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  • 1. 特集特集:骨・関節疾患の動物モデル 骨・関節疾患の動物モデ ル 骨・関節疾患の動物モデ 衛.関節・靱帯疾患 2.変形性関節症 2)自然発症モデルマウス 渡 辺  研* 大 上 泰 弘** 池 川 志 郎***  変形性関節症 se atri (o t o r is h t :OA)は高齢者の QOLを著しく損なう運動器疾患である。疾患研究におい て,モデル動物とりわけマウスは重要な研究ツールとして数々の発見に貢献してきた。OAを自然発症するマ ウスには人為的な遺伝子改変マウスと突然変異マウスが報告されており,なかでも S Rot OAの自然発症 T/ が r モデルとして汎用されてきた。本稿では,この S Rot T / を中心に自然発症モデルマウスについて概説する。 r A i l dlfr o e n jit i ae nma mo e o b n a d o ds s. s n e Mo s m dldvl so t eu ot atri ue oe ee p pna o s s or is s o n e h t. D pr et f oe n Ji DsaeN t nl et f G r tc ad eot oy C G . eat n o B n ad o t i s, a oa C n ro ei r s n G rn l (N G ) m n e i e r ai og K nWa n b e t ae a E p rt y eho l L brt i , ei Ist eo Bo ei l eerh Tin hr a iid xl a r Tcnl g aoa r sTin ntu f i d a R sac, ei P am Lmt . o o oy oe j it r m c j e Yshr O e au i u o L brt yo B n ad o t i ae, et f G nmc d i , IE . aoa r f oe n Ji Ds ssC n ro eo iMein RK N o r n e e r ce S i Iea a hr kgw o  O t a hisO )s m j j n d odrhti icn y er ssh qat o le f l r . n s or ri A ia a ro t i re t s n i t dc ae t uly fi o e e yA i e tt ( o i s a g fa l e e i f dl - m l oe ,seil m c, ae otbt i s d s n nm e o d essA og i dvl O am dl epc l i hv cn i e n t i o a u br f i ae. m n m c ee p A s ay e ru d ue s e o sot eul gntaym d i ad a r l m te m c hv be r ot . T / ts w lr o- pn nos , eecl - oie n nt ay u t i ae en e r d S Ro ia e e g a y i l fd ul ad e p e r lc n e m dl h h rnucs a r ost A H r w i rdc t svr m dlps s d pn n- i d oe w i poone nt a neO . e en oueh ee l oe os s sot e z , c ul e t e a s ee a os Awt fcs g h f t e n u lao o S Rot u O i oui t e u ad ti t n f T / . h n e ar iz i r  * 独立行政法人国立長寿医療研究センター運動器疾患研究部骨細胞機能研究室・室長(わたなべ・けん) ** 帝人ファーマ株式会社生物医学総合研究所創薬基盤技術室・室長(おおうえ・やすひろ)*** 独立行政法人理化学研究所ゲノム医科学研究センター骨関節疾患研究チーム・チームリーダー(いけがわ・しろう)1 4 8) 3 (2 6 C I I A C L I M V l1 o ,21 LN C L A C U o2,N . 01 . 2 Downloaded from www.iyaku-j.com by 渡辺 研 on January 31, 2011 Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.   オンラインメドジャーナル  
