Your SlideShare is downloading. ×
Procesamiento Y Presentacion Del Antigeno
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Procesamiento Y Presentacion Del Antigeno

37,944

Published on

Procesamiento Y Presentacion Del Antigeno …

Procesamiento Y Presentacion Del Antigeno
Por: Enrique Jose Chipana Telleria

Published in: Technology
0 Comments
10 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total Views
37,944
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
1,056
Comments
0
Likes
10
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BADRE GROHMANN FACULTAD DE CIENCIAS ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE BIOLOGIA Y MICROBIOLOGIA POR: ENRIQUE JOSE CHIPANA TELLERIA PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS RESUMEN Los linfocitos T por lo general solo reconocen antígenos en la forma de péptidos presentados por los productos de los genes del MHC propio sobre la superficie de APC. Los genes del MHC propio sobre la superficie de APC. Los linfocitos T y el CD4+ reconocen antígenos asociados a los productos de los genes del MHC de la clase II y los CTL CD8+ reconocen antígenos asociados a los productos de los genes MHC de la clase I. Las APC especializados, también denominadas APC, profesionales como las células detríticas, lo macrófagos y los linfocitos B, captan antígenos proteicos extracelulares, los internalizan y procesan. Y presentan péptidos asociados a moléculas de la clase II del MHC a células T CD4+. El procesamiento del antígeno es la conversión de proteínas nativas en péptidos asociados a moléculas del MHC. El proceso se lleva a cabo con la introducción de antígenos proteicos en APC, degradación proteolítica, unión de péptido y molécula MHC en el APC para su reconocimiento por las células T. Las rutas del procesamiento de antígeno son; la ruta endocitica donde la célula captura los antígenos por medio de fagocitosis y por endocitosis, la ruta citológica donde el antígeno endógeno se degrada en el citoplasma; generalmente son proteínas endógenas propias, virales. Tanto las proteínas extracelulares como las intracelulares son examinadas por medio de estas vías de procesamiento de antígenos y los péptidos derivados de las proteínas normales propias y de las proteínas extrañas son expuestos por las moléculas del MHC para su examen por los linfocitos T. ABSTRACT T cells typically recognize antigens only in the form of peptides presented by products of MHC genes on the surface of APC. The genes of the MHC on the surface of APC. T cells and CD4 + recognize antigens associated with gene products of MHC class II and CD8 + CTLs recognize antigens associated with MHC gene products in Class I. The specialized APC, also called APC, professional and cells debris, macrophages and B cells, extracellular protein antigens captured, the internalized and processed. And molecules present peptides associated with class II MHC to CD4 + T cells. Antigen processing is the conversion of native proteins into peptides associated with MHC molecules. The process takes place with the introduction of APC protein antigens, proteolytic degradation, binding of peptide and MHC molecule on the APC for recognition by T cells The antigen-processing routes are: the path where the cell endocytic capture antigens through phagocytosis and endocytosis, the route cytological where endogenous antigen is degraded in the cytoplasm, generally are themselves endogenous proteins, viral. Both the intracellular and extracellular proteins are examined by means of these processing pathways of antigens and peptides derived from normal proteins themselves and the foreign proteins are expressed by MHC molecules for consideration by T cells. 1
  • 2. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO INTRODUCCIÓN Los linfocitos realizan funciones esenciales en el reconocimiento de antígenos propios o extraños a través de su TCR, el antígeno es digerido y convertido en péptidos para ser expuestos al surco de moléculas MHC del propio haplotipo. En la inmunidad celular, las células T CD4+ activan a los macrófagos para que destruyan el agente extraño fagocitados, mientras que las células T CD8+ destruyen a las células infectadas por microorganismos intranucleares. En la inmunidad humoral las células T colaboradoras CD$+ interaccionan con lo linfocitos B y estimulan la proliferación y la diferenciación de estas células B. Tanto la Fase efectora de las respuestas de las células T están desencadenadas por el reconocimiento especifico del antígeno. La presentación del antígeno procesado es la asociación de algunos de esos péptidos con moléculas codificadas por genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) Las moléculas MHC de clase I, en una situación normal se unen a péptidos derivados de moléculas propias, y en el caso de infección por un parásito intracelular (virus, ciertas bacterias, protozoos) se unen a péptidos derivados de proteínas del patógeno. En ambos casos los péptidos derivan de procesamiento citosólico del antígeno endógeno. Las moléculas MHC de clase II se unen a péptidos derivados de antígenos exógenos que previamente han sido introducidos en la célula presentadora por endocitosis o fagocitosis, y que son sometidos a procesamiento endocítico. Las células que presentan péptidos asociados a moléculas del MHC reciben el nombre de células presentadoras de antígeno. Las APC presentan antígenos a células T no estimuladas o vírgenes durante la fase de reconocimiento de las respuestas inmunitarias para iniciar estas respuestas durante la fase efectora también presentan antígenos a células T efectoras diferenciadas para iniciar los mecanismos de eliminación de los antígenos. Fig. 01 Esquema representativo del proceso por Fig. 02 Unión péptidos a una molécula el cual las moléculas HLA clase II fijan el HLA clase I (izquierda) y clase II péptido. (derecha) 2
  • 3. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO CAPITULO I PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO Se entiende por procesamiento del antígeno la degradación del mismo dando lugar a fragmentos peptídicos, los cuales se unirán a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de la clase I o II. Son fragmentos decisivos para activar a los linfocitos T. Los TCR son más sensibles a la secuencia de aminoácidos presentes en el surco de unión a péptidos de la molécula del MHC que a los determinantes conformacionales reconocidos por los anticuerpos. Los linfocitos, las únicas células con receptores específicos de antígeno, son responsables de iniciar y llevar a cabo la respuesta inmune adaptativa. Los linfocitos B interaccionan con el antígeno mediante su receptor (BCR), una inmunoglobulina de membrana (mIg) que reconoce determinantes antigénicos tridimensionales en proteínas y otras moléculas antigénicas, solubles o particuladas, en estado nativo. En cambio, el receptor clonotípico de los linfocitos T (TCR) reconoce complejos moleculares en la membrana de las células presentadoras de antígeno (APC), formados por moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) de clase I (MHC-I) o de clase II (MHC-II) (ver más adelante) y péptidos antigénicos resultantes de la degradación intracelular del antígeno. Las células T, por tanto, a diferencia de los linfocitos B, necesitan de células presentadoras de antígeno (APC) accesorias que captan el antígeno, lo procesan y lo presentan en la membrana. El TCR interacciona molecularmente con el péptido contenido en la cavidad de las moléculas del MHC y con las propias moléculas presentadoras, de forma que el reconocimiento del antígeno por el linfocito T, tal como se ha visto en capítulos anteriores, queda restringido por el MHC. El fenómeno de la restricción por el MHC del reconocimiento de antígeno fue originalmente descrito por Zinkernagel y Doherty (1974) en la respuesta de los linfocitos T al virus de la linfocoriomeningitis (LCV). Estos investigadores demostraron que las células T citotóxicas específicas de virus sólo reconocen las células infectadas si éstas expresan determinadas moléculas de histocompatibilidad en su superficie. Este trabajo mereció el Premio Nobel de Medicina en 1996. Fig. 03 Las moléculas MHC de la clase I presentan péptidos endógenos (A) mientras que las de clase II presentan péptidos que proceden del exterior 3
  • 4. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 1.1.- BIOLOGIA DEL PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO Existen dos rutas de procesamiento de antígenos proteicos derivados del espacio extracelular o del citosol en péptidos en péptidos y cargan estos péptidos en moléculas del MHC para presentarlos a los linfocitos T. Las vías de procesamiento y presentación de antígenos asociadas al MHC de clase I y II utilizan organelas subcelulares y enzimas que poseen funciones generales de degradación y reciclado de proteínas, pero estas funciones no se utilizan exclusivamente para la presentación de antígenos al sistema inmunitario. Las rutas celulares de procesamiento de antígeno tienen como objetivo generar péptidos con características necesarias para la unión con las moléculas del MHC. El antígeno proteico presente en los compartimentos vesiculares ácido de los APC generan péptidos asociados a moléculas de la clase II, mientras que los antígenos presentes en el citosol generan péptidos asociados a moléculas de la clase I. Las dos rutas diferentes de procesamiento, actúan según sea la amenaza de un antígeno endógeno (intracelular) o exógeno (extracelular). En cada caso existe una respuesta inmune diferente: actuación de células T citolíticas (CTL) para el antígeno endógeno, y producción de anticuerpos para el antígeno exógeno. Los antígenos exógenos se procesan por la ruta endocítica, tras lo cual los péptidos resultantes se unirán a moléculas MHC de clase II, lo cual dará la señal a los linfocitos T coadyuvantes (TH). Los antígenos endógenos se procesan por la ruta citosólica, tras lo cual sus péptidos se unirán a moléculas de MHC de clase I de la célula enferma, que así se convierte en diana para la actuación de linfocitos T matadores (TC, que en su forma "ejecutora" se denominan linfocitos T citolíticos, CTL). Fig. 04 Procesamiento y representación de antígenos asociados a moléculas de clase I. Una parte de las proteínas para sintetizar por una célula son degradadas en el citoplasma. 4
  • 5. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig.05 Procesamiento y presentación del antígeno asociados a las moléculas MHC clase II Fig. 06 procesamiento de antígenos Fig. 07 procesamiento de antígenos exógenos endógenos Las vías de procesamiento de los antígenos convierten a proteínas extracelulares o citoplasmáticas en péptidos, que luego son unidos a las moléculas del MHC y presentados en la membrana celular. La vía celular de procesamiento de antígenos ha sido diseñada para generar péptidos que posean las características estructurales para unirse a las moléculas del MHC. Cabe señalar que la unión del péptido a las moléculas del MHC se realiza antes de que estas se expresen en membrana, debido que es esta la conformación estable de la molécula. 5
  • 6. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO A.- Procesamiento de antígenos citoplasmáticos y asociación a moléculas de clase I Las vías de procesamiento y presentación de antígenos por moléculas de clase I es útil para la defensa frente a virus, bacterias intracelulares y células tumorales. Estos péptidos asociados a moléculas de clase I son producidos por degradación citosólica, luego transportadas al retículo endoplásmico donde se unen a las moléculas de clase I en formación y finalmente se expresan en la membrana (fig 8). A continuación se describen con detalles estos pasos. • Degradación proteolítica en el citoplasma Fig. 08 Procesamiento de antígenos citoplasmáticos y asociación a moléculas de 1 clase I 1.- Produccion de proteinas en el citosol. 2 2.- Degradación proteolitica de las proteinas citosolicas. 3 3.- Transporte de peptidos desde el citosol al reticulo endoplasmatico. 4 4.- Ensamblaje de complejos peptido- molecula de la clase I en el reticulo endoplasmatico. 5.- Expresión de complejos peptido-moecula de la clase I en la superficie celular 5 El mecanismo por el cual se generan la mayor cantidad de péptidos antigénicos citoplasmáticos es a través del proteasoma. Este un complejo multienzimático, que reconoce a proteínas intracelulares, que hayan sido “marcadas” por un pequeño polipéptido denominado Ubiquitina. Luego de la Ubiquitinización, las proteínas se despliegan e ingresan al proteasoma, quien las degrada a pequeños péptidos capaces de interactuar con las moléculas del MHC I. 6
  • 7. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Existe amplia evidencia que demuestran la importancia de la degradación proteosomal de las proteínas para ingresar en la vía del MHC I. Inhibidores específicos de la función del proteasoma, bloquean la presentación de proteínas citoplasmáticas por el MHC I a Linfocitos T CD8+ específicos para el epítope del péptido de una proteína en particular, sin embargo también se ha demostrado, que si el péptido es sintetizado en el citoplasma y no obtenido por proteólisis, la inhibición del proteasoma no obstaculiza y el péptido puede ser presentado igual. Estos estudios resaltan la importancia del proteasoma para la fragmentación de proteínas en pequeños péptidos que luego se incorporan a las moléculas del MHC I, pero, en casos donde el péptido ya existes como tal, el rol del proteasoma no es vital para la vía. • Transporte de los péptidos del citoplasma al retículo endoplásmico Debido a que las moléculas de clase I son sintetizadas en retículo endoplásmico (ER) y los péptidos se encuentran en el citoplasma, debe existir un mecanismo que transporte estos péptidos al interior de ER. Esta función es suplida por las proteínas TAP (transportador asociado al procesamiento de antígeno). Estas proteínas son un heterodímero, cuyos genes, TAP 1 y TAP2, se ubican en la región II de los genes del MHC. Las proteínas TAP se ubican en la membrana del ER, donde median un transporte activo-ATP- dependiente, de los péptidos desde el citosol a la luz de ER. En su extremo luminal, las proteínas TAP se encuentran unidas de modo no covalente a las moléculas del MHCI nacientes, por una proteína denominada “tapasina”, de esta manera se mantienen espacialmente cerca, de modo que, cuando las TAP internalizan al péptido, automáticamente este se encuentre con las moléculas de clase I y puedan unirse. • Ensamblaje del péptido a las moléculas de clase I La síntesis y el ensamblaje de de las moléculas de clase I, es un proceso de múltiples etapas, en sonde la unión del péptido juega un papel crucial. En el interior del ER se sintetizan la cadena α y la β2-microglobulina. También encontramos en el sector luminal del ER a proteínas chaperonas como la “calnexina” y la “calreticulina”, que se encargan del correcto plegamiento de las cadenas α. Una vez que el péptido ha ingresado vía TAP se une a la molécula del MHC I naciente, ahora este complejo péptido-MHC I se encuentra en una conformación estable que se libera de las tapasina y se encuentra disponible para expresarse en la membrana. Cabe plantearse la cuestión de: ¿Cómo es posible que el péptido que ingresa al ER no se una a las moléculas de clase II, que también están siendo sintetizadas en el ER? en caso de que estemos hablando de una APC. Esto no es posible por dos motivos: uno de ellos es que las moléculas de clase I se encuentran unidas a las TAP por las tapasinas, y de esta manera cuando el péptido ingrese ya toma contacto con el MHC I. Otro mecanismo, como se verá más adelante, es que las moléculas de clase II mantienen cubierto su 7
