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  1. 1. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESEl diseño, esquema, modelo, ilustraciones, fotografías ylas marcas contenidas en este material están protegidospor las leyes de Copyright o de Derechos de Autor, de loscuales es titular la ENTIDAD PROMOTORA DE SALUDORGANISMO COOPERATIVO SALUDCOOP Es distribuido .de forma gratuita con el fin de capacitar internamente yorientar a los profesionales de la salud del GrupoSaludCoop.No está permitida la fijación, reproducción, transmisión ycomunicación total o parcial de este documento, ni ladifusión o publicación de su contenido por ningún medioelectrónico, impreso, fotocopia u otro, sin el permiso previoy por escrito de SALUDCOOP EPS. En consecuencia, elusuario de la información asume toda responsabilidad yriesgo por el uso y aplicación de la misma.En ningún caso, SALUDCOOP EPS se responsabilizará porlos daños materiales o inmateriales, directos o indirectos,o de cualquier otro tipo, que se deriven del uso deinformación no autorizada, o por la negligencia del usuarioen el cumplimiento de las normas sobre Derechos de Autor. 2
  2. 2. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESSALUS KEDOS N.7, ABRIL 2005 .Manual de capacitación interna que circula entre los profesionales del Grupo Saludcoop EPS. COMITE EDITORIALCarlos Gustavo Palacino Antía, Ana María Piñeros Ricardo, Alberto Castro Cantillo, Patricia Guerra Morales, Maritza Pérez Borrero, María Antonina Román Ochoa. DIRECTOR Alberto Castro Cantillo Vicepresidente Científico DISEÑO GRÁFICO Y DIAGRAMACIÓN Lina Marcela Rojas Gutiérrez DESARROLLO HeOn AVAL ACADEMICO Fundación Universitaria Juan N. Corpas 3
  3. 3. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESEDITORIAL Política de Reducción de la Mortalidad Materna y Perinatal en SaludCoop EPS, Cruz Blanca EPS y Cafesalud EPS. Teniendo en cuenta el comportamiento de la mortalidad materna y perinatal en Colombia, en especial la situación relacionada con nuestras EPS y ARS, así como la misión de la Organización; la Presidencia Ejecutiva, las Vicepresidencias y su equipo, las Gerencias Regionales y su equipo y en general todos los colaboradores de SaludCoop EPS, Cruz Blanca EPS y Cafesalud EPS y ARS reconocen que: - la salud y la vida son derechos fundamentales e inalienables del ser humano tal como está expresado en la Constitución Política Colombiana, - la calidad de la atención de salud individual y colectiva es un valor y un principio de la prestación de nuestros servicios, - el enfoque y las acciones en promoción de la salud y prevención de la enfermedad son fundamentales para lograr las mejores condiciones de salud de nuestros usuarios, - la concepción de los derechos de salud sexual y reproductiva, los derechos humanos, la equidad social y de género y el empoderamiento de las mujeres son principios fundamentales en la prestación de los servicios, tal como lo expresa la política de salud sexual y reproductiva colombiana vigente, - existe un problema institucional de mortalidad materna que requiere ser intervenido de manera efectiva contribuyendo así a la reducción de este problema de salud pública nacional. 4
  4. 4. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES - Las mujeres tienen el derecho a condiciones que les permitan hacer posible que la gestación y el parto conduzcan a la mejor oportunidad de tener un niño saludable.Por lo anterior, la Presidencia Ejecutiva resuelve: - Adoptar la Política de Reducción de la Mortalidad Materna y Perinatal, la cual será de conocimiento y aplicación por parte de todos los funcionarios de SaludCoop EPS, Cruz Blanca EPS, Cafesalud EPS y ARS. - Dar atención preferencial a las mujeres embarazadas en todos los contactos que éstas tengan con la EPS, para lo cual todo el personal administrativo y asistencial de las EPS y de las Empresas Anexas que pueda llegar a tener contacto con gestantes en cualquier momento, deberá conocer y aplicar la Política para evitar demoras que puedan interferir en una adecuada y oportuna atención. - Adoptar el Sistema Informático Perinatal –SIP- del Centro Latino- americano de Perinatología y Desarollo Humano de la OPS –CLAP- como sistema único de información tanto de la Red de Corporacio- nes Regionales como de la Red Externa. - Reforzar la actual conformación de los Comités Regionales de Casos Centinela, garantizando la participación y cumplimiento del reglamen- to y funciones acogidas mediante la Política. - Continuar ofertando los servicios de Planificación Familiar, incluyendo el método de emergencia y haciendo especial énfasis en la población adolescente. - Fomentar el acompañamiento de las mujeres durante el trabajo de parto, medida que se implementará a partir de la fecha en las Clínicas de las Corporaciones Regionales que atiendan partos y que se concertará con las de la Red Externa. - Aumentar progresivamente la estancia hospitalaria de la puérpera y el recién nacido hasta lograr 24 horas de estancia posparto para 5
  5. 5. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES parto normal y cesárea, garantizando las valoraciones y controles durante la hospitalización tanto a la materna como al recién nacido. - Concertar con la red externa contratada para la atención de partos, la implementación de depósitos de sangre y definirlo como compromiso contractual.Cordialmente, CARLOS GUSTAVO PALACINO ANTIA Presidente Ejecutivo 6
  6. 6. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESAUTORES María Mercedes Bravo Hernández. Microbióloga. M. Sc. Universidad de los Andes, Coordinadora Grupo de Investigación en Biología del Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología 7
  7. 7. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESCONTENIDOINTRODUCCION 11CLASIFICACIÓN DE LOS MARCADORES TUMORALES 14 MARCADORES TISULARES 14 MARCADORES CIRCULANTES 14 MARCADORES GENÉTICOS 14APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS MARCADORES TUMORALES 16 TAMIZAJE 16 DIAGNÓSTICO 17 PRONÓSTICO 18 SEGUIMIENTO 18MARCADORES TUMORALES CIRCULANTES DE MAYOR USOEN LA PRÁCTICA CLÍNICA 20 ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO 20 CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS 20 FACTORES QUE AFECTAN LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DEL CEA EN CÁNCER COLORECTAL 22 Estadio tumoral 22 Estado del hígado 23 Grado tumoral 23 Tabaquismo 23 CEA COMO MARCADOR EN CÁNCER COLORECTAL 23 Tamizaje 23 Diagnóstico 24 Pronóstico 24 Seguimiento de los pacientes con cáncer colorectal diagnósticado 25 CEA COMO MARCADOR EN CÁNCER DE MAMA 26 GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA (HCG) 26 CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS 26 INMUNOANÁLISIS PARA DETERMINAR HCG Y MOLÉCULAS RELACIONADAS 30 HCG EN ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA 31 HCG EN TUMORES DE CÉLULA GERMINAL 32 8
  8. 8. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES ALFAFETOPROTEÍNA 33 AFP EN TUMORES DE CÉLULA GERMINAL 35 AFP EN CARCINOMA HEPÁTICO 35 ANTÍGENO ESPECÍFICO DE PRÓSTATA 36 CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS 37 MECANISMOS REGULADORES DEL PSA 38 FACTORES QUE AFECTAN LA EXPRESIÓN DEL PSA 39 PSA COMO MARCADOR EN CÁNCER DE PRÓSTATA 40 Diferentes formas de PSA en sangre como marcadores de diagnóstico y progresión 40 Tamizaje 40 Seguimiento 41 Utilidad de PSA para definir estado libre de enfermedad 41 PSA post prostatectomía radical 43 Utilidad de PSA en enfermedad metastásica 45 RECEPTOR DE ESTRÓGENO 46 ERα Y RESPUESTA O RESISTENCIA A TERAPIAS ENDOCRINAS 47 RESISTENCIA A TERAPIAS DE PRIVACIÓN DE ESTRÓGENOS 49 ER COMO FACTOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A TERAPIA 50 HER - 2/neu (c-erbB-2) 50 CARACTERISTICAS BIOLOGICAS 51 DETERMINACION DE HER - 2/neu A NIVEL TISULAR 52 LACTATO DESHIDROGENASA 64 ENOLASA ESPECÍFICA DE NEURONA 64 CATECOLAMINAS 64 SEROTONINA 65 CALCITONINA 65APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS MARCADORES 66TUMORALES SÉRICOS MÁS COMUNES 66 MARCADORES TUMORALES EN TUMORES DE CÉLULA GERMINAL MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER COLORECTAL 68 MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE MAMA 69 MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE OVARIO 71 MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE PRÓSTATA 72 MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE PULMÓN, NEUROENDOCRINO Y DE 73 TIROIDES 9
  9. 9. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESMARCADORES GENETICOS METODOLOGÍAS EMPLEADAS EN EL ANÁLISIS GENÉTICO DE 69 LOS TUMORES Cariotipo de bandas G 78 Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) 78 Hibridación genómica comparativa (CGH) Cariotipo espectral (sky-FISH) y multi-FISH (M-FISH) 79 Análisis molecular mediante PCR 79 Cariotipo espectral (sky-FISH) y multi-FISH (M-FISH) 82 Análisis molecular mediante PCR 82HACIA UNA CARACTERIZACION MOLECULAR DEL CANCER MICROARREGLOS DE ADN 82 MANUFACTURA DEL MICROARREGLO 82 DISEÑO EXPERIMENTAL 85 PREPARACIÓN DEL ESPECIMEN E HIBRIDACIÓN 85 OBTENCIÓN DE DATOS 86 ANÁLISIS ESTADÍSTICO 87 VALIDACIÓN DE LOS GENES SELECCIONADOS MEDIANTE MICROARREGLOS 87 PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA EN CÁNCER 88 Clasificación molecular de los tumores 89 Sensibilidad a drogas 89 Plataformas de diagnóstico 92 Determinación de la función de los genes 92 Aplicaciones de la tecnología de los microarreglos 92PCR CUANTITATIVA EN TIEMPO REAL 93 PCR MÚLTIPLE EN TIEMPO REAL EN DIAGNÓSTICO 94 PCR MÚLTIPLE EN TIEMPO REAL EN ANÁLISIS DE MUTACIONES EN TUMORES 96 SÓLIDOS 97 CONCLUSIONES 100LECTURAS RECOMENDADAS 101 10
