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Factores independientes de_riesgo_cardiovascular_bases_bioqu

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  • 1. FACTORES INDEPENDIENTES DE RIESGO CARDIOVASCULAR: BASES BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES Martha Guerra de Muñoz MScBacterióloga MSc. Profesora Investigadora. Grupo de Investigación Clínico-Genético-Molecular en Dislipoproteínemias. Departamento de Bioquímica y Nutrición, Facultad de Ciencias. Directora Especialización Bioquímica Clínica. Pontificia Universidad Javeriana. Asesora Externa Bayer HealthCare Diagnóstica.Actualmente, una de las principales causas de incapacidad y muerte en el mundo occidental, son lasenfermedades cardiovasculares. Los factores de riesgo tradicionales como la hipertensión arterial, eltabaquismo y el colesterol elevado, se relacionan de manera incontrastable con un mayor riesgo deenfermedad cardiovascular aterosclerótica. Sin embargo, muchos sujetos con aparente bajo riesgopadecen episodios cardíacos. Cerca del 80% de los pacientes coronarios exhiben concentraciones decolesterol similares a las de otros individuos que no desarrollan dicha enfermedad. Por esa razón, hacealgún tiempo surgió el concepto de nuevos factores de riesgo identificados a partir de la investigaciónetiopatogénica de la aterosclerosis y respaldados en observaciones clínicas, epidemiológicas y delaboratorio. Varios de estos factores son considerados en la actualidad, predictores de riesgoindependiente. Entre ellos se cuentan la hiperhomocisteinemia, concentraciones elevadas de Lp (a), dePCR, disbalance entre radicales oxidantes y antioxidantes, hipercoagulabilidad, polimorfismo del gen de laenzima convertidora de la angiotensina, expresión del antígeno leucocitario humano (HLA-DR),infecciones crónicas y decrementos del óxido nítrico. OXIDO NÍTRICOEl endotelio constituye el tejido epitelial de recubrimiento de los vasos sanguíneos, con función mecánicade revestimiento. Las células endoteliales metabólicamente activas juegan un papel central en múltiplesprocesos fisiopatológicos y poseen una importante actividad reguladora, que ejecutan a través de lasíntesis y secreción de factores solubles (por ejemplo, de la coagulación) y la expresión de moléculasinvolucradas en el desarrollo de la respuesta inflamatoria. La producción excesiva o insuficiente de óxido nítrico (NO) se asocia con el desarrollo de variasdisfunciones en cuya génesis interviene como cofactor. En situaciones de déficit se ha relacionado con laaterosclerosis. Experiencias in vitro, confirman que este analito tiene la capacidad de inhibir algunoseventos involucrados en el desarrollo de la placa ateroesclerótica, tales como, la adhesión de monocitos yneutrófilos al endotelio, la interacción de las plaquetas con la pared del vaso sanguíneo y, la disminuciónde la permeabilidad endotelial y del tono vascular. A través de estos mecanismos el NO restringe elingreso de lipoproteínas a la pared del vaso sanguíneo e inhibe la proliferación y migración de célulasmusculares lisas. Esta condición parece estar asociada con la concentración de LDL oxidadas y guardarelación con una deficiencia en la trascripción del gen de la enzima que cataliza la síntesis de NO. Ladisfunción del endotelio, que se traduce en la incapacidad del vaso sanguíneo para responder en formaadecuada a sustancias vasoactivas, es una circunstancia que precede y promueve la formación de laplaca ateroesclerótica. RADICALES LIBRESUn radical libre es una entidad química con un electrón no apareado. La tendencia espontánea de loselectrones localizados en los átomos y moléculas es la formación de parejas, por lo tanto, la existencia deun electrón desapareado, tal como aparece en los radicales libres de oxígeno (RLO) hace que dichaentidad sea inestable, altamente reactiva y, al tener una vida media de fracciones de segundo,habitualmente, sólo es posible detectar y cuantificar el daño derivado.Los RLO se crean continuamente por las células tanto de manera accidental a partir de productos delmetabolismo, como a causa de la inducción biológica (infección, inflamación) o química (humo delcigarrillo, plaguicidas, contaminantes atmosféricos) y de la fagocitosis leucocitaria. Las células desarrollanmecanismos antioxidantes importantes como defensa para evitar la producción de RLO, o para limitar sucapacidad de lesión. Tales mecanismos incluyen las enzimas que descomponen los peróxidos, lasproteínas que se combinan con los metales de transición, y una cantidad importante de compuestos, loscuales depuran la reactividad de los RLO.
