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REGULACIÓN MOLECULAR DE LA ACTIVIDADDE LA TELOMERASA EN EL ENVEJECIMIENTO
  1990 –> Ruffer (Tetrahymena)  Ribonucleoproteína  1132 Amino ácidos Activa: Primer de 200 nucleótidoshttp://www.ncbi....
CCIÓNINTRODU
CIMIE NTO Y                          NVEJE                    A EL E               ETRAS      ER ASA R             EVIDADT...
La telomerasa es requerida para el correcto funcionamientodel cerebro y del sistema cardiovascularLa activación de la telo...
Existen pruebas que aprueban el rol de la activación de la telomerasa enpromover la longevidad, esto había sido difícil ha...
TIVIDAD DE                          LA AC                   AL DE            HORMON              VIDAD    LACION          ...
Los estudios han demostrado que el estrógeno es un regulador claveen la regulación positiva de la telomerasa.A falta de es...
Los estudios sobre las mujeres post-menopáusicas que reciben terapiahormonal durante al menos un año mostraron que el estr...
La hormona de crecimiento con el antagonista del receptor MZ-5-156 alivianel envejecimiento prematuro y extendiden la vida...
IÓN D E LA             FUNC    UCT URA YESTR            RASA        TE LOME
CIÓN DE LA      ISMO  DE ACM ECAN          RASA        TE LOME
ABIERTA: Facilita el alargamiento    permitiendo la entrada al    extremo del cromosoma.CERRADA: bloquea la acción de     ...
LOME RASA            DE LA TE   GULACIÓNRE
PLEGAMIENTO                          PROTEICO                                       MODIFICAIONES            SPLICING     ...
Regulación del gen promotor TERTRepresión transcripcional de hTERT•  Principal método por el cual la telomerasa es suprimi...
Regulación del gen promotor TERT
Regulación del gen promotor TERTIncremento en la expresión de c-Mycespecíficamente en E-box en el promotorde hTERT media s...
Regulación del gen promotor TERT                Estimula la expresión de hTERT al                       unirse en GC boxes...
Regulación del gen promotor TERTFactores de transcripción desregulados en cáncer.         Ets2            •  Estimula la e...
Regulación del gen promotor hTERT         Mecanismos Epigenéticos
Regulación del gen promotor hTERT         Mecanismos Epigenéticos
Regulación del gen promotor hTERT         Splicing Alternativo
Regulación del gen promotor hTERT         Plegamiento Proteico
Regulación del gen promotor hTERTModificaciones Post-Traduccionales
Regulación del gen promotor hTERTInteracciones proteicas
IONESC   O NCLUS
La Enzima Telomerasa Transcriptasa Inversa(TERT), que funciona como el mecanismo primariode los telómeros principal-manten...
TERT, los ratones una mayor expresión del tumor supresores p53, p16 y p19TERT- aumento de la actividad supresora de tumore...
ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DE LA ENZIMA TELOMERASALa holoenzima telomerasa es un complejo de ribonucleoproteína que consi...
..Regulación del promotor del gen TERTComo expresión de hTERT exógena se deduce que la represión de la transcripción de l...
Modificaciones Post-Traduccionales: modificaciones de hTERTLa fosforilación de hTERT por las quinasas serina / treonina la...
G RAC IAS
Función y Estructura de la Telomerasa
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Función y Estructura de la Telomerasa

  1. 1. Proteómi ca latio n of ular Regu Mo lec y in A ging e Ac tivit lomeras Te te c Méx ico No r a idad Anahu s Univer
  2. 2. REGULACIÓN MOLECULAR DE LA ACTIVIDADDE LA TELOMERASA EN EL ENVEJECIMIENTO
  3. 3.   1990 –> Ruffer (Tetrahymena)  Ribonucleoproteína  1132 Amino ácidos Activa: Primer de 200 nucleótidoshttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/wrpsb.cgiINPUT_TYPE=live&SEQUENCE=NP_937983.2
  4. 4. CCIÓNINTRODU
  5. 5. CIMIE NTO Y NVEJE A EL E ETRAS ER ASA R EVIDADTELOM UEVE LONG PROM
  6. 6. La telomerasa es requerida para el correcto funcionamientodel cerebro y del sistema cardiovascularLa activación de la telomerasa aumenta la funcionalidad de lasbarreras epiteliales, en especial la piel e intestino, y produceun retraso en el envejecimiento sistémico acompañado por laextensión de la vida media.Los cambios en el estilo de vida tales como una dietabalanceada acompañada de ejercicio físico regular también sehan correlacionado con un aumento moderado de la actividadde la telomerasa en la células del sistema inmune.
