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Tissu adipeux et hormones sexuelles
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Tissu adipeux et hormones sexuelles Tissu adipeux et hormones sexuelles Presentation Transcript

  • Bruno Fève Directeur de Recherche sur le mercato rive droite-rive gauche… Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels IFR B icêtre
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
      • Dimorphisme de taille
      • Dimorphisme de forme et répartition
      • Dimorphisme dans la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
    Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
      • Dimorphisme de taille
      • Dimorphisme de forme et répartition
      • Dimorphisme dans la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
  • Dimorphisme de taille Différence néonatale de taille: 1% Différence adulte de taille: 7%
  • Dimorphisme de taille Changements essentiels sur les proportions : Dimorphisme essentiel sur la longueur des membres inférieurs Un événement pubertaire +++ Peu de différence avant
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
      • Dimorphisme de taille
      • Dimorphisme de forme et répartition
      • Dimorphisme dans la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
  • Dimorphisme de forme et répartition Répartition « officielle » typique de l’adulte jeune Triangle Sablier Vu à la télé…
  • Dimorphisme de forme et répartition
    • Pas de dimorphisme avant la puberté
    • Emergence ++ pubertaire du dimorphisme de forme
    • Evolution avec l’âge : le dimorphisme s’estompe avec l’âge: avant tout lié aux changements féminins
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
      • Dimorphisme de taille
      • Dimorphisme de forme et répartition
      • Dimorphisme dans la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
  • Dimorphisme dans la composition corporelle
    • Masse grasse/masse maigre: ajustement sur la taille:
      • Index de masse grasse: masse grasse/T2
      • Index de masse maigre: masse maigre/T2
    Fomon et al, AJCN 1982 Masse maigre Masse grasse
    • Masse maigre : ratio masse maigre/masse totale
      • Homme: 0,53
      • Femme: 0,46
      • Baisse du ratio avec l’âge
    • Influence de l’ âge sur la répartition corporelle:
      • Masse maigre tronc + tête:
        • 40 % à la naissance
        • 25-30 % à l’âge adulte
      • Masse maigre des membres:
        • 40 % à la naissance
        • 55 % à l’âge adulte
    • Déjà dimorphisme sexuel prépubertaire sur la masse musculaire: garçon (5-10 ans) + 10 %
      • Dimorphisme dans la composition corporelle
      • La MASSE MAIGRE
    • Evolution avec l’âge des plis sous-cutanés
      • Dimorphisme dans la composition corporelle
      • La MASSE GRASSE
    Rolland-Cachera et al, IJO 1990 Somme de tous Les plis SC Ratio Plis SC tronculaire/ Plis SC périph
  • Dimorphisme de la composition corporelle MASSE GRASSE
    • Différence Femme/Homme dans la répartition de masse maigre, grasse, et de l’os
    Masse maigre Malina & Bouchard, 1991 Masse grasse Masse osseuse MS MI Tronc MS MI Tronc MS MI Tronc
  • Pourquoi de telles inégalités ?? Pas vu à la télé… Stéroïdes sexuels ???
