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Erwin. biología molecular de insulinorresistencia
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Erwin Chiquete

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  • 1. Biología molecular de la insulino-resistencia Dr. en C. Erwin Chiquete Biología Molecular en Medicina Medicina Interna Departamento de Medicina Interna • Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde • CUCS • Universidad de Guadalajara
  • 2. Objetivos
    • Revisar el concepto de resistencia a la insulina, su frecuencia, mecanismos y consecuencias fisiopatológicas.
  • 3. Introducción El concepto de resistencia a la insulina se refiere a una capacidad disminuida que tiene esta hormona de ejerces sus acciones normales . Qatani M and Lazar MA. Genes & Dev . 2007
  • 4. Introducción Es un fenómeno presente antes y durante la evolución de la DM2 y en muchos casos de DM1. Se le considera como el primer evento fisiopatológico en el origen de la DM2 y del síndrome metabólico. Su presencia se asocia a un riesgo aumentado, pero no inequívoco de enfermedad vascular.
  • 5. Introducción Lakka HM, et al. JAMA . 2002 Riesgo acumulado, % 0 0 Seguimiento, años Mortalidad por enfermedad cardiovascular RR: 3.55 (IC 95%: 1.96 – 6.43) 5 10 15 2 4 6 8 10 12 P < 0.001 Con síndrome metabólico Sin síndrome metabólico
  • 6. Introducción Dirección General de Epidemiología. SSA. 2006. Lugar Descripción Defunciones % 1 Diabetes mellitus 67,090 13.6 2 Enfermedades isquémicas del corazón 53,188 10.8 3 Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado 27,566 5.6 4 Enfermedad cerebrovascular 27,370 5.5 5 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20,253 4.1 6 Ciertas afecciones originadas en el periodo perinatal 16,448 3.3 7 Accidentes de tráfico de vehículo de motor 15,742 3.2 8 Infecciones respiratorias agudas bajas 14,979 3.0 9 Enfermedades hipertensivas 12,876 2.6 10 Nefritis y nefrosis 11,397 2.3
  • 7. Introducción Se manifiesta de diversas formas, correspondiendo a todas las acciones que tiene la insulina en los tejidos. Sin embargo, el efecto dominante de la resistencia a la insulina es la captación de glucosa subnormal , especialmente por el músculo esquelético y el tejido adiposo. Qatani M and Lazar MA. Genes & Dev . 2007
  • 8. Introducción La RI se manifiesta según el tejido implicado
    • Captación
    • de glucosa
    • estimulada
    • por la
    • insulina 
    • Actividad de
    • HSL 
    • Actividad de
    • la LPL 
    HIPERGLUCEMIA LIPÓLISIS 
    • Glucogenólisis 
    • Gluconeogénesis 
    HIPERGLUCEMIA Falla pancreática
  • 9. Introducción Es un fenotipo complejo, producto de la herencia multifactorial medio ambiente 50 % genes 50 %
  • 10. Introducción Hipótesis En 1962 Neel propuso el concepto de “genotipo ahorrador”, manifestado como una “oxidación disminuida de las grasas” que le conferiría ventajas a la humanidad, en cuanto a ahorro de energía. El humano es un ser que puede modificar su ecosistema rápidamente, pero no sus genes.
  • 11. Introducción Hipótesis La RI y las alteraciones que derivan de ésta pueden verse como un desorden ecológico, donde una especie capacitada para un ecosistema de carencias padece enfermedad cuando se encuentra en otro de abundancia.
  • 12. Hipótesis La rata israeslí del desierto Psammomys obesus es delgada en su ecosistema natural, pero cuando es sacada de éste y es expuesta a una disposición de alimento ad líbitum desarrolla RI, síndrome X metabólico y finalmente DM2. Introducción
  • 13. Presencia
    • Estados fisiológicos
    • ó compensatorios
    • Pubertad
    • Embarazo
    • Proceso de
    • envejecimiento
    • Ayuno / inanición
    • Estados patológicos
    • DM 2
    • Cirrosis hepática
    • Obesidad
    • Infección por VIH
    • Alteraciones endocrinas
    • específicas
    • Síndromes genéticos
    • específicos
    Introducción
  • 14. Estimación Clínicamente se define a un sujeto como resistente a la insulina cuando su glucemia no desciende como se esperaría en respuesta a una determinada cantidad de esta hormona. La técnica de fijación ( clamp ) euglucémica e Hiperinsulinémica es el estándar de oro para estimar la RI. Introducción
  • 15. Estimación Hasta el momento, la forma más simple de estimar la RI en el contexto clínico es mediante el uso del índice HOMA ( homeostasis model assessment ) que toma en cuenta la insulina y glucosa plasmáticas: Introducción HOMA= glucosa (mmol/L) x insulina (  UI/ml) 22.5 HOMA= glucosa (mg/dL) x insulina (  UI/ml) 405
  • 16. Introducción Estimación La interpretación de los valores de un HOMA dependen de estudios realizados en la población de la que se extraen dichos valores. En México, posiblemente un valor igual o superior a 3 sea un indicador adecuado de RI. Debemos estar pendientes de nuevos criterios para la población mexicana.
