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  • 1. Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares? Deborah Crespo 2011
  • 2. Conflitos de interesse : * Pesquisadora em ensaios clínicos patrocinados pelos Laboratórios Roche, Bristol-Myers-Squibb e Novartis.
  • 3.
    • Você sabe o que é um medicamento biológico?
    • Você sente-se seguro usando um medicamento
    • biológico?
    • Você acredita na capacidade da ANVISA de fiscalizar
    • a produção e distribuição destes medicamentos no
    • Brasil?
    • Você está de acordo com a atual política brasileira
    • sobre os medicamentos biológicos (Biossimilares)?
  • 4. Novas tecnologias em medicina
    • Estudos clínicos (proteina de referência vs não-referência)
    • Biomoléculas: produção, diversidade e impacto na clínica
    • Equivalencia em ensaios clínicos
    • Farmacovigilância
  • 5. HCV: naive patients 28% 20% 66% 39% 0 10 20 30 40 50 60 70 Intron/RBV McHuTchison et al. NEJM 1998 Biossimilar/RBV Almeida et al. Arq. Gastro 2003 N=166 N=61 N=133 N=173 G 1 G 2/3 G 1 G 2/3
  • 6. Retratamento de pacientes não respondedores ao IFN convencional associado à RBV nos diversos estudos 0 10 20 30 40 50 HALT C Pegasys 180 µg + RBV Pegintron 1.5  g/kg + RBV Estudos internacionais 12 21 10 26 27 % RVS 12 Sherman NYC Renew Parise Retrat Estudos Nacionais Primeiro tratamento: Intron ou Roferon Primeiro tratamento: IFN Biossimilar 1. Shiffman M, et al. Gastroent 2004 2. Sherman M, et al. EASL 2005 3. Jacobson IM, et al. Gastroent . 2003 4. Gross JB, et al. AASLD 2003 5. Parise E, et al. BJID 2006 7. Cheinquer H, et al. EASL 2006
  • 7. Interferon -  Proteínas: tamanho molecular e estrutura tridimensional Aspirina Anticorpo IgG M.Clark.http:www-immuno.path.cam.ac.uk/-mrc7/
  • 8. Proteinas: complexidade Peso molecular em Daltons de algumas substâncias conhecidas Química Fina Proteinas Glucofage ® 166 Neupogen ® 18.800 Vioxx ® 314 Roferon-A ® 19.625 Prozac ® 346 Humatrope ® 22.125 Antak ® 351 Avonex ® 22.500 Paxil ® 375 NeoRecormon ® 30.400 Zocor ® 419 Pulmozyme ® 37.000 Augmentin ® 420 Enbrel ® 75.000 Crixivan ® 712 Zenapax ® 144.000 Taxol ® 854 Rituxan / MabThera ® 145.000 Fator VIII ® 264.000
  • 9. O processo de manufatura: o template
  • 10. O processo de manufatura: master template Molecular Cell Biology : bancos únicos de células master e bancos de células “de trabalho” passíveis de fermentação em larga escala – o exemplo da proteína Rh Síntese proteína Clonando o Rh nas células CHO clone de produção Transfecção da célula CHO com gene proteína Rh Banco de células Banco de Amplificação “ de trabalho” células master
  • 11. O processo de manufatura: fermentação Série de bioexpansores aumentam o volume de alguns ml s para milhares de litros de células em cultura produtoras de uma determinada proteína em meios específicos
  • 12. O processo de manufatura: purificação Remoção de células, outras proteínas, DNA, vírus e meio de cultura. Remoção também de “espécimes” inadequados da proteína de interesse (oxidados, deamidated (grupos funcionais excluídos), etc). Finalmente ajusta-se o pH e concentra-se a solução.
  • 13. Compostos protéicos estáveis às temperaturas de 2 a 8 graus por 2 anos e passíveis de manuseio O processo de manufatura: formulação
  • 14. 1,09 X 10 9 N o total de variantes possíveis 2 5 =32 Oxidação no Met 13,207,455,490,525 2 Oxidação no Cys 83 3 5 =243 (formação de IsoAsp) “ Desamidação” do Asn 37,58,177,184,205 4 Cleavage nos Arg 7 -Asp 8 ou Arg 27 -Ser 28 2 Ligação de O no Thr 61 25 (12 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 448 25 (12 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 184 7 (6 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn 117 1 Sequência N-terminal 2 Razão de cadeia simples/dupla Número de possíveis e/ou variantes descritas Modificação Microheterogeneidade: exemplo t-PA Tissue plasminogen activator
  • 15. Célula tumoral Fab O anticorpo liga-se através da porção Fab..... ..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo
  • 16. Célula tumoral Fab O anticorpo liga-se através da porção Fab..... ..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo
  • 17. Microheterogeneidade: exemplo EPO Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 8–12.