  • 8. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO sitio de unión al péptido en el ER por una proteína denominada “cadena invariante” (Ii). • Expresión del complejo péptido-MHC I en la superficie celular. Como se ha mencionado, la conformación estable del MHC I, se logra cuando este se encuentra unido al péptido. Este complejo se vehiculiza a través del ER y el Golgi hasta llegar a la membrana celular por vesículas exocíticas. Una vez ubicados en la membrana la molécula del MHC I puede ser reconocida por los Linfocitos T CD8+. B.- Procesamiento de antígenos extracelulares y asociación a moléculas de clase II El origen de los péptidos unidos a las moléculas de clase II incluye, la degradación de las proteínas internalizadas en vesículas y la unión de los péptidos a las moléculas de clase II dentro de estas (fig 9). Este mecanismo difiere en varios aspectos en referencia al procesamiento de los péptidos unidos a las moléculas de clase I, no solo por su mecanismo “vesicular” o “vacuolar”, sino además en la manera en que el péptido logra unirse a las moléculas de clase II • Captura de proteínas extracelulares en compartimientos vesiculares por las APC. Las células dendríticas y los macrófagos poseen una variedad de receptores que, permiten reconocer estructuras compartidas por muchos tipos de microorganismos, e inducen la fagocitosis. Los macrófagos expresan “receptores de manosa”, quienes reconocen los residuos de manosa y fucosa de las glucoproteinas y glucolipidos bacterianos. Asimismo los “receptores de las porción Fc” de los anticuerpos, a través de los cuales pueden reconocer y fagocitar a los microorganismos o proteínas recubiertas de anticuerpos. Como también los “receptores para opsoninas”, por ejemplo, los receptores para el fragmento C3b del complemento. Los Linfocitos B pueden reconocer y fagocitar antígenos proteicos a través del “receptor de las células B” (IgM junto con las cadenas Igα e Igβ). Una vez que el antígeno fue reconocido, es internalizado en vesículas denominadas “endosomas”. Estos compartimientos intracelulares contienen un pH ácido y es rico en enzimas proteolíticas. La vía endosomal continua con la posterior unión del endosoma a un lisosoma, quien posee un contenido enzimático aun mayor. • Procesamiento de las proteínas en las vesículas endosómicas y lisosómicas. Las proteínas son degradadas enzimáticamente generando péptidos, muchos de los cuales poseen las características estructurales para poder interactuar con las moléculas de clase II. Esta lisis proteica es llevada a cabo por proteasas que actúan a pH ácido. La “catepsina”, es una proteasa de amplia especificidad de sustrato, y es la enzima endosomal y lisosomal mas abundante. • Biosíntesis y transporte de las moléculas del MHC II al endosoma. 8
  • 9. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Captación Procesamiento Biosíntesis y Asociación de Expresión de extracelular de las proteínas transporte de péptidos péptidos de proteínas internalizadas moléculas procesados comlexes en en endosómica / MHC de con moléculas MHC en la compartiment vesículas clase II a de clase II de superficie os vesicular lisosomales endosomas MHC en las celular de APC vesículas. FIG. 09 Procesamiento de antígenos extracelulares y asociación a moléculas de clase II Las cadenas α y las cadenas β, son sintetizadas por separadas y se asocian unas con otras en el ER, este proceso es facilitado por proteínas chaperonas residentes de esta organela, tales como la calnexina (al igual que en la vía del MHC I). La molécula de clase II ensamblada, aun continua siendo inestable, por lo que se une al sitio de unión al péptido, una proteína denominada “cadena invariable” (Ii). La Ii es una proteína no polimórfica compuesta por tres subunidades. Esta proteína se une a un heterodímero formado por las cadenas α y β, en su sitio de unión al péptido. De esta manera interfiere en la carga del péptido. Gracias a la Ii las moléculas de clase II se estabilizan por completo en el ER y mantiene ocupado el sitio de unión al péptido dentro de esta organela impidiendo que los péptidos propios del ER se unan a las moléculas nacientes. Las Ii también favorecen el correcto plegamiento y su posterior transporte a las vesículas endosómicas. Los segmentos de membrana del ER que contienen a las moléculas de MHC II, se separan del ER formando vesículas que son transportadas a la membrana celular. Pero durante este camino, las vesículas exociticas se unen con los endosomas que contiene a los péptidos recién internalizados. El significado la esta vía vacuolar, consiste en que las moléculas de clase II se encuentren con los péptidos generados por proteólisis de las proteínas previamente fagocitadas. Se han identificado endosomas ricos en moléculas de clase II, a los que se los llamo “compartimiento de clase II del MHC” o “MIIC” (MHC class II compartment). Se debe destacar que estas vesículas contienen todos los componentes para la asociación péptido-moléculas de clase II, incluyendo las 9
  • 10. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO enzimas que degradan las proteínas, la Ii y una molécula denominada HLA- DM (ver más adelante) • Asociación del péptido a las moléculas del MHC II en el MIIC Debido que la Ii se encuentra bloqueando el sitio de unión al péptido, debe ser removido para que el péptido se una a las moléculas de clase II. Este evento se realiza en dos pasos. Primero, las mismas catepsinas que degradaron las proteínas, clivan al Ii, dejando como resultado una molécula de 24 aminoácidos en el sitio de unión al péptido llamada CLIP (péptido de cadena invariable asociado a clase II). El segundo paso consiste en quitar al CLIP de la hendidura, esto es llevado a cabo por la molécula HLA-DM. Quien además facilita la entrada del péptido antigénico en su lugar. El gen que codifica la proteína HLA-DM se encuentra ubicado en la región II del MHC. Fig.10 Funciones del HLA-DM y de las cadenas invariables asociadas a moléculas de la clase II del MHC. Las moléculas de clase II unidas a una cadena invariable, o CLIP, son transportadas al interior de vesículas, donde el CLIP es eliminado por la acción de moléculas DM. A continuación, los péptidos antigénicos generados en las vesículas pueden unirse a las moléculas de clase II. Otra proteína de tipo clase II, denominada HLA-DO, podría regular la eliminación del CLIP catalizada por la molécula DM. CIIV, vesícula de clase II; CLIP, péptido de cadena invariable asociado a clase II; RE, retículo endoplásmico; Li, cadena invariable; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; MIIC, compartimento de clase II del MHC. • Expresión del complejo péptido-MHC II en la superficie celular. Una vez que el péptido se ha unido a la molécula de clase II esta se estabiliza y puede ser presentada en la membrana celular. Finalmente en la membrana los complejos péptido-MHC II pueden interactuar con los Linfocitos T CD4+. C.- Vía alterna de procesamiento de antígenos exógenos y asociación a moléculas de clase I. Tal y como hemos descrito con anterioridad, el clásico rol de las moléculas de clase I es, unir los péptidos endógenos durante su maduración biosintética y luego transportarlos a la superficie celular para activar a los Linfocitos CD8+. En general los péptidos de origen exógeno se encuentran excluidos de esta vía. 10
  • 11. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Sin embargo, acumulada evidencia nos ha demostrado que esta dicotomía en la presentación del antígeno de origen endógeno y exógeno no es absoluta. Se ha demostrado que la respuesta de los Linfocitos citotóxicos (CD8+) puede ser iniciada por antígenos exógenos, tanto in vitro como in vivo . Existen al menos dos vías diferentes en este procesamiento alterno de las moléculas del MHC I: una TAP dependiente o procesamiento alterno citoplasmático del MHC I y la otra TAP independiente o procesamiento alterno vacuolar del MHC I. La primera de ellas involucra al acceso de péptidos exógenos a la vía normal del MHC I. Es decir, se ha observado que de alguna manera no descripta aun, los péptidos exógenos ubicados en los endosomas, pueden “escaparse” de estos e ingresar al citosol. Una vez en este, las proteínas TAP internalizan al péptido exógeno al ER y lo unen al MHC I. La segunda vía involucra un mecanismo de procesamiento del antígeno exógeno en compartimientos vacuolares, sin que el péptido ingrese al citosol. Este mecanismo sugiere la unión del péptido a las moléculas del MHC I luego de que estas hayan abandonada el complejo de Golgi. En esta vía el péptido exógeno presumiblemente proviene de un endosoma o un lisosoma. El espacio intracelular donde el péptido se une a las moléculas del MHC I en la vía vacuolar, aun se desconoce. Se cree que pudiera ser en algún compartimiento intracelular donde el procesamiento del MHC I se lleva a cabo, o luego del reciclaje de las moléculas del MHC I de membrana y su posterior exposición extracelular. Inicialmente se había pensado que las moléculas de clase I que participaban en esta vía se encontraban “vacías”, es decir que no se asociaban a ningún péptido, y por lo tanto un péptido exógeno podía ocupar la hendidura. Actualmente se sabe que esto no es así, y que la vía vacuolar incluye una disociación del péptido endógeno y luego un cambio por el péptido exógeno, proceso conocido como “disociación/cambio del péptido” (peptide dissociation/exchange). Se ha observado que la disociación/cambio del péptido ocurre solo en medios ácidos tales como las vesículas post-Golgi de procesamiento de antígenos o los fago lisosomas. Pero ¿Cómo las moléculas de clase I, que contienen péptidos endógenos en su hendidura, puedan disociarse de esto e intercambiarlos por péptidos exógenos? Una de las explicaciones de este fenómeno es que durante algún momento del trafico vesicular que contenga moléculas de clase I, un grupo de estas se desvié de la ruta normal y se mezcle en la ruta del MHC II. De esta manera, al ingresar en las vesículas de procesamiento de antígenos post- Golgi, que poseen pH ácido y además a los antígenos exógenos, los péptidos endógenos unidos a las moléculas del MHC I, se disocian y este queda con su hendidura vacía en un medio donde abundan péptidos exógenos. Esto trae como consecuencia que algunos de los péptidos exógenos que cumpla con los requisitos previamente mencionados se una al MHC I vacío. La otra posible explicación nos habla del reciclaje, donde moléculas de clase I de superficie, son endocitadas, y estas vesículas endociticas son destinadas a 11
  • 12. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO su degradación. Pero existe un pequeño grupo, que intercepta la vía de procesamiento de moléculas de clase II. De esta forma las moléculas de clase I se disocian de los péptidos endógenos debido al pH ácido del endosoma y sigue una ruta similar a la previamente descripta. En conclusión, queremos dejar en claro que además de las clásicas vías de procesamiento de las moléculas de clase I y II, existe una vía alterna para el MHC I: una TAP dependiente, y otra donde las moléculas de clase I, ya sea que provengan de la superficie celular o del ER, interceptan a la vía del MHC II y experimentan un proceso conocido como disociación/cambio de péptidos, donde pierden al péptido endógeno y se unen a uno exógeno (TAP independiente). Este cambio solo se da en medios ácidos. Así también queremos que el lector sea consciente que es una vía en etapa de investigación y en permanentes cambios. 1.2.- RUTAS DEL PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO Dependiendo de la fuente del antígeno el procesamiento presentación tiene lugar a través de una de las dos vías principales:  vía endocitica ( clase II )  vía citolítica ( clase I ) La vía utilizada tendrá consecuencias decisivas para cualquier respuesta inmune. 1.2.1.- RUTA EXÓGENA (EXTRACELULAR) O ENDOCÍTICA Las células presentadoras de antígeno pueden capturar antígenos proteicos por medio de fagocitosis, por endocitosis (mediada por receptor -como es el caso de los linfocitos B- o en versión de pinocitosis), o incluso por ambos sistemas (como en el caso de los macrófagos). Una vez dentro de la correspondiente vesícula membranosa, el antígeno viaja a través de los compartimentos de la ruta endocítica, y al cabo de 1 a 3 horas, algunos de los péptidos resultantes aparecen en la membrana, en el curso de moléculas MHC de clase II. El resto es excretado por exocitosis. A.- Origen de los Péptidos Provienen de las proteínas que fueron capturadas y transportadas al interior de una célula desde su medio exterior. Incluye: * Proteínas que fueron parte de un microorganismo o de alguna otra partícula grande engullida mediante fagocitosis. *Partículas pequeñas o proteínas individuales que se unieron a la superficie celular y que fueron capturadas a través de una endocitosis mediada por receptor. * Proteínas solubles libres en el líquido extracelular que fueron embebidas mediante pinocitosis. 12
  • 13. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO B C A F D E Fig. 11 MHC de la clase II presentan antígenos que están en vesiculas intracelulares. (A) La bacteria infecta el macrófago y se introduce en una vesícula en que se producen fragmentos peptidicos, (B) Las MHC de clase II unen fragmentos bacterianos, (C) Los fragmentos son transportados a la superficie celular por las MHC de la clase II (D) Los receptores de superficie de las células B unen antígeno, (E) El antígeno es internalizado y degradado a fragmentos peptidicos, (F) Los fragmentos se unen a las MHC de laclase II y son transportados a la supeficie celular. B.- PASOS 1. Degradación proteica Las proteínas capturadas son transportadas al interior de la célula mediante vesículas endosómicas, donde posteriormente serán degradadas gradualmente al ser expuestas a enzimas proteolíticas en un PH ácido en los lisosomas. Como consecuencia de la degradación se producen muchos péptidos pequeños que varían ampliamente en cuanto a secuencia y longitud. 13
  • 14. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO B D A C Fig. 12 degradación proteica (A) El antígeno es capturado en vesículas intracelulares, (B) La acidificación de las vesículas activa proteasas que degradan el antígeno en fragmentos peptidicos, (C) Las vesículas que contienen los péptidos se fusionan con vesículas que contienen MHC de la clase II, (D) El péptido es transportado a la superficie celular por MHC de la clase II 2. Unión con MHC Clase II Las moléculas MHC Clase II recién sintetizadas y parcialmente plegadas en el retículo endoplásmico rugoso (RER) se une a la cadena invariante li que retrasa la unión del péptido con MHC II pero facilita su salida del RER a través del aparato de Golgi a los endosomas acidificados. 3. Digestión de la cadena invariante ( li ) y unión de los péptidos a la molécula MHC II 4. Transporte del complejo péptido-MHC a la superficie de la célula presentadora de antígeno ( APC ) B A C D Fig. 13 Unión de MHC clase II a la cadena invariante (LI). (A) El MHC de la clase II parcialmente plegado se une a la cadena invariante (1) en el retículo endoplasmático, (B) Li bloque la unión del péptido de la clase II, pero facilita su exportación del retículo endoplasmático, (C) Li es dirigida en dos etapas y su liberación permite al MHC de clase II unir péptidos entrantes, (D) El MHC de la clase II lleva el péptido antigénico a la superficie celular. 14
  • 15. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 1.2.2.- RUTA ENDÓGENA (INTRACELULAR) O CITOSÓLICA Los antígenos endógenos (p. ej., proteínas producidas durante el ciclo intracelular de virus) se degradan en el citoplasma de la célula enferma mediante la ruta citosólica. Parece que esta ruta es igual o muy parecida a la que existe en todas las células sanas como mecanismo de renovación (turnover) de proteínas. A.- Origen de los péptidos Derivan de patógenos que viven en el interior de las células del huésped infectado. Incluye: * Virus los cuales se apoyan en la maquinaria de síntesis de las proteínas del huésped * Bacterias intracelulares, tales como clamidea, shiguelas, rickettsias * Parásitos intracelulares como toxoplasma los cuales sintetizan sus propias proteínas D C A B Fig. 14 Las MHC de la clase I presentan antígenos derivados de proteínas del citosol (A) Célula infectada por el virus, (B) Proteínas víricas sintetizadas en el citosol, (C) Fragmentos peptídicos de proteínas víricas se unen al MHC de la clase I en el RE, (D) Péptidos unidos por las moléculas de MHC de la clase I a la superficie celular B.- Pasos 1.- Degradación proteica en el citosol dentro de multisubunidades enzimáticas conocidas como Proteosomas 2.- Ensamblaje de la cadena α del MHC Clase I en el RER con una proteína unida a la membrana llamada Canexina 3.- Unión de la β2 microglobulina a la cadena α y liberación de la Canexina. 15
