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Hormonas reproductivas. Estructura, síntesis y degradación
 

Hormonas reproductivas. Estructura, síntesis y degradación

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Breve resuemn de las rutaspara la síntesis y degradación de hormonas de la reproducción

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    Hormonas reproductivas. Estructura, síntesis y degradación Hormonas reproductivas. Estructura, síntesis y degradación Presentation Transcript

    • Hormonas. Estructura, síntesis y degradación Dra. Evelin Rojas 2013
    • Hormonas esteroides naturales Homesostasis hidroelectrolítica Dimorfismo sexual Función reproductora
    • Esteroides. Compuestos  Estereos: sólidos  Una fracción sólida residual producto de saponificación de grasas animales.  Lípidos no saponificables  Amplio espectro de efectos biológicos  Ácidos biliares, vitamina D, alcaloides, glucósidos cardíacos, sapogeninas, esteroles, hormonas esteroideas
    • Esteroides. Estructura Poseen núcleo químico: Ciclopentano-Perhidro-Fenantreno (Ciclo Esterano) C A D B A, B, C : Ciclohexanos D: ciclopentano
    • Esteroides. Estructura Inclusión de metilo en C-13: CH3 ESTRANO (C18) Estructura química básica de hormonas esteroideas con actividad estrogénica
    • Esteroides. Estructura Inclusión de Metilo en estrano: ANDROSTRANO (C19) CH3 CH3  Estructura química básica de hormonas esteroideas con actividad androgénica
    • Esteroides. Estructura Adición de 2C en C-17 del androstrano: PREGNANO (21C) CH3  C- C  CH3  Estructura química básica de hormonas esteroideas con actividad progestacional, glucocorticoide y mineralocorticoide
    • Esteroides. Estructura Adición de 6C en C-20 del pregnano: COLESTANO (27C) A, B y C: Conformaciones Sillas (estable) bote. Configuraciones Cis Trans Modula actividad biológica de esteroides Estructura química básica del precursor común de todas las hormonas: COLESTEROL
    • Esteroides. Nomenclatura 1.- Trivial: no indica estructura ni configuración. Ej. Progesterona, testosterona. Doble enlace: Δ5 2.- Semitrivial: nombre trivial + descripción de cambios químicos en la molécula. Ej. 17-alfa hidroxiprogesterona 3.- Sistemática: señala estructura y configuración esteroquímica de la molécula. Ej. 17-beta hidroxi-4-androsteno-3 ona (testosterona) - Nombre del hidrocarburo (estrano, androstrano, pregnano) - Insaturaciones: Nº del carbono donde inicia el doble enlace ano→ eno dieno o trieno ( 2 o 3 dobles enlaces)
    • Esteroides. Nomenclatura
    • Hormonas esteroideas. Clasificación Según actividad biológica      Progestinas naturales (21C) Glucocorticoides (21C) Corticosteroides Mineralocorticoides (21C) Andrógenos (19 C) Estrógenos (18 C)
    • Hormonas esteroideas. Síntesis de novo A partir de acetil CoA  Intermediario obligatorio: Colesterol (27C) 
    • Síntesis de colesterol 27 enzimas: Fracción microsomal Fracción soluble Células productores de hormonas esteroideas: Pueden utilizar colesterol plasmático como sustrato
    • PROGESTERONA Y PROGESTINAS NATURALES. Pro= a favor; Gestare= Llevar Derivan del hidrocarburo PREGNANO (21C) Órganos productores: cuerpo lúteo del ovario Placenta Corteza suprarrenal y testículos: sintetizan ↓ Intermediarios de otras hormonas
    • PROGESTERONA Y PROGESTINAS NATURALES. Actividad biológica  Preparación del endometrio → implantación óvulo fecundado  Cambios físico-químicos en moco cervical → hostil a penetración espermática.  Mantenimiento de gestación  Efecto inmunosupresor: evita rechazo del producto de fecundación  Desarrollo de alvéolos secretores de glandulas mamarias → Lactogénesis  Ciclo menstrual: Regula secreción de gonadotropinas hipofisiarias Pregnanolona → Conducta sexual de hembras (Lordosis) Liberación de dopamina en terminales del sistema nigroestriado