  7. 7. Existen pruebas que aprueban el rol de la activación de la telomerasa enpromover la longevidad, esto había sido difícil hasta hace poco que se empezóa realizar estudios en ratones y seres humanos. La activación de la telomerasa por la sobrexpresión constitutiva de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) en diferentes tejidos de ratones resulto en una buena expresión, lo que nos lleva a una buena esperanza de vida minima de hasta un 10% en comparación con el tipo de ratones convencionales. El aunmento de la susceptibilidad en cancer observado en los ratones que sobrexpresan TERT, estos fueron diseñados para tener una mayor expresión de los supresores tumorales P53 y P16 Aunque la perdida de la actividad de las telomerasas induce al acortamiento de los telomeros y a una inestabilidad genómica que se asocia a la incapacidad de que el mismo organismo pueda responder a las tensiones tales como, curación de las heridas y la ablación hematopoyética.
  8. 8. TIVIDAD DE LA AC AL DE HORMON VIDAD LACION ONGEREGU Y LA L RASA LA TELOME
  9. 9. Los estudios han demostrado que el estrógeno es un regulador claveen la regulación positiva de la telomerasa.A falta de estrógenos resulta un envejecimiento prematuro de ovariocon atresia folicular, atrofia de ovarios e infertilidadLa participación de los estrógenos en el ovario ha estimulado eltratamiento clínico de la prematura edad de ovario con estrógenosEn contraste con este resultado beneficioso, estudios recientesindican que los altos niveles de estrógenos están implicados en eldesencadenamiento de la tumorigénesis ovárica en modelos deratón. Así, la presencia de estrógenos puede ser un arma de doblefilo, impidiendo el envejecimiento prematuro de ovario, aunque lamejora de la formación de tumores
  10. 10. Los estudios sobre las mujeres post-menopáusicas que reciben terapiahormonal durante al menos un año mostraron que el estrógeno estáasociada con telómeros más largos. Por lo tanto, la relación entre ladeficiencia de estrógenos, inhibición de la telomerasa y el acortamiento delos telómeros puede ser parte de los mecanismos del proceso general deenvejecimiento en los tejidos sensibles de estrógeno.Los efectos de los estrógenos sobre la expresión de TERT puede sermediada por un elemento de estrógeno y una respuesta imperfecta de Sp1/ER ubicado en la región distal del promotor de hTERT. Sin embargo, elestrógeno también estimula la expresión de c-Myc, un potente regulador dehTERT. Por lo tanto, los estrógenos pueden regular positivamente laexpresión de hTERT a través de mecanismos cis y trans, y es probable quesea un regulador clave de la actividad de la telomerasa en el cáncer queresponden al estrógenoLos andrógenos pueden regular negativamente la telomerasa en las célulasnormales, pero aumenta la actividad de la telomerasa en las célulascancerosas. Esta dualidad puede ser debido a una mutación en el receptorde andrógenos (T877A) que se identifica comúnmente en el cáncer depróstata, ya que las células que expresan este receptor mutante se hadescubierto recientemente que no bajen la regulación de hTERT enpresencia de andrógenos.