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
      • Notions de physiologie adipocytaire
      • Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux
      • Stéroïdes sexuels et lipolyse
      • Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase
      • Stéroïdes sexuels et adipokines
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
  • Glucose Lipogenèse Acides gras Synthèse des TG Acides gras Catécholamines ATP AMPc PKA HSL Hydrolyse des TG Acides gras Principales caractéristiques de l’adipogenèse Préadipocyte 4) Sécrétion Leptine, adiponectine, TNF-alpha, IL-6, AGE… 2 ) Lipogenèse et synthèse des triglycérides 3 ) Lipolyse
  • GLUT4 Glycérol -3-P DHA P Glucose -6-P Glucose Pyruvate Acétyl-CoA Malonyl-CoA Palmitate Acyl -CoA AGNE ACC FAS TG AG AG AG Estérification Transporteur AGNE LPL LPL Chylomicrons VLDL TG INSULINE Glucose VOIES ANABOLIQUES
  • Vacuole Lipidique PL PL PL PL PL PL G i ATP AMP C AC GC NPR-A GTP GMP C PKG PKA LHS LHS P AGNE glycérol alpha  -AR BNP, ANP Catécholamines Catécholamines  1/2 (3) -AR ATGL ATGL ? G s P P P TG TG TG TG LIPOLYSE
  • Facteurs sécrétés
    • * Facteurs peptidiques
      • LPL
      • Leptine
      • Facteurs de la voie alterne du complément: B, D, C1q
      • ASP
      • Adiponectine
      • Résistine
      • TNF-alpha, IL-6
      • Haptoglobine
      • SAA-3
      • PTX-3
      • PAI-1
      • Angiotensinogène
      • CETP
      • RBP
      • SPARC
      • IGF-1
      • Visfatine
      • Apéline
    • * Facteurs non peptidiques
      • Acides gras
      • Glycérol
      • Acide lysophosphatidique
      • Prostaglandines
      • Stéroïdes sexuels
      • Glucocorticoïdes
      • Monobutyrine
  • Précurseur Mésenchymateux Multipotent Adipoblaste Préadipocyte Expansion clonale Type cellulaire Evènements moléculaires Etape Chondroblaste Ostéoblaste Myoblaste Autres Engagement Maturation terminale Adipocyte mature * Wnt *  FosB *GATA *Remodelage Matrice extra- cellulaire et cytosquelette * C/EBP  /  *SREBP1c *PPAR  *C/EBP  *Lipogenèse et Synthèse des TG *Lipolyse *Facteurs sécrétés Détermination Différenciation Confluence
  • Facteurs Anti-adipogéniques Facteurs Pro-adipogéniques Acide rétinoïque DHEA Vitamine D Endothéline-1 Resistine PGF2-alpha EGF PDGF TGF-alpha et –beta Myostatine oncostatine M bFGF CNTF LIF TNF-alpha Interleukines-1 -6 -11 Interferon-gamma PKC ERK/MEK (activation chronique) Wnts Pref-1 GH (homme) Drogues antirétrovirales Acides gras à chaîne moyenne Acide linoléique conjugué GH (lignées cell.) prolactine insuline T3 Glucocorticoïdes adiponectine PGI2 and PGJ2 Angiotensine II Acides gras glucose acides aminés IGF-1 FGF-10 BMPc MCSF cAMP H 2 O 2 Ras and ERK/MEK (activation précoce et transitoire) p38 MAPK PI3K PKB
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
      • Notions de physiologie adipocytaire
      • Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux
      • Stéroïdes sexuels et lipolyse
      • Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase
      • Stéroïdes sexuels et adipokines
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
  • Androgènes et différenciation adipocytaire Gupta et al, Mol Cell Endocrinol 2008
  • Le syndrome métabolique des souris KO pour le récepteur des androgènes Fan et al, Diabetes 2005; Yanase et al, JSMBM 2008
  • Estrogènes et développement du tissu adipeux Expression de ER-alpha ET ER-béta dans le tissu adipeux ER-alpha: inhibe différenciation et prolifération ER-béta: favorise différenciation et prolifération KO ER-alpha (Heine et al, PNAS 2000) KO WT
  • Estrogènes et développement du tissu adipeux KO aromatase Jones et al, PNAS 2000 Témoin KO Témoin KO Tissu adipeux Témoin KO Foie 3 mois 1 an
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
      • Notions de physiologie adipocytaire
      • Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux
      • Stéroïdes sexuels et lipolyse
      • Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase
      • Stéroïdes sexuels et adipokines
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
  • Action de la testostérone sur la lipolyse Rongeur Homme Arner, Biochimie 2005
  • Action de la testostérone sur la lipolyse Arner, Biochimie 2005
  • Action de la testostérone sur la lipolyse Dicker et al, Diabetologia 2004 Adipocytes humains SOUS-CUTANES Adipocytes humains VISERAUX (mentum)
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
      • Notions de physiologie adipocytaire
      • Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux
      • Stéroïdes sexuels et lipolyse
      • Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase
      • Stéroïdes sexuels et adipokines
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
      • Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase
    LPL LHS Palin et al, Metabolism 2003 Faibles [E2] Fortes [E2]
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
      • Notions de physiologie adipocytaire
      • Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux
      • Stéroïdes sexuels et lipolyse
      • Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase
      • Stéroïdes sexuels et adipokines
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
    • Femme versus Homme
      • Plus de leptine chez la femme
      • Plus d’adiponectine chez la femme
      • Ceci ne s’explique PAS UNIQUEMENT par la différence de masse grasse
      • Stéroïdes sexuels et adipokines
      • Stéroïdes sexuels et adipokines
    • Femme versus Homme
      • Plus de leptine chez la femme
      • Plus d’adiponectine chez la femme: Pourquoi ???
