Proteínas de primera reacción

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Proteínas de primera reacción

  1. 1. Proteínas de primera reacción<br />MR Eduardo Ojeda Lewis<br />Hospital Nacional Dos de Mayo<br />
  2. 2. Factor de Necrosis Tumoral (TNF)<br />Es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a las bacterias Gr negativas y otros microbios<br />También se lo conoce con el nombre de TNF-α<br />Es producido principalmente por los fagocitos mononucleares activados.<br />El principal estímulo para su formación son los lipopolisacaridos de las bacterias Gram (-), aunque también se produce inducido por el INFγ<br />
  3. 3. TNF: Síntesis y estructura<br />El principal origen de esta proteína son los fagocitos mononucleares<br />El estímulo más potente es el lipopolisacárido de las bacterias Gram ( - )<br />El INFγ que producen los linfo T también induce la producción del TNF<br />
  4. 4. TNF: Síntesis y estructura<br />Es una proteína transmembrana: una de sus partes es extracelular y la otra es intracelular<br />Esta forma se escinde y se libera un poilpéptido de 17kD que se une a otras dos identicas formando tras polimerizarse una proteína TNF circulante de 51kD<br />Tiene forma piramidal lo que le permite unirse a tres receptores a la vez<br />
  5. 5. TNF: sus receptores<br />Se ha descrito dos receptores para el TNF.<br />Al unirse a los receptores en las células diana se reclutan unas proteínas llamadas factores asociados al receptor del TNF (TRAF)<br />Los TRAF activan factores de transcripción, entre ellos el NK-κB (factor nuclear kappa beta) y la proteína de activacion AP-I<br />Estas activan a las caspasasy se desencadena la apoptosis<br />
  6. 6. TNF: acciones biológicas locales<br />Induce la expresión de moléculas de adhesión (como la selectinay ligando de integrina) en las células endoteliales vasculares<br />Estimula la secreción de quimiocinas con lo cual se promueve la quimiotaxis y el reclutamiento de los leucocitos<br />Incentiva la secreción de IL-1, la cual actúa de la misma forma que el propio TNF<br />
  7. 7. TNF: acciones biológicas sistémicas<br />Actúa sobre el hipotálamo produciendo el incremento de la temperatura corporal (es un pirógeno endógeno)<br />Actúa sobre los hepatocitos induciendo la producción de proteína A del amiloide sérico y fibrinógeno. Ambas constituyen parte de la respuesta rápida inflamatoria<br />La producción continua de TNF produce emaciación del músculo y de los adipocitos, llevando a la caquexia<br />
  8. 8. TNF: acciones biológicas sistémicas<br />Se inhibe la contractilidad cardiaca y el tono del músculo liso vascular, lo que promueve el shock<br />Induce la producción intensa de factor tisular en el endotelio vascular, esto produce la agregación plaquetaria y la formación de trombos. Esto lleva a la oclusión tisular y la necrosis<br />Incrementa la utilización de glucosa por el músculo, se produce hipoglicemia<br />
  9. 9. TNF: implicancias clínicas<br />Obviamente el rol de esta proteína es insustituible en la respuesta inflamatoria local<br />Pero cuando la respuesta lleva a una hiperproducción de ella se desencadenan las reacciones descritas antes que llevan a la situación conocida como Shock séptico (caída de la presión, coagulación intravascular diseminada, alteraciones metabólicas)<br />La medición de los niveles de TNF puede predecir la inminencia del shock<br />Se estudian factores anti TNF que podrían tener implicancias terapéuticas.<br />
  10. 10. Proteínas de Fase Aguda<br />La Fase aguda se define como la actividad fisiopatológica que acompaña a la inflamación<br />Aquellas proteínas que varían su concentración plasmática en al menos 25% se consideran como proteínas de fase aguda<br />Algunas de las proteínas incrementan su concentración (PCR, haptoglobina, fibrinógeno, AAS y otras) y otras la disminuyen (albumina, transferrina)<br />Su función general es contribuir en la respuesta inflamatoria (Kushtner et al, 1981)<br />
  11. 11. Reactantes positivos y negativos<br />
  12. 12. Regulación de los reactantes de fase aguda<br />Las citoquinas son las principales reguladoras de la reacción de fase aguda<br />Las principales citoquinas relacionadas son:<br />IL-6<br />TNFα<br />IL-1β<br />Interferónγ<br />TGFβ (Factor transformador de crecimiento)<br />IL-8<br />En todo caso, las citoquinas actúan en una especie de cascada y red de relaciones que llevan a la reacción de fase aguda<br />
  13. 13. Reactantes de fase aguda: regulación<br />La síntesis de estas proteínas está regulada por la producción de citoquinas<br />
  14. 14. Reactantes de fase aguda: Clasificación por la cinética<br />
  15. 15. Farmacodinamia<br />
  16. 16. Sin embargo, los cambios que sufren las concentraciones de estas proteínas no son exclusivos de la inflamación<br />Cambio grandes en la concentración se pueden deber a: procesos infecciosos, trauma, cirugía, quemaduras, infartos<br />Cambios moderados: ejercicio extremo, parto,<br />Cambios leves: stress psicológico y algunas enfermedades mentales<br />
  17. 17. Aunque ante un proceso en particular suele producirse una reacción conjunta de los reactantes de fase aguda, no todos lo hacen en la misma intensidad<br />Esto indicaría que las proteínas de fase aguda tienen una regulación individual <br />
