robbie Mailliard University of Pittsburgh School of Medicine
  • 21. Subtipos y Funciones de Células Dendríticas
  • 22. Linaje de las Células Dendríticas Célula Madre Médula ósea Precursor mieloide CD granulocito monocito CD Precursor linfoide B NK CD T CD34+ CD14+ Célula de Langerhans Célula Dendrítica Intersticial Célula Dendrítica Convencional Célula Dendrítica Plasmacitoide
  • 23. CD inmadura en epitelio CD inmadura latente “ steady state” Maduración IL-10, TGF-  CD inmadura CD modulada CD madura Infección, inflamación Maduración total T reg T anérgicas T apoptóticas T reg IL-10+ T reg TGF-  + T efectoras TOLERANCIA TOLERANCIA INMUNIDAD Maduración de CD Tolerancia e Inmunidad
  • 24.  
  • 25. sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático CD plasmocitoides Transferencia de antígenos en órganos linfoides secundarios
  • 26. ¿En macrófagos? mayor persistencia CDP 10 veces mayor en C57BL/6 que BALB/c en semana 3 Baldwin et al. Infect Imm 2004, 72: 1991-2001
  • 27. Fases de la Regulación Cutánea
  • 28. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
  • 29. Regulación Inmunitaria en Piel Captura
    • Fagocitos:
    • Macrófagos y células dendríticas
  • 30. LL-37 en epidermis de leishmaniasis cutánea difusa
  • 31. Gallo et al. 2005 Péptidos Antimicrobianos
  • 32. CD de médula ósea infectadas con L.mexicana y el péptido LL-37 sin LL-37 con LL-37
  • 33. iNOS en granulomas de LCL, ICL y LCD LCL ICL DCL 0 500 1000 1500 iNOS + cells/mm 2
  • 34. iNOS e IFN-  en queratinocitos de LCL
  • 35. Receptores de captura en células dendríticas inmaduras CD205 BDCA-2,-3,-4 DCIR Dectin-1 Dectin-2 CD206 (MR) CD207 (Langerina) CD209 (DC-SIGN) CLEC-I DC-ASGPR DCIR MIP-3a/CCL20 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CXCR1 TLR2 TLR3 Fc γ R Fc ε R CD36 gp96 CD91 alfa v beta5 alfa v beta3 DORA ILT3 CD68 TAP-1,TAP-2 Cdc42, Rac1 di-ubiquitina PI-11 Decysin Cathepsin S p55/fascin uPAR CD47 Fas/TNFRSF6 LIGHT/TNFSF14 DC-STAMP S100b MADDAM/ADAM19 C-lectina tipo I C-lectina tipo II quimiocina TLR HSP integrina Ig Superfamilia receptor Fc
  • 36. CD205+ en BALB/c infectado con L. (L.) mexicana
  • 37.  
  • 38. Densidad de Células Dendríticas que expresan CD1a, CD83 y IL-10 en lesiones de leishmaniaisis cutánea americana Díaz et al., 2002 CD1a CD83 IL-10 0 250 500 750 LCL ICL DCL células/mm 2
  • 39. IL-10 LCI
  • 40. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
  • 41. Regulación Inmunitaria en Piel Inmunoestimulación
    • En ganglio linfático: CD  Fc RII y FC RI;  MHC-I, MHC-II, CD24, CD25, CD58, CD54, CD40, CD83, CD80/86.
    • En zona T: linfocitos vírgenes  linfocitos memoria.
    • Quimiocinas (MDC, fractalcina) atraen linfocitos T hacia CD.
    • T memoria expresan CLA, ligando de E-selectina.