  • 17. Estimación
    • El índice HOMA no es adecuada para estimar RI en los siguientes casos:
    • Pacientes en los que sabemos que existe falla pancreática (e.j. diabéticos).
    • Si no se ha completado un ayuno de 8 h o se ha pasado de más de 14 h.
    • Pacientes con tratamiento hipoglucemiante.
    Introducción
  • 18. Clasificación
    • Según sus mecanismos, la RI se clasifica en 4 tipos:
    • Tipo A : Secundaria a mutaciones del receptor de la insulina.
    • Tipo B : Autoanticuerpos contra el receptor de la insulina.
    • Tipo C : Mutaciones en genes que codifican para proteínas que actúan a nivel post-receptor de insulina.
    • Tipo D : Interacción adversa de moléculas que originan un bloqueo intracelular de los mecanismos evocados por la insulina.
    Introducción
  • 19. Origen y mecanismos moleculares
  • 20. Origen y mecanismos
    • Desde hace más de 20 años se ha descrito que el exceso de grasa en la región abdominal se relaciona directamente con aumentos en:
    • Presión arterial sistólica
    • Presión arterial diastólica
    • Glucemia
    • Triglicéridos
    • Niveles de PAI-1
    von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003
    • … e inversamente con:
    • Niveles de HDL
  • 21. La RI puede resultar de diversas condiciones tanto congénitas como adquiridas, pero es el exceso de adiposidad es la más relacionada con la aparición de RI. Origen y mecanismos
  • 22.
    • Puede ocurrir RI tipo D en ausencia de obesidad, aunque de menor magnitud y con menor frecuencia en estados tales como:
    • Antecedentes familiares de DM2 (aprox. 35-55%)
    • Sedentarismo
    • Exposición a fármacos contrarreguladores de la insulina
    • Tabaquismo intenso
    • Otros
    Borai A, et al. Ann Clin Biochem . 2007 Origen y mecanismos
  • 23. *RI y obesidad Ferrannini E, et al . J Clin Invest . 1997. Método usado: FEH (“clamp”). Origen y mecanismos IMC Frecuencia <30 kg/m 2 19% 30-35 kg/m 2 26% >35 kg/m 2 60%
  • 24. Bonora E, et al. Diabetes . 1998. Método usado: HOMA. Origen y mecanismos Condición Frecuencia (%) Hipercolesterolemia 53 Hipertensión 58 Hiperuricemia 63 Intolerancia a la glucosa oral 66 DM2 84 Hipertrigliceridemia 84 Colesterol de HDL bajo 88 Síndrome metabólico 95
  • 25. Origen y mecanismos El tejido graso, compuesto por adipocitos, está distribuido en diversas regiones del cuerpo. En 1947 Jean Vague por primera vez describe que la acumulación excesiva de grasa en la región abdominal del cuerpo se relacionaba con hipertensión y dislipidemia, entre otras alteraciones.
  • 26. Origen y mecanismos De hecho, Vague enuncia que la obesidad no es homogénea entre los individuos, habiéndola de tipo androide (central) y ginecoide (periférica). Posteriormente otros estudios revelan que en efecto, la obesidad central es más dañina, en virtud de las alteraciones metabólicas que provoca.
  • 27. Grasa abdominal Grasa subcutánea Grasa intraabdominal Visceral Retroperitoneal Mesentérica Omental von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003 Origen y mecanismos
  • 28. RMN de abdomen Origen y mecanismos Grasa subcutánea Grasa visceral Músculos Grasa subcutánea Ventral Dorsal Der. Izq.
  • 29. Origen y mecanismos La cantidad de grasa visceral aumenta con la edad, a la par aumenta la presencia de resistencia a la insulina; todo esto conforme se incrementa el IMC. Estos fenómenos se ven más pronunciados en hombres que en mujeres, sin embargo en éstas después de los 60 años se observa una redistribución de la grasa. von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003
  • 30. Origen y mecanismos La visión del tejido adiposo como una glándula endocrina ya se sospechaba desde la década de los 60’s, sin embargo este hecho quedó claro de forma indiscutible en 1994, con el descubrimiento de la leptina. von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003
  • 31. TNF  Conversión de andrógenos a estrógenos PAI-1 Angiotensinógeno IGF-1 Leptina Cáncer de mama en latinas Hipertensión Aterosclerosis Disfibrinolisis Síndrome metabólico Diabetes mellitus tipo 2 Resistina IL-6 RBP-4 Conversión de Cortisona a cortisol Origen y mecanismos
  • 32.
    • Otras hormonas se han identificado como secretadas por el adipocito y que regulan el metabolismo energético (y se relacionan con enfermedad metabólica):
    • Grelina:  hambre y  el vaciado gástrico
    • Obestatina:  hambre y  el vaciado gástrico
    • Visfatina: semeja en efectos a la insulina
    • Adiponectina: antiaterogénesis, antidiabetes
    Origen y mecanismos
  • 33. Origen y mecanismos Los mecanismos moleculares descritos como causantes de RI son diversos y a menudo desconcertantes. Es probable que todos tengan participación, pero es difícil expresarlo cuantitativamente hablando.
