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Le porfirie <ul><ul><li>Simone Baldovino  </li></ul></ul><ul><ul><li>Università di Torino  </li></ul></ul><ul><ul><li>Scuo...
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Types of Porphyria <ul><li>7 major types: 3 cutaneous, 4 acute </li></ul><ul><ul><li>Porphyria Cutanea Tarda (PCT) </li></...
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Tipi di porfiria
Reprinted from the American Porphyria Foundation (www.porphyriafoundation.com)
Fisiopatologia
PORFIRIE EPATICHE PORFIRIE ERITROPOIETICHE
METABOLITI PORFIRINICI PORFIRIE EPATICHE PORFIRIE ERITROPOIETICHE
<ul><li>Succinil CoA+Glicina </li></ul><ul><li> ALA-sintetasi (ALAS) ANEMIA SIDEROBLASTICA X-COLLEGATA </li></ul><ul><li>...
ALA-DEIDRATASI <ul><li>L’enzima è controllato da un gene autosomico, localizzato sul  cromosoma 9q34 , con due alleli codo...
ALA-DEIDRATASI <ul><li>In caso di deficienza genetica dell’enzima, gli eterozigoti mostrano una attività enzimatica pari a...
ALA-DEIDRATASI <ul><li>Il genotipo ALAD2 è stato dimostrato con maggiore frequenza nei soggetti con esposizioni più rileva...
ALA-DEIDRATASI <ul><li>Il genotipo ALAD1 dimostra invece la presenza di una maggiore concentrazione di ALA. </li></ul><ul>...
PORFIRIA DA DEFICIT DI ALA-D <ul><li>Clinica: variabile </li></ul><ul><li>2 in adolescenti tedeschi che presentavano dolor...
PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE <ul><li>Le manifestazioni cliniche sono causate da farmaci (barbiturici, pirazolonici, etc.),...
PORFIRIA CUTANEA TARDA <ul><li>La Forma cutanea tarda è la forma più frequente di porfiria, ne esistono due forme: </li></...
PORFIRIA CUTANEA TARDA <ul><li>Causa fotosensibilità cutanea e vi è il rischio di epatocarcinoma </li></ul>
<ul><li>La porfiria CT si caratterizza per : </li></ul><ul><ul><li>Anemia ipocromica macrocitica </li></ul></ul>SGOT  SGPT...
COPROPORFIRIA EREDITARIA <ul><li>E’ scatenata dagli stessi fattori che scatenano la PAI.  </li></ul><ul><li>E’ latente dur...
Ruolo del laboratorio <ul><li>Confermare o escludere i diversi tipi di porfiria </li></ul><ul><li>Chimica clinica di base ...
Ruolo del laboratorio <ul><li>ALA, PBG orinari : metodiche chimiche </li></ul><ul><li>Porfirine orinarie: HPLC </li></ul><...
Test di laboratorio di prima linea nel caso di sospetto di porfiria <ul><li>Neuroviscerale </li></ul><ul><ul><li>PBG e ALA...
Biochemical tests for Porphyria <ul><li>Watson Schwartz test :  screening test for elevated levels of PBG </li></ul><ul><l...
Biochemical markers during an acute attack
DNA testing <ul><li>Mutation analysis is the “gold standard” of diagnosis for the acute porphyrias </li></ul><ul><li>Major...
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  1. 1. Le porfirie <ul><ul><li>Simone Baldovino </li></ul></ul><ul><ul><li>Università di Torino </li></ul></ul><ul><ul><li>Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica </li></ul></ul>
  2. 2. Definizione <ul><li>Patologie ereditaria </li></ul><ul><li>Colpiscono enzimi presenti nella via biosintetica dell'eme </li></ul><ul><li>Classificazione (sito primitivo di sovrapproduzione ed accumulo) </li></ul><ul><ul><li>Epatiche </li></ul></ul><ul><ul><li>Eritropoietiche </li></ul></ul><ul><ul><li>Overlapping </li></ul></ul>
  3. 4. Heme Biosynthesis
  4. 11. Types of Porphyria <ul><li>7 major types: 3 cutaneous, 4 acute </li></ul><ul><ul><li>Porphyria Cutanea Tarda (PCT) </li></ul></ul><ul><ul><li>Erythropoietic Protoporphyria </li></ul></ul><ul><ul><li>Congenital Erythropoietic Porphyria </li></ul></ul><ul><ul><li>Acute Intermittent Porphyria (AIP) </li></ul></ul><ul><ul><li>Variegate Porphyria </li></ul></ul><ul><ul><li>Hereditary Coproporphyria </li></ul></ul><ul><ul><li>Aminolevulinic Acid Dehydratase-Deficient Porphyria </li></ul></ul>
  5. 12. Epidemiologia <ul><li>Presenti in tutte le etnie </li></ul><ul><li>Porfirie acute: 1 - 2 / 100,000 </li></ul><ul><li>Aumentata frequenza fra gli Svedesi (AIP) Sud Africani (10,000 casi) </li></ul>
