La immunoterapia
“aspecifica”
e la flora intestinale
Claudio Romano, MD
Consultant Pediatric
Gastroenterology,
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ASSENZA DI CONFLITTO DI INTERESSI
LA VERA PUBBLICITA’
……..?
Innate immunity

Adaptive immunity

Macrophages

Innate immunity

Platelets

Foods

Dendritic
cells

Flora

Regulatory
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RICERCA CLINICA
1. RELAZIONE MICROBI ED ORGANISMO (FUNZIONE
GENOMICA E METABOLICA) ?
2. MICROBIOTA E MATURAZIONE DEL SISTE...
TIPIZZAZIONE MICROBIOTA
Clonaggio e seq SSU rRNA

Studi filogenetici

FISH, real-time qPCR
Quantificazione di
specifici gr...
HUMAN GUT MICROBIOTA
> 90% 2 ceppi dominanti
( Bacteroidetes,
Firmicutes)
< 10% 5 sub-dominanti ceppi
( Actinobacteria,
Pr...
(Buccigrossi et al., 2010)
G.Reid: CID, 2004
DISBIOSI INTESTINALE

(Buccigrossi et al., 2013)
•

Patients were randomized to receive LCT
Reuteri, DSM 17938, 10 8 CFU/day, (n° 30
pts) or matching placebo (n° 26 pts), ...
-

Perdita della “biodiversita’”
(ambiente, clima, specie)

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Metagenomica: modifica
composizione microbiota (pelle
ed in...
Th1
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DISBIOSI

Overexpression of
pro-inflammatory
cytokines
IL-2
Il-12
Interferon IFN-α
Fattore di necrosi
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Probiotic Administration in Early Life, Atopy, and Asthma: A Meta-analysis of
Clinical Trials
Nancy Elazab, Angelico Mendy...
Probiotic Administration in Early Life, Atopy, and Asthma: A Meta-analysis of
Clinical Trials
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40.614 bambini
consumo alimenti funzionali
RRs (relativo rischio) di asma, eczema e rinocongiuntivite

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PROBIOTICI E PREVENZIONE ALLERGIA
Investigators

Population
characteristics

Organisms and dosage

Prenatal
administr.

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PROBIOTICI E PREVENZIONE ALLERGIA
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Population
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Abrahamsson,
Oldaeus et...
PROBIOTICI E PREVENZIONE ALLERGIA
Investigator

Population
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Organisms and dosage

Prenatal
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EFFETTI LUME INTESTINALE
EFFETTI LUME INTESTINALE
• •Modulazione microbiota
Modulazione microbiota
• •Idrolisi peptidi ant...
LGG regola anche i meccanismi del CMA

Maassen CBM et al. Vaccine 2000
Ghadimi D et al. Immunobiology 2008
Oksaharju A et ...
-

Composizione del microbiota fecale in
bambini con allergia e senza allergia

-

Sequenziamento 16S rRNA

-

1 mese : an...
Microbiota ed Atopia….………
• prevenzione eczema
atopico nei primi 2 anni di
vita ma non evidenze sulla
prevenzione del risc...
1. Questi
risultati
sono
riproducibili in ogni setting
?
2. Gli outcome di questi studi
sono rilevanti ?
La immunoterapia "aspecifica" e la flora intestinale
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La immunoterapia "aspecifica" e la flora intestinale a cura del Dott. Claudio Romano