  • 2. 衛.関節・靱帯疾患 2.変形性関節症 2)自然発症モデルマウス はじめに よる関節軟骨の恒常性の破綻モデルから,恒常性 腰痛・膝痛は,国民病といえる生活習慣病のひ そのものに重要な役割を担うと考えられる遺伝子とつであり,特に高齢者における膝痛の主たる原 のノックアウトマウスまで今まで報告されてい因は変形性関節症 se a tr i (o to rh is A と考えら t :O ) る。最近, y k らにより,とても興味深い知見 Mia iれる。このように,高齢者の QOLを著しく損な が得られている1) 。タンパク質をコードしないマう運動器疾患でありながら,マウスをはじめとす イクロ R A R A のひとつで,軟骨に特異的 N (miN )る基礎研究や創薬研究は,骨粗鬆症研究と比べて な発現パターンを示す mi-4 R 1 0のノックアウト非常に限られている。その一因として,多くの研 マウスでは,変形性関節症様の軟骨変性が生じ,究者が利用できる適当なモデルが欠如しているこ 逆に mi-4 R 1 0の強制発現トランスジェニックマとが挙げられる。本稿では,変形性関節症の自然 ウスでは,抗原誘導性関節炎による軟骨破壊に対発症モデルマウスについて,日本で入手可能で使 して抵抗性を示すことが報告された。この作用の用実績の最も多い S Rot T / を中心に概説し,最近 r 一部はアグリカン分解酵素 A a s d mt5の遺伝子発の知見を交えて紹介する。 現調節を介していると考えられている。近年, miN R Aを含む細胞外小胞の応用も検討されてお 遺伝子改変マウスと変形性関節症 り,今後の応用が期待される。 近年の発生工学的手法から遺伝子改変マウスに  一方, d mt5をはじめ, Aa s いくつかの軟骨変性おける発症例はいくつか報告されている(表1)。 などの c tb l mに関わる分解酵素遺伝子やそ aa ois発症時期や病態から,関節軟骨の異形成を含む広 れらの遺伝子発現や活性に関連する遺伝子のノッ義の変形性関節症様表現型を含んでいるものの, クアウトマウスでは,変形性関節症の発症や重症遺伝学的に保証されたモデルとしての有用性が考 化が抑制されていることが報告されている(前項えられる。表1に示すように変異遺伝子の導入に 参照) 3) 2) 。このように,遺伝子改変マウスによる 表1 変形性関節症様表現型を示すおもな遺伝子改変マウス 欠損 /導入遺伝子 遺伝子変異 観察時期 文献 C la , tn o9 1 mua t TG 4~ 6mo . N k t e a(1 9 ) a aa t l 9 3 . T fr, tn gb2 mua t TG 4~ 8mo S r e a(1 9 ) er t l 9 7 a . D l:mua t o2 1 e1 tn C la TG 4mo. S a n ne a(2 0 ) a ma e t l 0 0 . S d ma 3 KO 4 7mo , . Y n e a(2 0 ) ag tl 0 1 . Mmp 3 1 TG 5mo * . N u ode a(2 0 ) ehl tl 0 1. B nF d g /mo D u lK o be O 3 9mo , . A y e a(2 0 ) me e t l 0 2 . B ra mp1 C ni nlO o dt a K io 7w , mo k9 . R u t ee a(2 0 ) o nr t l 0 4 e . C te s K ah p i n TG 7 1 mo ,2 . Mok e a(2 0 ) ro t l 0 5 . Mi6 g KO 4mo. Z a ge a(2 0 ) hn tl 0 5 . I- L6 KO 18~ 2 mo 3 . d H o ee a(2 0 ) e og tl 0 5. mi- 4 R1 0 KO 2mo. Mi k e a(2 1 ) y it l 0 0 a .  T :t n g nc O n c o t G r se i a ,K :k o k u,mo:mo t ) l nh(s od  *3週齢から D xo 投与により誘導。 (筆者ら作成)O :o to r ri A se at i(変形性関節症) hts C I I A C L I M V l1 o ,21 LN C L A C U o2,N . 01 . 2 1 5 8) 3 (2 7 Downloaded from www.iyaku-j.com by 渡辺 研 on January 31, 2011 Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.   オンラインメドジャーナル  