  10. 10. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESMARCADORES TUMORALES Introducción La transformación de una célula normal a tumoral comprende un conjun- to de procesos mediante los que los genes involucrados en los mecanis- mos de homeostasis normal, que controlan la proliferación y la muerte celular, son alterados por agresiones al DNA (mutaciones, deleciones, translocaciones etc), lo que resulta en activación de genes que estimulan la proliferación, los oncogenes, y en la inactivación de genes que nor- malmente inhiben la proliferación, los genes supresores de tumores. Esta célula además debe adquirir capacidad de proliferar indefinidamente y de obtener fuentes adecuadas de nutrientes y oxígeno para mantener sus altas tasas de proliferación. Todas estas características biológicas que distinguen a la célula tumoral son mediadas por complejas redes moleculares, cualquiera de sus componentes puede ser un marcador tumoral potencial. Los marcadores tumorales en su más amplia definición, son atributos moleculares de las células transformadas que las diferencian de las cé- lulas normales. Los marcadores tumorales pueden ser genes únicos o sus productos que se encuentran exclusivamente en la célula tumoral, o pueden ser genes o productos de genes presentes en células normales que se encuentran en cantidades anormales en la célula tumoral. Los marcadores tumorales pueden encontrarse dentro de la célula o en su superficie o pueden ser secretados al espacio intracelular y alcanzar la circulación sanguínea. 11
  11. 11. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES MARCADORES TUMORALESLos marcadores tumorales son genes o sus productos exclusivos de lacélula tumoral ó expresados de manera anómala en ella.Un marcador tumoral puede ser detectado en un tumor sólido, en célulastumorales circulantes, en los ganglios linfáticos o en líquidos corporales.Los marcadores tumorales pueden ser empleados en tamizajepoblacional y para detección, diagnóstico, estadificación, pronóstico yseguimiento del cáncer.A medida que se revelan las características moleculares del cáncer, au-menta el potencial de desarrollar marcadores de mayor especificidad ysensibilidad. Sin embargo se deben cumplir una serie de etapas paradesarrollar un marcador tumoral desde que se identifica una característi-ca molecular del tumor hasta que se obtiene una prueba con utilidadclínica. La biología del marcador propuesto se debe conocer claramen-te, de manera que proporcione el fundamento científico para su desarro-llo como prueba clínica y permita la interpretación de los resultados clíni-cos de una población heterogénea de pacientes. Se debe desarrollar unensayo robusto, adecuado, preciso y reproducible para detectar el mar-cador en especimenes clínicos, los resultados del ensayo deben ser con-siderados en el contexto de otras informaciones clínicas y molecularespara determinar si provee información nueva e independiente de la yadisponible, y finalmente los resultados deben ser validadosestadísticamente teniendo en consideración los datos clínicos de lospacientes, incluyendo variables demográficas, variables terapéuticas ylos resultados clínicos. 12
  12. 12. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MARCADOR TUMORAL1. Identificar una característica molecular en el tumor.2. Conocer la biología del marcador propuesto, de manera se tenga unabase científica para su desarrollo.3. Desarrollar un ensayo reproducible para detectar el marcador enespecimenes clínicos.4. Determinar si el marcador provee información adicional e independien-te de la información clínica o molecular ya disponible.5. Validar los resultados estadísticamente, en relación con los datos clíni-cos de los pacientes.Con estos requerimientos, no sorprende que hasta ahora sólo unos po-cos marcadores tumorales hayan sido bien validados como pruebas conutilidad clínica. Marcadores de uso clínico frecuente como el CA125 encáncer de ovario, el antígeno carcinoembrionario (CEA) en cáncercolorectal, el antígeno específico de próstata (PSA) en cáncer de prósta-ta, la alfafetoproteína (AFP) y la gonadotrofina coriónica humana (hCG)en tumores de células germinales son usados principalmente en el se-guimiento del curso de la enfermedad después del tratamiento. A excep-ción de los receptores de estrógenos y la amplificación o sobre expre-sión del gen HER-2/neu en cáncer de mama, hasta el momento no hasido validado ningún marcador que permita predecir la respuesta a laterapia para los cánceres más comunes. 13
  13. 13. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES CLASIFICACIÓN DE LOSMARCADORES TUMORALES MARCADORES TISULARES Identificados sobre el tejido tumoral, permiten caracterizar biológicamente los tumores en cuanto a origen, tipo histológico, grado de diferenciación, capacidad de metástasis, susceptibilidad a fármacos, etc, permiten iden- tificar subgrupos de riesgo. MARCADORES CIRCULANTES Corresponden a los marcadores clásicos, son sustancias sintetizadas y liberadas por las células tumorales o por el organismo en el que se está desarrollando un tumor, que reflejan la progresión de la enfermedad y/o la respuesta del huésped. Su principal aplicación se da en el seguimien- to de los tumores, pues permiten detectar tempranamente las recaídas y reflejan también la eficacia de la terapia. Los marcadores tumorales cir- culantes se clasifican en antígenos oncofetales, glucoproteínas, enzimas, hormonas, proteínas séricas. En la tabla 1 se presentan los marcadores circulantes más frecuentes en cada categoría. MARCADORES GENÉTICOS Detectados a partir de los ácidos nucleicos presentes en el tumor. A nivel del DNA se pueden detectar cambios en el número de copias de genes, traslocaciones cromosomales, deleciones, hipermetilación de promoto- res y mutaciones puntuales. A nivel del RNA es posible detectar niveles de expresión alterados, o mutaciones puntuales. 14
  14. 14. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES Tabla 1. Marcadores tumorales circulantes CLASIFICACIÓN DE LOS MARCADORES TUMORALES CIRCULANTESAntígenos oncofetales Antígeno carcinoembrionario (CEA) Alfafetoproteína (AFP) Gonadotrofina coriónica humana (hCG)Glucoproteínas Antígeno específico de próstata (PSA) CA-125 CA 15-3 CA 19.1 CA 72.4Enzimas Lactato deshidrogenasa (LDH) Enolasa específica de neurona (NSE) Fosfatasas ácidas Fosfatasa alcalinaHormonas Catecolaminas Serotonina ACTH ADHProteínas Séricas Tiroglobulina Ferritina Inmunoglobulinas Beta-2-microglobulina 15
  15. 15. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESAPLICACIONES CLINICAS DE LOS MARCADORES TUMORALES Los marcadores tumorales tienen el potencial de influir las decisiones clínicas en diferentes estadios del tratamiento del cáncer. Han sido em- pleados en tamizaje, diagnóstico, pronóstico, detección temprana de recurrencias y monitoreo de la terapia. Definir la utilidad clínica de un marcador no es tarea fácil, un marcador puede mostrar utilidad en una o más categorías de las mencionadas. Un marcador tiene utilidad clínica si su detección o cuantificación contribuye en una decisión en la práctica clínica que implique un resultado clínico más favorable para el paciente, por ejemplo una mejora en el periodo de supervivencia libre de enfer- medad, mejora a la calidad de vida, evitar un tratamiento inefectivo o potencialmente tóxico, reducir el costo del cuidados. El uso inapropiado del marcador tumoral puede resultar en un incremento en la ansiedad del paciente, incremento en los costos, tratamientos o toxicidad innecesarios. TAMIZAJE El tamizaje es definido como la aplicación de una prueba para detectar una enfermedad en una población de individuos que no tienen síntomas de ésta. La meta de un programa de tamizaje es detectar la enfermedad en un estado temprano, con mayores posibilidades de tener éxito al brin- dar un tratamiento con intención curativa. Los criterios establecidos para un programa de tamizaje ideal son: 1-Una prueba diagnóstica de bajo costo, rápida, accesible y lo menos invasiva posible, con sensibilidad y especificidad altas. 2-Una enfermedad que constituya un problema importante de sa- lud para la que se conozca bien la historia natural y para la que exista un tratamiento efectivo. 16
  16. 16. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESLa mamografía en mujeres mayores de 50 años es un ejemplo de unaprueba de tamizaje efectivo cuya aplicación ha demostrado mejora en lasupervivencia en cáncer de mama. A la fecha no hay evidencia conclu-yente del beneficio de medir marcadores séricos como prueba detamizaje. La subunidad ß de la hCG y la AFP son marcadores tumoralesimportantes asociados con el diagnóstico, pronóstico y seguimiento detumores de células germinales. Sin embargo, a pesar de su alta sensibi-lidad y especificidad no tienen utilidad en tamizaje por que el cáncertesticular es un cáncer poco frecuente.El antígeno específico de próstata es un marcador tumoral que ha sidode utilidad en la detección temprana del cáncer de próstata, sin embar-go el papel del PSA como marcador tumoral de tamizaje es controversial,no existen estudios de distribución aleatoria que demuestren un benefi-cio en relación con la supervivencia con la detección temprana y trata-miento de este cáncer. Actualmente hay dos estudios en curso, uno enEuropa y otro en Estados Unidos con respecto a este tema.DIAGNÓSTICOEl diagnóstico hace referencia a la posibilidad de diferenciar la enferme-dad maligna de la benigna o una enfermedad maligna de otras. Un mar-cador tumoral que ayuda al diagnóstico puede ser útil en el diseño delplan de tratamiento más apropiado.La medición de los niveles séricos de ß-hCG y AFP ha jugado un papelmuy importante en el diagnóstico de tumores de célula germinal sensi-bles a la quimioterapia. Los niveles séricos de uno de estos marcadoreso de ambos se encuentran elevados en más del 80% de tumores de cé-lula germinal no seminomatosos. De hecho niveles elevados de estosmarcadores y la presencia de una masa son diagnósticos de cáncertesticular. De igual manera, niveles altos de PSA, una masa en la próstatay/o una escanografía ósea positiva son diagnósticos de cáncer de prós-tata con una alta especificidad. 17