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  • Gordon Lab , St Louis
    Evidenza della complessità del sistema immunologico intestinale, che racchiude funzioni complesse di tipo immunologico con una immunità innata ed una iimunità acquisita.
    Evidenza del ruolo che i fattori ambientali estrinseci ed intrinseci hanno nella definizione di queste funzioni (alimenti, patogeni e flora batterica intestinale). Il numero totale di germi presenti eccede di 10 volte tutte le cellule presenti nella composizione dell’homo sapiens e di 100 volte la composizione genetica.
    Dalle ricerce illuminanti del laboratorio di Gordon all’Università di Washington che evidenziava come la manipolazione della flora con probiotici si puo’ influenzare la risposta immune dell’ospite. I primi dati si riferiscono all’evidenza su germ free che la colonizzazione con Bifidobacteria longum, un ceppo probiotico comunemente presente nei prodotti commerciali si accompagnava alla produzione di proteine antibatteriche che consentono la loro sopravvivenza a livello intestinale ed influenzano la composizione, la struttura e la funzione della comunità microbica.
  • SE I BATTERI TI FANNO DIVENTARE MALATO, ESSI POSSONO CONTRIBUIRE A FARTI DIVENTARE SANO ,
    SE LA BIOMASSA BATTERICA METABOLICAMENTE ED MMUNOLOGICAMENTE ATTIVA , ----------------------------------------
    Il microbioma può essere definito come la somma dei geni tutti i microorganismi presenti in un determinato organismo superiore.
  • 1 anno si acquisisce una maturazione complessiva, poi comunque il microbiota si modifica nel corso degli anni.
  • Le IBD comprendono le 2 entità maggiormente conosciute come il CD e la CU, rappresentano condizioni di cronica infiammazione del tratto GI. Maggiori evidenze rigurdano l’identificazione dei fattori predisponenti di tipo genetico in correlazione con l’immunopatogenesi.
  • The light of these encouraging results we decided to initiate a randomized study
  • Definizione di biodiversità “ variabilità tra organismi vivi provenienti da qualunque fonte, inclusi quelle terrestre, marina, acquatiche, e tutto l’ecosistema.
    Termine moderno che si conia con il vecchio termine di igiene ipotesi
  • Funzione metabolica della flora batterica e suo ruolo
  • La disbiosi determina una sbilanciamento della risposta immune in senso Th2, con aumemto di IL-5 e 13, ed incremento della produzione di IgE totali.
  • modifca della risposta Th2 nelle allergie puo’ essere modificata con un efffetio mediato o dall’iimmunoterapia specifica o sa quella aspecifica.
  • A conferma dell’hygene hipotesis. La scarsa risposta sull’asma potrebbe essere dovuto a follow-up breve in questi studi, alla frammentazione tra i ceppi utilizzati, migliori risultati ottenuti in vitro e su modelli animali.
  • I dati piu’ confortanti sono riguardo il LCT GG.
  • Modello di alergia alimentare.
  • n the allergic group, genus Bacteroides at 1 month and genera Propionibacterium and Klebsiella at 2 months were more abundant, and genera Acinetobacter and Clostridium at 1 month were less abundant than in the non- allergic group. Allergic infants who showed high colonization of Bacteroides and/or Klebsiella showed less colonization of Clostridium perfringens/butyricum, suggesting antagonism between these bacterial groups in the gastrointestinal tract. It was also remarkable that the relative abundance of total Proteobacteria, excluding genus Klebsiella, was significantly lower in the allergic than in the nonallergic group at the age of 1 month.
  • La immunoterapia "aspecifica" e la flora intestinale