  • 3. 特集:骨・関節疾患の動物モデル発症モデルが報告されているが,分配制限や知的 めこれらの自然発症モデルでは雄の方が発症率が財産権などの問題もあり,限られた研究者が使用 高い傾向が知られているが,好戦性(関節への負する場合が多く,また開発されてから間もないこ 荷頻度 /強度)などの性差によるものか,いまだ明ともあり,いまだ例は限られている。 らかではない。 自然発症モデル S Rot T/ r 一般的に,実験動物として汎用されている多く  変形性関節症自然発症モデルマウスとして最ものマウス系統では,1年齢を超える加齢個体にお 認識され,広く利用されている S Rot T / について, rいて,変形性関節症の表現型である関節軟骨中央 概説し紹介する。部の変性が観察されるケースが散見する。現在,もっとも利用されている実験マウス系統のひとつ 1.由来である C 7 L6 5B /でも 15カ月齢を超えてくると多  S Rot T / は,米 国 N H r I (N t n ln tue o ai a Isi ts f o tくの個体で軟骨変性が観察されるが発症率は一様 H at:米国国立衛生研究所) elh で樹立された S RN T/ 4)5)ではない 。また,我々の検討でも,20カ月齢 コロニーの中で,白色 /赤茶褐色の斑の毛色を特を超える I R系統では, C ほとんどのマウスに軟骨 徴(図1)とする突然変異体 T / ) (S R1 として単離 N変性像が観察される。しかし,これらの汎用マウ され, I N Hからスイスの B r e en 大学へ渡り,そのス系統は,多くの実験に対応できる変形性関節症 間一時非近親交配による繁殖を経て,英国にもちモデルマウスとして有用な発症率や発症時期,病 込まれた。その後,英国内で近交系として系統化態進行とはいい難く,実際にはモデルとしての利 (S Rotされ,コロニーが転住しながら,I e T/ )r mp -用実績はあまり多くない。 i C l e o d nで維持されている6) r l olg L n o a e 。以降, 一方,突然変異による自然発症モデルもいくつ 数少ない変形性関節症モデルマウスのひとつとしか 報 告 さ れ て い る。最 も 利 用 さ れ て い る の は て 最 も よ く 利 用 さ れ て い る。そ の 系 統 を 米 国 6)S RotT / である(後述) 。また,変異遺伝子が同 r チ ャ ー ル ズ リ バ ー が S F p cf p to e P (s e ic ah g n i定されている OA自然発症マウスとして, h/ C o+ fe )化し,日本国内でも日本チャールズリバー re R s41 gc5(C l a 変異) m / (C l 1 o 11 1 ,D m + o a 変異) d 2 ,G f 5(G f変異) l cy Apa d5 ,Bo h t 変異) t( 7 が報告されているが,一部発達段階での軟骨異形成を含んでいる7)~ 10) 。 マウス以外の実験動物においても自然発症が報告されている。白色モルモット(H rlyabn ate liog ie pg un a i)では3カ月齢から脛骨近位の関節軟骨中央部に変性が認められるようになり,2年齢では半月板変性や骨棘形成も顕著となってくる。 図1 S Rot T / 外観 rまた,ハムスター(S r nh mse)でも変形性 yi a tr a  40週齢(雄)。変形性関節症モデルマウスとして頻用関節症様病態が報告されている。マウス系統を含 されている。 (筆者ら提供)NH ain l si tso H a h I:N t a I tue f e l(国立衛生研究所) P :s e i p to e f e o n t t ,S F p c i ah g n r fc e 1 6 8) 3 (2 8 C I I A C L I M V l1 o ,21 LN C L A C U o2,N . 01 . 2 Downloaded from www.iyaku-j.com by 渡辺 研 on January 31, 2011 Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.   オンラインメドジャーナル  
  • 4. 衛.関節・靱帯疾患 2.変形性関節症 2)自然発症モデルマウスから,S RO tr として購入することができる。 T /r l Cj 表2 ヒト変形性関節症との比較この系統の基礎データは日本チャールズリバーの 類似点 1 高体重H(w w cj oj) P w .r c . で提供されている。また,米 . p 2 内側部変性が顕著 3 軟骨下骨の肥厚国 ジ ャ ク ソ ン 研 究 所 の Mo s G n meIfr ue e o no - 4 変性前の G G量増加 Amais t (MG;w w ifr t sjxo g にも登 c I w . o mai . .r) n c a 5 変性部位の C Sの増加と C Sの低下 4 6録されている。 相違点 1 発症率の性差(雄>雌) 2 滑膜炎の併発や骨棘形成頻度が低い *) ( 2.特徴  *報告により見解が異なる。 (筆者ら作成) S Rot T / はほかの汎用実験マウス系統より早熟 r傾向で,軽度の肥満が観察される。また,親系統(S R1 ) T / 同様,尿管閉塞性疾患の頻度が高まって N ては見解が異なるので,実験により注意深い観察いるが,去勢により回避される。一方で,去勢は が必要と思われる。E a s v n らは,X線写真によるS RotT / の変形性関節症発症に関係しないことが r 観察で関節軟骨層の侵食の前に関節軟部組織の石報告されていることから,この疾患が直接変形性 灰化が先行するという知見も報告している 11) 。こ関節症に関与していないと考えられる。発症には の軟骨変性は後肢中央(膝)と下部(足首)関節で性差があり,雄の方が発症率が高く,チャールズ 観察されるが,部位での発症は独立したものであリバー社提供資料では 35週齢で約 8 %,我々 5 り,また膝部の方が顕著であると報告されていの検討では 35週齢で 8 %,4 7 5週齢で 9 %と 2 る。 T / t S Ro を用いた実験の多くは膝関節を評価し rなっている。一方,1年超齢でも3~5%程度の て い る。最 近,S Rot 骨 格 形 態 に つ い て, T/ のr未発症個体が検出される場合がある。飼育環境に C 7 L6 5B /に比べ,脛骨が膝関節に対して内転しても依存すると思われるが,自然交配産仔は3~8 いるという興味深い知見が報告された 12) 。関節へ匹で少なめの傾向である。初期病変は十字靭帯と のメカニカルな刺激に変化が考えられるが,変形脛骨関節中央面の境界面に軟骨変性として観察さ 性関節症の発症に直接関連があるかどうかはいまれる。関節軟骨表面の侵食が進むと,変性領域の だ明らかではない。拡大,関節軟骨層の喪失と下層骨の露出,ならびに軟骨下骨の肥厚が観察される。この点でヒトの 3.利用と評価変形性関節症の病態と類似している(表2)。ま  変形性関節症モデルとして確立している S Rot T/ rた,グリコサミノグリカン量の増加やコンドロイ は,発症病理の研究とともに,薬理効果の検証にチン硫酸の硫酸基分布の変化は,ヒト病態とよく も利用されている。コラゲナーゼ選択的阻害剤の一致している。一方,ヒトの変形性関節症との違 経口投与や N AD o -tr ia a tif m- S I (n nseod l ninl - a こつ きょくいを挙げると,骨棘の形成は一部みられているも mao yd u s の投与で症状の改善がみられると tr r g )のの,ヒト変形性関節症と比べて頻度が低いよう (表3) いう報告がある 。また,製薬会社や食品会社である(私見)。変形性関節症に高頻度で併発する でもモデルとして利用されており,データの多く滑膜炎も,観察される報告があるものの頻度は低 が公開されていないが,その一部は学会発表や特いとされている。ただ,骨棘形成や滑膜炎につい 許実施例などでも使用例を検索することができる。N AD o -tria a tif mmaoydu s S I:n n seod l ninl - a tr rg C I I A C L I M V l1 o ,21 LN C L A C U o2,N . 01 . 2 1 7 8) 3 (2 9 Downloaded from www.iyaku-j.com by 渡辺 研 on January 31, 2011 Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.   オンラインメドジャーナル  
  • 5. 特集:骨・関節疾患の動物モデル 表3 S Rot T / への薬剤等の投与例 r 投与剤 文献 R 3 - 5 (c lg n s ihbtr o 2 3 5 ol e a e n ii ) a o Be se e a 1 9 ) rw tr t ( 9 8 l Dc fn cs du (N AD ioe a o im S I) l D n a e a(1 8 ) uhm tl 9 9 . Meh l l n l ta e ty uf y h n s o me I i e a(2 0 ) s mi t l 0 5 h . Gu o a n s l t lc s mie uf e a C is rl t l 2 0 ) hu aoi a( 0 7 e . C o dot s l t h n ri uf e i n a 野村ら 0 8 (2 0 ) F R I E(c lg nh doy ae O TG L ol e y rl t) a s O se e a(2 0 ) esr t l 0 8 . N AD SI C is rl t l 2 0 ) hu aoi a( 0 8 e .  学会発表なども含む。そのほか,企業での使用例も多数。 (筆者ら作成) 図2 S Rot T / マウス関節組織切片像 r  プロテオグリカンのグリコサミノグリカンが塩基性色素サフラニン- O で染色され,対比染色の F s ge nは非コラーゲン部位のタンパク成分 a t re を青緑色に染色する。A(G a e0 rd )では正常関節軟骨でサフラニン- O染 色が関節軟骨表面全域に染色されるが,B rd 4 では,部分的な軟骨 (G a e ) 層の欠損(*)とサフラニン-O染色の減弱,喪失が観察される。 (筆者ら提供) モデルマウスの表現型の評価には,X線像や走 ウスの変形性関節症モデルについて O R I - A S(Os査型電子顕微鏡(S M)が用いられることがある E to rh is e e rhS ceyItr ain l e a tr i R s a c o it nen t a) t o がが,病理切片による組織像評価が最も多く採用さ 推奨する評価基準が示された 14) 。これは Ma o snれている6) 1) 3) 1 1 。Ma o s nらは変形性関節症の進行 らが用いた評価法を少し改変したもので,大腿度を7つのグレード(0~6)に分けて評価してい 骨- (膝) 脛骨 関節について S fa i- ar nnO(もしくはる。また,ヒト変形性関節症の評価に用いられて T liiebu ) F s G e nで染色した組織切 oudn le と a t reいる病理組織評価法の Ma kns o eも S Rot n i cr T/ r 片を用い,形態的に損傷の度合いを基本に半定量に限らず,モデルマウスで採用される場合があ 的な0~6のスケールで8段階のスコア化を行うる。2 1 0 0年,S Rot T / や遺伝子改変マウスなどマ r ことを提案している(図2)。最近,S r k w a u a aらC X 衛:C tr n l rsl k gtlp pieo tp T- - mia co sn i eo e t e i n d fy e衛 c lg n A S:O to r ri R s ac S c t Itra ol e ,O R I se at i e e rh o i y nen - a ht s etnl Ei a o ,S M:走査型電子顕微鏡1 8 9) 3 (2 0 C I I A C L I M V l1 o ,21 LN C L A C U o2,N . 01 . 2 Downloaded from www.iyaku-j.com by 渡辺 研 on January 31, 2011 Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.   オンラインメドジャーナル  
  • 6. 衛.関節・靱帯疾患 2.変形性関節症 2)自然発症モデルマウス 図3 頸骨関節(近位)面の走査型電子顕微鏡像  左は,C 7 L6 5週齢雄) 5B / (6 の関節面。靭帯接合部付近に白くみえる変性像が観察される (白矢頭) 5B /でも変性像は散見するが,あえて変性が大きい例を示した。右は, 。C 7 L6 S Rot 0週齢雄)の関節面。左図より広範な変性像と,多数の大小の亀裂が観察される T / (7 r (黒矢頭) 。 (筆者ら提供)は, T / t S Ro において, r 尿中 C tr n l r sl k - mia co s n - e i 肥満相関領域として知られる染色体1番 d 4) (H l 1, qigtlp pieo tp 衛 c l g n T - が,n eo e td fy e ol ea (C X 衛) 1 (Ti q,F s) 8番 d 0 の領域と一 1番 r l g 2 an,1 (H l ) 4変形性関節症発症と相関していることを報告して 致した。また,血清 COMP濃度の QTLは, o C mp 1) 5いる 。このことから,形態評価に加え,尿中 遺伝子座(8番 3 . c に同定された。 35 M) 変形性関C X 衛も評価パラメータとして利用できる可能 T - 節症については C m 近傍の染色体8番の 2 . op 13性がある。 cMの一カ所のみに QT(L s o e 33 を得 L OD c r = .) た。一方,我々は,同様に S Rot C 7 L6 T / と 5B /の r 4.遺伝因子 交配群を用いたが,F1世代で有意な発症を認め S Rot T / の初期の検討では, r 変形性関節症の表現 たことから,C 7 L6 F 5B /と 1世代による戻し交配型は p lg nc oy e i であり,一方で劣性形質と報告さ (B ) C 群を作成し,脛骨関節面全体を S M で変性 Eれていた。その後,永らく遺伝学的検討は報告さ 部位を網羅的に特定する方法で表現型解析(図3)れてなかったが,最近になり Qu ni t etat a tai r i t v を行い,QTL解析を行った。