  6. 13. Fattori precipitanti <ul><li>Ormoni steroidei </li></ul><ul><li>Farmaci </li></ul><ul><li>Ipoapporto calorico </li></ul>
  7. 14. Classificazione <ul><li>Sito primitivo di sovrapproduzione ed accumulo </li></ul><ul><ul><li>Epatiche </li></ul></ul><ul><ul><li>Eritropoietiche </li></ul></ul><ul><ul><li>Overlapping </li></ul></ul>
  8. 15. Manifestazioni cliniche <ul><li>Porfirie epatiche </li></ul><ul><li>neurologiche </li></ul><ul><ul><li>dolore addominale neuropatico </li></ul></ul><ul><ul><li>neuropatie periferiche </li></ul></ul><ul><ul><li>disturbi mentali </li></ul></ul><ul><li>Sintomi spesso aspecifici -> spesso la diagnosi è ritardata </li></ul>
  9. 16. Manifestazioni cliniche <ul><li>Porfirie eritropoietiche </li></ul><ul><li>Fotosensibilizzazione cutanea </li></ul><ul><ul><li>Accumulo porfirine nella cute -> UV ad elevata lunghezza d'onda -> danno cellulare -> cicatrici e deformità </li></ul></ul>
  10. 17. Tipi di porfiria
  11. 18. Reprinted from the American Porphyria Foundation (www.porphyriafoundation.com)
  12. 19. Fisiopatologia
  13. 20. PORFIRIE EPATICHE PORFIRIE ERITROPOIETICHE
  14. 21. METABOLITI PORFIRINICI PORFIRIE EPATICHE PORFIRIE ERITROPOIETICHE
  15. 22. <ul><li>Succinil CoA+Glicina </li></ul><ul><li> ALA-sintetasi (ALAS) ANEMIA SIDEROBLASTICA X-COLLEGATA </li></ul><ul><li>Acido  -aminolevulinico </li></ul><ul><li>  ALA-deidratasi (ALAD) PORFIRIA DA DEFICIT DI ALAD (Pb) </li></ul><ul><li>Porfobilinogeno </li></ul><ul><li>  porfobilinogeno deaminasi PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE </li></ul><ul><li>Idrossimetilbilano </li></ul><ul><li>  uroporfirinogeno sintetasi PORFIRIA ERITROPOIETICA CONGENITA </li></ul><ul><li>Uroporfirinogeno III </li></ul><ul><li>  uroporfirinogeno decarbossilasi PORFIRIA CUTANEA TARDA </li></ul><ul><li>PORFIRIA EPATOERITROPOIETICA </li></ul><ul><li>Coproporfirinogeno III </li></ul><ul><li>  coproporfirinogeno ossidasi COPROPORFIRIA EREDITARIA (Pb) </li></ul><ul><li>Protoporfirinogeno III </li></ul><ul><li>  protoporfirinogeno ossidasi PORFIRIA VARIEGATA </li></ul><ul><li>Protoporfirina IX </li></ul><ul><li>  EME-sintetasi (EMES) PORFIRIA ERITROPOIETICA (Pb) </li></ul><ul><li>Eme </li></ul><ul><li>DUAL PORFIRIA: deficit concomitante di PROTOPORFIRINOGENO OSSISDASI </li></ul><ul><li>UROPORFOBILINOGENO DECARBOSSILASI </li></ul><ul><li>CHESTER PORFIRIA: deficit concomitante di PORFOBILINOGENO DEAMINASI </li></ul><ul><li>PROTOPORFIRINOGENO OSSIDASI </li></ul>
  16. 23. ALA-DEIDRATASI <ul><li>L’enzima è controllato da un gene autosomico, localizzato sul cromosoma 9q34 , con due alleli codominanti ALAD1 e ALAD2 (genotipi), la cui espressione esita in tre differenti fenotipi: ALAD1-1 , ALAD1-2 e ALAD2-2 . </li></ul><ul><li>La frequenza di genotipo è rispettivamente: </li></ul><ul><li>90% ALAD1 </li></ul><ul><li>10% ALAD2 </li></ul>
  17. 24. ALA-DEIDRATASI <ul><li>In caso di deficienza genetica dell’enzima, gli eterozigoti mostrano una attività enzimatica pari a circa il 50% dei controlli, gli omozigoti uguale o inferiore al 5%. </li></ul><ul><li>Gli eterozigoti, e ancor più gli omozigoti, esposti a piombo hanno un rischio maggiore e l’intossicazione acuta può manifestarsi in assenza di esposizione rilevante . </li></ul>
  18. 25. ALA-DEIDRATASI <ul><li>Il genotipo ALAD2 è stato dimostrato con maggiore frequenza nei soggetti con esposizioni più rilevanti e prolungate e probabilmente è presente una differente biodisponibilità del piombo: </li></ul><ul><li>1. Aumentato assorbimento </li></ul><ul><li>2. Ridotta eliminazione </li></ul><ul><li>3. Ridotta distribuzione tissutale </li></ul><ul><li>Tali eventi possono favorire un maggior afflusso renale con una maggiore incidenza di nefropatie. </li></ul>
  19. 26. ALA-DEIDRATASI <ul><li>Il genotipo ALAD1 dimostra invece la presenza di una maggiore concentrazione di ALA. </li></ul><ul><li>Tale fenomeno pare in relazione ad una maggiore suscettibilità del sistema nervoso centrale in quanto l’ALA è strutturalmente simile all’acido  -aminobutirrico e compete con esse. </li></ul>