  18. 18. Reactantes de fase aguda positivos<br />Sus funciones aun quedan por aclarar en forma definitiva<br />En general se cree que sus funciones pueden ser:<br />Colaborar en la opsonización<br />Activación del complemento<br />Neutralización de enzimas y radicales libres<br />Captura de Fe libre <br />
  19. 19. Proteína C reactiva (PCR)<br />Es una proteína producida por el hígado y por los adipocitos<br />Es miembro de la familia de las pentraxinas<br />La Interleucina 6 incrementa de manera espectacular los niveles de la PCR<br />En 1930 se descubrió como una sustancia en el plasma de enfermos que reaccionaba con el polisacárido C del neumococo<br />
  20. 20. PCR: estructura<br />Es una pentraxina – es un anillo consistente de 5 unidades de 23kD (pentraxina)<br />
  21. 21. PCR: grados de respuesta <br />
  22. 22. Proteína C reactiva (PCR)<br />Se asume que la PCR se asocia a la fosfocolinade la superficie de las células muertas y de los microbios para asistir la acción de las proteínas del sistema del Complemento.<br />Además mejora la fagocitosis por los macrófagos, los cuales expresan un receptor para la PCR.<br />Su incremento se produce dentro de las primeras 6 horas y alcanza su pico máximo en las 48 horas siguientes.<br />Su tiempo de vida medio plasmático es de 19 horas y no depende de la intensidad de la inflamación<br />Por lo rápido de su respuesta se asume que es parte de la inmunidad innata más que de la adquirida<br />
  23. 23. Proteína C reactiva (PCR)<br />Uso diagnóstico<br />Se puede usar en el diagnóstico y evaluación del tratamiento de las enfermedades infecciosas – inflamatorias<br />Los valores normales de esta proteína están por debajo de 10mg/L<br />Incrementos leves (10 a 40mg/L) se observan en infecciones virales y embarazo<br />Incrementos moderados (40 a 200mg/L) en infecciones bacterianas, inflamación activa<br />Incrementos intensos (más de 200mg/L) en infecciones bacterianas severas y quemaduras<br />
  24. 24. PCR: un objetivo para la terapia?<br />Se cree que la PCR en relación a su mecanismo de acción podría exacerbar los procesos inflamatorios, exacerbando el daño tisular<br />La fuerte correlación de los niveles de PCR con la severidad, extensión y progresión de muchas enfermedades confirman el enunciado anterior<br />Se realizan investigaciones con drogas novedosas que bloquean la unión de la PCR a su receptor y por ende sus efectos fisiológicos.<br />Pepys MB, Hirschfield GM (2003). "C-reactive protein: a criticalupdate". J ClinInvest111 (12): 1805–12. doi:10.1172/JCI18921. PMID 12813013.& PMC 161431. http://www.jci.org/articles/view/18921. <br />
  25. 25. Proteína sérica del Amiloide A (SAA)<br />Es una proteína de la familia de las apolipoproteinas que se asocia a la HDL <br />Se produce mayormente en el hígado, aunque se ha detectado producción de esta proteína por otros tejidos<br />La conservación de esta proteína en todos los vertebrados indica que juega un rol muy importante en el proceso inflamatorio<br />Su producción aumenta drásticamente durante el proceso inflamatorio<br />
  26. 26. Proteína sérica del Amiloide A (SAA)<br />Sus funciones principales son: <br />Transporte del colesterol hacia el hígado para su excreción en la bilis<br />Reclutamiento de las células inmunitarias hacia los tejidos afectados<br />Inducción de las enzimas que degradan la matriz extracelular<br />Se han identificado tres isoformas, en el ser humano las más importantes son la SAA 1 y SAA2<br />Su producción es inducida por el TNF, IL1 y IL6 <br />
  27. 27. Proteína sérica del Amiloide A (SAA)<br />Funciones inmunitarias<br />Inducción de las enzimas que degradan la matriz celular (colagenasa, estromelisina, metaloproteinasa matricial) cuyo principal efecto es iniciar los procesos de reparación posterior al daño tisular.<br />Se ha demostrado su rol en la quimiotaxis principalmente en células como los monocitos, polimorfonucleares, linfocitos T y mastocitos.<br />
  28. 28. Proteína sérica del Amiloide A (SAA)<br />Algunos estudios demuestran que el SAA podría inducir la producción de IL6, IL1 y TNF cumpliendo un rol parecido al de una citocina.<br />Se ha sugerido inclusive que su participación en el metabolismo de los lípidos es sólo una forma de “secuestrar” depósitos de esta molécula para su uso en el momento apropiado<br />Clarissa M. Uhlar, Alexander S. Whitehead , Serumamyloid A, themajorvertebrateacute-phasereactant. EuropeanJournal of Biochemistry: 265, 2 (501-523);1999US: http://dx.doi.org/10.1046/j.1432-1327.1999.00657.x<br />
  29. 29. Mannan – bindingLectin(Lectina fijadora de Manosa)<br />Es una proteína producida por el hígado dependiente de Calcio<br />Es una molécula multimérica de hasta seis unidades funcionales<br />Su estructura es similar a la proteína C1q, la cual forma parte de la 1ª vía del complemento<br />Se han descrito deficiencias de esta proteína y se han relacionado con riesgo elevado de infecciones graves<br />
  30. 30. Mannan – bindingLectin(Lectina fijadora de Manosa)<br />Sin embargo existen algunos estudios que mencionan que el deficit de Lectina podría ser protector para el caso de algunas infecciones causadas por protozoarios<br />
  31. 31. Mannan – bindingLectin(Lectina fijadora de Manosa)<br />Su principal función es activar el sistema de complemento (es la 3ª vía de activación), además de los conocidas Clásica vía y alternativa<br />A diferencia de la vía clásica, la vía de lectina no requiere la presencia de anticuerpos, ese rol lo asume la lectina, y los polisacáridos microbianos actúan como antígenos<br />
  32. 32.