      • Ceci ne s’explique PAS UNIQUEMENT par la différence de masse grasse
  • Adiponectine: aspects structuraux Multimérisation monomère homotrimère Oligomère (2 à 6) d ’homotrimères Berg et al, TIEM 2002 Partie globulaire Partie « collagen-like » Biologiquement active
  • Adiponectine et Insulinorésistance? Adiponectine plasmatique Mr Singe rhésus: en phase dynamique de l ’obésité Forte relation positive (r=0.66) entre Adiponectine et Mr Relation négative entre adiponectine et: - Poids (r= -0.46) - Masse grasse (r= -0.42) - Insuline (r= -0.41) Relation inverse entre niveau d’adiponectine et niveau d ’insulinorésistance Adiponectine, hormone insulino-sensibilisante ??
  • Effet aigu de l ’adiponectine recombinante (Berg et al., Nature Med 2001) ApN ApN ApN 4 h 24 h Souris normale ob/ob NOD + ApN Hépatocytes en culture Sensibilisation à l ’action inhibitrice de l ’insuline Production de glucose [Insuline ] Animaux Glycémie Homme: valeur basse prédictive de la survenue d’un DT2 ++++
  • Adiponectine recombinante dans les modèles d ’obésité Yamauchi et al, Nature Med 2001 Modèles d ’obésité : tous avec d ’adiponectine Condition N HF HF+ApN - +ApN Index d ’IR Souris C57 db/db Adiponectine : Restauration partielle d’insulino- sensibilité
  • Adiponectine et pathologies cardio-vasculaires chez l ’homme Adiponectine et Insuffisance coronaire Adiponectine plasma (µg/ml) CHD + - + - Homme Femme 4 6,6 6,3 7,6 DNID ( Hotta et al, ATVB 2000) Adiponectine plasma (µg/ml) Odd ratio risque de CHD (Kumada et al, ATVB 2003) ApN<4 4<ApN<5,5 5,5<ApN<7 ApN>7 2,05 1,22 0,75 1 Adiponectine ((plasma) (mg/L) 225 sains 225 avec CHD sans diabète
  • Liens adiponectine-testostérone: évolution pubertaire Bottner et al, JCEM 2004
  • Liens adiponectine-testostérone: L’homme hypogonadique Lanfranco et al, Clin Endocrinol 2004
  • Liens adiponectine et ménopause 45-55 ans 49-60 ans JCEM 2009
  • Liens adiponectine et ménopause Emergence d’un syndrome inflammatoire en transition pré-post ménopause Relation NEGATIVE entre variation de graisse abdominale et adiponectine
  • Pléiotropie des effets des stéroïdes sexuels sur le tissu adipeux
    • Effet développemental
    • Voies anaboliques (LPL)
    • Voies cataboliques (Lipolyse)
    • Facteurs sécrétés
    • Balance androgènes/estrogènes
    • Balance de leurs récepteurs spécifiques et des enzymes de synthèse
  • Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
    • Dimorphisme sexuel de la composition corporelle
    • Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels
    • Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie…
  • Importance des glucocorticoïdes locaux: La 11-béta-hydroxystéroïde deshydrogenase de type 1 (11BHSD1) et adipocyte Cortisone Cortisol 11BHSD1 (foie, tissu adipeux …) Système «  d’amplification  » de l’effet local des glucocorticoïdes En outre: Plus forte densité des récepteurs des glucocorticoïdes dans tissus adipeux viscéraux /sous-cutanés
  • Un modèle animal de syndrome métabolique: la souris aP2-11BSD1 (Science, 2001) Activité 11BHSD1 Corticostérone tissulaire Poids corporel « Sur-adiposité viscérale »
  • Prise alimentaire Tolérance au glucose Sensibilité à l’insuline Nombre et taille des adipocytes Expression GR Corticostérone AGL Un modèle animal de syndrome métabolique: la souris aP2-11BSD1 (Science, 2001)
  • Merci…