  • 34.
    • Impedimento de la unión de la insulina con su receptor.
    • Disminución en el número de receptores de la insulina.
    • Defectos post-receptor en los mecanismos de señalización intracelular.
    Origen y mecanismos
  • 35. Origen y mecanismos Dentro de los llamados defectos postreceptor, el fenómeno que básicamente se presenta es una fosforilación anormal del receptor de la insulina u otras proteínas intracelulares que participan en la cascada de eventos como el sustrato del receptor de la insulina (IRS, por sus siglas en inglés).
  • 36. Origen y mecanismos La fosforilación en residuos de tirosina es en general el mecanismo normal activador , mientras que la fosforilación en el a.a. serina suele ser el mecanismo anormal y bloqueador .
  • 37. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Activación normal p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir
  • 38. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Inhibición por TNF  p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir TNF  Esfingomielinasa Esfingomielina Ceramida TNF  - R ser cinasa de serina
  • 39. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Niveles de IRS-1 bajos p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir
  • 40. Origen y mecanismos PKC (inactiva) PKC (activa) DAG AGL Glucosa Acil-Coenzima A Glucosa-6-fosfato Glucosamina Insulina Fructosa-6-fosfato Glucosamina-6-fosfato Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Vía de la glucosamina Fosforilación en residuos de serina de las subunidades  del receptor ser
  • 41. Origen y mecanismos
  • 42. Normal Afectado (obeso o diabético) Insulina Leptina Captación de glucosa Inhibición del consumo de alimentos Insulina Leptina Más hambre y aumento de adiposidad Captación de glucosa disminuida Resistencia a insulina Resistencia a leptina Genes y RI
  • 43. ser SOCS-3 Origen y mecanismos SOCS: Supressor of cytokine signaling
    • Ácidos grasos saturados
    • Triacilglicéridos
    • Infecciones crónicas
    • Estrés físico o emocional
    Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Inhibición por SOCS3 p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir
  • 44. Genes y RI
  • 45.  tamaño del adipocito
    • secreción de mediadores autocrinos, paracrinos y endocrinos
    Resistencia a la insulina Balance energético positivo Hiperglucemia y/o DM2 Daño endotelial EIM y EVC Resistencia a la leptina  hambre Genes y RI
  • 46. RI y genes
  • 47. Kaput J and Rodróguez RL (editors). Nutritional Genomics . 2004 Los humanos presentamos pequeñas diferencias físicas y funcionales sencillamente porque poseemos diferencias menores pero substanciales en la estructura de nuestros genes. Esto nos hace funcionar ligeramente diferente. Nuestros genes interactuán con fenómenos externos, para dar un determinado fenotipo. Genes y RI
  • 48. Genes y RI Proteína en crecimento Aminoácidos libres CITOPLASMA Ribosoma incorporando aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento Amino ácidos RNAm RNAm NÚCLEO RNAt trayendo aminoácidos al ribosoma
  • 49. Ambiente A A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular
  • 50. Ambiente B A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular Irrelevante Irrelevante Perjuicio Beneficio
  • 51. Genes y RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 A. Ambiente propicio RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 B. Ambiente no propicio
  • 52. Genes y RI Riesgo Existen marcadores genéticos (genes polimórficos) que tienden a presentarse sobretodo en personas con el síndrome metabólico. En algunos de estos polimorfismos se conoce el defecto bioquímico directo relacionado con el síndrome, sin embargo en la mayoría no, lo que establece que se les trate sólo como marcadores.
  • 53. Genes y RI Riesgo Gen Polimorfismo Función del producto génico  3 AR Trp64Arg Receptor para catecolaminas presente en tejido adiposo.  2 AR Arg16, Gln27 Receptor para catecolaminas presente en menor medida en tejido adiposo.  1 AR Arg389 Receptor para catecolaminas presente en menor medida en tejido adiposo. FABP2 Thr54 Proteína que fija ácidos grasos para su absorción intestinal. LPL Asn291Ser Enzima lipasa de lipoproteínas que hidroliza triacilgliceroles.
  • 54. Genes y RI Riesgo Gen Polimorfismo Función del producto génico UCP1 G3826A Proteína desacoplante de la fosforilación oxidativa que funciona como un canal de protones. CAPN10 UCSNP-43 G/G Proteasa neutra activada por calcio; involucrada en movimiento y diferenciación celular, entre otros fenómenos. PPAR  -2 Pro12Ala Receptor gama activado por el proliferador de peroxisomas; involucrado en diferenciación celular y sensibilidad a la insulina. TNFR 2 SSNP, Alelo 2 Receptor del TNF 
  • 55. Lo ineluctable Lo eludible Genes y RI ? genes 50 % RI medio ambiente 50 % RI
  • 56. Conclusiones
  • 57. Conclusiones
    • La resistencia a la insulina es un fenómeno fisiológico en ciertos estados, fuera de éstos se le considera patológica .
    • El mecanismo central que origina la resistencia a la insulina es el bloqueo intracelular del receptor de insulina.
    • Entre otros, el exceso de tejido adiposo es el principal responsable de la resistencia a la insulina.
  • 58. Gracias

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