    1. 1. La immunoterapia “aspecifica” e la flora intestinale Claudio Romano, MD Consultant Pediatric Gastroenterology, Pediatric HUB IBD Unit University of Messina, Italy
    2. 2. ASSENZA DI CONFLITTO DI INTERESSI
    3. 3. LA VERA PUBBLICITA’ ……..?
    4. 4. Innate immunity Adaptive immunity Macrophages Innate immunity Platelets Foods Dendritic cells Flora Regulatory Effector T cells T cells Plasma cells PMNs B cells Endothelial cells Mesenchymal cells NK cells Pathogens Epithelial cells Extracellular matrix
    5. 5. RICERCA CLINICA 1. RELAZIONE MICROBI ED ORGANISMO (FUNZIONE GENOMICA E METABOLICA) ? 2. MICROBIOTA E MATURAZIONE DEL SISTEMA IMMUNE INTESTINALE ? 3. MICROBIOTA ED AMBIENTE ? 4. DIETA E MODIFICA DI COMPOSIZIONE DEL MICROBIOTA ? RICERCA TRASLAZIONALE RICERCA TRASLAZIONALE
    6. 6. TIPIZZAZIONE MICROBIOTA Clonaggio e seq SSU rRNA Studi filogenetici FISH, real-time qPCR Quantificazione di specifici gruppi DGGE e TGGE Profilo della comunità microbica (fingerprint approach) DNA microarrays Pyrosequencing High-throughput method
    7. 7. HUMAN GUT MICROBIOTA > 90% 2 ceppi dominanti ( Bacteroidetes, Firmicutes) < 10% 5 sub-dominanti ceppi ( Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, Cyanobacteria and Verrucomicrobia ) 1000-1200 “filotipi” Verdu EF, Gut 2006 Gwee KA, Gut 2003 50-80% Firmicutes dominanti Clostridium cluster IV e XIVa
    8. 8. (Buccigrossi et al., 2010)
    9. 9. G.Reid: CID, 2004
    10. 10. DISBIOSI INTESTINALE (Buccigrossi et al., 2013)
    11. 11. • Patients were randomized to receive LCT Reuteri, DSM 17938, 10 8 CFU/day, (n° 30 pts) or matching placebo (n° 26 pts), orally, for 4 weeks (LCT reuteri and placebo were manufactured from NOOCS, Italy) • Randomization was carried out with computer generated lists. • Documentation in follow-up was carried out with a diary to record symptoms and frequency of pain, drug use and any symptom which is considered important • The Faces Pain Scale, which is a scale for measurement of pain intensity by self-reported, was used to assess the severity of the pain
    12. 12. - Perdita della “biodiversita’” (ambiente, clima, specie) - Metagenomica: modifica composizione microbiota (pelle ed intestino) - Deprivazione microbica e disfunzione immunitaria (T-cell) - Incremento di patologie infiammatorie (allergie, asma, IBD, obesità) - Tolleranza orale
    13. 13. Th1 imbalance DISBIOSI Overexpression of pro-inflammatory cytokines IL-2 Il-12 Interferon IFN-α Fattore di necrosi tumorale TNF-ß IBD Sharara AI, AJG, 2006 Th2 imbalance Overexpression of anti-inflammatory cytokines IL-3 Il-4 IL-5 IL-6 Il-9 IL-10 IL-13 Atopic disease and allergies
    14. 14. Probiotic Administration in Early Life, Atopy, and Asthma: A Meta-analysis of Clinical Trials Nancy Elazab, Angelico Mendy, Janvier Gasana, Edgar R. Vieira, Annabelle Quizon and Erick Forno Pediatrics ; originally published online August 19, 2013; DOI: 10.1542/peds.2013-0246 Probiotic Administration in Early Life, Atopy, and Asthma: A Meta-analysis of Clinical Trials Nancy Elazab, Angelico Mendy, along with updated information and services,Quizon Janvier Gasana, Edgar R. Vieira, Annabelle is The online version of this article, and Erick Forno located on the World Wide Web at: Pediatrics ; originally published online August 19, 2013; http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2013/08/13/peds.2013-0246 DOI: 10.1542/peds.2013-0246 The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2013/08/13/peds.2013-0246 PEDIATRICS is the official journal of the American Academy of Pediatrics. A monthly publication, it has been published continuously since 1948. PEDIATRICS is owned, published, and trademarked by the American Academy of Pediatrics, 141 Northwest Point Boulevard, Elk Grove Village, Illinois, 60007. Copyright © 2013 by the American Academy of Pediatrics. All rights reserved. Print ISSN: 0031-4005. Online ISSN: 1098-4275. PEDIATRICS is the official journal of the American Academy of Pediatrics. A monthly publication, it has been published continuously since 1948. PEDIATRICS is owned, published, and trademarked by the American Academy of Pediatrics, 141 Northwest Point IgE