    • PROGESTERONA. Síntesis Interviene el colesterol como intermediario Colesterol→Progesterona: Tres cambios estructurales •Oxidación del OH en C-3 •Pérdida de un fragmento de 6C en la cadena lateral C-17 •Migración del doble enlace del anillo B al anillo A
    • PROGESTERONA. Síntesis Hidroxilación secuencial de C-20α y C-22β 20α y 22β hidroxilasas (mit, Cit P450; FAD, NADPH ) * PASO LIMITANTE Oxidación 20,22 esteroide liasa (mit, NADPH, O2) Rompe unión 20-22
    • PROGESTERONA. Síntesis Deshidrogenación del OH en C-3 ∆5 -3 β hidroxiesteroide deshidrogenasa (mit, NADPH) Isomerización 3-cetoesteroide ∆4 ∆5 isomerasa
    • PROGESTERONA. Regulación de síntesis Colesterol → pregnenolona (mitocondrial) ↓ Activado selectivamente Hormonas tróficas peptídicas: LH ( ovario y testículo) GCH (Placenta) ACTH ( corteza suprarrenal)
    • PROGESTERONA. Metabolismo periférico Órganos esteroidogénicos Órganos blanco (sensibles a progesterona) Progesterona ↓ Sustrato → Síntesis progestinas naturales Derivados hidroxilados y reducidos de progesterona (Anillos A, D y cadena lateral)
    • PROGESTINAS. Actividad biológica SNC y órganos blanco: maquinaria enzimática  Efectos en el SNC ( mamíferos)  Potencia anestésica (5βprogestinas)  Modulación funcionamiento aparato neuronal productor y liberador de LHRH 
    • PROGESTINAS. Sintesis Progesterona reducida en 5α y 5β: Reductasas microsomales y nucleares dependientes de NADPH. • 5α y 5β dihidroprogesterona: 3α y 3β reductasas ( microsomales, NADPH) Reducción en C-3→ tetrahidroprogestinas •
    • PROGESTINAS. Síntesis de 20α- dihidroprogesterona 17α hidroxilasa Microsomal, NADPH, O2 Reducción en C-20 20α deshidrogenasa (NADPH/NADP) Ovario,hígado, riñón, músculo •Metabolito fetal mas importante •Eficaz en placenta •Presente en fase lutea del ciclo menstrual (significado ???) •Dos picos en ciclo menstrual: Preovulatorio: liberación gonadotropinas mitad ciclo Luteal •Intermediario síntesis glucocorticoides y andrógenos
    • PROGESTERONA. Catabolismo y excreción Reducción en C-20→20α y 20β dihidroprogesterona Reducción de anillo A en C-3 y C-5 17-OH progesterona Conjugación (hígado) de pregnandioles y pregnantrioles con grupo glucurónido en C-3 Alta polaridad (OH y COOH) 3α- glucuronidos: excretan en orina
    • CORTICOSTEROIDES (Corticoides)  Hormonas producidas: Corteza suprarrenal Zona glomerular (externa), fascicular (extensa) y reticular (interna)  Derivan del PREGNANO (21C)  Clasifican en 2 grupos: Glucocorticoide: efecto sobre metabolismo glucosa Mineralocorticoides: efecto sobre metabolismo hidroelectrolítico o Relación entre tipo y configuración de sustituciones y la actividad biológica: Funciones oxigenadas en C-17 y C-11 :↑actividad glucocorticoide Sustitución en C-17: ↑ actividad mineralocorticoide. o Aldosterona: estructura diferente (sustitución en C-18)
    • CORTICOSTEROIDES (Corticoides)
    • GLUCOCORTICOIDES. Síntesis Colesterol como intermediario ( ppalmente colesterol circulante) * Rotura de cadena lateral del colesterol: paso limitante, regulado por ACTH y Ca++ Hidroxilación en C-17 17α hidroxilasa (NADPH y O2) ∆5-3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 3-cetoesteroide ∆4-∆5 isomerasa 21-hidroxilasa 11-βhidroxilasa NADPH, O2, Mg +2
    • GLUCOCORTICOIDES. Actividad Biológica  Esteroide de 21C, oxigenado en c-11  Efectos sobre metabolismo de carbohidratos Promueve gluconeogénesis (↑actividad aminotransferasas y fosfoeneolpiruvato cinasa)→ aumenta glucosa sanguínea Promueve glucogénesis (↑fructosa 1-6 difosfatasa y glucosa 6-fosfatasa) o Cotisol y cortisona gran potencia (corticosterona y 11dehidrocorticosterona) ↔ cortisol y corticosterona. o Catabólica: ↑ degaración proteínas ο ↓ Secreción de hormona de crecimiento o Supresión de respuesta inflamatoria y alergica o Inmunosupresor o Suprime síntesis y liberación de ACTH