  • 18.  
  • 19. Estudos de Equivalência
    • Delineados para demonstrar uma ausência de diferença clínica entre os tratamentos testados.
    • Observação do intervalo de confiança e da margem de equivalência d.
  • 20. Estudos de Equivalência Controle melhor Novo tratamento melhor 0 Equivalência demonstrada Equivalência não demonstrada
    • A margem de equivalência clínica é baseada na maior diferença
    • clinicamente importante e aceitável para diferença entre os tratamentos testados.
  • 21. Estudos de Equivalência
  • 22. Estudos de Superioridade
    • Delineados para captar uma diferença entre os tratamentos testados.
    • Testes de hipóteses: verificar se existe diferença e se esta pode ser atribuída ao acaso.
    • Magnitude da diferença possui importância clínica.
  • 23. Estudos de Superioridade Controle melhor Novo tratamento melhor 0 p <0,05 – Superioridade confirmada (forte) P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca) p >0,05 – Superioridade não confirmada
    • O intervalo de confiança e o valor p são as duas formas de
    • estimar os resultados.
  • 24. Estudos de Superioridade p <0,05 – Superioridade confirmada (forte) P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca) p >0,05 – Superioridade não confirmada
  • 25. Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos: Clinicamente favorável ao novo Clinicamente equivalente 0 Delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado. -------------------- -------------------- Clinicamente favorável ao padrão Margem de não superioridade Margem de não inferioridade
  • 26. Atenção !
    • As margens de não inferioridade e não superioridade não devem ser confundidas
    • com as margens de equivalência.
    • A interpretação da superioridade e da não inferioridade é uma conduta que parece
    • ser mais justa e menos enganosa em relação a análise dos estudos isoladamente.
    • O fato de um estudo estar a esquerda da margem nos estudos de não inferioridade
    • não significa obrigatoriamente que o estudo seja superior e vice-versa para os
    • estudos que apresentarem seus resultados a direita nos estudos de superioridade.
    0 δ -δ Equivalência Não inferior Inferior Superior Não superior
  • 27.  
  • 28. Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos: Clinicamente favorável ao novo Clinicamente equivalente 0 -------------------- -------------------- Clinicamente favorável ao padrão Margem de não superioridade Margem de não inferioridade Equivalência Inferioridade Superioridade A - Novo superior ao padrão E e F – Descatam inferioridade, sem confirmar superioridade B - Novo inferior ao padrão G e H – Descartam superioridade, sem confirmar inferioridade C e D - Equivalência I – Impossibilidade qualquer inferência clínica A B C D D E G F H I
  • 29. Ensaios Clínicos
  • 30. Farmacovigilância
    • Efeito Adverso : uma ocorrência médica não desejada em pacientes sob o uso de produto farmacêutico (independente da relação causal);
    • Relato espontâneo: comunicação não solicitada de efeito adverso em um indivíduo que está em uso ou usou o medicamento.
  • 31. Importância da Farmacovigilância Muito frequente: 10% Frequente: 1 – 10% Não frequente:0,1 - 1% Raro: 0,01 - 0,1% Muito raro: < 0,01% Efeitos adversos: classificação baseada na frequência de ocorrência Identificação em ensaios clínicos Identificação em ensaios clínicos Ensaios Clínicos & identificação farmacovigilância Ensaio clínico & identificação farmacovigilância Identificação farmacovigilância
  • 32. Farmacovigilância: o processo
    • Reporta: paciente, familia, profissional de saúde;
    • ID Paciente: sexo, data nasc., idade, iniciais;
    • Droga suspeita: fabricante e nome genérico;
    • Efeito Adverso: sintomas, achados físicos, intensidade, início, evolução, relação causalidade (na perspectiva de quem reporta), hisória médica;
    • Data do relato.
    Informação deve ser reportada para as Autoridades de Marketing dos Fabricantes (que serão consolidadas e encaminhadas as autoridades de saúde):
  • 33.
    • Resumo
    • Produtos biotecnológicos são o resultado de uma mistura complexa, heterogênea e sensível de proteínas – não são genéricos ;
    • Qualquer modificação nesta mistura pode afetar a segurança e a eficácia;
    • Seu processo de produção requer conhecimento, experência e estrita aderência ao GMPs. O produto é o processo ;
    • Eficácia e segurança apenas podem ser aplicadas aos produtos derivados do processo originalmente descrito, avaliações adicionais são necessárias para novos produtos.
  • 34. Proteinas de Referência & Biossimilares
    • Patientes devem ser protegidos
    • Qualidade em pesquisa e produção devem ser comunicados
  • 35. Minuto de Reflexão !
  • 36. Obrigada ! [email_address]

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