  17. 17. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESPRONÓSTICOEl pronóstico puede definirse como la predicción de que tan bien o malle irá al paciente en términos de respuesta a la terapia, recurrencias, tiempode supervivencia u otras medidas de resultado clínico.Los niveles séricos de ß-hCG, AFP y LDH son importantes determinantesde pronóstico en tumores de células germinales. Desde 1997 los nivelesséricos de estos marcadores son incluidos en la estadificación de estostumores, adicionalmente son empleados como factores pronóstico inde-pendientes para categorizar los paciente con cáncer de célulasgerminales metastásico en grupos de riesgo bajo, medio y alto,influenciando el tratamiento que recibirá el paciente.Los niveles séricos de PSA tienen valor pronóstico en hombres con cán-cer de próstata aparentemente localizado y han sido usados en conjuntocon otros criterios para clasificar los pacientes en grupos de pronóstico.Estos pueden ser útiles en la selección de pacientes para tratamientoradical local con intención curativa (niveles bajos de PSA), que resultainadecuado para pacientes con altos niveles de PSA. En contraste, losniveles séricos de PSA no tienen valor pronóstico en la supervivencia depacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a terapia hormo-nal, esto probablemente debido a la selección de clones tumorales conbaja producción de PSA en algunos pacientes. Sin embargo, la dismi-nución de PSA luego de la iniciación de la quimioterapia, en pacientescon niveles iniciales altos, es indicador pronóstico.SEGUIMIENTOEl seguimiento se define como la valoración periódica del paciente conel fin de detectar señales tempranas de recurrencia (enfermedad resi-dual mínima) u otros signos de activación de la enfermedad o de progre-sión. Para que el seguimiento se constituya en una estrategia exitosa debeexistir un tratamiento efectivo de manera que la identificación tempranade la recidiva resulte en un cambio en el manejo terapéutico que redun-de en un resultado clínico favorable para el paciente. 18
  18. 18. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES Durante la quimioterapia la elevación del nivel del marcador tumoral pue- de indicar la necesidad de rediseñar el tratamiento, los cambios en los niveles del marcador observados en mediciones seriadas se deben a cambios en la actividad tumoral, cualquier cambio por encima del inter- valo de confianza del 95% respecto al valor previo debe considerarse significativo. La concentración del marcador refleja el éxito de procedi- mientos terapéuticos como la cirugía y/o la quimioterapia. Los valores elevados después de la cirugía pueden indicar una resección incomple- ta del tumor o la presencia de metástasis o recurrencias. USOS CLINICOS DE LOS MARCADORES TUMORALESTAMIZAJE Como prueba para detectar una enfermedad malignaen una población de individuos que no tienen síntomas de ésta.DIAGNÓSTICO Como prueba para diferenciar la enfermedad ma-ligna de la benigna o una enfermedad maligna de otras.PRONÓSTICO Como prueba para predecir que tan bien o mal le iráal paciente en términos de respuesta a la terapia, recurrencias, tiem-po de supervivencia u otras medidas de resultado clínico.SEGUIMIENTO Como prueba para valorar periódicamente al pa-ciente con el fin de detectar señales tempranas de recurrencia (en-fermedad residual mínima) u otros signos de activación de la enfer-medad o de progresión. 19
  19. 19. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES MARCADORES TUMORALES CIRCULANTES DE MAYORUSO EN LA PRÁCTICA CÍNICA ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA) El antígeno carcinoembrionario fue descrito en 1965 por Gold y Freedman, quienes lo identificaron como un antígeno presente en tanto en colon fe- tal como en adenocarcinoma de colon pero que aparentemente estaba ausente en colon adulto sano. En estudios posteriores se observó que el CEA o al menos moléculas similares a este se encontraban presentes en tejidos sanos, aunque las concentraciones en los tumores eran en pro- medio 60 veces mayores. Se presentan elevaciones del CEA en indivi- duos con diferentes enfermedades no malignas, muchas de ellas inflamatorias: diverticulitis, gastritis, úlcera gastrica, bronquitis, colangitis, abscesos hepáticos y cirrosis alcohólica, especialmente en personas ancianas y en fumadores. El CEA se encuentra elevado en varios tipos de tumores epiteliales. Ade- más del cáncer colorectal, se han encontrado niveles elevados de CEA en sueros de pacientes con cáncer de estómago, seno, pulmón, páncreas, ovario, próstata, hígado y páncreas. Cuarenta años después de su descubrimiento en suero, el CEA es uno de los marcadores más utilizados en el mundo entero y el más frecuente- mente usado en carcinoma colorectal. CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS EL CEA es codificado por un gen que hace parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Esta familia incluye genes que codifican proteí- nas de adhesión, como la molécula de adhesión intercelular ICAM-1, el 20
  20. 20. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESantígeno asociado a la función de los linfocitos (LFA-1) y los antígenosdel complejo mayor de histocompatibilidad. La familia de genes delCEA está localizada en el cromosoma 19q, está compuesta por 29 genes.El CEA es una glicoproteína de 180 a 200 kDa de peso molecular conaproximadamente un 60% de carbohidratos. La heterogeneidad en pesoque presenta este antígeno parece ser atribuible a variaciones en suscadenas laterales de carbohidratos. La mayoría de los carbohidratos es-tán compuestos de manosa, galactosa N-acetilglucosamina, fucosa yácido siálico. El CEA se une a la membrana celular mediante un anclajeglicosil fosfatidilinositol y es liberado en su forma soluble por unafosfolipasa C o D.La similitud estructural del CEA con algunas proteínas relacionadas conlas inmunoglobulinas como ICAM-1 e ICAM-2, sugirió su posible rol comomolécula de adhesión, probablemente involucrado en procesos de ad-hesión y metástasis, experimentos recientes en modelos animales arro-jan evidencia en este sentido. Se ha observado que en ratones desnu-dos transplantados con tumores colorectales el número de metástasis seeleva del 2 al 48% después de inyectar CEA a los animales. Sin embargono existe evidencia directa de que el CEA esté involucrado en la disemi-nación del cáncer, adicionalmente en colon humano sano este antígenose localiza en la superficie apical de enterocitos maduros, hecho quedifícilmente se correlaciona con un rol en la diseminación del cáncer. Seha observado también que el CEA se une a algunas cepas de Escherichiacoli, unión que algunos investigadores asocian con una mayor coloniza-ción del intestino, otros sugieren que el CEA puede proteger el colon dela infección bacteriana, uniéndose a los microorganismos infecciosos. 21
  21. 21. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALES Tabla 2. Principales características del antígeno carcinoembrionario CARACTERÍSTICAS DEL ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIODescubrimiento 1955, Gold y FreedmanEstructura Glicoproteínas 180-200 kDa, monómero, carbohidratos 50-60%.Gene Brazo largo del cromosoma 19Sitio de producción Hígado fetal, células epiteliales superficiales diferenciadas de la mucosa del colon .Vida Media 3 a11 días.Valores de referencia < 5 µg/mL.Utilidad en oncología Seguimiento de recurrencias tempranas en adenocarcinoma colorectal. FACTORES QUE AFECTAN LAS CONCENTRACIO- NES SÉRICAS DEL CEA EN CÁNCER COLORECTAL Estadio tumoral Tanto los niveles séricos como la proporción de pacientes con niveles altos son mayores en estados más avanzados de la enfermedad. En uno de los primeros estudios de este antígeno se reporta la proporción de pacientes con niveles mayores de 2,5 µg/L de acuerdo al estadio: 28% en Dukes A, 45% en Dukes B, 75% en Dukes C y 84% en Dukes D. Con un punto de corte de 5 µg/mL, estas proporciones fueron 3%, 25%, 45% y 65%. 22
  22. 22. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESGrado tumoralLos cánceres colorectales bien diferenciados producen más CEA quelos poco diferenciados. Se ha reportado una concentración promedio deCEA en los tumores bien diferenciados, moderadamente diferenciados ypoco diferenciados de 18, 5,5 y 2,2 µg/g de proteína. A nivel sérico losniveles de CEA son mayores a mayor grado de diferenciación del tumor.Estado del hígadoEl CEA se metaboliza principalmente en el hígado. El CEA es tomado porlas células de Kupfer en las que es retirado el ácido sialico, el CEA des-provisto de ácido siálico es endocitado por células del parénquima quelo degradan. Algunas afecciones hepáticas afectan la eliminación delCEA, por lo que el antígeno puede estar elevado en el suero de pacien-tes con enfermedad hepática no maligna.TabaquismoEn un estudio en más de 700 voluntarios sanos los valores promedio deCEA en hombres fumadores y no fumadores fueron 6,2 y 4,3 µg/L respec-tivamente, para mujeres las concentraciones fueron 4,9 y 2,5 mg/L. Losniveles sérico son dos veces mayores en los fumadores.CEA COMO MARCADOR EN CÁNCER COLORECTALTamizajeEl propósito de un tamizaje en cáncer colorectal es detectar estadiostempranos Dukes A y B. Con un punto de corte de 2,5 µg/L, se ha calcula-do una sensibilidad del 36% y una especificidad del 87% en el tamizajede cáncer colorectal estados Dukes A y B, teniendo en cuenta la bajaprevalencia de este tipo de cáncer en poblaciones no seleccionadas, elvalor predictivo del CEA es muy bajo para proponerlo como método detamizaje en individuos sanos. La detección de sangre oculta y la 23