    • MINERALOCORTICOIDES. Síntesis Progesterona como sustrato Hidroxilación en C-21 21-hidroxilasa Hidroxilación en C-11 11β-hidroxilasa •Actividad glucocorticoide y mineralocorticoide •Ppal precursor de Aldosterona Actividad retenedora de Na++ Hidroxilación C-18 18 hidroxilasa NADPH. P450, O2 Deshidrogenación C-18 18-hidroxiesteroide deshidrogenasa
    • MINERALOCORTICOIDES. Actividad biológica  Transporte iónico en células epiteliales ( Retención Na+ y excreción K+) Efecto sobre bombas electrolíticas en túbulos renales, glándulas sudoríparas, salivales y mucosa intestinal. Los de mayor actividad: Aldosterona 11-desoxicorticosterona (DOC) 18-OH-DOC
    • MINERALOCORTICOIDES. Regulación síntesis  Sistema Renina-Angiotensina ( Angitensina II)→ +  Privación de iones Na ++: activan  Carencia de iones K+: +  Zona glomerular
    • OTRAS HORMONAS COTICOSUPRARRENALES Corteza suprarrenal adulto  Dehidroepiandosterona (19C)  Androstenediona  Testosterona Corteza suprarrenal fetal: o Progesterona de origen placentario como sustrato o Forman sulfato conjugados de tipo éster (C-21). Defensa bioquimica del feto (sulfotransfersas) o ↓ Interacción hormona-receptor intracelular o ↓ Actividad biológica
    • GLUCOCORTICOIDES. Catabolismo y excreción Para ser excretados: 1.- Se inactivan (hígado). Reducción enzimática: Reduce doble enlace ∆4 →5 –hidroxiderivados Reducción de grupo cetónico C-3→ tetrahidroderivados 2.- Se conjugan con ácido glucurónico (C-3) : glucoronil transferasa hepática Excretados: 3α Glucoronidos: Tetrahidrocortisol (5 α y 5 β) Tetrahidrocortisona (5 β) Tetrahidro 11-desoxicortisol (5 β) Tetrahidroaldosterona (5 β)
    • ANDRÓGENOS Andros= varon gennao= producir Derivan del androstano (19C) Ppales andrógenos naturales: Androstenediona Testosterona 5 αdihidrotestosterona Síntesis: Testículo Corteza suprarrenal Ovario
    • ANDRÓGENOS. Síntesis Derivan del colesterol Colesterol→pregnenolona→ Androsterona y testosterona Paso limitante: Hidroxilaxión en C-20 + testículo adulto: LH hipófisis anterio + Vida embrionaria: GCH trofoblasto Dos rutas según órgano endocrino y especie: ∆5 ∆ 4 Según localización de insaturación de intermediarios
    • ANDRÓGENOS. Síntesis ∆5-3β hidroxiesteroide deshidrogenasa/isomerasa 17 αhidroxilación y rotura Cadena lateral 17, 20 liasa ( NADPH, O2) microsoma 17-α hidroxilación Reducción en C-17 17βhidroxiesteoide deshidrogenas Citosol, NADP, pH Rotura de cadena lateral 17β hidroxiesteroide ∆5-3β hidroxiesteroide deshidrogenasa 3- cetoesteroide ∆4 ∆5 isomerasa
    • ANDRÓGENOS. Metabolismo periférico Testosterona ↓ Secretada circulación ↓ Órganos blanco ↓ Molécula expuesta a cambios estructurales ( enzimas) ↓ Influyen expresión de actividad biológica
    • ANDRÓGENOS. Modificaciones Reducción del doble enlace del anillo A entre C4- C-5 5α esteroide reductasa ( NADPH) (extragonadal, órganos blanco)
    • ANDRÓGENOS. Modificaciones Formación de androstandioles 3 β hidroxiesteroide deshidrogenasa 3 α hidroxiesteroide deshidrogenasa Potente actividad androgénica No interacción con receptor intracelular de andrógenos Interacciona en sitio activo: receptor intracelular de estrógenos
    • ANDRÓGENOS. Modificaciones Aromatización Bioconversión de andrógenos en estrógenos Tejidos no endocrino: glandula mamaria, tejido adiposo, diencéfalo Paso limitante: hidroxilación en C-19 Anillo A fenólico Anillo A neutro
    • ANDRÓGENOS. Modificaciones