  • 2. Factores independientes de riesgo cardiovascular Martha Guerra de Muñoz____________________________________________________________________________________De acuerdo con el mecanismo de acción, se pueden considerar dos tipos de antioxidantes: preventivos(glutatión peroxidasa, catalasa y enzima peroxidasa) y secundarios (vitamina E, C y la enzima superóxidodismutasa). Otra manera de clasificar los antioxidantes es considerando su estructura química y sufunción biológica: enzimas como la glutatión peroxidasa (GPx), la catalasa y la superóxido dismutasa(SOD); no enzimáticos, como las vitaminas C y E, el β- caroteno, el ácido úrico y la bilirrubina, entre otros.El aumento de RLO ocasiona grandes disturbios en la dinámica metabólica hística entre los cuales sepuede mencionar: aumento en la oxidación de las LDL que conduce a la formación del fenómenoaterogénico; incremento en la oxidación de la membrana celular endotelial, favoreciendo su disfunción y eldesarrollo de hipertensión arterial y de microangiopatías; e inactividad del NO y de vitaminasantioxidantes. HOMOCISTEÍNAEn la actualidad, la homocisteína (HCy) emerge como un factor independiente determinante de riesgocardiovascular, lo cual genera un interés creciente entre los profesionales dedicados a la prevención,diagnóstico, tratamiento, e investigación de estas disfunciones, ya que sus concentraciones plasmáticasse han observado consistentemente incrementadas en pacientes con padecimientos cardiovasculares alcompararlos con sujetos saludables. Esto significa, que aún, en ausencia de otros factores de riesgoestablecidos, como dislipidemias, hipertensión y/o tabaquismo, un incremento en HCy puede ser elresponsable. La asociación entre hiperhomocisteinemia (HHCy) y enfermedad cardiovascular fuedesarrollada a partir de las observaciones hechas por McCully en 1969 con la detección de trombosisarterial y aterosclerosis en necropsias de dos niños con HHCy severa y homocistinuria.La HCy es un aminoácido con un grupo sulfihidrilo libre, que se deriva de la demetilación de la metionina,aminoácido esencial derivado de la ingesta de proteínas, en las cuales es abundante. Este aminoácido esmetabolizado por dos vías: remetilación lo cual requiere ácido fólico y vitamina B12 como cofactores, paraoriginar metionina y tetrahidrofolatos en una reacción catalizada por la enzima metionina sintasa, o por lavía de la trans-sulfuración que utiliza vitamina B 6 como cofactor y conduce a la formación de cisteínacuando la vía de remetilación esta saturada. De lo anterior se deduce que la HHCy puede ser inducida pordefecto enzimático o secundario a carencias vitamínicas, por algunos fármacos o patologías.Existen evidencias que sugieren efectos tóxicos de Hcy sobre la pared arterial que promuevenaterosclerosis y trombosis. A menor producción de NO, mayor proliferación de células musculares lisas,aumento del estrés oxidativo y oxidación de LDL, activación plaquetaria, inhibición de t-PA. En estasituación, se origina homocisteína tiolactona, un intermediario altamente reactivo, que forma tiolatos conlos grupos amino libres de las LDL y apolipoproteínas B100 lo cual conduce a fibrosis y calcificación de lasplacas ateroscleróticas. FIBRINÓGENOLas primeras comunicaciones acerca de la asociación entre fibrinógeno (Fg) y enfermedad vascular datande hace medio siglo. A partir de ese momento, muchos investigadores coinciden en este hallazgo. El Fginterviene en la reología sanguínea y, cuando está elevado, potencia la agregación plaquetaria. Actúacomo reactante de fase aguda, es decir, aumenta en situaciones de estrés quirúrgico, infeccioso, etc.similarmente a la PCR y a la eritrosedimentación. Los mecanismos fisiopatológicos por los que podríapromover los eventos isquémicos son principalmente: infiltración de la pared arterial y aterogénesis;incremento de la agregación plaquetaria; ampliación de la formación y persistencia de trombos de fibrina(redes densas que reducen la deformabilidad eritrocítica y la posibilidad de lisis) y aumento de laviscosidad sanguínea (del plasma y agregación de hematíes), lo que puede tener efecto aterogénico yprotrombótico lo cual reduce el flujo distalmente de las lesiones aterogénicas.A pesar de que existen datos epidemiológicos que favorecen la idea de que el Fg elevado es factor deriesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerótica, no hay pruebas para pensar que sea un factor deriesgo modificable, como se ha establecido para el tabaquismo, la hipertensión, la hipercolesterolemia y ladiabetes mellitus; por lo cual, debería ser considerado un predictor o marcador de riesgo, pudiendo usarsepara identificar los sujetos más susceptibles al efecto deletéreo de los factores de riesgo. 2