  23. 23. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALEScolonoscopia continuan siendo los métodos de tamizaje para este tipode cáncer.DiagnósticoLa falta de especificidad y sensiblilidad de este marcador limita su apli-cación en diagnóstico, especialmente en estadios tempranos. El CEApuede estar elevado en la mayoría de tipos de adenocarcinoma avanza-do y en un buen numero de afecciones benignas. En general en las en-fermedades benignas los niveles no sobrepasan los 10 µg/L. En pacien-tes sintomáticos niveles elevados de CEA (superiores a 5 veces el limitesuperior) sugieren la presencia de cáncer.PronósticoUn marcador de pronóstico en cáncer colorectal debe proveer informa-ción independiente de la existente en los sistemas de estadificación, ybrindar información pronóstico dentro de los subgrupos de estadificación.Particularmente, en estado Dukes B, un 40 a 50% de los pacientes pre-senta enfermedad agresiva y se puede beneficiar de quimioterapiaadyuvante, sería deseable contar con un marcador que permita distin-guir los pacientes con enfermedad agresiva de aquellos con enferme-dad más indolente, de manera que sólo aquellos pacientes con enfer-medad agresiva sean tratados con quimioterapia adyuvante, mientrasque en aquellos con buen pronóstico se puede disminuir el costo deltratamiento y evitar los efectos colaterales de los agentes citotóxicos.En varios estudios se ha demostrado que los pacientes que presentanaltos niveles de CEA antes de la cirugía tienen un pronóstico menos favo-rable que aquellos con bajos niveles del marcador. En la mayoría deestudios en pacientes en estados Dukes B, los niveles elevados de CEApredicen pronóstico adverso, por lo que su medición puede ayudar en laidentificación de un subgrupo de pacientes con enfermedad agresivaque se pueden beneficiar de quimioterapia adyuvante. Sin embargo, nohay aun estudios que demuestren beneficio del uso de terapia adyuvantecon base exclusivamente en concentraciones de CEA elevadas antes dela cirugía. 24
  24. 24. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESLa medición del CEA después de la cirugía puede tener valor pronóstico,después de una resección quirúrgica de cáncer colorectal exitosa lasconcentraciones de CEA deben alcanzar la normalidad después de 4 a 6semanas, si esto no ocurre es altamente probable que se dé unarecurrencia temprana.El CEA también puede proveer información sobre el pronóstico en pa-cientes que desarrollan metástasis hepáticas después de resección delcáncer colorectal con fines curativos. El hígado es el principal sitio demetástasis de este tipo de cáncer, aproximadamente el 60% de los pa-cientes desarrollan metástasis en este órgano, un 25% de ellos son can-didatos a resección hepática, con una supervivencia a 5 años del 21 al48%. Entre el 50 y el 80% de los pacientes sometidos a este tratamientodesarrollan enfermedad recurrente, se ha determinado que altas con-centraciones de CEA previas a la cirugía predicen un resultado clínicoadverso.Seguimiento de los pacientes con cáncer colorectal diag-nosticadoEl propósito de las mediciones del CEA luego de la resección curativadel cáncer colorectal es detectar las recurrencias en una fase tratable. Lamediciones seriadas del CEA permiten detectar el cáncer recurrente conuna sensibilidad y especificidad aproximadas del 80% (rango 17-89%)y 70% (rango 34-91%). Las mediciones seriadas son especialmente úti-les en la detección de metástasis hepáticas con una sensibilidad del 94%y una especificidad del 96%. El CEA es poco sensible para la detecciónde enfermedad local o regional. CEA es el indicador más frecuente derecurrencia en pacientes asintomáticos y es la prueba que presenta lamejor relación costo/ beneficio para la detección de enfermedad recu-rrente potencialmente curable.En varios estudios se ha observado que los pacientes que muestran unadisminución en los niveles de CEA con la quimioterapia presentan unamayor supervivencia comparados con aquellos en los que no se presen-ta disminución. 25
  25. 25. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESCEA COMO MARCADOR EN CÁNCER DE MAMALos niveles de CEA se encuentran elevados en un 30 a 50% de pacientescon cáncer de seno metastático sintomático. En varios estudios se hareportado una correlación positiva entre alteraciones en los niveles deCEA y la respuesta terapéutica en pacientes con cáncer de senometastático.GONADOTROFINA CORIÓNICA HUMANA(hCG)CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICASLa gonadotrofina coriónica humana es una hormona producida por eltejido trofoblástico durante el embarazo, en enfermedad trofoblástica ypor varios tumores. Es un miembro de la familia de hormonasglicoproteicas, a esta familia también pertenecen la hormona estimulan-te del folículo, la hormona luteinizante y la hormona estimulante tiroidea.Cada una es un heterodímero consistente de dos subunidades, unasubunidad α común y una subunidad ß específica para cada hormona, ,unidas de manera no covalente. La subunidad α está compuesta de 92aminoácidos unidos por cinco puentes disulfuro, tiene unidas dos cade-nas laterales de oligosacaridos mediante enlaces N en los residuos 52 y78. La subunidad ß es única y distingue la hCG de las otras hormonasglicoproteicas, está compuesta de 145 aminoácidos unidos por 6 puen-tes disulfuro, contiene dos cadenas laterales de oligosacáridos unidas alos residuos 13 y 30 mediante enlaces N. Adicionalmente presenta cua-tro oligosacáridos unidos mediante enlaces O a la región C-terminal ricaen prolina y serina (residuos 122 a 145).Sus concentraciones séricas pueden elevarse en pacientes con tumoresde células germinales de origen gonadal y extragonadal y en enferme-dad trofoblástica gestacional, también en otros cánceres de origenepitelial como cáncer de mama, pulmón, vejiga y tumoresgastrointestinales. 26
  26. 26. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESLas concentraciones de hCG en suero y orina se elevan exponencialmenteen el primer trimestre del embarazo, con un tiempo de duplicación de 48horas, el pico máximo se da a las 10 semanas de gestación. Las concen-traciones disminuyen entre la semana 10 y la 16 hasta un 20% del valordel pico máximo y continúan así hasta el final del embarazo.La hormona biológicamente activa en suero y orina se encuentra acom-pañada de un conjunto de moléculas disociadas o degradadas con pocao ninguna actividad biológica. La hCG-fragmentada tiene una única rup-tura, en la subunidad ß entre los residuos 47 y 48, o menos frecuente-mente entre el 43 y el 44 o el 44 y 45. El pico de hCG-fragmentada ocurreal mismo tiempo que el de la hCG intacta, esta forma fragmentada repre-senta en promedio el 9% de la hCG sérica en el segundo mes del emba-razo. Hacia el noveno mes la proporción es del 21% en promedio, enorina se observan proporciones similares. Sin embargo estos porcenta-jes presentan variaciones importantes entre individuos. 27
  27. 27. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESTabla 3. Principales características de la gonadotrofina coriónica humana CARACTERÍSTICAS DE LA GONADOTROFINA CORIÓNICA HUMANADescubrimiento 1927 por Ascheim y ZondekEstructura Glicoproteína, heterodímero de 45 kDa, 30% de carbohidratos, (4 . cadenas N-glicano y 4 O- glicano), 7 isómeros, pI 3,8-4,7.Gene Subunidad α un gen en 6q21q23, 4 exones. Subunidad ß genes en 19q13 (52kb); 3 exones.Sitio de producción Células trofoblásticas de la placenta, pituitaria.Vida Media 24-36 h, b: 3-4 h, a: 2 h.Valores de referencia hCG<101 U/L, hCG ß <0,1, hCGα<0,5mg/mL.Utilidad en oncología hCG, hCG ß libre: diagnóstico y seguimiento de pacientes con tumores trofoblásticos y cáncer testicular. HCG ß seguimiento de pacientes con cánceres no trofoblásticos, particularmente cáncer de vejiga. 28
  28. 28. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESEn muestras de suero y orina se pueden encontrar dos formas desubunidad a libre, una que es la que normalmente hace parte de la hCGy una subunidad α grande. Esta última se encuentra hiperglicosilada,con oligosacáridos de mayor tamaño y complejidad unidos por enlacesN, que previenen su combinación con la subunidad ß. Esta forma es pro-ducida únicamente por células del trofoblasto y no es incorporada a lahCG. La concentración sérica de subunidad α libre (ambas formas) al-canza en promedio el 5% del total de hCG en el segundo mes de gesta-ción y el 54% en promedio en el noveno mes. En orina la proporción esligeramente mayor. La proporción de estas formas de subunidad α libreasí como de hCG-fragmentada es muy variable.Tanto la hCGß-fragmentada como la hCGß intacta libres están presentesen suero y orina. Para la HCGß la concentración máxima también ocurreen la décima semana de gestación. Las concentraciones de HCGß libreson muy bajas, 0,9% de la concentración de hCG en promedio para elsegundo mes de gestación, decreciendo hasta el 0,5% de la concentra-ción de hCG al final del embarazo, en orina se observan proporcionesmayores, 9% en el segundo mes y 40% al final del embarazo. El frag-mento ß-core es el producto terminal de la degradación final de hCG.Aunque es la principal molécula relacionada con la subunidad ß de hCGen muestras de orina de embarazadas, es prácticamente indetectableen el suero de estas mujeres (0,03 % de la concentración de hCG). Elfragmento ß-core comprende dos péptidos, los residuos 6 a 40 y 55 a 92de la subunidad ß unidos entre sí por cinco enlaces disulfuro. Su pesomolecular es de 9.000, aproximadamente el 25% del peso de la hCGcompleta que es de 36.700. En orina las concentraciones se comportanigual que en suero, con pico máximo en la décima semana de gestación.Las concentraciones del fragmento ß-core comienzan a elevarse a la quintasemana de gestación, alrededor de la semana sexta o séptima de gesta-ción igualan la concentración mol/mol de hCG. En el segundo mes deembarazo el fragmento ß-core corresponde al 58% (promedio) de la con-centración de hCG en orina, alcanzando el 305% (promedio) en el últimomes de embarazo. 29
  29. 29. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESLa hCG intacta, la hCGß libre no fragmentada y la subunidad a grandeson secretadas in vivo por células trofoblásticas. La hCG-fragmentada, lahCGß libre y el fragmento ß-core no son secretadas por células detrofoblasto. Mediante cultivos celulares e inmunohistoquímica se ha de-mostrado que la hCG es fragmentada, después de su secreción, porenzimas producidas por los macrófagos asociados a las célulastrofoblásticas. Esta hCG fragmentada es poco estable y rápidamente sedegrada en hCGß fragmentada y subunidad-α. La ausencia prácticamen-te total de ß-core en suero y su presencia en orina sugiere que este frag-mento es generado en el riñón, a partir de la HCGß fragmentada.Las proporciones tanto en suero como en orina de hCG-fragmentada,hCGß-libre y fragmento ß-core son mucho mayores y más variables enembarazos de síndrome de Down, preclampsia y enfermedadtrofoblástica. En suero y orina en algunos casos de enfermedadtrofoblástica, cáncer testicular y cáncer de vejiga y en mujeres con em-barazo normal 3 a 10 días posparto se ha encontrado la totalidad de lahCG fragmentada o como hCGß- libre o muestras de orina con fragmentoß-core unicamente. Aparentemente la actividad fragmentadora de la en-zima y la vía de degradación de hCG tienen mayor actividad en embara-zos anormales, cáncer y enfermedad trofoblástica y en los días posterio-res a la eliminación de hCG.INMUNOANÁLISIS PARA DETERMINAR HCG YMOLÉCULAS RELACIONADASActualmente se emplean inmunoanálisis tipo sándwich con anticuerposmonoclonales, con sistemas de detección espectrométricos oluminiscentes. Dependiendo de la mezcla de anticuerpos empleada, esosensayos miden diferentes mezclas de moléculas relacionadas con hCG.Se han identificado múltiples sitios de unión de anticuerpos en la molé-cula de hCG, cinco sitios diferentes en la hCG intacta, cuatro en hCG-fragmentada, dos en la subunidad a libre, seis en la subunidad-ß libre ycuatro en el fragmento ß-core. 30