F2世代を用いて得lc s T )解 析 が 行 わ れ た。Je e ら は,o u (Q L agr られた8番染色体には QTLは得られず,4番染S Rot C 7 L6T / と 5B /の交配群 2 を用い,組織切 r (F ) 色体のセントロメア近傍領域に QT(L s o e L OD c r片解析による膝(大腿骨-脛骨関節)部の変形性関 = 32 ) .6 を得た。また,興味深いことに同解析に節 症 の 表 現 型,血 清 C ri g Ol o r ma a ta e i mei l g c - より,5番染色体テロメア近傍に C 7 L6 5B /由来遺ti p oen O )r r ti x (C MP ならびに体重について,マ 伝子領域に QT (L s o e= 30 )が得られ L OD c r .4イクロサテライトマーカーを用いた QTL解析を た。前述のように C 7 L6 5B /は変形性関節症の自然 1) 6行った 。体重については,すでにマウスで体重 / 発症が知られる系統であり,同系統での最初の軟C MP at g Oio r mar poen T :Q a tai t ilc s E O :C rl e l mei tx rti,Q L u ni t e r to u ,S M:走査型電子顕微鏡 i a g c i t v a C I I A C L I M V l1 o ,21 LN C L A C U o2,N . 01 . 2 1 9 9) 3 (2 1 Downloaded from www.iyaku-j.com by 渡辺 研 on January 31, 2011 Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.   オンラインメドジャーナル  
  • 7. 特集:骨・関節疾患の動物モデル骨変性の QTLとして同定された。ただ,S Rot T/ r t . au e4 4 0 3 :6 46 8 2 0 . i N tr 3 (7 3 ) 4 -4 , 0 5 sの4番 QT と C 7 L6 L 5B /の5番 QT の2つ の L 3 Sa tn H R g ro F ) tno , o es n M,E s C ,e a: at J t l A A S i temao a g e a a ei mo s D MT 5 s h jr g rc n s n u eQTL間には遺伝学的関連は認められなかった。 c ri g i v o a d i vr. N tr 4 4 a ta e n i l v n n io au e 3 tまた,ヒトにおいても体重が膝関節の負荷に関わ (7 3 ) 4 -5 , 0 5 0 3 :6 86 2 2 0 .り,変形性膝関節症発症との関連が報告されてい 4 So pR v n d rK a n P B maP e a: ) to , a e r a M, u ,tlるが, T / t S Ro の雄の肥満度は雌に比べ軽微である r T p I c l g n d g a ain i s o tn o s y e I ol e e r d t a o n p na e uが,雄の発症率が高いことから直接の関連が否定 o to rh is i C 7 l a d B L / mie se a tr i n 5 B/ n t 6 A Bc c.されていたが,遺伝学的検討からも,体重の QTL A tr i R e m 4 (1 ) 3 12 8 , 9 9 rh is h u 2 1 :2 8 -3 9 1 9 . t 5 Y ma t K S i ioT Ma a k T e a: ) a moo , hs d , s o a , t l hと異なる領域にマップされたことから, T / t S Ro の r Mo p oo ia su iso tea en a d o - r h lgc l tde n h g ig n s肥満が変形性関節症発症の原因になっていないこ to rh iso te a t ua c ri g i C 7 e a tr i f h ri lr a ta e n 5 t c lとが考えられた。 ba k mie JOrh p S r(H n K n )1 lc c. to u g o g o g 3 (1 :81 , 0 5 ) -8 2 0 . おわりに 6 Ma o R C a esMG Fa n l J e a: ) s n M, h mb r , ln el , t l y T eS R o t u ea di u ea amo e o h T /r mo s n t s s s dl f 変形性関節症の研究において,遺伝子改変マウ o to rh is Ose a tr i C ri g 9 ) se a tr i t . to rh is a ta e (2 : t lスによる遺伝学的アプローチが極めて効果的であ 8 -1 2 0 . 