  • 16. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 15 Ensamblaje de MHC clase I, degradación y transporte de antígenos 4.- La molécula MHC Clase I, parcialmente plegada se une a la subunidad TAP 1 del transportador TAP (Transportador de Péptidos Antigénicos) por interacción de una proteína asociada a TAP que se llama Tapasina. 5.- Los péptidos generados dentro del Proteosoma se transportan al lumen del RER mediante el transportador TAP. 6.- Una vez que el péptido se ha unido a la molécula MHC Clase I, el complejo péptido-MHC formado es transportado a través del complejo de Golgi a la superficie celular. Fig. 16 Lumen del retículo endoplasmático 16
  • 17. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 17 Vías de procesamiento y presentación de antígenos. En la vía del MHC de clase II (arriba) los antígenos proteicos extracelulares son incluidos por endocitosis en vesículas, donde son procesados, y los péptidos resultantes se unen a moléculas de clase II del MHC. En la vía del MHC de clase I del MHC (abajo) tenemos a RE, retículo endoplasmático; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; TAP, transportador asociado al procesamiento de antígenos. Fig. 18 El procesamiento del antígeno precisa tiempo, depende del metabolismo celular y puede reproducirse mediante proteólisis in vitro. Si se permite a una célula presentadora de antígenos (APC) procesar el antígeno y después se la fija mediante procedimientos químicos (se la transforma en una célula metabólicamente inactiva) tres o más horas después de la internalización del antígeno, es capaz de presentarlo a las células T (A). El antígeno no es presentado ni procesado si la APC es fijada menos de tres horas después de la captación del antígeno (B). Las APC fijadas se unes al antígeno y presentan los fragmentos proteolíticos de los antígenos a células T específicas (C). La proteólisis artificial, por lo tanto, reproduce el procesamiento fisiológico del antígeno por las APC. La eficacia de la presentación del antígeno se analiza determinando la respuesta de las células T, tal como la secreción de citoquinas. 17
  • 18. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO CAPITULO II PRESENTACION DEL ANTIGENO Una de las funciones más avanzadas de los organismos multicelulares lo constituye el sistema inmune, el cual ha evolucionado a la par de estos organismos. Esta respuesta tiene dos componentes fundamentales, uno innato, con una respuesta rápida y general, y otro específico, donde se requiere de un proceso más elaborado para montar una respuesta muy sensible y especialmente dirigida para cada agresión en forma muy peculiar. La presentación de antígenos representa el punto intermedio entre ambas respuestas, captando antígenos en sitios estratégicos de forma muy temprana y colaborando con la respuesta inmune específica para hacer así un bloqueo muy completo. A continuación se hace un análisis muy didáctico para explicar estas interacciones. La presentación de antígeno hace referencia al fenómeno por el cual los antígenos proteicos son procesados, generando péptidos que bajo la forma de complejos con el MHC se expresan en la superficie celular, lo que promueve la interacción con el linfocito T. Fig. 19 Presentación del antígeno El proceso que sufre el antígeno para ser presentado a las células inmunes. Se considera la presentación de péptidos, tanto extracelulares, como intracelulares y antígenos lipídicos. Los linfocitos T son capaces de reconocer péptidos y no otras moléculas y que estos péptidos son capaces de unirse al MHC. A diferencia de la respuesta humoral, los 18
  • 19. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO linfocitos sólo son capaces de reconocer determinantes antigénicos consistentes en secuencias peptídicas en forma lineal, ya que no reconocen a los antígenos conformacionales. La sola presencia del antígeno no es suficiente para la activación del linfocito, sino que depende de que el antígeno esté unido a un MHC, así como la presencia de moléculas coestimuladoras para formar la sinapsis inmunológica. Fig. 20 Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos. Cuando se añade ovoalbúmina como antígeno extracelular a una célula presentadora de antígenos (APC) que expresa moléculas de clase I y II del MHC, los péptidos derivados de la ovoalbúmina solo se presentan asociados a moléculas de clase II (A). cuando la ovoalbúmina se sintetiza intracelularmente como resultado de la transfección de su gen (B) o se introduce en el citoplasma mediante permeabilización de la membrana por choque osmótico (C), los péptidos derivados de la ovoalbúmina se presentan asociados a moléculas de clase I del MHC. La respuesta medida de las células T colaboradoras restringidas por el MHC de la clase II es la secreción de citoquinas, y la respuesta medida de los linfocitos T citolíticos (CTL) restringidos por el MHC de la clase I es la destrucción de las APC. Dentro de este proceso tenemos dos vías principales para la presentación de péptidos que se han nombrado de acuerdo al producto del MHC, como vías del MHC I y vía del MHC II, asociándose de forma común a antígenos intracelulares y extracelulares respectivamente, por lo que es importante recordar las diferencias entre estos dos productos: 19
  • 20. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 2.1.- VÍA DEL MHC I En esta vía se inicia con proteínas intracelulares presentes en el citoplasma, tanto proteínas procesadas por la misma célula en su metabolismo habitual, proteínas producto de oncogenes, o productos de la síntesis viral en células infectadas o de bacterias intracelulares. Dentro de la célula se encuentra un sistema de marcaje y señalización, similar a la fosforilación, en base a una proteína llamada ubiquitina; en este caso la ubiquitina se une a secuencias específicas de péptidos y servirá como marca para el siguiente paso. Fig. 21 Papel del TAP en la presentación de antígenos asociada al MHC de clase I y en la expresión del MHC de clase I. En una estirpe celular que carece de TAP funcional, las moléculas de clase I no se cargan de manera eficaz con péptidos y son degradadas, principalmente en el RE. Cuando se transfecta un gen de TAP funcional a la estirpe celular, se restablecen el ensamblaje y la expresión normales de moléculas de clase I del MHC asociados al péptido. Obsérvese que el dímero TAP puede unirse a moléculas de clase I mediante una proteína de unión denominada tapasina, que no se muestra en esta ni en otras ilustraciones. Una estructura importante en el siguiente paso es un complejo enzimático multiproteico de aproximadamente 700 kD, de forma cilíndrica llamado proteasoma. El proteasoma se compone por dos anillos internos y dos externos con 7 subunidades cada uno, tres de ellas son sitios críticos para la proteólisis, algunas de estas subunidades son codificadas en la región del MHC. Cuando alguna de las proteínas marcadas por ubiquitina ingresa al proteasoma, se degrada a la proteína en los sitios marcados por la ubiquitina, dejando sólo residuos peptídicos, estos residuos son bombeados de forma activa por unas proteínas asociadas al retículo endoplásmico, las proteínas asociadas a transporte (TAP 1 y TAP 2). 20
  • 21. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Dentro del retículo endoplásmico se sintetizan la cadena del MHC I y la 2 microglobulina, una vez ensamblado es posible la unión con el antígeno y la formación del complejo MHC I/antígeno. Este complejo es transportado mediante tráfico de vesícula desde el retículo endoplásmico, pasando al aparato de Golgi y luego a la superficie de la membrana, donde se fusionará y quedará a disposición para su reconocimiento por los linfocitos CD8. En algunas ocasiones es posible que antígenos extracelulares escapen inicialmente de los fagosomas hacia el citoplasma, una vez ahí son susceptibles del sistema de ubiquitinas y del proteasoma, pasando al sistema de presentación del MHC I, a este proceso se denomina presentación cruzada. También se ha postulado que los antígenos polisacáridos son presentados por la vía del MHC II. En cuanto a la presentación de ácidos grasos, glicolípidos, lipopéptidos, se presentan en moléculas CD1, esta proteína está formada por una cadena alfa con 3 dominios y asociada de una 2 microglobulina, esta molécula también se forma en el retículo endoplásmico, junto a moléculas chaperonas. Los CD1son una familia teniendo variantes denominadas CD1a, CD1b, CD1c y CD1d. Se clasifican en dos grupos, el grupo 1 está formado por CD1a, CD1b y CD1c y el grupo 2 sólo incluye a CD1d. CD1 del grupo 1 son partículas que pueden presentar a linfocitos T CD4+, CD8+, y CD4-CD8-, TCR. Mientras que el grupo 2 presenta a células NKT. A diferencia del MHC I y II, la unión del antígeno puede ocurrir tanto intra como extracelular. En el caso de la presentación intracelular, se requiere el transporte del antígeno, en este caso dadas las características químicas del lípido se propone un transportador al interior de la célula, los cuales aún se desconocen. En el caso de bacterias completas, como serían micobacterias, pueden participar el CD 209, receptores tipo basurero, receptores de manosa o receptores de complemento (CR3). Otro mecanismo propuesto es mediante la recolección de antígenos provenientes de células apoptóticas, víctimas de la infección por micobacterias, ya que pueden contener en su interior lípidos de la bacteria que son fagocitados por macrófagos o células dendríticas. Una ruta más está representada por la formación de exosomas a partir de células vivas afectadas y que pueden ser internalizadas por células dendríticas. Una vez dentro, el antígeno se propone que hay una degradación parcial en endosomas tardíos, probablemente esto sea por asociación a un pH específico necesario para la activación enzimática, aunque no se conocen las enzimas que participarían en el proceso. Al igual que con el MHC, de forma paralela se forma el complejo de CD1 acompañado de sus chaperonas en el retículo endoplásmico rugoso, a partir de aquí puede seguir diferentes vías, una parte será protegida por una cadena invariable y se transportará hasta los endosomas tardíos, donde se unirá con el lípido. Otra parte de CD1 aún no es claro si puede unirse dentro del mismo retículo endoplásmico al lípido. 21
  • 22. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO También se han descrito en los endosomas tempranos la presencia de proteínas transportadoras de lípidos (LTP´S). Una parte importante del transporte de lípidos ha sido la comprobación del tráfico de vesículas que permite la recirculación de las moléculas CD1 de acuerdo a cargas y al apoyo para su movimiento de LTP´s. Finalmente, por cualquiera de sus vías logran presentarse los lípidos en la superficie de las células presentadoras y ser reconocidos por linfocitos como ya hemos mencionado. En conclusión, podemos mencionar que el proceso de presentación del antígeno es muy complejo y que asegura el reconocimiento de lo propio y no propio mediante la prueba de antígenos externos como de los propios componentes celulares, siendo esto indispensable para el correcto funcionamiento del sistema inmune y de la inmunidad específica, de pendiendo del bagaje genético, la respuesta inmune montada puede ser de tolerancia, o bien de activación de la respuesta inmune específica si la molécula presentada es reconocida por linfocitos y de esta manera conferir protección contra infecciones, tumores, y en otros casos de respuestas que llevan a alergia o autoinmunidad. Fig. 22 Vía de presentación de antígenos asociadas al MHC de la clase I. Las etapas numeradas delprocesamiento de proteínas citosólicas se corresponden con las etapas descritas en el texto. Β2 β2: RE, retículo endoplasmatico; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; TAP, transportador asociado al procesamiento del antígeno. 22
  • 23. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Presentación cruzada Antígenos exógenos son presentados en un contexto MHC-I ¿Por qué ocurre?  Asegurar la eliminación de virus  Tolerancia Células que la ejercen:  Células dendríticas  Macrófagos  Linfocitos B  Células epiteliales Antígenos:  Proteínas solubles  Complejos inmunes  Bacterias intracelulares  Parásitos ¿Qué dispara la captura de antígenos?  Captura de células apoptoticas  Pedazos de material celular  Transferencia de proteínas choque térmico  Captura de exosomas Fig. 23 Mecanismo de la presentación cruzada en la MHC I 23
  • 24. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 2.2.- VÍA DEL MHC II El primer paso es la captación del antígeno y su internalización a la célula. Durante este proceso se reconoce a la proteína extraña a través de diversos receptores, en el caso de microorganismos extracelulares se realizará a través del reconocimiento de PAM´s, la unión de estas moléculas a su receptor activan el proceso intracelular que da modificaciones en el citoesqueleto y promueven la formación de una vesícula a partir de la membrana citoplasmática llamada fagosomas, hay algunos estudios que afirman que la misma señalización distingue a la vesícula recién formada para un tráfico vesicular predeterminado, a la activación de bombas de protones que acidifican el contenido de la vesícula y que lleva posteriormente a la fusión con el lisosoma. Los cimógenos al encontrarse en medio ácido se convierten en enzimas activas, de las más importantes que podemos mencionar en este proceso se encuentran las catepsinas, que son enzimas proteolíticas (tiol-aspatil proteasas). Al mismo tiempo la célula produce las cadenas proteicas y polimórficas necesarias para formar el MHC II, además de unas moléculas nodrizas, las calnexinas, que asisten a las enzimas y la cadena invariable (I) que es una proteína compuesta por 3 unidades, la cual funciona como un protector para el sitio de unión al antígeno mientras es transportado por el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y la formación de una vesícula. Fig. 24 Presentación del antígeno El fagosoma se une a la vesícula que contiene al MHC II, la catepsina afecta también a la cadena invariable, degradándola, y dejando sólo un residuo de 24 aminoácidos en el sitio de unión del antígeno llamado péptido invariable ligado a CPH (CLIP); este péptido será desplazado gracias a la ayuda del HLADM o por HLA-DO en el caso de linfocitos B, permitiendo finalmente la unión del péptido al sitio de unión, una vez unido el complejo antígeno y MHC, se desplaza la vesícula hacia la superficie de la membrana, con la cual se fusiona, dando así lugar a la presentación del antígeno, el cual podrá ser reconocido por linfocitos CD4. 24
  • 25. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 25 Vía de presentación de antígenos asociadas al MHC de la clase II. Las etapas numeradas delprocesamiento de proteínas citosólicas se corresponden con las etapas descritas en el texto.; APC, Celulas presentadoras de antígenos; CLIP, péptido de cadena invariable asociado a clase II; RE, retículo endoplasmatico; I, cadena invariable; MHC. Complejo principal de histocompatibilidad. 25
  • 26. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO CAPITULO III IMPORTANCIA FISIOLOGICA DE LA PRESENTACION DEL ANTIGENO ASOCIADA AL MHC Hemos comentado hasta ahora la especificidad de los linfocitos T CD4+ y CD8+ para antígenos proteicos extraños asociados a moléculas del MHC y los mecanismos por los que se forman los complejos entre los péptidos y las moléculas del MHC. En esta sección consideraremos el efecto de la presentación del antígeno asociada al MHC sobre la función que desempeñan las células T en la inmunidad protectora, la naturaleza de las respuestas de las células T a diferentes antígenos y los tipos de antígenos que son reconocidos por las células T. VIGILANCIA DE ANTÍGENOS EXTRAÑOS POR LAS CÉLULAS T NATURALEZA DE LAS REPUESTAS DE CÉLULAS T La expresión y las funciones de la molécula del MHC determinan como responden a las células T a diferentes tipos de antígenos y median en sus funciones efectoras.  La presentación de proteínas endosómicas y de proteínas citoplasmáticas por las vías del MHC de clase II o I, respectivamente que subpoblaciones de células T van a responder a los antígenos presentes en estos dos conjuntos de proteínas. Los antígenos extracelulares activan las células T CD4+ estas células estimulan mecanismos efectores, como anticuerpos y fagocitos, cuya función es eliminar antígenos extracelulares. Los antígenos citosólicos entran en la vía de carga de las moléculas de clase I y activan CTL CD8+ restringidos por el MHC de clase I, los cuales producen la lisis de las células que generan esos antígenos intracelulares.  La especificidad singular para los antígenos unidos a la célula es esencial para las funciones de los linfocitos T, que en gran medida están mediadas por interacciones intercelulares y por citoquinas que actúan a cortas distancias. Los linfocitos B que se han unido a un antígeno proteico presentan péptidos derivados de ese antígeno a células T colaboradoras y las células T a continuación estimulan a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos frente a la proteína. Los linfocitos B y los macrófagos expresan genes del MHC de clase II. La presentación de péptidos asociada al MHC de clase I permite a los CTL CD8+ detectar y responder a antígenos producidos en cualquier célula nucleada y destruirla. 26