  30. 30. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESEn general los ensayos comerciales incluyen varios anticuerpos haciadiferentes sitios de hCG y sus subunidades libres. Un anticuerpomonoclonal se emplea para la captura, la hCG inmovilizada es detecta-da por un segundo anticuerpo policlonal o monoclonal dirigido hacia otrositio de la hormona. Este anticuerpo trazador es marcado radioactiva oenzimáticamente para medir la cantidad de hCG. En algunos ensayos seemplea un segundo anticuerpo monoclonal de captura para inmovilizarhCGß-libre, que es detectada con el mismo anticuerpo marcado quedetecta hCG. Dada la amplia gama de anticuerpos empleada, no todaslas pruebas miden lo mismo, algunos ensayos detectan sólo hCG intac-ta, otros hCG intacta más hCGß libre, otros detectan las formas fragmen-tadas o todas las formas. Todos estos ensayos son adecuados para de-tección de embarazo normal. En gestaciones anormales (enfermedadtrofoblástica, embarazo de síndrome de Down, preeclampsia), cáncertesticular y de vejiga se puede producir una mayor proporción de molé-culas de hCG disociadas o degradadas, la detección de estas molécu-las puede ser mucho más importante en estos casos, por lo que es reco-mendable emplear ensayos que detecten estas moléculas degradadas.La medición de hCGß libre ha sido ampliamente usada para el diagnós-tico y manejo de enfermedad trofoblástica, más recientemente concen-traciones elevadas de hCGß libre se han usado en tamizaje para emba-razos con fetos con síndrome de Down, y como un mejor marcador tumoralen cáncer testicular y probablemente en otros cánceres. La hCGß librefragmentada se ha sugerido como alternativa en tamizaje para Down.Actualmente están en desarrollo ensayos de detección del fragmento ß-core como prueba única de alta eficiencia en embarazos Down. El usode estas pruebas también ha sido aprobado en algunos países comomarcador tumoral en el seguimiento de cáncer de ovario, vejiga y decérvix.HCG EN ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICAEn enfermedad trofoblástica gestacional la medición de hCG y de la tasaa la que disminuye después de cirugía y/o quimioterapia son esencialesen el manejo de las pacientes. Después de la evacuación de un embara- 31
  31. 31. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESzo molar, la concentración de hCG debe determinarse semanalmentehasta su normalización y después cada mes durante el primer año. Ladesaparición de la hCG se da alrededor de las ocho semanas en el 40%de las pacientes, entre 9 y 22 semanas en el 55% y en más de 22 sema-nas en un 5% de los casos. En algunos casos la concentración se mantie-ne estable o se aumenta sugiriendo presencia de enfermedadtrofoblástica evolutiva persistente (retención molar, mola invasora ocoriocarcinoma). En varios estudios se han empleado las curvas de re-gresión de hCG para una detección temprana de enfermedad persisten-te, se proponen corredores de regresión normal que permiten la detec-ción de 85 a 90% de los pacientes con enfermedad persistente a las 4 a6 semanas.Las pacientes que desarrollan enfermedad trofoblástica metastásica dealto riesgo requieren quimioterapia. En general esas pacientes presen-tan uno o más de los siguientes factores: concentración sérica de hCGpretratamiento > a 40.000 IU/L, diagnóstico de coriocarcinoma, historiade embarazo no molar, metástasis y resistencia a la quimioterapia. Larelación entre hCGß libre (subunidad ß libre) y hCG total (hCG + hCGßlibre) es por lo general mayor en estas pacientes que en pacientes conmola hidatiforme o enfermedad de bajo riesgo. Durante la primera se-mana de quimioterapia los valores de hCG tienden a subir por la des-trucción celular, la remisión se alcanza cuando los valores del marcadorse hacen indetectables. Tanto las pruebas de detección de hCG como dehCGß libre son altamente sensibles, capaces de detectar 104 célulastumorales. Sin embargo dado que ese pequeño número de células pue-de generar una recidiva el tratamiento es continuado después de la nor-malización de los niveles de la hormona. Un decaimiento lento de losniveles de hCG o hCGß libre identifica pacientes que probablemente novan a entrar e remisión completa que se pueden beneficiar de terapiaadicional o de un cambio de terapia.HCG EN TUMORES DE CÉLULA GERMINALHCG, hCGß libre y AFP son los marcadores más útiles en el diagnóstico,pronóstico y seguimiento de pacientes con tumores testiculares no 32
  32. 32. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESseminomatosos de células germinales como coriocarcinoma, carcinomaembrionario y teratocarcinoma. Estos tumores se localizan en las gónadasy en ocasiones raras en sitios extragonadales. En tumores germinales noseminomatosos se encuentran niveles altos de hCG y hCGß libre en 60%y 40 a 70% de los casos respectivamente. La combinación de los tresmarcadores permite detectar hasta el 90% de pacientes con estos tumo-res. La hCG reviste menos interés en seminomas pues sólo un 16% depacientes con este tipo de tumor tiene elevación de la hormona, por logeneral los valores séricos son < a 200 IU/L. Los valores por encima de5.000 IU/L señalan la presencia de tumores testiculares no seminomatososde células germinales.El valor pronóstico de la concentración de hCG antes de la quimioterapiay del tiempo de eliminación ha sido ampliamente evaluado con el fin deidentificar el 20 a 30% de pacientes que no responden a la terapia. Va-rios estudios han señalado que las cinéticas de hCG y de AFP son bue-nos indicadores de pacientes con probabilidad de no responder al trata-miento, otros concluyen que el análisis de los valores del marcadortumoral no permite hacer esta predicción. De hecho, la concentración delmarcador antes de la terapia parece predecir de manera más adecuadala no respuesta al tratamiento que su tiempo de eliminación.Adicionalmente después de la orquidectomía los pacientes con AFP ele-vado recaen con mayor frecuencia que los que presentan hCG elevada.ALFAFETOPROTEINA (AFP)La alfafetoproteína es una glicoproteína de cadena simple con un pesomolecular aproximado de 70 kD, en conjunto con la albúmina constitu-yen las principales proteínas en la circulación del feto. La producciónprimaria de esta proteína ocurre en el hígado fetal y en el saco vitelino, sesecreta a la circulación fetal donde su concentración alcanza el puntomáximo a las trece semanas, disminuyendo posteriormente en formagradual hasta el nacimiento. Después del nacimiento es eliminada de lasangre, a los dos años de edad no es detectada en el suero. 33
  33. 33. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESLa AFP fue descrita por primera vez por Bergstrand y Czar en 1956, comouna proteína presente en suero fetal, posteriormente Tatarinov en 1964 laasocia con tumores humanos. Desde entonces su elevación se ha des-crito en varios tipos de cáncer, principalmente en cáncer testicular y enhepatocarcinoma. La AFP también es de utilidad en la detección precozde enfermedades congénitas de defectos del cierre del tubo neural, comoanencefalia y espina bífida, pues se encuentra elevada en el líquidoamniótico en 99% de fetos con defectos del cierre del tubo neural, sudeterminación es de utilidad en la valoración de embarazos de alto ries-go. Los niveles de AFP en líquido amniótico alcanzan su valor máximohacia la semana 13 de gestación, disminuyen rápidamente hacia la se-mana 22, para continuar decreciendo hasta el nacimiento. Se puedenencontrar niveles elevados de AFP en mujeres con amenaza de aborto,muerte fetal y embarazos múltiples. Niveles bajos de AFP en la circula-ción materna se pueden encontrar en embarazo molar, aborto retenido,embarazo imaginario, sobreestimación de la edad gestacional y síndro-me de Down.Tabla 4. principales características de la alfafetoproteína CARACTERÍSTICAS DE LA ALFAFETOPROTEÍNADescubrimiento 1956 por Bergstrand y Czar.Estructura Glicoproteína, 67-69 kDa (4-5% de glicanos), dos isómeros.Gene Brazo largo del cromosoma 4.Sitio de producción Hígado, saco vitelino (síntesis fetal).Vida Media 5-6 días.Valores de referencia 8,5-20 mg/mL incrementado en el recién nacido 150 mg/mL.Utilidad en oncología Diagnóstico y seguimiento en hepatocarcinoma, cáncer testicular, teratocarcinomas y canceres germinales de ovario. 34