  11. 11. La hormona de crecimiento con el antagonista del receptor MZ-5-156 alivianel envejecimiento prematuro y extendiden la vida útil de ratones por ochosemanas. Además de su longevidad, los ratones tratados con MZ-5-156exhibieron un aumento en la actividad de la telomerasa en múltiples tejidosy al mismo tiempo que experimentan una menor incidencia de formación detumores.Por lo tanto, es posible que la activación de la telomerasa por MZ-5-156 es eltratamiento al efecto anti-envejecimiento, facilitando el mantenimiento de lalongitud de los telómeros y la estabilidad del genoma.Esta estabilidad podría explicar la menor incidencia de tumores. Sinembargo, hay que destacar que MZ-5-156 también se ha demostrado queinhiben la actividad de la telomerasa en el cáncer. Los mecanismossubyacentes a los efectos aparentes opuestos de MZ-5-156 sobre laregulación de la telomerasa no se conocen aún. Es posible sin embargo quelas moléculas adicionales están involucrados en el cambio de MZ-5-156, enla regulación de la estructura de la telomerasa y la función de laestimulación en varios tejidos normales a la inhibición del cáncer.
  12. 12. IÓN D E LA FUNC UCT URA YESTR RASA TE LOME
  13. 13. CIÓN DE LA ISMO DE ACM ECAN RASA TE LOME
  14. 14. ABIERTA: Facilita el alargamiento permitiendo la entrada al extremo del cromosoma.CERRADA: bloquea la acción de la telomerasa.
  15. 15. LOME RASA DE LA TE GULACIÓNRE
  16. 16. PLEGAMIENTO PROTEICO MODIFICAIONES SPLICING POST- ALTERNATIVO TRADUCCIONALESEXPRESIÓN GÉNICA TERT INTERACCIONES PROTEICAS
  17. 17. Regulación del gen promotor TERTRepresión transcripcional de hTERT•  Principal método por el cual la telomerasa es suprimida en células normales diferenciadasRegulación de hTERT•  PRIMER NIVEL- El locus del gen se encuentra condensado en una estructura de cromatina resistente a nucleasas que restringe el acceso de factores de transcripción y polimerasas.•  SEGUNDO NIVEL- Variedades de estos factores de transcripción pueden actuar en la región promotora proximal para influir en la expresión génica.
  18. 18. Regulación del gen promotor TERT
  19. 19. Regulación del gen promotor TERTIncremento en la expresión de c-Mycespecíficamente en E-box en el promotorde hTERT media su activaciónRápida proliferación celular contieneniveles altos de c-Myc derivando en laaparición de algunas cánceres. MetabolismoDecremento en los niveles de c-Myc yhTERT e incremento de Mad (antagonista C-Mycde c-Myc) induce Leucemia de célulasHL60 Crecimiento y proliferación Apoptosis celular
  20. 20. Regulación del gen promotor TERT Estimula la expresión de hTERT al unirse en GC boxes Determina en que momento es necesaria la expresión de hTERT Sp1 Funciona en cooperación con c-Myc al acoplarse ambos a CG box + E-box
  21. 21. Regulación del gen promotor TERTFactores de transcripción desregulados en cáncer. Ets2 •  Estimula la expresión de hTERT acoplándose directamente e interactuando con c-Myc •  Promueve la expresion de hTERT de forma directa E2F-1 en células somáticas. •  Inhibe la transcripción de hTERT por alteraciones en la señalizacion de Sp1 en células tumorales
  22. 22. Regulación del gen promotor hTERT Mecanismos Epigenéticos
  23. 23. Regulación del gen promotor hTERT Mecanismos Epigenéticos
  24. 24. Regulación del gen promotor hTERT Splicing Alternativo
  25. 25. Regulación del gen promotor hTERT Plegamiento Proteico
  26. 26. Regulación del gen promotor hTERTModificaciones Post-Traduccionales
  27. 27. Regulación del gen promotor hTERTInteracciones proteicas
  28. 28. IONESC O NCLUS
  29. 29. La Enzima Telomerasa Transcriptasa Inversa(TERT), que funciona como el mecanismo primariode los telómeros principal-mantenimiento y regula laesperanza de vida celular.Factor clave para la inmortalización de las célulascancerosas.Telómeros disfuncionales desencadenar unarespuesta al daño del ADN través de la activación dela proteína quinasa dependiente de ADN, ataxia-telangiectasia mutada (ATM), y telangiecta ataxiasiay Rad3 relacionados. Posterior activación de la vía p53 supresor detumores dependientes de entonces induce ladetención del ciclo celular.