  • 27. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO INMUNOGENOCIDAD DE LOS ANTÍGENOS PROTEICOS  Los epítopos de las proteínas que tienen mayor probabilidad de provocar respuestas de células T a menudo son los péptidos generados por proteólisis en APC y que se unen con gran avidez a las moléculas del MHC. Si se inmuniza a un individuo con un antígeno proteico las células T serán especificas para una o unas pocas secuencias lineales de aminoácidos del antígeno; a estas secuencias se les denomina epítopos inmunodominantes. Las proteasas producen diversos péptidos y solo algunos de estos se unen a las moléculas de MHC presentes en cada individuo. Diversas APC y epitelios expresan la molécula no polimorfa de tipo clase I CDI, la cual presenta ácidos grasos y lipoglucanos a células citolíticas naturales, asi como a poblaciones raras de células T CD4- CD8- o CD8+ no restringidas por el MHC  La expresión de determinados alelos del MHC de clase II en un individuo determina su capacidad para responder a determinados antígenos. Los genes de la respuesta inmunitaria que controlan la respuesta de anticuerpos son los genes estructurales del MHC de clase II. Estos genes influyen en la capacidad de respuesta inmunitaria debido a que diversas moléculas alélicas del MHC de clase II difieren en su capacidad para unirse a diferentes péptidos antigénicos y, por lo tanto, para estimular a células T colaboradoras especificas. El modelo de selección por el determinante establece que los productos de los genes del MHC de cada individuo seleccionan que determinantes de los antígenos proteicos van a ser inmunogénicos en ese individuo 27
  • 28. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO CAPITULO IV CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS Las células presentadoras de antígeno son un grupo diverso de células del sistema inmunológico cuya función es la de captar, procesar y presentar moléculas antigénicas sobre sus membranas para que sean reconocidos, en especial por linfocitos T. El resultado de la interacción entre una CPA y un linfocito T correspondiente inicia la respuesta inmunitaria antigénica. Fig. 26 LA células T examinan las APC en busca de péptidos extraños Las células presentadoras de antígenos (APC) presentan péptidos propios y extraños asociados a moléculas del MHC, y las células T responden a los péptidos extraños. En respuesta a las infecciones, las APC también expresan coestimuladores que activan células T específicas para los antígenos microbianos. Los requerimientos para la presentación de antígeno son: capacidad de captación de antígenos del medio externo, maquinarias proteolítica eficiente que permita la degradación del antígeno en péptidos capaces de ser presentados, expresión de moléculas de MHC-II y expresión de moléculas coestimuladoras y de adhesión. 28
  • 29. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 27 Tipos de células presentadoras de antígenos 4.1.- Propiedades que deben tener: Las CPA deben tener la capacidad de procesar antígenos captados por endocitosis Y expresar moléculas de los genes Clase II de MHC. Lo que significa que las CPA son células capaces de procesar antígenos por endocitosis con el fin de internalizar y subsecuentemente procesar los antígenos extraños, no propios del hospedador. Una vez procesado el material foráneo, debe ser presentado en la superficie, sobre la membrana celular de la CPA unido a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad. Adicional a los estímulos generados por la interacción creada por el reconocimiento de una célula T, las CPA proveen al linfocito estímulos a través de coestimuladores de membrana necesarios para la activación del linfocito T. 4.2.- Funciones que deben tener: Como consecuencia de la presentación de antígenos a las células T, las CPA causan: Activación de linfocitos T vírgenes con expansión clonal y diferenciación en células efectoras, representadas por lo general por células dendríticas; Activación de la inmunidad celular: macrófagos y linfocitos T efectores, por ejemplo; Activación de la respuesta humoral por estimulación de linfocitos B y la producción de anticuerpos. 4.3.- Tipos de células presentadoras de antígenos (CPA) Células diana (enfermas por parásitos tumorales): presentan péptidos junto con moléculas MHC-I propias para que reconozcan los linfocitos TC (CD8+). Las células presentadoras de antígeno (APC): despliegan péptidos asociados con el MHC – II, para su reconocimiento por linfocitos TH (CD4+), exhiben moléculas de clase II, internalizan antígenos exógenos vía endocítica. Los tres tipos celulares que cumplen con estos requisitos son las llamadas células presentadoras de antígenos profesionales, son las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B. Existen otras estirpes celulares que, aun no siendo APCs profesionales, son capaces de expresar moléculas de MHC-II bajo determinadas condiciones. 29
  • 30. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 4.3.1.- Células presentadoras de antígeno profesionales (HLA – II + act. Coestimuladora de los linfocitos T: constitutivos) Las células presentadoras de antígeno profesionales están especializadas en la captación de antígenos, su procesamiento y presentación a los linfocitos T. Estas células se concentran en los órganos linfoides periféricos y, por tanto, es en ellos donde se produce la interacción inicial entre los linfocitos novatos y el antígeno. Los tres tipos principales de APCs profesionales son los macrófagos, las células dendríticas y las células B. Tabla Nº 01 Propiedades y de las CPA profesionales Células dendríticas Monocitos - macrófagos Células B Captura de +++ Macropinocitosis y Fagocitosis +++ Receptor especifico de antígeno fagocitosis por células antígenos (Ig) ++++ dendríticas de tejido. Infección vírica Expresión de Baja en células dendríticas Inducible por bacterias y Constitutiva. Aumenta con MHC de tejido. Alta en células citocinas de – a +++ activación de +++ a ++++ dendríticas linfoides Liberación de Constitutiva por células Inducible de – a +++ Inducible de – a +++ señal dendríticas linfoides no coestimuladora fagociticas ++++ Antígeno Péptidos Antígenos particulados Antígenos solubles presentado Antígenos víricos Agentes patógenos Toxinas Alérgenos intracelulares y Virus extracelulares Localización Tejido linfoide Tejido Linfoide Tejido linfoide Tejido conectivo Tejido conectivo Sangre periférica Epitelios Cavidades corporales A.- Células dendríticas Las células dendríticas se generan en la médula ósea desde donde migran en estado inmaduro a los tejidos periféricos. Mientras están en estado inmaduro, las células dendríticas tienen gran capacidad de captación de antígeno del medio y una maquinaria proteolítica eficiente, expresan bajos niveles de MHC y de moléculas coestimuladoras; expresan receptores Fc (CD32), de manosa y de complemento, implicados en captación de antígeno por endocitosis, fagocitosis y, sobre todo, macropinocitosis. Al activarse su maduración en presencia de citocinas inflamatorias, aumenta considerablemente su capacidad de macropinocitosis y la expresión de receptores que permiten la captación de antígeno; 30
  • 31. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO también se activa la síntesis de moléculas de MHC-I y II que unirán con gran eficiencia tanto péptidos originados en la propia célula dendrítica como péptidos externos que se hallan en el lugar de inflamación. Fig. 28 Células detríticas Paul Langerhans (1868): observan células de la epidermis con proyecciones citoplasmáticas similares a las dendritas de las neuronas. Steinman & Cohn (1973): observan células similares en el bazo de ratones, capaces de iniciar respuestas inmunes. En los años 80 del siglo XX: Se amplía la distribución tisular (tejido linfoides y no linfoides). En los años 90 del siglo XX: Las CPA más potentes en la estimulación de linfocitos T vírgenes. Fig. 29 Maduración de las células dendríticas Heterogeneidad de las células dendríticas Tabla Nº 02 Subpoblaciones diferentes de células dendríticas CIRCULANTES: TISULARES: ·CDs mieloides (BDCA3+/-) ·Cels de Langerhans ·CDs plasmocitoides ·CDs tímicas ONTOGENIA ·CDs derivadas de monocitos ·CDs foliculares 31
  • 32. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 30 Células dendríticas circulantes de adultos CAPTACIÓN DE ANTÍGENOS: Antígenos endógenos (p.ej. sintetizados en el citosol de las céls. Dendríticas) Antígenos exógenos: bacterias, virus, cels. apoptóticas/necróticas Proteínas de stress térmico, otras proteínas e inmunocomplejos FAGOCITOSIS, PINOCITOSIS, ENDOCITOSIS: Mediada por RECEPTORES DE SUPERFICIE de las céls. Dendríticas: • Receptores Fc y C • Integrinas • Receptores tipo lectina C (CD209, CD205, BDCA2, langerina, receptores de manosa) • TLRs • Receptores “Scavenger” (LOX-1, CD91) Fig. 31 Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+ 32
  • 33. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS: Las céls dendríticas procesan los Ag en péptidos → RE: MHC I y II → superficie celular 1. PÉPTIDOS ENDÓGENOS: MHC-I 2. PÉPTIDOS EXÓGENOS: MHC-II MHC-I (Presentación cruzada) MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS: Estímulo de la maduración: “Señales de peligro” Moléculas inflamatorias: CD40L (CD154), TNFa, IL6, IFNa Productos microbianos y moléculas liberadas por daño tisular: TLRs 1. Aumenta el procesamiento de antígenos y la presentación 2. Induce la expresión de moléculas de adhesión y Moléculas coestimuladoras implicadas en la formación de la sinapsis inmunológica 3. Induce la secreción de citocinas que determinarán el tipo de respuesta inmune 4. Altera la expresión de quimiocinas y receptores de quimiocinas: migración (↓ CCR1 y CCR5 & ↑ CCR7) Fig. 32 Maduración delas células dendríticas 33
  • 34. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Tabla Nº 03 Diferencias entre células dentriticas maduras e inmaduras Células dendríticas Células dendríticas inmaduras maduras Función principal Captación del antígeno Presentación del antígeno a las células T Expresión de receptores para ++ - Fc, receptores para manosa Expresión de moléculas - + implicadas en la activación de las células T: B7, ICAM-1 Moléculas de clase II del MHC Semivida -10 h > 100 h Numero de moléculas de -106 - 7 x 106 superficie INTERACCIÓN CÉLULAS DENDRÍTICA-LT: la cél. dendr. activa la respuesta T RESPUESTA INMUNOGÉNICA: La polarización de la cél. T- CD4+ depende del patrón de citocinas secretado → subtipo de DC, medioambiente local, situación anatómica y el tipo de estímulos de maduración: INTERACCIÓN CÉL. DENDRÍTICA-LT: Inducción de tolerancia por las CDs Células Dendríticas CD8- (mieloides y CD8+ de ratones en órganos linfoides secundarios) Fig. 33 Interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T 34
  • 35. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 34 Interacción entre las células dendríticas y los linfocitos T Función de las Células Dendríticas Derivadas de epitelio (Langerhans y Dendríticas intersticiales): Fagocitos en los epitelios y CPA en los órganos linfoides secundarios Inmunidad: Langerhans Tolerancia: CDs latentes Derivadas de sangre (Plasmocitoides): En los órganos linfoides secundarios estas células reciben antígenos de CDs migratorias Inmunidad: Eliminación de agentes patógenos provenientes de sangre. Tolerancia Periférica: Eliminación de linfocitos T autoreactivos no seleccionados en el timo. 35
  • 36. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 35 Transferencia antigénica en órganos linfoides secundarios Fig. 36 Linaje de las Células Dendríticas B.- Monocitos - macrófagos Los macrófagos son células fagociticas mononucleares de linaje mieloide y con gran capacidad de procesamiento de antígenos tanto solubles como particulados. Los macrófagos inmaduros de sangre periférica se denominan monocitos. 36
  • 37. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Los monocitos y macrófagos no activados expresan niveles bajos de MHC-II, en cambio en los macrófagos activados se induce la expresión de moléculas de clase II y las moléculas accesorias en su superfície que aumentan su capacidad de presentación de antígeno. Consecuencia de la activación, los macrófagos secretan quimiocinas que reclutan células inflamatorias y citocinas implicadas en la activación de las células T como IL-12 dirigiendo la respuesta adaptativa en las fases iniciales. Fig. 37 Macrófagos - monocitos C.- Linfocitos B Reconocen antígenos por medio de su principal receptor, la inmunoglobulina de membrana BCR. Fagocitan el complejo antígeno: BCR y presentan el antígeno a Linfocitos T cooperadores por medio del MHC-II.2 Son sensibles a la estimulación de citocinas, como la IL-4. Los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de antígeno ya que expresan MHC-II constitutivamente, expresión que aumenta cuando se activan, aunque su capacidad de captación de antígeno es muy baja. Sin embargo, los linfocitos B son células presentadoras muy eficientes si expresan una inmunoglobulina de superficie (BCR) específica del antígeno. La eficiencia de la presentación de un antígeno por células B aumenta 100- 1000 veces cuando el antígeno se internaliza tras su unión con el BCR, permitiendo que un antígeno se presente con gran eficiencia incluso en bajas concentraciones. La presentación de antígeno a linfocitos T específicos es parte esencial de la completa activación y diferenciación de la célula B en célula plasmática productora de anticuerpos, ya que para este proceso, los linfocitos B requieren de la colaboración de los linfocitos T. La interacción entre células T y B específicas del mismo antígeno requiere segundas señales producidas a partir de la interacción entre CD40 en la célula B y CD40L en la célula T y por la interacción entre la IL-4 producida por los linfocitos T y su receptor en la célula B. El papel de las células B como APC se refuerza en la respuesta secundaria contra el antígeno, ya que existen un mayor número de células B específicas expandidas durante la respuesta primaria. 37
  • 38. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 38 Linfocitos B 4.3.2.- Células no profesionales (HLA-II + act. De coestimuladores de los linfocitos T inducibles.) En humanos, las células endoteliales expresan moléculas del MHC-II y moléculas accesorias que aumentan en condiciones de inflamación y se las ha implicado en la presentación de antígeno en reacciones de hipersensibilidad retardada en tejidos periféricos. Además existen otras células, como las epiteliales o los fibroblastos que en presencia de citocinas, especialmente IFN-gamma, expresan MHC-II y como consecuencia podrían presentar antígeno en determinadas situaciones. Por otra parte, todas las células nucleadas que expresan MHC- I pueden presentar antígeno a células T CD8+ aunque no son capaces de iniciar una respuesta inmune. A.- Fibroblastos Los fibroblastos integran una familia muy heterogénea de células, presentes en casi todos los tejidos; sin embargo, son muy diferentes en términos de estructura, fisiología, comportamiento, función y antígenos de superficie. Fig. 39 Fibroblastos 38