  34. 34. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESAFP EN TUMORES DE CÉLULA GERMINALComo marcador tumoral es de utilidad en pacientes con tumores de cé-lulas germinales de origen testicular, ovárico y extragonadal, y enhepatocarcinoma.En tumores de células germinales la elevación sérica de la AFP es evi-dencia de presencia de tumores no seminomatosos, se detecta usual-mente en tumores de seno endodérmico y en carcinoma embrionario, yse emplea en asocio con la hCGß. En los seminomas no se eleva la AFP .AFP EN CARCINOMA HEPÁTICOEn carcinoma hepático la AFP se encuentra elevada en un 70 a 80% delos pacientes, algunos estudios han reportado mayor supervivencia enpacientes con niveles normales de AFP los valores elevados se asocian ,con mayor extensión tumoral.Las determinaciones séricas de AFP tienen utilidad a nivel de diagnósti-co y seguimiento. La medición de AFP es usada para evaluar si la resec-ción quirúrgica fue total y también la respuesta a la terapia y las recaídas.El carcinoma hepatocelular presenta comúnmente recaídas después dela cirugía, las determinaciones séricas seriadas de la AFP permiten de-tectar la enfermedad recurrente entre 3 y 18 meses antes de la apariciónde sintomatología. El intervalo de tiempo entre la cirugía y la recurrenciase correlaciona con el tiempo de duplicación de la AFP Una disminución .de la AFP sérica indica respuesta clínica a la quimioterapia, las medicio-nes séricas seriadas permiten obviar terapias prolongadas inefectivas,sin embargo un valor negativo no excluye la posibilidad de enfermedadsubclínica.La sensibilidad de la AFP para detección temprana de hepatocarcinomano es satisfactoria. A pesar de sus limitaciones, se ha demostrado enestudios de tamizaje con ecografía y/o elevación de niveles de AFP queestos métodos permiten detectar tumores en estados iniciales con mayorposibilidad de tratamiento quirúrgico curativo. En países con baja preva- 35
  35. 35. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESlencia de hepatocarcinoma el tamizaje para este cáncer no resulta costo-efectivo. En poblaciones asiáticas, con infección crónica por virus de lahepatitis B y C y con riesgo elevado de desarrollar hepatocarcinoma, eltamizaje con AFP puede tener una mejor relación costo-efectividad, es-pecialmente si el tamizaje se limita a grupos de pacientes con hepatitiscrónica B o C por encima de lo 40 años. En áreas de baja prevalencia dehepatocarcinoma también es recomendable el tamizaje en grupos se-leccionados, que deben incluir pacientes con cirrosis hepática asociadaa hepatitis B o C, alcoholismo o hemocromatosis genética.ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)Es una proteasa de la familia de las kalicreínas, inicialmente se pensóque esta glicoproteína se producía exclusivamente en la próstata, sinembargo se ha visto que también se produce en las glándulas mamariasy salivares aunque en cantidades muy pequeñas. Los niveles detectablesde PSA en suero se considera que sólo se originan del epitelio columnarde la próstata.Esa casi total especificidad de órgano ha permitido que este marcadorsea ampliamente usado como herramienta en la detección temprana delcáncer de próstata. En combinación con el estudio histopatológico delmaterial de biopsia y el estado clínico (basado en tacto rectal y/oultrasonografía transrectal), el PSA ha mejorado en gran medida la pre-dicción del estado patológico en pacientes con cáncer de próstata. 36
  36. 36. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESTabla 5. Principales características del antígeno específico de próstata CARACTERÍSTICAS DEL ANTÍGENO ESPECÍFICO DE PRÓSTATADescubrimiento 1.971 por Hara y cols.Estructura Glicoproteína, monómero de 34 kDa, 7% de carbohidratos, 5 isómeros, pI 6,8-7,2. Actividad quimiotríptica, formas ligadas a antiquimiotripsina y alfa 2 macroglobulina.Gene Un gen en 19q3 de 6 kb, con 4 intrones y 5 exones.Sitio de Acinos prostáticos, mama y parótida.producciónVida Media 1,5-3,2 días luego de preostatectomía radical.Valores de 4 µg/L.referenciaUtilidad en Seguimiento en cáncer de próstata.oncología CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS La familia de genes de la kalicreina está compuesta por 15 genes ubica- dos en el cromosoma 19 que codifican PSA (o hK3), hK2, hK4, y hK15 (o prostina), y otras proteasas de serina, varias de estas son expresadas en la próstata en niveles altos. Los niveles de PSA liberados al lumen glan- dular desde las células epiteliales, donde es funcionalmente activo, es- tán en el rango de 10 a 50 µmol/L. En contraste, el nivel extracelular de la PSA latente o inactiva es significativamente más bajo < 0,1 nmol/L. Tanto PSA como hK2 son sujeto de investigación, y se ha demostrado que ambas moléculas son liberadas en altos niveles a la circulación sanguínea tempranamente en el desarrollo de cáncer de próstata o en paralelo con la progresión de la enfermedad. A la fecha no se ha demostrado que el 37
  37. 37. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESPSA sea un mitógeno. Un mejor entendimiento de las formas latentesactiva e inactiva de el PSA y sus proteínas relacionadas, así como susignificado en la detección y progresión del cáncer de próstata proveenimportantes avances en el pronóstico y en blancos de tratamiento parapacientes con esta neoplasia.MECANISMOS REGULADORES DEL PSAUn elemento clave en el entendimiento de PSA es la regulación de laactividad proteasa. Existen cuatro mecanismos reguladores diferentespara proteasas de serina: activación de zimógeno, regulación alostérica,escisión proteolítica externa e inhibición de proteasas. La activación dezimógeno, que es común en las proteasas de serina, se caracteriza porun cambio conformacional. La conversión irreversible de PSA activo ainactivo ocurre cuando la proteína alcanza compartimentos subcelulareso un ambiente extracelular. El proceso puede ser autocatalítico o requerirmoléculas enzimáticas o no enzimáticas. En la liberación del péptido deactivación, que para PSA y hK glandulares es relativamente corto, la ac-ción enzimática es adquirida por un cambio conformacional inducido enel PSA maduro.Hay elementos adicionales involucrados en la regulación del PSA activoy hK2, que incluyen iones divalentes, particularmente Zinc. En modelosde inhibición se ha visto que cada molécula hK2/PSA es inhibida porligación a dos sitios de unión a Zinc con concentraciones inhibitorias anivel micromolar, aunque la contribución precisa de este mecanismo invivo permanece desconocida.En la tercera vía reguladora, PSA pierde actividad debido a la conversióndel PSA de cadena única, maduro y activo en una enzima multicadenainterrumpida por escisión interna. Los sitios de escición son los residuoslisina 145 y /o lisina 182. Esto sugiere algún tipo de actividad enzimáticasimilar a plasmina para inactivar la enzima PSA funcional, aunque lasenzimas responsables no se conocen. 38
  38. 38. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESEl cuarto mecanismo regulador, reportado a principios de los 90, es lainteracción entre PSA e inhibidores de proteasa, muchos de los cualesse producen en el hígado y se encuentran en gran exceso en compara-ción con el PSA liberado extracelularmente. Las interacciones de PSAcon dos clases diferentes de inhibidores revisten interés. La primera cla-se son los inhibidores de proteasas de serina, en los que la α1- antitripsinaes el arquetipo, esta clase también incluye la α1-antiquimiotripsina (ACT),el inhibidor de proteína C y antitrombina. La segunda clase de inhibidoresde proteasa incluye α2 -macroglobulina (AMG) y la proteina análoga deembarazo que ha demostrado alta capacidad de interacción con PSA.La formación in vitro de complejos AMG-PSA es 20 veces más rápidaque la de complejos ACT-PSA. AMG encapsula el PSA, lo que dificulta elacceso a epitopes antigénicas de PSA para medir adecuadamente losniveles del complejo PSA-AMG, sin embargo se ha podido demostrarque los niveles de PSA-AMG in vivo pueden permanecen bajos, cerca-nos o por debajo de los límites de detección en sangre, al menos enestados clínicos de cáncer de próstata localizado. Esto puede darse pro-bablemente por mecanismos efectivos de eliminación, a pesar del he-cho que esta puede ser una vía importante de eliminación de PSA activode los fluidos extracelulares.FACTORES QUE AFECTAN LA EXPRESIÓN DEL ANTÍGENO ESPECÍFICO DE PRÓSTATALa expresión de PSA es dependiente principalmente de la activación li-gando dependiente o independiente del receptor de andrógenos y laseñalización posterior. La elevación de niveles de PSA extracelulares esdebida generalmente a deterioro en la relación entre expresión de PSAy el sistema ductal glandular, que debe proteger el ambiente extracelularde la exposición a la acción de PSA y de proteasas relacionadas comohK2 y de mantener los niveles extracelulares de PSA en una concentra-ción menor a 0,1 nmol/L (107 veces menor que la intraductal que es me-nor a 1 mmol/L). Además, los niveles extracelulares de cada forma dePSA y de hK2 son también dependientes de la vías metabólicas y de losmecanismos de eliminación: El PSA libre es eliminado de la sangre porfiltración glomerular en el riñón, su vida media es de 12 horas, un daño 39
  39. 39. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESen la función renal eleva los niveles de PSA libre, los complejos de PSAson muy grandes para ser eliminados por esta vía. La vía de eliminaciónde PSA-ACT no se conoce, la tasa de eliminación es bastante lenta, enhombres con cáncer de próstata localizado la tasa de eliminación es muylenta < 1ng/mL día.PSA COMO MARCADOR EN CÁNCER DE PRÓSTATADiferentes formas de PSA en sangre como marcadores de diagnós-tico y progresiónVarias formas de PSA se encuentran en el suero, 65 a 95% de PSA seencuentra en complejos con ACT, mientras que 5 a 40% de PSA se en-cuentra libre. La relación de PSA libre/PSA total es significativamentemenor en hombres con cáncer de próstata que en hombres con hipertro-fia prostática benigna. Se ha sugerido que la relación PSA libre/PSA totalmejora la sensibilidad sin alterar la especificidad de la detección de cán-cer de próstata entre pacientes con niveles séricos de PSA entre 4 y 10ng/mL. Sin embargo, el porcentaje de PSA libre es alterado por el tactorectal, la cistoscopia, y la biopsia por lo que no hay un consenso sobre elpunto de corte más adecuado. Una vez diagnosticado el cáncer de prós-tata el porcentaje de PSA libre no es útil en el seguimiento de los pacien-tes. De manera que el porcentaje de PSA libre debe usarse únicamenteen casos dudosos, previo a la detección del cáncer, cuando el nivel dePSA está entre 4 y 10 ng/mL.TamizajeLos niveles séricos de PSA y el tacto rectal son las herramientas de diag-nóstico de primera línea aceptados para efectuar el tamizaje y detecciónprecoz del cáncer de próstata. En varios estudios de tamizaje con másde 19.800 hombres se ha demostrado el innegable valor del PSA paradetectar el cáncer de próstata en un estado precoz, potencialmente cura-ble. Existe evidencia de que este marcador no es suficientemente sensi-ble para detectar los cánceres indolentes, sin significado clínico descu-biertos incidentalmente en autopsias o en la prostatectomía. Los cánce- 40