    15. 15. Probiotic Administration in Early Life, Atopy, and Asthma: A Meta-analysis of Clinical Trials Nancy Elazab, Angelico Mendy, Janvier Gasana, Edgar R. Vieira, Annabelle Quizon and Erick Forno Pediatrics ; originally published online August 19, 2013; DOI: 10.1542/peds.2013-0246 Probiotic Administration in Early Life, Atopy, and Asthma: A Meta-analysis of Clinical Trials Nancy Elazab, Angelico Mendy, along with updated information and services,Quizon Janvier Gasana, Edgar R. Vieira, Annabelle is The online version of this article, and Erick Forno located on the World Wide Web at: Pediatrics ; originally published online August 19, 2013; http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2013/08/13/peds.2013-0246 DOI: 10.1542/peds.2013-0246 - < IgE totali - No differenze per asma e wheezing The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: - Effetto long-term http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2013/08/13/peds.2013-0246 - Somministrazione PEDIATRICS is the official journal of the American Academy of Pediatrics. A monthly publication, PEDIATRICS is owned, in epoca pre-nataleit has been published continuously since 1948.Pediatrics, 141 Northwest Point published, and trademarked by the American Academy of 60007. Copyright by the American e post-natale Boulevard, Elk Grove Village, Illinois, ISSN: 0031-4005. © 2013ISSN: 1098-4275.Academy of Pediatrics. All rights reserved. Print Online PEDIATRICS is the official journal of the American Academy of Pediatrics. A monthly publication, it has been published continuously since 1948. PEDIATRICS is owned, published, and trademarked by the American Academy of Pediatrics, 141 Northwest Point
    16. 16. - 40.614 bambini consumo alimenti funzionali RRs (relativo rischio) di asma, eczema e rinocongiuntivite - < RRs a 6 mesi per eczema atopico < RRs a 18 mesi per rinocongiuntivite
    17. 17. PROBIOTICI E PREVENZIONE ALLERGIA Investigators Population characteristics Organisms and dosage Prenatal administr. Postnatal administr. Eczema reduction Kalliomaki, Isolauri et al. (2001, 2002, 2003) Any first degree relative with allergic disease (N=132) LGG (1x1010 CFU daily) only to mother if breast feeding post natally Yes Yes Yes 2-4 wks before delivery 6 m only directly to baby if not breastfeeding at 2, 4 and 6 yrs Rautava, Isolauri et al. (2006) Any need for artificial feeding before 2 months of age (N=72) LGG (1x1010 CFU daily Bifidobacterium lactis (1x1010 CFU daily) Added to infant formula No Yes No Taylor, Prescott et al. (2007) Mother with SPT+ allergic disease (N= 189) Lactobacillus acidophillus (3x108 CFU daily) No Kukkonen, Kuitunen et al. (2007) One or both parents with allergic disease (N= 925) LGG & LC705 (both 5x109 CFU twice daily); and Bifidobacterium breve and Proprionibacterium freudenreichii (both 2x109 CFU twice daily) Before 2 m (depending on age started formula) until 12 months Yes No 6 months direct to infant At 1 year Yes Yes Yes 2–4 wks before delivery 6 months direct to infant At 2 years Berni Canani R and Di Costanzo M Nutrients 2013