  • 42. Sistema Inmunitario Periférico Inmunoestimulación
    • Señal 1: MHC / TCR  naturaleza del antígeno
    • Señal 2: factores coestimulación (CD80/CD28, CD86/CD28, ICAM-1/LFA-1, CD40/CD40L)  potencial proliferativo
    • Señal 3: microambiente (citocinas, matriz extracelular)  curso respuesta inmunitaria
    Las Células Dendríticas proveen 3 señales a los linfocitos T:
  • 43. CPA CPA CPA linfocito T linfocito T linfocito T Ag-MHC Ag-MHC ligando TCR TCR TCR CoR CoR CoR señal 1 señal 2 señal 1 señal 2 expansión clonal otras funciones efectoras anergia ignorancia desensibilización Ag apoptosis ningún efecto ligando Señal 1 y Señal 2 de la Respuesta Inmunitaria
  • 44. Kinetoplastid Biol Dis, 2005 4:2
  • 45. Progresión de la infección por L (L) mexicana en ratones BALB/c neonatos receptores de células dendríticas de los diferentes grupos experimentales 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 - 5x10 5 promastigotes 1x10 6 CDs adulto infect adulto 1x10 6 CDs adulto infect neonato 1x10 6 CDs adulto sano 1x10 6 CDs neonato sano Semanas de infección Grosor almohadilla plantar (mm)
  • 46. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
  • 47. Regulación Inmunitaria en Piel Retención / Proliferación
    • Epitelio provee señales accesorias a los leucocitos extravasados: MHC-II, ICAM-1, CD44.
    • Respuesta inflamatoria: microanatomía similar a órganos linfoides secundarios.
    • Microambiente de citocinas influye el tipo de respuesta inmunitaria  Th1, Th2, Th3.
  • 48. ICAM-1 en leishmaniasis cutánea localizada
  • 49. Quimiocinas Eotaxina/CCL11 IP-10/CXCL10 LCL LCD
  • 50. Linfocitos T CD8+ en lepra tuberculoide
  • 51. Células de Langerhans CD1+ en lepra tuberculoide
  • 52. IFN-  , IL-4 , TGF-  1, IL-10 en pacientes LCL y LCI IFN-  IL-4 TGF-  1 IL-10 IL-10 L C 0 1000 2000 3000 LCL I CL c ells /mm 2
  • 53. IFN-  LCI
  • 54. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión
  • 55. Modelo de estrés agudo
  • 56.  
  • 57. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 weeks of infec tion footpad thickness ( mm ) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 Progresión de la infección por L. (L.) mexicana en ratones BALB/c y C57BL/6 sometidos a estrés agudo 2hr stress & healthy 2hr stress & infect 8hr stress & infect infec t without stress
  • 58. 0.0 4.0 8.0 12.0 0 250 500 750 1000 0 1000 2000 0 sem 4 sem 8 sem weeks of infection 2hr estrés sanos 2hr estrés infectados 8hr estrés infectados Sin estrés infectados Densidad de células de Langerhans en grupos experimentales de BALB/c y C57BL/6 c ells /mm 2
  • 59. 1 3 5 9 11 0 100 200 BALB/c estresado & infectado BALB/c infectado Weeks of infection Densidad de células DC-SIGN positivasen lesiones de ratones BALB/c estresados e infectados con L.mexicana c ells /mm 2
  • 60. 1 3 5 9 11 0 1000 2000 3000 BALB/c infectado y estresado BALB/c infectado * * * * Densidad de macrófagos MOMA-2 positivos en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana * p  0.05 Weeks of infection c ells /mm 2
  • 61. Células TLR-2 positivas en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana 5 semanas 1 3 5 9 11 0 100 200 300 BALB/c stressed & infect BALB/c infect Weeks of infection c ells /mm 2
  • 62. Modelos de Inmunopatología Cutánea
  • 63. Inmunopatología cutánea Brian Nickoloff, 1988
    • Modelo Citotóxico eritema multiforme, enfermedades liquenoides, leishmaniasis cutánea localizada
    • Modelo Tolerogénico liquen plano, dermatitis por contacto, leishmaniasis cutáneo difusa
    • Modelo Proinflamatorio psoriasis, leishmaniasis mucocutánea
  • 64. Respuesta Inmunitaria en Leishmaniasis LCL LCD Th1 Th1 + Th2 Th2 LMC MHC-II ICAM-1 LFA-1
  • 65. epidermis dermis Mo ag Mo ganglio linfático endotelio vascular QC CL IL-1 TNF-  CCL27 QC ftapia E-selectina CLA+ CCR10 TNF- α IFN- γ CCL27 CCR10 CLA+CCR10 CCL20 CLA+CCR4 CCL17 CCL22 .. . granuloma IL-4 mastocito IFN-  NK Mo IL-12 T memoria CLA+
  • 66.  

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