  • 3. Factores independientes de riesgo cardiovascular Martha Guerra de Muñoz____________________________________________________________________________________ LDL PEQUEÑAS Y DENSASUna anomalía común entre los pacientes coronarios es la presencia de un perfíl lipídico aterogénico(hipertrigliceridemia, hipoHDL y LDL pequeñas y densas), alteración metabólica frecuente que incrementael riesgo coronario de manera considerable y puede estar presente en la mitad de pacientes hombres y enel 20% de mujeres con este padecimiento, inclusive con normocolesterolemia. El signo cardinal loconstituyen las LDL pequeñas y densas (sLDL). Existe evidencia de que el predominio de esta subclasede LDL incrementa hasta tres veces el riesgo de enfermedad coronaria y dos veces la tasa de progresiónangiográfica de lesiones coronarias establecidas. Esta anormalidad, ha sido clasificada por Austin, en1988, como LDL tipo B, asociada a: género masculino, hipertrigliceridemia y disminución de C-HDL;hiperinsulinemia y resistencia a la insulina; elevación de LDL, descenso específico de HDL 2b(subfracción más importante en el transporte reverso del colesterol); mayor susceptibilidad a la oxidaciónjunto con aumento de lipemia posprandial y antioxidación deficiente (vitamina E).El tamaño de las partículas LDL y las concentraciones de TG se muestran inversamente relacionados loque podría permitir inferir la subespecie de LDL predominante a partir del nivel de TG, siendo esto sóloorientativo. Por ejemplo, un individuo con TG < 70 mg/dL tendrá la mayor parte de sus LDL grandes y dedensidad normal (patrón A); en cambio, uno con TG > 250 mg/dL exhibirá las mayores posibilidades detener sLDL (tipo o patrón B). Se ha puesto de manifiesto que éstas son más susceptibles de ser oxidadaspor reacciones catalizadas por el cobre. A través de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol(CETP) se originan LDL ricas en TG y pobres en colesterol debido al intercambio de ésteres de colesteroly de triglicéridos entre las LDL y VLDL, las cuales por acción de la lipasa hepática (LH) producen lassLDL. Cuando las LDL presentan alteraciones cualitativas (pequeñas y densas), el factor que se relacionamás directamente con el riesgo cardiovascular es la cantidad que circula en plasma. Como cada partículaaterogénica contiene una molécula de apo B100, para cuantificarlas indirectamente, se compara con laconcentración de la apolipoproteína. El conocimiento de los subtipos de LDL resulta por lo tanto útilpara identificar pacientes con riesgo y para conocer mejor el tipo de tratamiento a instaurar. LIPOPROTEÍNA a (Lpa)En la actualidad se ha establecido, que concentraciones altas de Lp (a) son un factor de riesgoindependiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular prematura, IAM, accidentescerebrovasculares, enfermedad vascular periférica y, obstrucción de vasos sanguíneos.La Lp(a) fue descrita por primera vez por Kare Berg de la Universidad de Oslo, Noruega, en 1963. Es uncomplejo macromolecular cuya estructura es semejante a las LDL, no obstante, se diferencian porqueaquella se une covalentemente a la apo B100 de las LDL por puentes disulfuros mediante una glicoproteínahidrofílica denominada apo (a). Es sintetizada en el hígado y pesa entre 400 y 800 kd; puede presentardiversos fenotipos (aproximadamente 34 isoformas). Ha sido ampliamente estudiada y se ha encontradoque es una variante estructural de algunas proteínas plasmáticas del sistema fibrinolítico involucradas enla cascada de la coagulación, como el plasminógeno precursor de la plasmina.La Lp(a) puede influir y participar en el proceso ateroesclerótico de diferentes maneras. Entre lasalternativas que se han propuesto está el posible papel que se le ha atribuido en la cicatrización delesiones. Por su capacidad de unión a la fibrina puede ayudar a conducir el colesterol al sitio de la lesiónlo que podría favorecer el depósito de la Lp(a) y su captación por macrófagos con la subsiguienteformación de células espumosas que sirven de depósito inicial de los lípidos que participan en el procesoateroesclerótico. Esta lipoproteína puede penetrar en la pared vascular a través de los macrófagos queliberan factores de crecimiento y promueven la replicación celular lo cual conduce al engrosamiento de lapared arterial, obstrucción de las arterias epicárdicas que irrigan el corazón, presentándose isquemiamiocárdica. PROTEÍNA C REACTIVA (PCR)La proteína C reactiva (PCR) es uno de los marcadores de inflamación investigados. Recientesevidencias sugieren que la inflamación puede ser un indicador de futuros eventos cardiovasculares y,algunos investigadores han demostrado que las concentraciones de la PCR pueden estar elevadasmuchos años antes de una injuria cardíaca o cerebrovascular.Antiguamente, la ateroesclerosis era considerada, un proceso degenerativo consecuente de la edad;luego, el concepto se modificó hacia la concepción de proceso inflamatorio e infeccioso, en donde la PCR, 3