59 , 0 1り,発症や進行の研究に有用である。一方で, 7 L Y L c r aD , r nML e a:A f r - ) i , a ed A Wa ma ,tl ii blP oeらは,この遺伝子改変マウスの研究ツール ol lrc l g n g n ,C l1 1 i e s nilfr a ol e e e o1 a , s se t o a aとしての高い有用性と, 「変形性関節症モデル」と s eea mo p o e e i C l 8 (3 :4 3 k ltl r h g n s . el 0 ) 2 - sして良いかどうかとは別であり,現状での自然発 4019. 3,95 8 B msaB , r g w trL , e g l rR : ) o t D B i e ae C S e mie E d l症モデルマウスのスクリーニングや前臨床研究で P e tr o to rh is nteD s r p rin rmau e se a tr i i h i o o t - t p oの有用性を述べている 17) 。ヒトの変形性関節症を aemir mei(D t co l a mm)mo s .Ose a tr i ue to rh is t知る上で,大きさや体位(二足 /四足,負荷方向, C ri g 1 (5 :4 74 5 2 0 . a ta e 4 ) 7 -8 , 0 6 l屈伸角度など)の差が大きく影響する可能性があ 9 G a s n S ,T u es o OV H r n P ) lso S r b tk y , ala M,etり,マウスですべてはわからないという点は誰し a lth mie mo e o o to rh isa - l oc y c:a d l f se a tr i s :B tもが認めるところだが,ヒトの変形性関節症の予 s cae w t amea oi d fc. to rh i o itd ih tb l ee t Ose a tr c - t C ri g 4 ) 0 -1 , 9 6 i a ta e (3 :2 92 2 1 9 . s l防・診断・治療に資する多くの有意義な知見を与 1 )Ma u a H N s ia K F r ih T e a:A 0 sy , i d , u uc i , t l hえてくれるものと思われる。 n v l d mia t e ai muain i G f o e o n n- g t e n v tto n d5 g n r td b E U mua e e i i ar jit e eae y N tg n s mp i on s s fr t n a d c u e o to rh isi mie o n a s s se a tr i n c . o mai t H m Mo G n t 6 9 :2 6 -3 5 2 0 . u l e e 1 (1 ) 3 62 7 , 0 7 1 )E a sR ,C ln C Mie P e a:R do 1 v n G ol s , l r , t l a i- i l文  献 lgc ls o ig o o to rh is p o rsin o ia c r n f se a tr i r g e s t o1 Mia i , aoT Io eA e a:Mir R A ) y k S S t , n u , t l co N - i S R OR mie Ose a tr i C ri g 2 n T / T c . to rh is a ta e t l 1 0 pa sd a r lsi b t c ri g d v l 4 ly u l oe n oh a ta e e e- l (2 :1 3 1 9 1 9 . ) 0 -0 , 9 4 o me t n h me sa i G n s e 2(1 ) p n a d o o ts . e e D v 4 1: s 1 )N r s K U a eK J n S , t l 2 a u e , r b , i g X e a:Ose a - a to r 1 7 -1 5 2 1 . 1 31 8 , 0 0 tr i c a g so te p tl fmo a jiti h ic h n e f h ael e r l on n t o2 G a s nS , s e R S e p r B e a:D - ) lso S A k w , h p a d , t l e S R OrC l mie a e te e r e td tca l T / tr j c r h a l s ee tbe i lt n o a t e A A S p e e t c ri g eio f ci v D MT 5 rv ns a ta e l c a g sa dma b c u e b itr a t il hne n y e a s d y nen li a b d g a aini amu iemo e o o to rh i e rd t n o rn d l f se a tr-1 0 9) 4 (2 2 C I I A C L I M V l1 o ,21 LN C L A C U o2,N . 