  40. 40. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESres descubiertos por medio de PSA a pesar de no ser palpables tienenun volumen suficiente para ser considerados de importancia clínica en el95% de los casos, en los que el tratamiento es necesario.Sin embargo, dos de cada tres pacientes con niveles séricos de PSA porencima de 4 ng/mL (limite superior de normalidad) tendrán una biopsianegativa para cáncer de próstata, esto debido a que PSA no es un mar-cador específico de cáncer y puede estar elevado en situaciones no ma-lignas como prostatitis aguda, isquemia prostática, retención urinariaaguda y especialmente en la hipertrofia prostática benigna.Adicionalmente, una tercera parte de los cánceres de próstata no produ-cen PSA, sobre todo los menos diferenciados. Para mejorar la especifici-dad de este marcador se ha desarrollado el concepto de densidad dePSA, PSA según edad, PSA según volumen y porcentaje de PSA libre.SeguimientoUtilidad de PSA para definir estado libre de enfermedadEl uso de la supervivencia como punto final para determinar eficacia te-rapéutica del tratamiento local definitivo es de valor limitado en hombrescon diagnóstico de cáncer de próstata localizado, debido a que la deter-minación de la supervivencia se tarda varios años y se complica por lacompetencia con otras causas de muerte en esta población. La evalua-ción del control local después de radioterapia con base en regresión dela masa tumoral mediante tacto rectal carece de sensibilidad, de unaparte la mayoría de tumores nuevos diagnosticados no son palpables,aun si existe una anomalía al tacto, puede también deberse a calcifica-ciones, granulomas, hipertrofia prostática benigna, que pueden persistirluego de la radioterapia. El tacto rectal tampoco es confiable en el segui-miento después de prostatectomía radical.Varias observaciones sugieren que PSA puede ser un marcador apro-piado de tratamiento exitoso con radioterapia. Los pacientes con PSAelevado después de la radioterapia tienen un riesgo mayor de tener unabiopsia positiva, y aquellos con evidencia histológica de enfermedad 41
  41. 41. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESresidual probablemente presentaran evidencia clínica de recurrencia lo-cal y metástasis distantes. Además, los pacientes con elevación de PSAen el primer año después de completada la terapia tienen una probabili-dad mucho mayor de desarrollar enfermedad metastásica temprana.El punto de corte seleccionado para considerar a un paciente libre derecaída bioquímica ha sido definido de manera variable por los investi-gadores como: mantener nivel de PSA sérico menor o igual a 4 ng/mL, 2ng/mL, 1,5 ng/mL, 1,0 ng/mL, 0,5 ng/mL, o menor a 0,2 ng/mL. El puntode corte escogido para definir la recaída tiene un impacto importante enla supervivencia libre de enfermedad que se reporte, por ejemplo en unestudio de pacientes con niveles pretratamiento entre 4 y 10 ng/mL conel punto de corte de 4 ng/mL un 26% de los pacientes presentó recaídasa 5 años mientras que con un punto de corte de 1 ng/mL este porcentajefue del 55.La recomendación del panel de consenso de la Asociación Americanade radioterapia oncológica (ASTRO), es la más aceptada. En este panelse recomienda un lapso de 24 meses antes de reportar resultados, debi-do a que es muy raro que se presenten fallas terapéuticas durante losdos primeros años después de finalizado el tratamiento. Se recomiendahacer tres mediciones consecutivas del PSA en lugar de usar un puntode corte específico. Este método para definir recaída bioquímica resultamás conveniente puesto que en algunos pacientes con próstata grande(en parte debido a hipertrofia prostática) con altos niveles de PSA antesde tratamiento se puede haber eliminado totalmente el cáncer y aun te-ner niveles de PSA por encima de un punto de corte arbitrario. Por elcontrario, en pacientes con niveles de PSA muy bajos antes del trata-miento, aun un PSA menor a 1 ng/mL puede reflejar enfermedad resi-dual, particularmente si va en ascenso. Se recomendó que la fecha derecaída sea arbitrariamente definida como el punto medio entre el valorde PSA más bajo luego de la radioterapia (nadir PSA) y la primera de treselevaciones consecutivas. A pesar de ser la definición más aceptada, suutilidad es cuestionada, ya que esta definición lleva a que la determina-ción del tiempo de recaída sea totalmente dependiente de la frecuenciade medición del PSA. 42
  42. 42. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESEl nadir PSA (valor de PSA más bajo luego de la radioterapia) parececorrelacionarse con la probabilidad de permanecer libre de enfermedad.El riesgo de recaídas declina progresivamente a medida que el nadirdecrece a menos de 1,0 ng/mL. Se han observado menos recaídas entrepacientes con nadires menores a 0,4 ng/mL en comparación con nadiresmás altos, pero aun menores a 1,0 ng/mL. En un estudio reciente, seevaluó el impacto del nadir PSA en la recaída bioquímica y en la supervi-vencia. Los pacientes con nadires mayores a 1,2 tuvieron un peor pro-nóstico para falla bioquímica (p=0.001) y para supervivencia (p= 0.0001).Un 70% de pacientes con nadires de PSA por debajo de 1,2 estaba librede enfermedad después de 4 años comparado con solo un 40% de pa-cientes con nadir de PSA de 1,2 o mayor. En un modelo multivariado elnadir de PSA alcanzado fue el predictor más significativo de superviven-cia libre de recaída bioquímica (p<0.0001) y de supervivencia libre deprogresión (p<0.0001).Aunque en general se acepta que la elevación del PSA es una medidasensible de progresión no hay claridad en cuanto a que tan significativaes una elevación. Una evaluación adecuada del estado libre de enfer-medad requiere varias observaciones en intervalos de tiempo relativa-mente cortos (cada 3 o 6 meses) para diferenciar una elevación consis-tente de un error de laboratorio, o de una variación biológica normal. Unaforma de evaluar el riesgo particular asociado a elevación de PSA des-pués de radioterapia es calcular el tiempo de duplicación del PSA (DT),definido como log 2 x t/ [log(PSA final) -log(PSA inicial)], donde t es eltiempo desde el nivel inicial de PSA hasta el nivel final. Un tiempo deduplicación inferior a 12 meses y un intervalo corto desde el final deltratamiento a la primera elevación de PSA (menor a 12 meses) sonpredictores significativos e independientes de metástasis distantes. Sinembargo, en paciente tratados con radioterapia el empleo de la cinéticade marcador es bastante controversial.PSA post prostatectomía radicalLa prostatectomía radical está indicada en tumores clínicamente locali-zados y la eficiencia del tratamiento es evaluada a largo término. El PSA 43
  43. 43. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESse hace indetectable 21 días después de la prostatectomía, a partir deese momento cualquier elevación del PSA por encima del límite inferiorde detección significa presencia de tumor residual. Esto arguye a favordel uso de ensayos ultrasensibles.La definición más apropiada para recaída bioquímica luego deprostatectomia radical es usualmente un valor no-cero. En la diferentesseries quirúrgicas se han definido valores no-cero como PSA desde mayorde 0,02 ng/mL hasta mayor de 0,6 ng/mL. Definiciones que tienen efec-tos en interpretación de los datos reportados. Por ejemplo, el riesgo rela-tivo de recaída a 5 años es 1,3 veces mayor si se define la recaída comoPSA mayor de 0,2 ng/mL que si se define como PSA mayor de 0,4 ng/mL. Otros investigadores mediante el uso de pruebas de detección dePSA ultrasensibles, con definición no-cero como PSA mayor de 0,02 ng/mL, reportan que las recaídas son diagnosticadas 2,5 años antes quecuando se usa el nivel más convencional de 0,3 ng/mL. En contraste, enotro estudio se sugiere que la especificidad se disminuye al usar puntosde corte muy bajos, los investigadores analizan el efecto de varios pun-tos de corte en un grupo de 2.782 hombres con cáncer de próstataclínicamente localizado sometidos a prostatectomía radical, ellos con-cluyen que un valor de 0,4 ng/mL o mayor puede ser el punto de cortemás adecuado.La tasa de elevación del PSA muestra una relación con el riesgo de me-tástasis distantes luego de prostatectomía radical. Un estudio sobre lahistoria natural de pacientes que desarrollan elevación de PSA despuésde prostatectomía radical, analiza 1.997 pacientes de los que 315 desa-rrollan elevación de PSA, no reciben tratamiento hasta la aparición demetástasis. El tiempo medio entre la elevación del PSA y la aparición demetástasis fue 8 años, una vez aparecen las metástasis el tiempo mediode fallecimiento fue de cinco años. El tiempo transcurrido entre laprostatectomía y la primera elevación de PSA, el score Gleason, y el tiempode duplicación de PSA predicen la probabilidad y tiempo de desarrollode enfermedad metastásica. La historia natural de la progresión despuésde la elevación del PSA puede ser prolongada, y los resultados puedenser útiles en la identificación de pacientes en riesgo de progresión rápi- 44