  20. 27. PORFIRIA DA DEFICIT DI ALA-D <ul><li>Clinica: variabile </li></ul><ul><li>2 in adolescenti tedeschi che presentavano dolori addominali acuti e neuropatia </li></ul><ul><li>1 in un neonato svedese che presentava mancato sviluppo con richiesta di trasfusioni e nutrizione parenterale </li></ul><ul><li>1 uomo belga (63 anni) con polineuropatia motoria acuta e policitemia </li></ul>
  21. 28. PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE <ul><li>Le manifestazioni cliniche sono causate da farmaci (barbiturici, pirazolonici, etc.), dieta (consumo di alcol), ormoni steroidei.Clinica: variabile </li></ul><ul><li>Raramente si presentano prima della pubertà. </li></ul><ul><li>La sintomatologia più comune è dominata dai dolori addominali. La neuropatia periferica è dovuta a degenerazione assonale (oltre che a demielinizzazione). </li></ul>
  22. 29. PORFIRIA CUTANEA TARDA <ul><li>La Forma cutanea tarda è la forma più frequente di porfiria, ne esistono due forme: </li></ul><ul><ul><li>Acquisita (HCV, Alcool) LA PIU FREQUENTE ! </li></ul></ul><ul><ul><li>Congenita (deficit della funzione del gene UROD 1p34 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>sporadica tipo I </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Familiare tipo II e III </li></ul></ul></ul><ul><li>può estrinsecarsi dopo esposizione a solventi aromatici alogenati (esaclorobenzene) </li></ul>
  23. 30. PORFIRIA CUTANEA TARDA <ul><li>Causa fotosensibilità cutanea e vi è il rischio di epatocarcinoma </li></ul>
  24. 31. <ul><li>La porfiria CT si caratterizza per : </li></ul><ul><ul><li>Anemia ipocromica macrocitica </li></ul></ul>SGOT SGPT sideremia Uroporifirine Coproporfirine
  25. 32. COPROPORFIRIA EREDITARIA <ul><li>E’ scatenata dagli stessi fattori che scatenano la PAI. </li></ul><ul><li>E’ latente durante la pubertà ed è più comune nelle donne. </li></ul><ul><li>Sintomi viscerali si associano a sintomi presenti nella PAI e nella PV e della PCT </li></ul>
  26. 33. Ruolo del laboratorio <ul><li>Confermare o escludere i diversi tipi di porfiria </li></ul><ul><li>Chimica clinica di base </li></ul><ul><li>Chimica clinica “avanzata” (HPLC, cromatografia a strato sottile) </li></ul><ul><li>Genetica </li></ul>
  27. 34. Ruolo del laboratorio <ul><li>ALA, PBG orinari : metodiche chimiche </li></ul><ul><li>Porfirine orinarie: HPLC </li></ul><ul><li>Profilo porfirine fecali -> cromatografia a strato sottile </li></ul><ul><li>Test di funzionalità enzimatica </li></ul><ul><li>Test genetici -> identificazione eterozigoti, test prenatali </li></ul>
  28. 35. Test di laboratorio di prima linea nel caso di sospetto di porfiria <ul><li>Neuroviscerale </li></ul><ul><ul><li>PBG e ALA orinari </li></ul></ul><ul><ul><li>Protoporfirine orinarie </li></ul></ul><ul><li>Fotosensibilità </li></ul><ul><ul><li>Porfirine plasmatiche totali </li></ul></ul>
  29. 36. Biochemical tests for Porphyria <ul><li>Watson Schwartz test : screening test for elevated levels of PBG </li></ul><ul><li>Hoesch test : screening test for elevated levels of PBG in urine </li></ul><ul><li>PBG trace kit : shown to be considerably more sensitive and specific than the Watson Schwartz test; now recommended as the front-line screening test </li></ul><ul><li>If PBG is elevated and the patient has symptoms of an acute attack, experts recommend that heme therapy should be started as soon as possible </li></ul>
  30. 37. Biochemical markers during an acute attack
  31. 38. DNA testing <ul><li>Mutation analysis is the “gold standard” of diagnosis for the acute porphyrias </li></ul><ul><li>Major advantage is that it allows family members to determine if they have the defective gene, should they decide to be tested </li></ul>
  32. 39. Calibratori
  33. 40. Soggetto sano
  34. 41. Porfiria cutanea tarda
  35. 42. Insufficienza renale
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