  30. 30. TERT, los ratones una mayor expresión del tumor supresores p53, p16 y p19TERT- aumento de la actividad supresora de tumoresEl estrógeno es un regulador clave en la regulación positiva de latelomerasa. A falta de los resultados de los estrógenos en los ovarios prematuroenvejecimiento con los ovarios atróficos y la infertilidad, yse basa en la eliminatoria de aromatasa (ARKO) perjudicandoprematuro envejecimiento del ovario, aunque la mejora de la formación de tumoresLos efectos de los estrógenos sobre la expresión de TERT puede serparcialmente mediada por un elemento de estrógeno y respuesta imperfectaen la región distal de la promotor de hTERT  regulan la expresión de hTERT tanto através de cis y transMecanismos y es probable que un regulador clave de la telomerasaactividad en cánceres sensibles a los estrógenos.La retirada de la testosterona incrementa la actividad de la telomerasa en lasrata normal y de la próstata mono, los andrógenos pueden sugerirregulan negativamente la telomerasa
  31. 31. ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DE LA ENZIMA TELOMERASALa holoenzima telomerasa es un complejo de ribonucleoproteína que consiste envarias proteínas y un resto de ARN que juntos funcionan como una transcriptasainversa especializadaDominios Esencial para la telomerasa N-terminal (RTE) de dominio, el TERT De unión al ARN(TRB) de dominio, la transcriptasa inversa (RT) dominio y la extensión de TERT C-terminal (CTE) de dominio . Estas regiones son todos los necesarios para el telómerofunción de prolongación de la telomerasa Activación del TelómeroEstructura y función del ARN de la telomerasaComponenteLa telomerasa humana componente ARN es 451 nucleótidos de longitud y funcionacomo una plantilla que dirige la adición de nuevas repeticiones teloméricas en elextremo 3 de los telómerosEstos elementos son críticos para la interacción con TERT y la actividad telomerasasiguientes: la plantilla albergar dominio pseudoknot y el tallo-bucle CR4/CR5dominio El descubrimiento de una variedad de enfermedades asociadas amutaciones en estos sectores clave en- resultados de su importancia en el correctofuncionamiento de hTERC
  32. 32. ..Regulación del promotor del gen TERTComo expresión de hTERT exógena se deduce que la represión de la transcripción de lahTERT es el método principal por el que la telomerasa essuprimida en las células normales diferenciadasLa regulación del gen hTERT por epigenéticosLos mecanismos dela hipermetilación del promotor se asocia típicamente con el genla represión. Sin embargo, a pesar de la metilación de alto potencial debido a su alto contenidode GC, los estudios iniciales no revelaron una correlación entre la expresión génica y lametilación de lahTERT promotor en una variedad de tumores cancerosos e inmortalizado líneas celularesSplicing alternativo de hTERTT+ -que contiene un 182 bp supresión que puede ocasionar un terminación de la traducción.Las proteínas p23 y acompañante hsp90 son necesarios para lamontaje efectivo de la holoenzima telomerasa . Además, tanto hsp90 y p23 permanecenasociadoscon el complejo telomerasa holoenzima y son necesarios para actividad de la telomerasaeficiente
  33. 33. Modificaciones Post-Traduccionales: modificaciones de hTERTLa fosforilación de hTERT por las quinasas serina / treonina la proteína quinasa C(PKC) y Akt se ha demostrado que activa y mejorar la actividad del enzima telomerasa.HTERT catalítica es un objetivo directo de PKC y PKC de mama y de próstata delíneas celulares de cáncer, respectivamente, con la fosforilación estabilidad delcomplejo telomerasa holoenzymeRegulación de la telomerasa en las proteínas interactivasAdemás de las proteínas que se encuentran dentro de la telomerasa holoenzimacompleja  interacciones de las proteínas han sido implicadas en la regulación detelomerasa :La contratación de la telomerasa para lo que requiere que el componente shelterinTPP1, y los últimos resultados describen una interacción directa entre TPP1 y laDIEZ dominio de hTERT aumenta la actividad telomerasa
  34. 34. G RAC IAS
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