  44. 44. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESda para los que la quimioterapia adyuvante o la inclusión en ensayosclínicos pueden ser adecuados.Otros estudios sugieren que el valor máximo de PSA alcanzado luego deprostatectomía predice la duración de la respuesta luego de radiotera-pia de salvamento. Varios estudios retrospectivos han sugerido que me-nos del 20% de los pacientes con PSA mayor a 1 ng/mL al momento dela radioterapia permanecerán libres de progresión bioquímica mientrasque el 70% de pacientes con PSA menor a 1 ng/mL lo hará.Utilidad de PSA en enfermedad metastásicaLa utilidad de este marcador como variable predictiva antes y despuésde tratamiento ha sido evaluada en pacientes con cáncer de próstatametastásico no tratados (sensibles a hormonas). Aunque los niveles dePSA antes de tratamiento muestran relación con el tamaño del tumor, laproducción de PSA por los tumores es muy variable debido a la impor-tante heterogeneidad biológica del cáncer de próstata; como consecuen-cia de esto, el valor absoluto de PSA antes del tratamiento no muestrauna buena correlación con la respuesta o con la supervivencia. En con-traste, el grado y la tasa de disminución del PSA después de la terapiahormonal pueden predecir el resultado clínico. Se ha observado que, enpacientes con cáncer de próstata metastástico, una disminución mayoral 80% del PSA durante el primer mes de tratamiento hormonal prediceuna mayor supervivencia libre de progresión. También se ha demostra-do que la normalización del PSA en los primeros 6 meses de terapiapredice un buen resultado clínico. Múltiples estudios indican que unadisminución en los niveles de PSA predice un mejor resultado clínico enpacientes con cáncer de próstata tratados con privación de andrógenos.En general, los pacientes tratados con privación de andrógenos tienenuna duración media de respuesta de 18 meses, todos los pacientes tra-tados eventualmente desarrollarán enfermedad independiente deandrógenos, cuya manifestación será elevación en los niveles de PSA yprogresión de la enfermedad. El tiempo medio de progresión despuésde elevación de PSA por encima de 4 ng/mL es de cinco meses en pa- 45
  45. 45. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALEScientes con cáncer de próstata metastástico cuyo valor de PSA se dismi-nuyó por debajo de 4 ng/mL y posteriormente aumentó. El PSA tiene tam-bién utilidad como marcador de progresión después de terapia hormo-nal.RECEPTOR DE ESTRÓGENODesde finales del siglo XIX se conocía que la ooforectomía causaba re-gresión en tumores avanzados de seno, evidencia de que los estrógenosestaban implicados de alguna manera en el desarrollo de esta neopla-sia. En los años 50 se identifica el receptor de estrógenos (ER), moléculaque media los efectos de los estrógenos en los tejidos blanco, y se des-cribió su presencia en tumores de seno. ER es actualmente reconocidocomo un marcador de pronóstico en cáncer de seno, cuya expresión de-termina si una paciente debe o no recibir tratamiento con antiestrógenoscomo terapia endocrina adyuvante. El gen del ER fue clonado ysecuenciado y se demostró que su secuencia de aminoácidos guardabahomologia con el receptor de glucocorticoides y con el encogen v-erb-A.En 1996 se describió un segundo receptor de estrógeno denominadoERß para diferenciarlo del original, que ahora se denomina ERα, poste-riormente se describieron dos isoformas de ERß de 530 y 485aminoácidos. La de 530 corresponde al receptor maduro. Las dosisoformas están codificadas en genes similares de ocho exónes, peroubicados en diferente cromosoma, en el 6 la de 485 aminoácidos y en el14 la de 530. Adicionalmente se describió otra forma de ERß de 548aminoácidos con un dominio amino terminal más largo, que aparente-mente es funcionalmente diferente a las otras dos isoformas. En estudiospoblacionales con individuos de varias etnias se ha visto que esta isoformaes una variante muy poco frecuente y se desconoce su contribución en larespuesta estrogénica.Estos receptores forman parte de una superfamilia de factores de trans-cripción que son blancos de moléculas pequeñas liposolubles como lashormonas esteroideas (andrógenos, progesterona, glucocorticoides) yhormonas tiroideas, retinoides, vitamina D3. 46
  46. 46. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESERα contiene regiones que conforman dedos de Zinc tipo C4 y se unecomo un dímero a secuencias palindrómicas conocidas como elemen-tos respondedores a estrógenos (ERE). El dominio de unión al ligandoestá en una región de 300 aminoácidos y a éste se unen estrógenos yantiestrógenos, en esta región también se encuentran la función de acti-vación de transcripción activada por el ligando AF-2 y las secuenciasrequeridas para la dimerización dependiente del ligando. Los 180aminoácidos n-terminales contienen la región de activación de transcrip-ción AF-1. AF-1 y AF-2 actúan de manera independiente y específica detipo celular y de promotor. Al igual que otras proteínas que activan trans-cripción, los receptores nucleares activan expresión génica mediante elreclutamiento de componentes de la maquinaria de transcripción en lospromotores de los genes respondedores. Existen múltiples estudios quedescriben los mecanismos que llevan a la inhibición de la actividad delERα por antiestrógenos parciales como tamoxifen y antagonistas puroscomo ICI 164, 384 y sus derivados ICI 172, 780. Se ha demostrado que laactividad agonista del tamoxifen resulta de activación del sitio AF-1 y suactividad antagonista de interacción con el sitio AF-2. ICI 164, 384 previe-ne la activación de AF-1 y AF-2. No se ha reportado ningún antiestrógenocapaz de impedir la unión del ER al DNA, aunque ICI 164, 384desestabiliza el receptor reduciendo su vida media y causando su sali-da del núcleo al citoplasma.ERα Y RESPUESTA O RESISTENCIA A TERAPIAS ENDOCRINASLa relación entre la expresión del receptor de estrógeno en cáncer pri-mario de seno y la probabilidad de que el tumor responda a terapiasendocrinas ha sido sujeto de numerosos estudios. Se ha demostradouna relación entre expresión del receptor y la respuesta para todos lostipos de terapia endocrina incluyendo estrógenos, antiestrógenos, y tera-pias de supresión de estrógenos como ooforectomia quirúrgica y médi-ca, e igualmente inhibidores de la aromatasa o progesteronas.En todas las pacientes con cáncer de seno localmente avanzadometastásico, las terapias de antiestrogenos o de supresión llevan a remi-siones cortas con una duración media de 9 a 12 meses, sin embargo 47
  47. 47. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALEScuando las pacientes recaen aun tienen células cancerosas que expre-san ERα ; en contraste, varios grupos han demostrado una disminucióndel receptor de progesterona en tumores resistentes. La resistencia aun-que aparece uniformemente en pacientes con cáncer localmente avan-zado o metastásico, puede no aparecer en pacientes con cáncer de mamaprimario, puesto que la terapia adyuvante con tamoxifen o la ablación delos ovarios administrada en pacientes que tienen sólo focos microscópi-cos de enfermedad lleva a una reducción durable en la probabilidad demorir a causa del cáncer de mama. Las reducciones en las tasas anualesde muerte y de recurrencia son del 17% y 23% respectivamente.El éxito de las manipulaciones endocrinas de segunda línea, como losinhibidores de aromatasa, después de la aparición de resistencia altamoxifen, sugiere que la vía de transducción de los estrógenos está in-tacta en pacientes con cáncer de mama resistente al tamoxifen; en estu-dios de ensayos de unión de ER y de inmunocitoquímica en cáncer deseno resistente a tamoxifen se ha visto que la resistencia no es debida ala pérdida del ER. Es posible que la resistencia a la terapia endocrinaresulte de mutaciones adquiridas o preexistentes en el gen del ERα quellevan a la resistencia, sin embargo no se han hallado mutaciones eneste gen, la mayoría de mutaciones que se han descrito son silenciosasy no afectan la secuencia de aminoácidos.Dado que el gen del ER tiene más de 140 kb, consta de 8 exones y sutranscripción ocurre desde tres promotores alternos, se ha sugerido queexisten varias especies de polipéptidos de ERα en los tumores, algunosde ellos con propiedades anómalas, como distribución subcelular alte-rada; se han observado también variantes alternativas de corte y empal-me del mRNA desprovistas de los exones 2, 3, 4, 5 y 7, que podríancodificar proteínas truncadas; con el uso de anticuerpos monoclonalesen biopsias de pacientes con cáncer de mama se ha detectado al menosuna variante de ERα que no tiene el exón cinco. En varios estudios clíni-cos no ha sido posible encontrar relación entre la presencia de estas va-riantes y el resultado clínico o la aparición de resistencia. 48
  48. 48. SALUS KEDOS No.7 BACTERIOLOGÍA MARCADORES TUMORALESOtro mecanismo por el que puede generarse la resistencia a la terapiaendocrina ha sido sugerido por hallazgos que implican la fosforilacióndel receptor α en la alteración de sus funciones. La fosforilación es unmecanismo importante de regulación de factores de transcripción, variosestudios han generado evidencia que apoya la posibilidad de que lafosforilación del receptor α sea responsable (al menos en parte) de laresistencia a la terapia endocrina. El ERα presenta varios sitios defosforilación, algunos de ellos implicados en la regulación de unión aligando, dimerización y transactivación. Algunas cinasas de proteínas queincrementan la actividad del ERα se han encontrado elevadas en cáncerde seno, lo que apoya la posibilidad de que a mayor actividad de cinasasde proteínas mayor fosforilación de ERα , que lleva a actividad indepen-diente de ligando y en cáncer de seno a resistencia a terapias endocrinas.RESISTENCIA A TERAPIAS DE PRIVACIÓNDE ESTRÓGENOSLa aromatización periférica de andrógenos a estrógenos que representala principal fuente de estrógenos endógenos en mujeresposmenopáusicas, es mediada por la aromatasa.La aminoglutamida es un inhibidor no específico de la aromatasa, fue elprimero empleado y se asocia con varios efectos colaterales no desea-dos, posteriormente han aparecido nuevos agentes (anastrazole, vorozoley letrozole) todos de amplio uso como tratamiento de segunda línea encáncer avanzado de mama. Al igual que el tamoxifen la terapia deprivación de estrógenos, ya sea ooforectomía o terapia con inhibidoresde aromatasa, también tiene efectos de corta duración, las célulastumorales que vuelven a proliferar también son positivas para el recep-tor hormonal y un porcentaje de pacientes muestra respuesta a tratamientoposterior con progesterona.La resistencia a la terapia endocrina es un obstáculo importante en eltratamiento del cáncer de mama. Es probable que la activación del ERαpor mecanismos independientes de ligando sea responsable de esa re-sistencia en algunos pacientes. 49

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