    18. 18. PROBIOTICI E PREVENZIONE ALLERGIA Investigators Population characteristics Organisms and dosage Abrahamsson, Oldaeus et al. (2007) Any first degree relative with allergic disease (N= 188) Lactobacillus reuteri (1x108 CFU daily) Kopp, Urbanek et al. (2007) Any first degree relative with allergic disease (N= 94) LGG, 1x1010 CFU daily to mother if breast feeding post-natally for 3 m and than to neonates for 3 m Wickens, Crane et al. (2008) One or both parents with allergic disease (N= 474) L. rhamnosus HN001 (1x1010 CFU daily) OR Bifidobacterium lactis (1x1010 CFU daily) HN019 Soh, Skek, Aw et al. (2008) Any first degree relative with SPT+ allergic disease (N= 245) L. rhamnosus (1x109 CFU daily) and Bifidobacterium longum (6x108 CFU daily) Prenatal administ. Postnatal administ. Eczema reduction Yes Yes No 2–4 wks before delivery 12 m direct to infant At 2 years Yes Yes No 4–6 wks before delivery 6 months direct to infant At 2 years Yes Yes Yes 2–5 wks Before delivery 2 yrs to infant regardless of feeding method At 2 years No Yes No 6 months in infant formula At 1 year Berni Canani R and Di Costanzo M Nutrients 2013
    19. 19. PROBIOTICI E PREVENZIONE ALLERGIA Investigator Population characteristics Organisms and dosage Prenatal administ. Postnatal administ. Eczema reduction Yes Yes No From first trimester By the end of exclusive breastfeeding Yes Yes 6 wks Before delivery 12 m (direct to infant) Yes Huurre, Laitinen, et al. (2008) Mother with current atopic disease (N= 140) LGG and Bifidobacterium lactis (1x1010 CFU daily) Niers, Rijkers, et al. (2009) Atopic disease in either mother or father plus at least one sibling (N= 98) Lactococcus lactis W58 Bifidobacterium lactis W52 Bifidobacterium bifidum W23 (1x109 CFU each daily) West, Hernell, et al. (2009) Atopic disease in either mother, or sibling (N=171) L. paracasei strain F19 (1x108 CFU daily in weaning cereal) No Rautava, Kainonen, et al. (2013) Mothers with allergic disease and atopic sensitization (N=241) Lactobacillus rhamnosus LPR and Bifidobacterium longum BL999; or L paracasei ST11 and B longum(1x109CFU each daily) Yes Yes Yes 2m before delivery first 2 months of breast-feeding At 24 mm Yes Yes 4–13 months (during weaning) Berni Canani R and Di Costanzo M Nutrients 2013
    20. 20. EFFETTI LUME INTESTINALE EFFETTI LUME INTESTINALE • •Modulazione microbiota Modulazione microbiota • •Idrolisi peptidi antigenicii Idrolisi peptidi antigenicii LGG Gut lumen EFFETTI A LIVELLO MUCOSALE: • Modulazione della permeabilità intestinale Intestinal epithelial cells •Stimolazione della crescuta e differenziazione cellulare EFFETTI AL DI FUORI DELLA MUCOSA INTESTINALE: • Impatto sul SNE • Modulazione della risposta immune innata ed adattiva • Induzione della tolleranza orale Berni Canani R. Functional Food Review 2012
    21. 21. LGG regola anche i meccanismi del CMA Maassen CBM et al. Vaccine 2000 Ghadimi D et al. Immunobiology 2008 Oksaharju A et al. WJG 2011 Berni Canani R, et al. Pharmaceuticals 2012
    22. 22. - Composizione del microbiota fecale in bambini con allergia e senza allergia - Sequenziamento 16S rRNA - 1 mese : analisi comparativa > generi Bacteroides, Clostridium, ed alcuni generi di Proteobacteria con riduzione Bifidobacteria - 2 mesi: no differenze - Età di transizione = rischio di atopia
    23. 23. Microbiota ed Atopia….……… • prevenzione eczema atopico nei primi 2 anni di vita ma non evidenze sulla prevenzione del rischio atopico nelle epoche successive • approccio combinato pre-e post-natale sembra piu’ efficace per ridurre rischio atopico • effetto ceppo specifico con evidenze su L. rhamnosus GG Pfefferle, Prescott, Kopp. J Allergy Clin Immunol, 2013 Elazab, et al. Pediatrics, 2013
    24. 24. 1. Questi risultati sono riproducibili in ogni setting ? 2. Gli outcome di questi studi sono rilevanti ?

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