01 . 2 Downloaded from www.iyaku-j.com by 渡辺 研 on January 31, 2011 Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.   オンラインメドジャーナル  
  • 8. 衛.関節・靱帯疾患 2.変形性関節症 2)自然発症モデルマウス trin C n e t i u R s 0 ) 2 32 5 o s . o n c Ts e e 5(4: 4 -5 , o s tdn l n ls o u ia ybo h mia ma k u ia a ay i f r r ic e c l r- s n 20. 09 esa db n miea d n i i S R Or mie r n o e n rl e s y n T / t c t1 )So K , eldG Zlema Y e a:R v a- 3 tk S P le , i r n , t l ee l b a amo e o s o tn o so to rh is A - s d l f p na e u se a tr i r t. igteitr lyo b n a dc ri g i o - n h nepa f o e n a ta e n s l tr i R e m 6 (2 :4 34 1 2 1 . h is h u 2 ) 6 -7 , 0 0 t to rh is tr u h mut d l i gn o e a tr i h o g t lmo a ma ig f i 1 )Je e K S ln C Je meW, t l h g - 6 a g r , ee t , a h e a:T e e mu iejit. o e4 (3 :4 4 4 2 2 0 . rn ons B n 5 ) 1 - 2 , 0 9 n t so o to rh isi S R o tmie Os ei f se a tr i n T /r c . - c t1 )G a s nS , h mb r MG V nD nB r WB 4 lso S C a es , a e eg , to rh is a ta e1 (5 :6 76 4 2 0 . e a tr i C ri g 6 ) 0 -1 , 0 8 t l e a T e A S hso ah lg iiai - e - t : h O R I i p too y nt t e rc l t i v 1 )P oeR Ba eS B s h n M, t l e - 7 o l , lk , u c ma n e a:R c omme d t n frhsoo ia a s sme t o n ai s o i lgc l se s ns f o t omme d t n frteu eo p e l ia mo - n ai s o h s f rci c l d o n o to rh isnte u e Ose a tr iC r se a tr ii h mo s . to rh is a - t t esi tesu ya dte t n o o to rh i l n h td n rame t f se a tr - ta e1 (S p l ) 1 -3 2 1 . i g 8 u p 3 :S 72 , 0 0 l t . to rh is a ta e1(S p l )S 0 i Ose a tr i C ri g 8 u p 3: 1 - s t l1 )S r k w JT k h s i D i e a Aln i 5 a u a a , a a a h M, o M, t l o g- : 1,00 621. C I I A C L I M V l1 o ,21 LN C L A C U o2,N . 01 . 2 1 1 9) 4 (2 3 Downloaded from www.iyaku-j.com by 渡辺 研 on January 31, 2011 Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.   オンラインメドジャーナル  

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