  • 39. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO B.- Células gliales Son células nodriza del sistema nervioso que desempeñan, de forma principal, la función de soporte de las neuronas; intervienen activamente, además, en el procesamiento cerebral de la información. Al activarse las células gliales experimentan una serie de cambios y de expresión en su perfil antigénico, son capaces de migrar a sitios de la lesión, donde proliferan, expresan moléculas del MHC de la clase II y moléculas coestimuladoras que les permite actuar como células presentadoras de antígenos y además pueden adquirir un fenotipo fagocitico. Fig. 40 Tipos de células gliales C.- Células β del páncreas Las células beta producen y liberan insulina, hormona que regula el nivel de glucosa en la sangre (facilitando el uso de glucosa por parte de las células, y retirando el exceso de glucosa, que se almacena en el hígado en forma de glucógeno). En los diabéticos tipo I, las células beta han sido dañadas y no son capaces de producir la hormona. 39
  • 40. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 41 Células β del páncreas D.- Células epiteliales tímicas Al igual que las células endoteliales, presentan antígeno en función del MHC-II a los timocitos, los cuales son células T inmaduras, como parte de la selección negativa típicas del timo. Fig. 42 Células epiteliales del timo 40
  • 41. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 43 (arriba) – Fig. 44 (abajo) Mecanismos de selección de los linfocitos T en el timo E.- Células epiteliales tiroideas Son capaces de presentar antígenos propios y activar la respuesta autoinmune. Aun cuando existe datos que indican que este mecanismo no es el factor de la autorreactividad en el tiroides, si podría desempeñar un papel importante en su mantenimiento. Fig. 45 Células epiteliales de la tiroides 41
  • 42. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO F.- Células endoteliales A pesar de no ser procesadora de antígeno profesionales, en el humano expresan exclusivamente MHC-II y presentan antígenos a linfocitos T circulantes en la sangre o adheridas al endotelio vascular contribuyendo al reclutamiento de linfocitos a los focos de infección. Fig. 46 Células endoteliales 4.4.- OTRAS MOLECULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENO Se han caracterizado tres genes que codifican moléculas que se denominan moléculas de HLA de clase I no clásicas: HLA-G, HLA-E y HLA-F, que presentan gran homología con las moléculas clásicas de MHC-I (HLA-A, -B y -C) y que también se asocian con la beta2m. HLA-E y HLA-F se expresan en la mayoría de tejidos fetales y adultos. HLA-G se expresa en los trofoblastos de la interfase materno-fetal donde las moléculas clásicas MHC-I y MHC-II están ausentes. Esta restricción en la expresión de HLA-G parece ser importante en la tolerancia inmunológica de la madre frente a los fetos semi-alogénicos. Se ha demostrado que HLA- G es capaz de inhibir la actividad NK de los leucocitos de la decidua contra los trofoblastos durante el primer trimestre de gestación. La función de HLA-G en la presentación de antígeno y reconocimiento por células T es desconocida, pero en estudios experimentales se ha descrito que el correceptor CD8 reconoce y se une a la moléculas HLA-G. La especidad de HLA-E está restringida por un grupo característico de péptidos que derivan de la secuencia líder de otras moléculas de MHC-I. HLA-E es reconocido por NKG2A, un receptor inhibidor expresado en la membrana de las células NK, asociado a CD94 que tras dicha interacción envía una señal de inhibición que bloquea la activación de las células NK. 42
  • 43. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO MICA y MICB son moléculas no clásicas de clase I, codificadas en el MHC, que se expresan sobre todo en fibroblastos y células epiteliales, en particular, en las células del epitelio intestinal. Su papel se ha implicado en los procesos de la inmunidad innata. MICA y MICB son reconocidos por NKG2D, un ligando expresado en células NK, células T gamma/delta y en algunas células T CD8+. La interacción entre NKG2D y MIC activa la lisis de la célula diana. Las moléculas de MICA y MICB pueden expresarse en membrana en ausencia de péptido. CD1 La familia de los antígenos correspondientes a CD1 son glicoproteínas no polimórficas constituidas por una cadena pesada de 43-49 kDa que, en muchos casos, se asocia con la beta2-microglobulina (beta2m). Se ha definido como una molécula presentadora de antígeno presente en la mayoría de los mamíferos. Mientras que en ratones las moléculas CD1 pueden presentar péptidos y moléculas no peptídicas como glicolípidos a células T, en humanos sólo hay evidencia de presentación de presentan antígenos no peptídicos de origen microbiano, generalmente a células T alfa/beta de TCR restringido Las células T implicadas en el reconocimiento de antígeno presentado por CD1 son denominadas NKT. En humanos la familia de los genes de CD1 contiene 5 miembros: CD1A, CD1B, CD1C, CD1D y CD1E, que se agrupan en dos grupos en base a la similitud de la secuencia de aa entre ellas y entre especies. En general, las moléculas de CD1 se expresan predominantemente en timocitos y en algunas APCs derivadas de médula ósea como las células dendríticas. Se ha descrito que las células del epitelio intestinal expresan las moléculas de CD1d. 4.5.- PAPEL DE LAS CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS Son las únicas células que expresan en su superficie los antígenos de histocompatibilidad CMH II. Su función es captar, procesar y presentar antígeno (Ag) a los linfocitos T en combinación con este CMH II. Pueden ser: A.- FAGOCÍTICAS:  Macrófagos  Células dendríticas B.- NO FAGOCÍTICAS:  Linfocitos B Las células dendríticas son las CPA por excelencia. Al igual que los macrófagos, se localizan en los tejidos de captación (piel y mucosas) y en los de presentación (ganglios y bazo). 43
  • 44. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Los linfocitos B son las únicas CPA que presentan antígeno que han reconocido específicamente, mientras que las otras CPA emplean mecanismos inespecíficos de captación. Fig. 47 papel de las células dendríticas en la captación y presentación de antígeno. Las células dendríticas inmaduras de la piel (cels de Langerhans) captan antígenos y los transportan a los ganglios linfáticos regionales. Durante esta migración, las células dendríticas maduran y se transforman en células presentadoras de antígenos eficaces. Fig. 48 Las células accesorias son necesarias para la activación de las células T.Las células T purificadas no responden a un antígeno proteico por sí mismas, sino que responden a él en presencia de células accesorias. La función de la célula accesoria es presentar a la célula T un péptido derivado del antígeno. Las células accesorias también expresan coestimuladores importantes para la activación de las células T 44
  • 45. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO CAPITULO V RESTRICCION DE LAS CELULAS T POR EL HAPLOTIPO MHC PROPIO La restricción de las células T por el haplotipo propio del MHC es el hecho de que los linfocitos T (sean los CD4+ o los CD8+) sólo pueden reconocer al antígeno cuando viene presentado (como péptidos) en la membrana de una célula con MHC propio (de clase II para los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos CD8+). Fig. 49 Restricción de los linfocitos T citolíticos (CTL) por el MHC. Los CTL específicos del virus de una cepa A de ratón producen la lisis solo de células diana singénicas (cepa A) infectadas por ese virus. Los CTL no producen la lisis de células diana de la cepa A no infectadas (que expresan péptidos propios pero no péptidos virales) ni células diana de la cepa B infectadas (que expresan alelos del MHC diferentes de los de la cepa A). Utilizando cepas congénicas de ratón que se diferencian únicamente en los loci del MHC clase I, se ha demostrado que el reconocimiento de antígeno por los CTL CD8+ está restringido por el MHC de clase I propio. 45
  • 46. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO  DESCUBRIMIENTO DE LA RESTRICCION POR LA MHC - II Por los experimentos de Rosenthal & Shevach, a mediados de la década de los 70 (a estudiar en las clases de problemas)  DESCUBRIMIENTO DE LA RESTRICCION POR LA MHC - I Por los experimentos de Zinkernagel & Doherty (1974) (también los veremos en clases de problemas). (Por cierto, que acaba de concederse el Premio Nobel a estos dos investigadores). Fig. 50 Restricción de células T por el MHC Fig. 51 Receptor de células T es parecido al fragmento Fab de la Ig asociado a la Mb, aunque tiene algunas diferencias estructurales en el dominio Cα: diferente plegamiento puente disulfuro 46
  • 47. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 52 Regiones determinantes de complementariedad o CDR: CDR1, CDR2 y CDR3. 5.1.- Interacción MHC-TCR Existe una interacción de TCR en sus loops con residuos del MHC más residuos péptidos. Esto se lo llama la restricción de MHC (MHC restricción): una célula T reconoce un péptido si el MHC le es reconocido. La interacción es imprescindible que sea con el péptido y con el MHC. Un péptido puede se no reconocido si se presenta con otra MHC. En 1974 Zinkennagel lo descubrieron. El polimorfismo está relacionado con la presentación de Ag. El receptor interacciona con partes del péptido y con partes del MHC. Fig. 53 Interaccion MHC – Peptido – TCR 47
  • 48. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 54 Complejo TCR / MHC / Péptido. Efectos funcionales del polimorfismo Las moléculas de MHC I solo presentan péptidos citosólicos y solo se los presentan a las cels CD8. Las MHC II solo presentan a las cels CD4. Es el co- receptor el que ayuda a reconocer. Las moléculas de la clase I están especializadas en la presentación a células T CD8+ y las moléculas de la clase II a CD4+ Fig. 55 Los co- Fig. 56 Los co-receptores receptores CD8 CD4 reconocen un reconocen un epitopo epitopo situado en laparte situado en laparte no no polimorfica de MHC polimorfica de MHC de de la clase II la clase I Reconocimiento de las moleculas de MHC en funcion del coreceptor 48
  • 49. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 5.2.- Características de la interacción entre el péptido y la molécula del MHC Las moléculas de histocompatibilidad constituyen en un sistema de transporte de antígenos desde el interior celular hasta la superficie celular donde son representados y reconocidos por los linfocitos T. Las moléculas del MHC muestran una amplia especificidad para unirse a los péptidos. Esto no es una sorpresa ya que solo poseemos unas 6 moléculas de MHC I y de 10 a 20 moléculas de clase II, ambas encargadas de presentar a los linfocitos T a todos los antígenos a los cuales nos encontramos expuestos. De hecho la especificidad de la unión la proporciona el TCR (receptor de las células T), es este quien proporciona especificidad y no el MHC. Recordemos que el TCR reconoce tanto al péptido como a la molécula del MHC. El péptido que se una a la molécula del MHC presenta determinadas características que favorecen a la interacción. Una de ellas es el tamaño, los péptidos que interactúan con el MHC I deben estar compuestos por 8 a 11 residuos, mientras que los péptidos que sean presentados por el MHC II poseen de 10 a 20. Además de esto, los péptidos que se unen a una molécula del MHC en particular presentan secuencias de aminoácidos que permiten interacciones complementarias entre ambos. Otra característica de gran importancia respecto a la estructura del péptido, se refiere a que, para ser capaz de activar a un Linfocito T, además de poder encajar en la hendidura de la molécula del MHC y de poseer secuencias aminoacídicas que interaccionen con este, también debe contener secuencias que puedan ser reconocidas por el TCR. La velocidad de asociación del péptido al MHC es muy baja, pero la velocidad de disociación es aun más baja. En una solución los péptidos tardan entre 15 a 30 minutos en establecer una unión estable con la molécula del MHC, pero una vez unidos tardan horas e incluso días en disociarse, proporcionando el tiempo suficiente para que en el transcurso de disociación pueda interactuar con un linfocito T. Las asociaciones de los péptidos a las moléculas del MHC son saturables y de baja afinidad. Otra característica de gran importancia de las moléculas del MHC es que pueden presentar tanto antígenos exógenos como propios. La presentación de antígenos propios por parte del MHC es de gran valor durante la maduración de linfocitos T en el timo, lugar en el que se realiza un proceso conocido como “selección positiva”, en donde los timocitos (Linfocitos T inmaduros) cuyos TCR reconozca con baja afinidad a los MHC unidos a péptidos propios son estimulados a continuar con su maduración, en tanto los timocitos que reconozcan con alta afinidad a los MHC unidos a los péptidos propios, y que reaccionen contra estos, son estimulados a la apoptosis. Este es un principio de gran trascendencia en la maduración de los Linfocitos T, ya que solo se permite la supervivencia de los que no reaccionen contra el organismo, de otra manera se generarían linfocitos T que reaccionen contra nuestro propio cuerpo. Los péptidos se unen a las moléculas del MHC de forma no covalente. Estos poseen secuencias de “anclaje” que interactúan con “bolsillos” ubicados en el suelo de la hendidura creados por las secuencias en lámina plegada β. Pero no 49
  • 50. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO todos los péptidos poseen secuencias de anclaje, en especial los que se unen a las moléculas de clase II, estos establecen enlaces tipo puente de hidrogeno con las hélices α. 5.3.- MHC CLASE I:  Se incluye a los HLA-A, HLA-B, HLA-C, que son proteínas formadas por una cadena alfa de entre 44 y 47 kD y una beta-2 microglobulina.  Se forman en el retículo endoplásmico de todas las células nucleadas.  El tamaño aproximado de la hendidura es de entre 8 y 11 residuos peptídicos.  La primera señal es por el reconocimiento del antígeno y la segunda señal está dada por la unión de la región alfa-3, del MHC I y el CD8 del linfocito T. Fig. 57 Moléculas del MHC II 5.4.- EL MHC CLASE II:  Comprende a los HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP, que son proteínas formadas por una cadena alfa de entre 32 y 34 kD y una cadena beta de entre 29 y 32 kD; ambas cadenas polimórficas.  Se forman en el retículo endoplásmico de todas las células presentadoras solamente.  El tamaño aproximado de la hendidura es de entre 10 y 30 residuos peptídicos.  La primera señal es por el reconocimiento del antígeno y la segunda señal está dada por la unión de la región beta-2 del MHC II y el CD4 del linfocito T. Fig. 58 Moléculas del MHC II Tabla Nº 03 Moléculas MHC clase I y clase II: unión al péptido CLASE I CLASE II Dominio de amarre *1 / *2 Características de Cerrado en ambos Abierta en ambos extremos hendidura extremos Tamaño del péptido De 8 a 10 aminoácidos De 13 a 22 aminoácidos Aminoácidos involucrados Residuos de anclaje Residuos de anclaje en la unión a la molécula ubicados en ambos distribuidos a lo largo del MCH extremos del péptido péptido 50