  33. 33. Haptoglobina<br />Es una proteína plasmática producida en gran parte por los hepatocitos<br />Contiene dos cadenas proteicas: alpha y beta; unidas por un puente disulfúrico<br />Su función es la unirse a la hemoglobina libre circulante en el plasma, para luego ser captada por el sistema retículo endotelial, eso evita que la hemoglobina dañe los túbulos renales y se pierda el fierro<br />
  34. 34. Haptoglobina<br />Durante la fase aguda de la inflamación los hepatocitos producen con mayor intensidad esta proteína para captar la hemoglobina libre y evitar que las bacterias utilicen el hierro para sus procesos metabólicos<br />Valores normales: 0.3 – 2.0 gr/L<br />
  35. 35. Ceruloplasmina<br />Es unaproteínaquecontieneCobre en suestructura (tienetrespuntos de unión al Cu)<br />Es producidapor el hígadomayormente<br />Funciones:<br />Tieneactividadoxidasa, reduce unamolécula de agua con formación de aguapero sin producción de radicaleslibre<br />Se creequeparticipa en el metabolismo del Cu y del Fe<br />
  36. 36. Ceruloplasmina<br />Se cree que tiene un efecto deletéreo en la concentración de hierro, por lo que dificultaría el uso de este mineral por las bacterias.<br />Protective role of ceruloplasmin in inflammation. Charles Denko; Agents and Actions. Vol 9/4. 1979. BirkhauserVerlag; Bassel. Department of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA<br />Iron and the risk of infection. Pieracci FM, Barie PS; Surg Infect (Larchmt). 2005;6 Suppl 1:S41-6. Department of Surgery, Weill Medical College of Cornell University, New York, New York, USA.<br />
  37. 37. Reactantes de fase aguda negativos<br />Debido al efecto de la IL6 el hepatocito disminuye la producción de:<br />Prealbúmina (transthyretin)<br />Albúmina<br />Transferrina<br />Albumina de union al cortisol<br />Albúmina de union al retinol<br />Uno de los efectos de esta disminución es la caída de la concentración de Fe y de Zn, metales que son necesarios para el metabolismo microbiano<br />Gruys 1048 et al. / J Zhejiang Univ SCI 2005 6B(11):1045-1056<br />
  38. 38. Reactantes de fase aguda negativos<br />No está claro cual es el beneficio fisiológico de la reducción de estas proteínas<br />Se cree que la reducción de la concentración de estas proteínas se debe a que el hígado usa los sustratos para el incremento de las proteínas positivas<br />Sin embargo se ha demostrado, por ejemplo que la transthyretin tiene un efecto inhibidor sobre la IL-1 (por eso la disminución de esta proteína tendría un efecto pro inflamatorio)<br />
  39. 39. Otros fenómenos de la fase aguda<br />Somnolencia – puede reducir la demanda de energía<br />Fiebre – se cree que favorece la inmunidad y la estabilidad de las membranas celulares <br />Incremento de lípidos en plasma – provee nutrientes a las células y sirve de sustrato para los fenómenos de reparación tisular<br />Anemia – microcíticanormocrónica, obviamente es un efecto deletéreo<br />
  40. 40. Uso clínico de las proteínas de fase aguda<br />Es conocido el rol que tiene en la práctica el PCR<br />Su uso puede determinar si la enfermedad es de tipo inflamatorio y si es necesario el uso de antibioticos<br />En el caso de algunas enf. Crónicas como la AR el nivel de PCR tiene un efecto predictor<br />El uso de AA según algunos reportes es más sensible que el PCR, sin embargo la medición de esta proteína no está adecuadamente difundida<br />

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