O documento discute medicamentos biológicos e biossimilares, destacando: 1) A complexidade da produção e purificação de proteínas biológicas; 2) A importância de estudos clínicos de equivalência e não-inferioridade para comparar medicamentos biológicos e biossimilares; 3) O papel fundamental da farmacovigilância para monitorar a segurança destes medicamentos após a aprovação.
10. O processo de manufatura: master template Molecular Cell Biology : bancos únicos de células master e bancos de células “de trabalho” passíveis de fermentação em larga escala – o exemplo da proteína Rh Síntese proteína Clonando o Rh nas células CHO clone de produção Transfecção da célula CHO com gene proteína Rh Banco de células Banco de Amplificação “ de trabalho” células master
11. O processo de manufatura: fermentação Série de bioexpansores aumentam o volume de alguns ml s para milhares de litros de células em cultura produtoras de uma determinada proteína em meios específicos
12. O processo de manufatura: purificação Remoção de células, outras proteínas, DNA, vírus e meio de cultura. Remoção também de “espécimes” inadequados da proteína de interesse (oxidados, deamidated (grupos funcionais excluídos), etc). Finalmente ajusta-se o pH e concentra-se a solução.
13. Compostos protéicos estáveis às temperaturas de 2 a 8 graus por 2 anos e passíveis de manuseio O processo de manufatura: formulação
14. 1,09 X 10 9 N o total de variantes possíveis 2 5 =32 Oxidação no Met 13,207,455,490,525 2 Oxidação no Cys 83 3 5 =243 (formação de IsoAsp) “ Desamidação” do Asn 37,58,177,184,205 4 Cleavage nos Arg 7 -Asp 8 ou Arg 27 -Ser 28 2 Ligação de O no Thr 61 25 (12 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 448 25 (12 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 184 7 (6 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 117 1 Sequência N-terminal 2 Razão de cadeia simples/dupla Número de possíveis e/ou variantes descritas Modificação Microheterogeneidade: exemplo t-PA Tissue plasminogen activator
15. Célula tumoral Fab O anticorpo liga-se através da porção Fab..... ..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo
16. Célula tumoral Fab O anticorpo liga-se através da porção Fab..... ..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo
17. Microheterogeneidade: exemplo EPO Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 8–12.
24. Estudos de Superioridade p <0,05 – Superioridade confirmada (forte) P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca) p >0,05 – Superioridade não confirmada
25. Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos: Clinicamente favorável ao novo Clinicamente equivalente 0 Delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado. -------------------- -------------------- Clinicamente favorável ao padrão Margem de não superioridade Margem de não inferioridade
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28. Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos: Clinicamente favorável ao novo Clinicamente equivalente 0 -------------------- -------------------- Clinicamente favorável ao padrão Margem de não superioridade Margem de não inferioridade Equivalência Inferioridade Superioridade A - Novo superior ao padrão E e F – Descatam inferioridade, sem confirmar superioridade B - Novo inferior ao padrão G e H – Descartam superioridade, sem confirmar inferioridade C e D - Equivalência I – Impossibilidade qualquer inferência clínica A B C D D E G F H I