  • 51. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 5.6.- Importancia de las moléculas de histocompatibilidad Son necesarios para la presentación antigénica por las células presentadoras de antígenos y el reconocimiento antigénico por linfocitos T. Determinan la histocompatibilidad. Las moléculas de histocompatibilidad alogénicas son las principales líneas moleculares de las reacciones de rechazo de órganos. Las moléculas de histocompatibilidad son proteínas muy importantes porque su función es transportar los péptidos antigénicos hasta la superficie de las células presentadoras de antígeno. Las moléculas de histocompatibilidad son claves en el proceso de presentación de antígenos a los linfocitos T CD4 y T CD8. Estos linfocitos T participan en las reacciones de rechazo frente a órganos trasplantados a receptores no histocompatibles y también de las reacciones autoinmunes contra el tejido nervioso que causan la esclerosis múltiple. Por tanto las moléculas de histocompatibilidad van a intervenir en el rechazo de órganos trasplantados y en la autoinmunidad. Los efectos de los linfocitos T dependen de interacciones con células que contienen proteínas extrañas. Los linfocitos T reconocen sus células dianas detectando fragmentos peptídicos derivados de esas proteínas extrañas que han sido capturados y transportados a la superficie celular por moléculas de histocompatibilidad. El reconocimiento antigénico de péptidos extraños presentados en moléculas de histocompatibilidad estimula en los linfocitos T la liberación de distintos conjuntos de moléculas efectoras. Los linfocitos T citotóxicos (Tc) que son de fenotipo CD8+ y reconocen antígenos presentados en moléculas de histocompatibilidad de clase I secretan perforinas que forman poros en la membrana de la célula que les ha presentado el antígeno extraño y provocan su lisis. Los linfocitos T cooperadores (Th) secretan citoquinas que van a estimular la inflamación y la síntesis de anticuerpos. La importancia de estas moléculas responsables del transporte y presentación de péptidos antigénicos en las reacciones de rechazo de órganos se constató cuando en la segunda guerra mundial se intento transplantar piel a los individuos con grandes quemaduras y se observó que el rechazo se debía a diferencias genéticas en varios loci genéticos que pasaron a denominarse genes de histocompatibilidad por su función controladora de la compatibilidad de los injertos. Estos genes codifican las proteínas que transportan los péptidos antigénicos para que sean sometidos al escrutinio por los receptores de los linfocitos T. Estas proteínas transportadoras de péptidos antigénicos provocan rechazo porque los receptores para el antígeno de los linfocitos T reconocen el conjunto formado por una molécula de histocompatibilidad propia y el péptido extraño. Durante su diferenciación en el timo los linfocitos T son seleccionados para tolerar las moléculas de histocompatibilidad propias pero sin embargo reaccionarán de forma virulenta frente a las moléculas de histocompatibilidad distintas presentes en las células injertadas ya que en su diferenciación tímica los linfocitos del individuo receptor del trasplante no han sido seleccionados para tolerar las moléculas de histocompatibilidad presentes en las células del donante. Los receptores para el antígeno de las células T (TCR) sólo son capaces de reconocer antígenos cuando estos son presentados en el contexto de una 51
  • 52. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO determinada molécula de histocompatibilidad. Por tanto la molécula de histocompatibilidad es un vehículo para la presentación antigénica y el TCR realmente reconoce un complejo molecular formado por la combinación del antígeno con las moléculas de histocompatibilidad que los transporta. Por esto se dice que las moléculas de histocompatibilidad restringen el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T. La asociación de las moléculas de histocompatibilidad con péptidos antigénicos es posible por que las moléculas de histocompatibilidad presentan una grieta en la que queda atrapado el péptido. En función de su estructura molecular se pueden distinguir dos tipos de moléculas de histocompatibilidad. Fig. 59 Clase y estructura Clase I Clase II Las dos clases de moléculas de histocompatibilidad se asocian a péptidos que son reconocidos por distintas poblaciones de linfocitos T. Las de clase I que recogen péptidos procedentes de proteínas citoplásmicas y son reconocidas por linfocitos T CD8 y las de clase II que recogen péptidos residentes en vesículas y son reconocidas por linfocitos CD4. 5.7.- Tipos estructurales de moléculas de histocompatibilidad Los dos tipos de moléculas de histocompatibilidad están formados por dímeros proteicos y presentan una estructura tridimensional similar con un surco apical en el que se dispone el péptido antigénico. Los dos tipo presentan una distinta composición de subunidades. Las moléculas de Clase I están formadas por una cadena pesada transmembrana formada por tres dominios globulares y una cadena ligera de un solo dominio denominada beta2microglobulina. A su vez las moléculas de Clase II están formadas por dos cadenas transmembrana, cada una de las cuales a su vez contiene dos dominios de plegamiento globular. 52
  • 53. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Los antígenos de Los antígenos de origen origen citosolico se extracelular se presentan en presentan en moléculas de histocompatibilidad moléculas de de clase II a linfocitos T CD4 histocompatibilidad de clase I Antígenos de a linfocitos T CD8 procedencia Antígenos Extracelular Citosólicos (vía exógena) Célula (Vía endógena) CD4 presentadora de antígeno Vía Cruzada CD8 II I La vía de presentación cruzada permite que moléculas de clase I presenten péptidos de origen extracelular a linfocitos T CD8 Fig. 60 Cada clase de moléculas de histocompatibilidad presenta péptidos de un origen determinado que son reconocidos por un tipo de célula T. Las moléculas de clase I presentan péptidos de origen citosólica que son recogidos de la vía de presentación endógena y que serán reconocidos por Células T CD8. Las moléculas de clase II presentan péptidos de origen vesicular o extracelular que a través de la vía de presentación exógena serán presentados en moléculas de clase II y reconocidos por Células T CD4. Existe una tercera vía de presentación cruzada que permite la transferencia de péptidos de origen extracelular a moléculas de clase I. De este modo los péptidos de origen extracelular pueden ser presentados a los linfocitos T CD8 por células presentadoras de antígenos profesionales. En cualquier caso e independientemente del origen del antígeno el reconocimiento de antígenos por los linfocitos CD8 está restringido por las moléculas de clase I mientras el de los linfocitos CD4 está restringido por las moléculas de clase II. Así las dos clases de moléculas de histocompatibilidad presentan péptidos de patógenos que habitan distintos compartimentos celulares. Así las moléculas de clase I presentan antígenos de patógenos citosólicos como los virus. Estos patógenos serán reconocidos por linfocitos CD8 que eliminaran a la célula infectada. Las moléculas de clase II presentan antígenos de patógenos que han endocitado o fagocitado desde el exterior células y por tanto están contenidos en vesículas intracelulares. La capacidad de fagocitar o endocitar patógenos está restringida a ciertos tipos de células como monocitos macrófagos y células dendríticas y células B. Los linfocitos CD4 que reconocen antígenos de patógenos presentados por estas células en moléculas de clase II tienen capacidad para cooperar con las células presentadoras para facilitar la destrucción del patógeno. 53
  • 54. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 5.8.- Asociación de los péptidos antigénicos a las moléculas de histocompatibilidad Un péptido antigénico se coloca en el surco de la molécula de histocompatibilidad entre los dos segmentos de hélice alpha y sobre un fondo con estructura en lámina plegada beta. Los péptidos presentados en moléculas de clase II suelen ser más largos que los presentados en moléculas de clase I A una determinada molécula de histocompatibilidad solo se asocian péptidos que contienen aminoácidos de una naturaleza química determinada en posiciones denominadas de anclaje pues son las que sujetan al péptido en su asociación a la molécula de histocompatibilidad. Estos residuos de anclaje interaccionan con la molécula de histocompatibilidad y establecen uniones no covalentes con ella. En los péptidos presentados por moléculas de clase I los aminoácidos más importantes para el anclaje están cerca de los extremos del péptido usualmente en las posiciones 2 y 9. Los péptidos presentados por moléculas de clase II también se asocian a la molécula de histocompatibilidad mediante residuos de anclaje. Sin embargo la posición de estos residuos es variable ya que los extremos de los péptidos antigénicos presentados en estas moléculas pueden sobresalir por los extremos de la grieta de presentación antigénica. Fig. 61 Inmunodominancia de péptidos. Los antígenos proteicos son procesados para generar múltiples péptidos; los péptidos inmunodominantes son los que se unen mejor a las moléculas de clase I y II del MHC disponibles, La ilustración muestra un antígeno extracelular que genera un péptido de unión al MHC de clase II, pero también aplicada a los péptidos de antígenos citosólicos que son presentados por moléculas de clase I del MHC. 5.9.- Distribución celular de las moléculas de histocompatibilidad Como se muestra en la tabla 1, la distribución celular de las moléculas de clase I es ubicua. Los leucocitos sanguíneos expresan moléculas de clase I de modo constitutivo. Otras células como las células endoteliales expresan moléculas de clase I cuando son estimuladas con mediadores proinflamatorios. Estas moléculas se expresan en todas las células nucleadas pues lógicamente todas las células son susceptibles a la infección intracelular por virus. Las moléculas de clase II se expresan en células presentadoras de antígeno con capacidad endocítica o fagocítica. 54
  • 55. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Tabla Nº 04 expresión del MHC a diferentes fases de células TEJIDO LINFOIDE CLASE I CLASE II Células T +++ -/ + Células B +++ +++ Macrófagos +++ ++ Células dendríticas +++ +++ Células epiteliales del timo ++ +++ Otras células nucleadas Neutrófilos +++ - Hepatocitos + - Células renales + - Células endoteliales +/++ -/+ Células no nucleadas eritrocitos - - Las células presentadoras de antígeno profesionales (monocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos B) expresan moléculas de clase II de modo constitutivo. Sin embargo, otras células que son denominadas presentadoras amateurs sólo las expresan de un modo inducible cuando son estimuladas por mediadores proinflamatorios. El interferón es un mediador proinflamatorio con gran capacidad para inducir la expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase I y II. 5.10.- El tercer tipo de molécula de histocompatibilidad Existen Otras moléculas presentadoras de antígeno denominadas CD1. CD1 es una familia que incluye cinco isoformas distintas CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, y CD1e. La estructura de estas moléculas es muy similar a la de las de clase I. Una cadena pesada alpha asociada a una cadena de 2 microglobulina. La cadena alpha contiene un surco para presentación antigénica que es más estrecho y profundo. Este surco está recubierto por aminoácidos no polares o hidrofóbicos y por esta razón une ligandos antigénicos de naturaleza hidrofóbica. Por esta razón los antígenos que presentan las moléculas de CD1 son lípidos (ácidos micólicos) y glicolípidos (lipoarabinomanano y manósidos de PI). El sitio de unión hidrofóbico de estos antígenos son sus colas lipídicas hidrofóbicas, que se introducen en las moléculas de CD1 mientras que los grupos hidrofílicos que contienen oxigeno y glicanos protuyen hacia el exterior de la molécula de CD1 quedando accesibles a las interacciones con los TCR de los linfocitos T. En base a su estructura y distribución tisular las moléculas de CD1 se dividen en dos grupos. El Grupo I incluye a CD1a, CD1b y CD1c que son expresadas por células presentadoras de antígeno profesionales como las células de Langerhans, células dendríticas de los ganglios linfáticos y la dermis, células B del manto y monocitos activados por citocinas. El grupo II incluye a CD1d y CD1e que son expresadas por células del epitelio intestinal. Una población especial de Células B, las VH4.34, expresan CD1b y CD1d y presentan ganglioxidos a linfocitos NKT y a linfocitos T. 55
  • 56. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 5.11.- Función de las moléculas de histocompatibilidad Las moléculas de clase I presentan moléculas de origen citosólico. Esta vía de presentación antigénica se denomina vía endógena. La unión de la cadena alpha con la microglobulina es necesaria para que la cadena alpha se pueda unir al péptido antigénico. La unión de este permite que la molécula ocupada se exporte a la superficie celular. Las moléculas de clase II participan en la denominada vía endógena y presentan antígenos de origen exógeno que han sido endocitados o fagocitados generalmente por células presentadoras de antígeno profesionales. En estas células parte de los antígenos endocitados pueden ser transferidos y presentados a moléculas de clase I. Esta vía de presentación de antígenos endocitados en moléculas de clase I se denomina vía cruzada. 5.12.- Procesamiento de péptidos e incorporación a moléculas de clase I La incorporación de péptidos antigénicos a las moléculas de histocompatibilidad de clase I es un proceso complejo en que intervienen múltiples proteínas unas participan en la biosíntesis de los dímeros formados por la cadena alfa y la 2 microglobulina, otras en la degradación de proteínas antigénicas citosólicas y finalmente otras en el transporte de los péptidos antigénicos a las moléculas de histocompatibilidad. La biosíntesis de dímeros se inicia cuando la cadena alpha de clase I se asocia a calnexina. Esta asociación de mantendrá hasta su unión a la 2 microglobulina. La unión de 2 microglobulina libera la calnexina, y a continuación el dímero2 microglobulina se une al complejo tapasina-TAP. Este complejo transportara los péptidos desde el citosol a las moléculas de histocompatibilidad que se encuentran en el interior del retículo. Los péptidos son el resultado de la acción del Proteasoma complejo multienzimático que degrada proteínas citosólicas en sus péptidos componentes que serán introducidos en el retículo por el complejo tapasina-TAP. Este complejo transfiere el péptido antigénico a la molécula de histocompatibilidad que una vez que se ha asociado al péptido antigénico se libera del complejo tapasina-TAP y será exportada hacia la membrana plasmática en vesículas de exocitosis. 5.13.- Procesamiento de péptidos e incorporación a moléculas de clase II El procesamiento de proteínas extracelulares se realiza en vesículas endociticas acidificadas en las que las proteasas generan péptidos. Las vesículas con moléculas de clase II ser fusionan con las vesículas acidificadas. La cadena invariante es una proteína que se asocia a las moléculas de clase II y las dirige hacia vesículas endociticas acidificadas. La cadena invariante además ocupa la grieta destinada a la asociación con antígenos impidiendo la asociación de estos hasta que es digerida completamente en las vesículas endociticas. HLA DM es otra proteína que libera el fragmento de la cadena invariante asociado a la grieta de presentación antigénica y transfiere péptidos a la molécula de histocompatibilidad. Las moléculas asociadas a péptidos se exportan en vesículas de exocitosis hacia la membrana plasmáticas. 56
  • 57. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 5.14.- Organización genética del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) Las moléculas de histocompatibilidad están involucradas en el reconocimiento de antígenos, participan en el proceso de maduración de los linfocitos T en el Timo, ayudan a la defensa inmune a diferenciar lo propio de lo ajeno y intervienen en la comunicación intercelular durante la respuesta inmune. Actúa uniéndose al antígeno. En el humano es el Antígeno Leucocitario Humano (HLA). La Organización genética del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El MHC es la región genética que contiene los genes que codifican las secuencias de aminoácidos correspondientes a las moléculas de histocompatibilidad. En los humanos el MHC se localiza en el brazo corto del cromosoma 6, su longitud es de unas 3500 kilo bases de DNA. 3500 kilobases de longitud Brazo corto del cromosoma 6 DP DQ DR B C A  Clase II Clase I Fig. 62 Organización genética complejo mayor de histocompatibilidad Dado que el cromosoma 6 es un autosoma, cada individuo tendrá 2 juegos del MHC o haplotipos. Estos haplotipos son combinaciones de conjuntos de alelos que suelen heredarse juntos. Salvo en individuos de poblaciones muy endogámicas los dos haplotipos de un individuo son distintos y rarísimamente serán idénticos ya que los conjuntos de genes que contienen son los más polimórficos de la especie humana. La consecuencia de esto es que las moléculas de histocompatibilidad tienen una herencia ligada autosómica. Existen varios genes que codifican moléculas de histocompatibilidad de Clase I: HLA-A, HLA-B y HLA-C y otros genes que codifican moléculas de histocompatibilidad de Clase II: HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR,. El repertorio de moléculas de histocompatibilidad restringe la capacidad de presentación antigénica Repertorio de moléculas de histocompatibilidad expresadas en una célula, condiciona el conjunto de antígenos que puede presentar al restringirlo a aquellos que son capaces de asociarse a alguna de las moléculas histocompatibilidad expresadas por la célula. Por tanto poseer un conjunto variado de moléculas de histocompatibilidad es una garantía de que si una célula es infectada por un patógeno podrá delatar su presencia al sistema inmune. La evolución ha favorecido una serie de procesos que garantizan que el conjunto de moléculas sea diverso en cada individuo al seleccionar individuos y poblaciones de seres vivos con conjuntos variados de moléculas de histocompatibilidad. La viabilidad de las poblaciones animales frente a la aparición de nuevos patógenos 57