  • 4. Factores independientes de riesgo cardiovascular Martha Guerra de Muñoz____________________________________________________________________________________clásica proteína de fase aguda, ha sido utilizada como marcador. En la actualidad, se considera una delas proteínas plasmáticas que conforman la llamada “Respuesta de Fase Aguda” del sistema de defensaantiinflamatorio, el cual es la primera línea capaz de neutralizar agentes inflamatorios, de minimizar elgrado de daño hístico local, así como de participar en la reparación y en la regeneración tisular.Usando técnicas histoquímicas se ha hallado PCR en placas ateromatosas o fibrosas pero sólo en el 3%de las aortas de personas saludables, por tal motivo, concentraciones elevadas de PCR podrían sugerirque la placa está a punto de romperse, por lo que su cuantificación mediante un método ultrasensible yespecífico, permitirá obtener datos confiables, los cuales afianzarán su valor como marcador de riesgode enfermedad cardiovascular en individuos aparentemente saludables. La vida media de la PCR esaproximadamente de 19 horas y usualmente su concentración en sangre es baja (teóricamente cero, sinembargo, en la práctica se consideran concentraciones < 0,8 mg/L como normales), pero, aumentarápidamente luego de algún estímulo. Existen factores externos que pueden influir en ello: edad, estadohormonal (por ejemplo, tercer trimestre de gestación) y nutricional, ejercicio reciente, tabaquismo, etc. ERITROSEDIMENTACIÓN GLOBULARLos factores de riesgo tradicionales de la enfermedad aterosclerosa son bien conocidos y su controldisminuye en forma importante con la aparición del padecimiento. Estos factores son: la carga genética, ladislipidemia, el tabaquismo, la hipertensión arterial sistémica, la diabetes, la obesidad, el género, la edad,el estrés, los niveles estrogénicos en la mujer y el estilo de vida. Sin embargo, en la última década hansurgido nuevos factores de riesgo de la enfermedad aterosclerosa sobre todo coronaria ycerebrovascular, entre los cuales, el proceso inflamatorio ha sido señalado en forma relevante y en el cualparticipan reactantes de fase aguda como son la PCR, el recuento leucocitario, la sedimentación globular(VSG), múltiples citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa, moléculas de adhesión vascular ycelular, algunas metaloproteinasas, la proteína A ligada al embarazo, la proteína liada a la fosfolipasa A2,la angiotensina II y muy probablemente también la infección.La eritosedimentación globular (ESR) se encuentra elevada en muchos estados agudos y crónicos deenfermedades caracterizadas por necrosis de tejidos y es reconocido como un marcador indirecto deinflamación. Se considera un indicador de agregación de células rojas, así como de la viscosidadsanguínea. Estudios recientes la reconocen como un predictor independiente a largo plazo deenfermedad coronaria (CHD) en humanos, y apoyan la evidencia de un proceso inflamatorio enaterosclerosis.BIBLIOGRAFÍAAlemán, G. Tovar, A. Torres, N. (2001) Metabolismo de la homocisteína y riesgo en enfermedad cardiovascular:Importancia del estado nutricional y vitamínico. Revista de Investigación Clínica: 53 (2): 141-152.American Heart Association. Inflammation, heart disease and stroke: The role of C-reactive protein. American HeartAssociation Recommendations. 1998.Cantin, B. Gagnon, F. y col: (1998) Is lipoprotein(a) and independent risk factor for ischaemic heart disease in men. TheQuebec Cardiovascular Study. J Am Coll Cardiol 31: 519-527,Cuauhtémoc, MZ. Pérez Campo, J. Hernández, J. Majluf A. (2003) Nuevos factores de riesgo cardiovascular:Hiperhomocisteína. Red Med IMSS 31 (3): 235-249.Daugherty, A. (2001) Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins. Curr. Opin. Lipidol.12: 467-9.Harris, E. D. 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  • 5. Factores independientes de riesgo cardiovascular Martha Guerra de Muñoz____________________________________________________________________________________ 5

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