    • ANDRÓGENOS. Actividad biológica  Intrauterina: Desarrollo de conductos de Wolff (epidídimo, vesícula seminal, conductos eyaculadores).  Virilizan genitales de embrión masculino (DHT)  Virilización hipotalámica: patrón de secreción tónica de gonadotropinas.  Regulación de función gametogénica del testículo.  Desarrollo y función de órganos sexuales accesorios  Anabólica: Síntesis de proteínas
    • ANDRÓGENOS. Catabolismo y excreción Cambios estructurales: ↓Potencia biológica y ↑ solubilidad → excreción Hígado : Reducción anillo A Oxidación anillo D Hidroxilación C6 y C7 Elimina actividad androgénica No se une a receptor intracelular Grupos hidroxilos→ conjugan Ésteres sulfato Glucoronidos ↓ Hidrosolubles ↓ Excreción renal Androsterona Etiocolanolona Androstandioles
    • ANDRÓGENOS. Catabolismo y excreción
    • ESTRÓGENOS Oistros = moscas Derivan del ESTRANO (18C) Forma fenólica del anillo A Principales: Estradiol 17-β Estrona (E1) Estriol (E3) Bisíntesis: Ovario ( Folículo de Graaf) Placenta (Gestación) Testículo Extragonadal ( a partir de andrógenos)
    • ESTRÓGENOS
    • OTROS ESTRÓGENOS Equinos en gestación Estructuralmente diferentes
    • ESTRÓGENOS. Biosíntesis Acetato → Acetil CoA → Colesterol Androstenediona Testosterona ↓ Intermediarios obligatorios Andrógenos → Estrógenos Aromatización: Anillo A neutro → Anillo fenólico
    • AROMATIZACIÓN Enzimas relacionadas con cit P450 Tres oxidaciones consecutivas: 1.- Hidroxilación enzimática C19 (19-esteroide hidroxilasa, paso limitante). Adición de un segundo OH, con eliminación de un H 2.- Pérdida de 1 molécula de H2O → diol → 19-aldehído. 3.- Aldehído → aromatizado, remoción C-19 como ácido fórmico)
    • AROMATIZACIÓN
    • ESTRÓGENOS. Biosíntesis 19-esteroide hidroxilasa Aromatasa Aromatasa 16- α-esteroide hidroxilasa 17-βhidroxiesteroide deshidrogenasa
    • METABOLISMO PERIFÉRICO Síntesis 17-β estradiol y estrona (Ovario) ↓ Interconversión entre ambos ↓ Circulación ↓ Expuestos a hidroxilaciones en diversos sitios: ↓ Disminuyen potencia biológica Forman compuestos con actividad biológica diferente
    • METABOLISMO PERIFÉRICO Hidroxilaciones en anillo A (estrona y estradiol) • Hidroxilación en C2 y C4 (2-hidroxilasa) • Anillo fenólico en anillo catecol • Formación catecolestrógenos Falsos neurotransmisores (catecolaminas) ↓ actividad sistema adenilciclasa • Formación de derivados 2-metoxi de estrona y estradiol • Poca afinidad por receptores intracelulares de estrógenos: • ↓ Actividad Estrogénica
    • Hidroxilaciones en anillo A ( estrona y estradiol)
    • METABOLISMO PERIFÉRICO Hidroxilaciones en anillo D (estrona y estradiol) • 16 α hidroxilación → Estriol y Estetrol • Alta afinidad por receptores intracelulares de estrógenos: • Farmacológicamente: estrógeno impedido • Corta permanencia en núcleo celular • Involucrado en procesos neoplásicos (órganos sensibles a estrógenos)
    • Hidroxilaciones en anillo D (estrona y estradiol)
    • ESTRÓGENOS. Actividad Biológica Etapa temprana de la vida: Implantación del óvulo fecundado Sinergia funcional con progesterona: Función reproductiva Pubertad: Desarrollo de genitales externos e internos Construyen fenotipo femenino en etapa pospuberal Estimula desarrollo de caracteres sexuales secundarios Crecimiento y desarrollo de folículos ováricos Regulan función gametogénica Actividad anabólica Síntesis hepática de globulinas plasmáticas Síntesis de esteroides sexuales Síntesis de hormonas toroideas
    • ESTRÓGENOS. Catabolismo y excreción Estrógenos ↓ Degradan ↓ Conjugados con glucorónidos y/ o sulfatos ↓ Compuestos de menor potencia biológica
    • ESTRÓGENOS. Catabolismo y excreción 17-β-estradiol → Estrona y estriol : Glucurónidos * Ésteres sulfato Catecolestrógenos ↓ Hidroxilación y metilación (Hígado) ↓ 2- Hidroxilasas Catecol-O-metil-transferasa ↓ 2-metil éter *Excreción urinaria y en heces (circulación enterohepática)