  • 58. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO depende de su diversidad en moléculas de histocompatibilidad y por esta razón en todas las especies de mamíferos estudiadas el sistema genético que codifica las moléculas de histocompatibilidad es el más polimórfico (con mayor numero de variantes alélicas) de sus correspondientes genomas. Sin embargo, este elevado grado de polimorfismo de las moléculas de histocompatibilidad que es una ventaja en el contexto de la defensa inmune frente a patógenos es un inconveniente para la realización de trasplantes de órganos entre distintos individuos. Mecanismos genéticos que contribuyen a la generación de un repertorio diverso de moléculas de histocompatibilidad Hay varios Mecanismos genéticos que contribuyen a la generación de un repertorio diverso de moléculas de histocompatibilidad. El primero es el elevadísimo grado de polimorfismo que presentan los genes que codifican las moléculas de histocompatibilidad. Existen múltiples alternativas alélicas en algunos casos superan ampliamente la centena para cada gen de molécula de histocompatibilidad. Tabla Nº 05 Polimorfismo serotípico y alélico de los genes de las de moléculas de histocompatibilidad. Clase I Clase II Genes HLA A HLA B HLAC HLA DR HLA DQ HLA DP Cadenas          Serotipos 21 34 8 1 16 1 5 1 6 Alelos 95 151 207 2 239 20 35 12 80 Este elevado polimorfismo es una adaptación para ampliar el repertorio de péptidos que pueden ser presentados por las moléculas de histocompatibilidad. Esto está demostrado porque el polimorfismo de estas moléculas se concentra especialmente en las bases que codifican aminoácidos situados en el surco de unión al péptido que son los que determinaran que distintos péptidos antigénicos puedan unirse a distintas variantes alélicas de las moléculas de histocompatibilidad. Una consecuencia de este elevado polimorfismo es que prácticamente todos los individuos son heterocigotos para cada uno de estos genes. Dado que estos genes se expresan en cada célula en régimen de codominancia es decir no se produce exclusión alélicas cada célula expresa simultáneamente moléculas codificadas por dos los dos alelos del mismo loci. Al ser estos distintos a causa de la heterocigosis el número de moléculas distintas expresadas por cada célula se dobla. Otro mecanismo genético que contribuye a ampliar el conjunto de moléculas de histocompatibilidad expresada por cada célula es la poligenia. Nuestro MHC contiene tres locus génicos para moléculas de histocompatibilidad para clase I y otros tres para las moléculas de clase II. La variedad de las moléculas de histocompatibilidad todavía se amplía mas por la 58
  • 59. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO formación de moléculas heterodiméricas mixtas que combinan cadenas alfa y beta codificadas por distintos haplotipos. Incluso los genes de clase II DP y DR tienen respectivamente 2 y 3 regiones que codifican para su cadena beta ampliando todavía más el conjunto de distintas moléculas que una célula puede expresar. Estos mecanismos posibilitan que Un individuo heterocigoto exprese hasta seis moléculas distintas de clase I por célula y hasta 24 heterodímeros de clase II distintos entre sí por célula. La duplicación de genes para cadenas beta en algunos haplotipos humanos todavía puede aumentar este número. Tabla Nº 06 Polimorfismo serotípico y alélico de los genes de las de moléculas de histocompatibilidad. COMPLEJO HLA CLASE MHC MHC - II MHC - III MHC I REGION DP DQ DR C4, C2 , BF, etc B C A PRODUCTOS DP ( *2) DQ (*B) DR( *B) Proteína del HLA-B HLA-C HLA-A GENICOS complemento TNF * TNFA UBICACION hacia centrómero Brazo corto hacia telomeros cromosoma 6 Fig. 63 Complejo de antígenos de leucocitos humanos (HLA) 59
  • 60. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 5.15.-Números de tipos de moléculas histocompatibilidad expresadas por células:  Clase I Un heterocigoto puede ser expresado hasta en 6 moléculas distintas de clase I por célula.  Clase II Un heterocigoto puede expresar hasta 24 heterodímeros de clase II distintos entre sí por célula. Duplicación de genes (loci adicionales) para cadenas B en algunos haplotipos puede aumentar el número. Tabla Nº 07 MHC y autoinmunidad patologías Factor genético de riesgo Enfermedades auto inmunes órganos Haplotipo B8 DR3 específicos Tiroiditis de hasenoto DR5 Artritis reumatoide HLA – DR – 4 ( haplotipos DW4 y DW 10) Diabetes insalina dependiente tipo I DR3 y DR4 Enfermedad celiaca El 92% de los individuos con enfermedades cardiacas expresan DQ2 Esporulacion anquilosante, artritis HLA B27 90% son HLAB27+ reactiva 5.16.- Moléculas de histocompatibilidad y autoinmunidad Varias patologías autoinmunes se asocian a alelos concretos de moléculas de histocompatibilidad. Los individuos portadores de estos alelos presentan riesgos muy aumentados de padecer enfermedades autoinmunes específicas. Un ejemplo muy claro de asociación entre patología autoinmune y moléculas de histocompatibilidad de clase I son las espondiloartropatias asociadas al HLAB27 que es un alelo del gen B de las moléculas de histocompatibilidad de clase I. La diabetes autoinmune se asocia con los alelos de clase II DR3/DR4. En el caso de la esclerosis múltiple la asociación no es tan estrecha. Los individuos DRB1*1501 tienen un riesgo de padecer esclerosis múltiple cuatro veces mayor que los individuos que no lo portan. Otros alelos de moléculas de clase II como DRB5*0101 y DQB1*06 también se asocian a un riesgo incrementado de padecer esclerosis múltiple. En cualquier caso los riesgos relativos no son muy elevados indicando la necesidad de que se produzca la concurrencia de otros factores ambientales como infecciones por herpes virus o virus de Ebstein Barr para iniciar las respuestas inmunes e inflamatorias en el tejido nervioso que desencadenan la esclerosis múltiple. 60
  • 61. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 5.17.-¿PORQUE ES IMPORTANTE LA EXPRESIÓN DEL REPERTORIO DEL MCH A UNA CELULA, CON INDIVIDUOS O UNA POBLACIÓN ANIMAL? Porque condiciona el conjunto de antígenos que pueden presentar. La viabilidad de las poblaciones animales frente a nuevos patógenos depende de su diversidad en moléculas de histocompatibilidad la evolución ha favorecido: que el conjunto de moléculas sea diversos en cada individuo. Especie polimorfitas para estas moléculas. Lo que es una ventaja en la defensa a patógenos es un inconveniente para la realización de transplantes entre distintos individuos. 5.18.- Mecanismos de generación del repertorio del MHC 1.- poligemia tres genes para clase I tres pura clase II. 2.- Codominancia no se produce exclusión, alélica una célula expresa simultáneamente moléculas codificadas por dos alelos del mismo loci. 3.- Polimorfismo o múltiples alternativas alélicas para cada gen. 4.- Haplotipo cada individuo herede un juego de MHC del padre y otro juego de la madre. 5.- Duplicaciones génicas, los genes de clase I DP y DR tienen respectivamente 2 y 3 regiones que codifican a la cadena B. 6.- Moléculas heterodiméricas mixtas se pueden formar por combinación de cadenas de haplotipo paterno y materno. Fig. 64 Funciones del HLA-DM y de las cadenas invariables asociadas a moléculas de clase II del MHC. Las moléculas de clase II unidas a una cadena invariable o CLIP, son transportadas al interior de vesículas donde el CLIP es eliminado por la acción de moléculas DM. A continuación, los péptidos antigénicos generados en las vesículas pueden unirse a las moléculas de clase II. Otra proteína de tipo clase II, denominada HLA-DO, podría regular la eliminación del CLIP catalizada por la molécula DM. CIIV, vesícula de clase II; CLIP, péptido de cadena invariable asociado a clase II; MIIC, compartimento de clase II del MHC. 61
  • 62. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO CAPITULO VI APLICACIONES CLINICAS De los conocimientos básicos adquiridos en este tema se pueden derivar algunos corolarios de tipo práctico muy interesantes para el desarrollo de vacunas:  si queremos vacunas que originen una respuesta celular restringida por MHC-I, lo ideal será usar vacunas atenuadas (microorganismos vivos, atemperados en su capacidad patogénica), capaces de multiplicarse limitadamente en el citoplasma; con ello logramos que se puedan procesar adecuadamente proteínas antigénicas que se espera que confieran protección contra el patógeno intracelular.  Si queremos desencadenar una respuesta humoral sería bueno intentar usar epítopos del patógeno reconocibles eficazmente por las células B, que comenzarían la ruta endocítica tras captar antígeno por endocitosis mediada por receptor (sus mIg). Otra derivación (en este caso inmunopatológica) de lo aprendido en este tema es que parece que ciertas formas de diabetes autoinmunes dependen de defectos en los transportadores de clase I (proteínas TAP) que impiden que durante la maduración tímica se les enseñe a los timocitos ciertos péptidos de proteínas propias. La secuela de esto es que no se eliminan los correspondientes clones de linfocitos T autorreactivos, los cuales podrán atacar a moléculas propias durante la vida adulta. 6.1.- Vacunación La inmunoterapia antimicrobiana, que incluye la vacunación, implica activar el sistema inmunológico para responder a un agente infeccioso Fig. 65 La vacunación consiste en la aplicación de antígenos iguales o similares a los de los agentes infecciosos, desprovistos de las características que les confieren capacidad patógena, pero que conservan la facultad de estimular los mecanismos, inmunológicos. El producto antigénico que muestra esos caracteres se denomina vacuna. 62
  • 63. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO 6.2.- Inmunoterapia con células dendríticas Ésta utiliza las células dendríticas para activar una respuesta citotóxica hacia un antígeno. Las células dendríticas, una célula presentadora de antígeno, son creadas por el paciente. Estas células son entonces impulsadas con un antígeno o transfeccionadas con un vector viral. Las células dendríticas activadas son entonces puestas de nuevo en el paciente; estas células entonces presentan los antígenos a los linfocitos efectores (células T CD4+, células T CD8+, en células dendríticas especializadas y también en células B). Esto inicia una respuesta citotóxica que ocurre contra estos antígenos y cualquier cosa que pueda presentar estos antígenos. Un uso de esta terapia es en la inmunoterapia del cáncer. Los antígenos tumorales son presentados a las células dendríticas que causan que el sistema inmunológico tenga como objetivo estos antígenos, que a menudo están expresados en células cancerosas. Fig. 66 Inmunoterapia con células dendríticas 6.3.- Inmunoterapia adoptiva basada en células T Esta terapia usa las respuestas citotóxicas basadas en células T para atacar al cáncer. En resumen, las células T que tienen una reactividad natural o manipulada genéticamente al cáncer de los pacientes son expandidas in vitro usando una variedad de maneras y entonces transferidas adoptivamente en un paciente con cáncer. Las células T con una reactividad que ocurre de manera natural hacia el cáncer de los pacientes pueden encontrarse infiltradas en los propios tumores del paciente. El tumor es creado, y estos linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) son expandidos in vitro usando altas concentraciones de interleucina-2 (IL-2), anti- CD3 y alimentadores alorreactivos. Estas células T son entonces transferidas de nuevo al paciente junto con administración exógena de IL-2. Hasta este momento, ha sido observada una tasa de respuesta objetiva del 51%; en algunos pacientes, los tumores se encogen a tamaños no detectables. En el caso de las células T manipuladas, los receptores de células T (TCR) que han sido identificados por tener reactividad contra los antígenos asociados a los tumores son clonados en un virus incompetente para la replicación que es capaz de la integración genómica. Los linfocitos propios de un pacientes son expuestos a estos virus y entonces expandidos no específicamente o estimulados usando los TCR manipulados. Las células son entonces transferidas de nuevo en el paciente. Esta terapia ha sido 63
  • 64. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO demostrada con éxito en respuestas clínicas objetivas en pacientes con cáncer refractario en fase IV. La rama de cirugía del National Cancer Institute (Bethesda, Maryland) está investigando activamente esta forma de tratamiento del cáncer para pacientes que padecen melanomas agresivos. Fig. 67 Inmunoterapia adoptiva basada en células T 6.4.- HISTOCOMPATIBILIDAD Y TRANSPLANTES Las células presentadoras de antígeno (APC) se requieren para conducir el antígeno a las células T. Las células presentadoras de antígenos profesionales, incluyendo a las células dendríticas, macrófagos y células B, se necesitan para el estímulo de las células T CD4+. La célula dendrítica es la célula presentadora de antígeno más eficiente durante la respuesta inmune primaria al antígeno. Las células que presentan antígenos a las células T CD8+, no son células presentadoras de antígeno profesionales, sino se llaman frecuentemente células blanco porque una vez identificadas, se convierten en el blanco para ser destruidas.(por CTL CD8+). Las moléculas presentadoras de antígeno, son proteínas de la superficie celular que se unen y presentan péptidos, o fragmentos Fig. 68 Histocompatibilidad y antigénicos, a los linfocitos T. transplantes de órganos. Generalmente las moléculas presentadoras de antígenos son proteínas codificadas por el loci MHC (complejo mayor o principal de histocompatibilidad), son dos clases principales de moléculas clase I y clase II. En los humanos los productos de MHC se denominan HLA, en reconocimiento al hecho de que las proteínas son antígenos leucocitarios humanos. Ambas, las moléculas clase I y clase II son 64
  • 65. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO polimórficas y se expresan en forma codominante. Sin embargo, la distribución de estas proteínas difiere. Mientras el MHC clase I se expresa constitutivamente en todas las células nucleadas, las moléculas MHC clase II se expresan constitutivamente sólo en células presentadoras de antígenos. Las células T CD8+ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos, cuando son presentados por moléculas clase I, así las células T CD8+ se dice que tienen restricción MHC I. Asimismo, las células T CD4+ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos cuando se presentan por moléculas MHC clase II, y así se dice que tienen restricción MHC II. Los genes más estudiados del complejo MHC son: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLADPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA_DRA y HLA_DRB1. En seres humanos, el MHC está dividido en 3 regiones I, II, III. Los genes A; B; C, pertenecen al MHC clase I y los 6 genes D, pertenecen a la clase II. Además de ser pibote en el sistema inmune, el MHC, ha atraído la atención de biólogos de la evolución debido a, los elevados niveles de diversidad alélica encontrados en muchos de sus genes. La clase I Las moléculas MHC clase I se encuentran en las células nucleadas del cuerpo. Son heterodímeros que tienen una sola cadena polipeptídica transmembranal la cadena alfa y una beta 2 microglobulina (no codificada en el MHC). La cadena alfa tiene 2 dominios polimórficos alfa 1 y 2 que presentan péptidos derivados de proteínas citosólicas, al sistema inmune. Los péptidos son cortos, consisten de 8-10 residuos de aminoácidos. La clase I llevan proteínas del citosol y son el camino primario para células infectadas por virus, al enviar una señal a las células T. Sólo interactúan con linfocitos T CD8 o CTLs. Fig. 69 Histocompatibilidad para transplante a nivel celular 65
  • 66. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Las clase II, se encuentran sólo en células especializadas que incluyen los macrófagos, las células dendríticas, las células B y T activadas, células a las que colectivamente se puede denominar como “células presentadoras de antígeno” (APC). La clase II también son heterodímeros pero consisten de 2 péptidos homólogos, de cadenas alfa y beta, codificadas en el MHC. Los péptidos presentados por las clase II se derivan de proteínas extracelulares (no citosólicas como en las clase I). Las proteínas extracelulares se endocitan y digieren en los lisosomas y se unen a las clase II, antes de la migración a la membrana plasmática. Estos péptidos son más largos, generalmente de 15 1 24 aminoácidos. Su labor consiste en la presentación de patógenos extracelulares, las moléculas clase II interactúan exclusivamente con T CD4+, las que disparan una respuesta inmune apropiada con inflamación por el reclutamiento de fagocitos y puede llevar a una respuesta de anticuerpos intensa, debido a la activación de células B. Una de las características más importantes del MHC, particularmente en seres humanos, es la diversidad alélica, especialmente en los 9 genes clásicos. Los loci más consistentemente diversos son. HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 y tienen aproximadamente 250, 500 y 300 alelos conocidos, respectivamente, esta diversidad es excepcional en el genoma humano. Esta diversidad alélica ha creado campo fértil para los inmunobiólogos evolucionistas, para explicar las fuerzas en la evolución que han creado y mantienen esta diversidad. 6.5.- TRANSPLANTES El trasplante es el proceso de tomar células, tejidos u órganos, denominados “injertos”, de un individuo y colocarlos en un otro distinto. Al individuo que proporciona el tejido se lo conoce como “donante” y al que recibe “receptor o huésped”. En el trasplante células o tejido de un individuo (donador) se transfieren a un segundo individuo (receptor). Los trasplantes se clasifican de acuerdo a la disparidad genética entre el donador y el receptor (isoinjertos: ninguna diferencia genética; aloinjertos: trasplantes dentro de una misma especie; xenoinjertos: trasplantes a través de la barrera de especie) y por el grado de rechazo inmunológico que provocan. Este último se divide de acuerdo al tiempo y los mecanismos inmunológicos involucrados, en rechazo hiperagudo (minutos a horas; mediado por anticuerpos y complemento);rechazo agudo (semanas a meses; mediado por células T); y rechazo crónico (meses a años; debido a mecanismos poco claros y diversos). Fig. 70 Transplantes 66
  • 67. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO La disparidad genética entre donador y receptor ayuda a predecir el desarrollo de los trasplantes, porque los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) codifican a las moléculas que inducen los episodios de rechazo más vigorosos. La tipificación de tejidos pretrasplante es un intento de disminuir la disparidad de MHC entre el donador y el receptor, utilizando reacciones de tipificación serológicas y de cultivo mixto de linfocitos y técnicas de tipificación molecular. Está cada vez más claro que la disparidad donador/receptor en otros genes, codificados por los antígenos menores de histocompatibilidad, algunas veces produce un episodio de rechazo tan profundo como las diferencias en el loci MHC. El rechazo es generalmente una función de la rama de las células T de la respuesta inmune, aunque células espectadoras especialmente macrófagos se reclutan a menudo por la liberación de mediadores (citocinas, etc.) de células T CD4+ activadas. Las células T CD4+ ayudan en la diferenciación de otro efector citolítico, las células T CD8+, las que lisan las células del injerto directamente. Una gran cantidad de células T pueden reconocer moléculas extrañas MHC mayor, al número que reconoce a dicho antígeno nominal. La manera en que estas células T”ven” al alo-MHC, ya sea directamente (sin procesar las moléculas MHC como antígeno y la presentación de antígeno en las células procesadoras de antígeno del donador) o indirectamente (siguiendo dicho procesamiento) dicta la naturaleza, número y tipo de células T activadas, y a menudo la gravedad de la reacción. En circunstancias únicas (los receptores preinmunizados o receptores de injertos a través de la barrera de la especie, (xenotransplante) tienen importantes respuestas de anticuerpos. Después del trasplante, los individuos receptores reciben fármacos inmunosupresores no-específicos por períodos de tiempo prolongados, para evitar el rechazo. Estos tratamientos frecuentemente provocan efectos colaterales importantes, incluyendo la toxicidad relacionada a fármacos y una susceptibilidad aumentada a la infección y a la malignidad. Serian ideales protocolos que indujeran tolerancia específica para el injerto, sin la necesidad de inmunosupresión no-específica, prolongada. Alguno utiliza transfusión específica del donador, pretrasplante, aunque los mecanismos por los cuales se logra la tolerancia, no están claros. El desarrollo del quimerismo (la coexistencia de células hematopoyéticas del donador y hospedero en el mismo hospedero) pueden ser esenciales para una tolerancia de largo plazo. Para médula ósea, actualmente se procura el enriquecimiento con células hematopoyéticas CD34+, de estas el 36% son CD133+ que son más primitivas y pueden generar diversos tipos celulares como endoteliales, neuronales, hepatoides, etc. Se identifican y seleccionan por citometría de flujo.. Se procura depleción de células NK, T y B. Así para el trasplante se procura: depleción agresiva de T, dosis altas de células CD34+, régimen preparatorio intensivo y suprimir la inmunodepresión post- trasplante. En sangre de cordón, la compatibilidad más importante en de HLA-a y 67
  • 68. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO HLA-B. El ABO no es tan impo0rtante. La sobrevida por compatibilidad HLA en sangre de cordón, al año es: 6 de 6: 58% 5 de 6: 43% 4 de 6: 27% 6.6.- Reacción GvH Reacción GvH (injerto contra hospedero).- En este fenómeno, las células inmunocompetentes de un donador A se inyectan a un hospedero o receptor C, que se encuentra inmunocomprometido. El individuo inmunosuprimido es incapaz de rechazar las células inyectadas. Las células inmunocompetentes del donador, reconocen los antígenos ajenos del hospedero, se dividen y reaccionan contra sus tejidos y reclutan gran número de células del hospedero a los sitios de inflamación. Muy a menudo este proceso, conduce a la muerte del receptor. Este hecho debe presentarse frecuentemente después de un trasplante de médula ósea. En este caso el período temprano que sigue al trasplante se asocia frecuentemente con una reacción de las células inmunes del donador contra el hospedero en una reacción injerto contra hospedero (“graft versus host” ó GvH), más que la reacción normal hospedero contra injerto. Cuando el trasplante de médula ósea se usa en el tratamiento del cáncer (leucemia/linfoma), una reacción anti-hospedero puede ser beneficiosa y se denomina, efecto injerto vs leucemia. Al hacer un balance de desarrollo de todas estas reacciones, siempre existen problemas después de un trasplante de médula ósea. 6.7.- Tolerancia materno-fetal Un embrión es un producto de una cruza en una población abierta. Se puede comparar a un injerto semi-alogénico que tiene que ser tolerado durante el período gestacional. Contactos íntimos entre el feto y los tejidos maternos aseguran la nutrición del embrión y la adaptación de la madre a este injerto. La placenta, compuesta de estructuras maternas y fetales, son ambas, una barrera y una zona para intercambios intensos. Hay mecanismos de tolerancia que han evolucionado asegurando el mantenimiento del injerto feto-placentario. A más de una falta de adecuación fetal, el hecho de tolerar, depende de parámetros ambientales, como la presencia de substancias tóxicas, agentes infecciosos o agresiones físicas o psicológicas. Los mecanismos de tolerancia actúan a distancia sobre el sistema inmune materno o localmente a nivel de placenta. Los efectos sistémicos se deben en parte a hormonas inmuno-activas. La progesterona es capaz de disminuir las respuestas inmunes. Otras, como la hormona de crecimiento placentario que reemplaza progresivamente a la hormona hipofisiaria durante la gestación, modula el sistema inmune; la anergia puede inducirse por antígenos fetales en la circulación materna, que pueden actuar como tolerógenos. A nivel placentario disminuye la expresión de HLA clase en el sincitio-trofoblasto. 68
  • 69. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Fig. 71 Tolerancia materno-fetal a nivel celular La expresión de HLA-G puede bloquear a las NK. Existen mecanismos de enmascaramiento como la aparición de ácidos siálicos..Hay mecanismos inhibitorios. La indolamina 2,3 dioxigenasa, cataboliza al triptofano necesario para la activación de las células linfoides. El balance de células Th1/Th2, favorece a las Th2 y se reduce la producción de citocinas pro-inflamatorias que pueden poner en peligro la supervivencia del feto. Estos y otros mecanismos aseguran el bienestar fetal, durante la gestación, aunque como decía Lewis Thomas, el parto puede ser el rechazo final. 69
  • 70. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO APENDICE GLOSARIO Activación Proceso por el que se induce a una célula en reposo, a que exprese una o más propiedades fisiológicas latentes. Adyuvante Sustancia que intensifica inespecíficamente la respuesta inmunitaria frente a un inmunógeno cuando se inoculan conjuntamente. Afinidad Medida de la fuerza de unión entre un determinante antigénico (epítope) y un sitio de combinación del anticuerpo (paratope). Antígenos Es toda molécula capaz de inducir una respuesta inmune, pudiendo reaccionar con los anticuerpos formados. Suelen ser moléculas grandes. Antígenos T-dependientes Requieren la colaboración de LT CD4 para que se produzca la respuesta mediada por anticuerpos. Antígeno T-independiente Estimulan directamente a los LB para que produzcan anticuerpos específicos. Célula plasmática Célula B que ha llegado al final de su vía de diferenciación y secreta anticuerpos. Células de Langerhans Células de la dermis que, tras endocitar y procesar antígenos, migran hacia los ganglios linfáticos locales para convertirse en células dendríticas interdigitadas que presentan los antígenos a los linfocitos T. Citoquinas Son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación 70
  • 71. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas CPA (Célula Presentadora de Cualquier célula capaz de presentar antígenos. Antígenos) Expresan moléculas de Clase II del CMH e incluyen macrófagos, células dendríticas y linfocitos B. Complejo principal de Un conjunto de productos génicos codificados en histocompatibilidad o MHC una región cromosómica relacionada inicialmente con la identidad inmune y la compatibilidad de los trasplantes. Región genética presente en todos los mamíferos, cuyos productos intervienen en la presentación antigénica a los linfocitos T (restricción CMH) y en el reconocimiento de lo propio. Endocitosis es un proceso celular, por el que la célula introduce en su interior moléculas grandes o partículas, y lo hace englobándolas en una invaginación de la membrana citoplasmática, formando una vesícula que termina por desprenderse e incorporarse al citoplasma. Epítopo es la parte de una macromolécula que es reconocida por el sistema inmunológico, específicamente por anticuerpos, células B o células T. Fagosoma o vesícula endocítica Puede contener moléculas o estructuras demasiado grandes para cruzar la membrana por transporte activo o por difusión. Un fagosoma es una vesícula que se forma en el interior de la célula unida a la membrana, formada durante el proceso de la fagocitosis, contiene microorganismos o material extracelular, fusionándose con otras estructuras intracelulares como los lisosomas, conducen a la degradación enzimática del material ingerido 71
  • 72. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO Haplotipo Se define como la constitución genética de un cromosoma individual. Un haplotipo es una combinación de alelos ligados a múltiples loci que se transmiten juntos. El haplotipo se puede referir a un solo locus o a un genoma completo Moléculas que por sí solas no pueden provocar la Hapteno producción de anticuerpos, pero sí cuando se asocian a proteínas. Histocompatibilidad Grado de compatibilidad inmunológica entre tejidos de individuos distintos. HLA Ver MHC. Inmunógeno Cualquier sustancia que, introducida en un animal, provoca una respuesta inmune. Inmunoterapia Tratamiento cuyo objetivo es modular el sistema inmune. Linfocito Subcategoría de leucocitos, responsables de la inmunidad específica. Locus Sitio del cromosoma en el que se encuentra un determinado gen. Macrófago Célula fagocitaria madura de los tejidos que deriva de los monocitos sanguíneos. Mastocito Célula residente en los tejidos y derivada de la médula ósea que tiene receptores de alta afinidad para IgE; es la célula efectora de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (tipo 1) Péptidos Son proteínas de origen natural que tienen propiedades antibióticas, generalmente están 72
  • 73. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO constituidos entre 12 y 50 aminoácidos. Estos péptidos han sido fabricados por la naturaleza para actuar como medio de defensa en contra de enfermedades producidas por diversos microorganismos. Proteosoma Es un complejo macromolecular compuesto por 2 complejos estructurales distintos que a su vez se componen de múltiples subunidades protéicas. Sirve para degradar proteínas de forma selectiva, asociadas al complejo de señalización de ubiquitina. Receptor de células T (TCR) Receptor de las células T que consta de un dímero  o , asociado al complejo molecular CD3. Respuesta inmune específica Colección de varios eventos inmunológicos en los linfocitos que reconocen la presencia de un antígeno particular y actúan para eliminarla. Vacunación Inmunización artificial con antígenos para prevenir enfermedades infecciosas. 73
  • 74. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO REFERENCIA BIBLIOGRAFICA Abbas A. K. Inmunología celular y molecular Lichtman A. H. Pober J. S. Cuarta edición - 2002 Editoriar: Mc Graw Hill – Interamericana Enrique Iáñez Pareja CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL Departamento de Microbiología Universidad de Granada España M. Martí y D. Jaraquemada Procesamiento de antígenos E. Reyes Martin Conexiones entre la inmunidad natural y J. Monserrat Sanz las respuestas inmunes adquiridas. E. San Antonio Sanchez Volumen 08 – Numero 26 A. Prieto Martin Editorial: Medicine Universidad e cordoba Procesamiento de antígenos David Male Inmunología Séptima edición - 2007 LILIANA BELMONTE articulo especial CECILIA PARODI papel de las células dendríticas en la PATRICIA BARE infección por hiv y hcv MARIELA BASTON MARIA MARTA E. BRACCO BEATRIZ RUIBAL-ARES Dr. J. Alonso Gutiérrez Hernández Presentación de antígeno Dr. Marco A Yamazaki Nakashimada Dr. José G Huerta López Descalzi D, Folli C, Scordamaglia F y Los Fibroblastos Desempeñarían un Papel colaboradores Importante en el Remodelamiento de la Vía Aérea en Pacientes con Asma 74
  • 75. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTIGENO BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA http://www.uco.es/grupos/inmunologiamolecular/inmunologia/tema06/etexto06.htm http://www.medigraphic.com/espanol/e-htms/e-imss/e-im2006/e-ims06-2/em- ims062c.htm http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_09.htm http://revista.inmunologia.org/Upload/Articles/3/8/388.pdf http://www.inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=6 9:presentacion-ags&catid=40:histocompatibilidad&Itemid=126 http://www.inmunologiaenlinea.es/index.php?option=com_content&view=article&id=6 9%3Apresentacion-ags&catid=40%3Ahistocompatibilidad&Itemid=126&limitstart=1 75

×