Tissu adipeux et hormones sexuelles

3,853 views
3,617 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
3,853
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Tissu adipeux et hormones sexuelles

  1. 1. Bruno Fève Directeur de Recherche sur le mercato rive droite-rive gauche… Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels IFR B icêtre
  2. 2. <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><ul><li>Dimorphisme de taille </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimorphisme de forme et répartition </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimorphisme dans la composition corporelle </li></ul></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels
  3. 3. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><ul><li>Dimorphisme de taille </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimorphisme de forme et répartition </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimorphisme dans la composition corporelle </li></ul></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  4. 4. Dimorphisme de taille Différence néonatale de taille: 1% Différence adulte de taille: 7%
  5. 5. Dimorphisme de taille Changements essentiels sur les proportions : Dimorphisme essentiel sur la longueur des membres inférieurs Un événement pubertaire +++ Peu de différence avant
  6. 6. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><ul><li>Dimorphisme de taille </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimorphisme de forme et répartition </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimorphisme dans la composition corporelle </li></ul></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  7. 7. Dimorphisme de forme et répartition Répartition « officielle » typique de l’adulte jeune Triangle Sablier Vu à la télé…
  8. 8. Dimorphisme de forme et répartition <ul><li>Pas de dimorphisme avant la puberté </li></ul><ul><li>Emergence ++ pubertaire du dimorphisme de forme </li></ul><ul><li>Evolution avec l’âge : le dimorphisme s’estompe avec l’âge: avant tout lié aux changements féminins </li></ul>
  9. 9. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><ul><li>Dimorphisme de taille </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimorphisme de forme et répartition </li></ul></ul><ul><ul><li>Dimorphisme dans la composition corporelle </li></ul></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  10. 10. Dimorphisme dans la composition corporelle <ul><li>Masse grasse/masse maigre: ajustement sur la taille: </li></ul><ul><ul><li>Index de masse grasse: masse grasse/T2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Index de masse maigre: masse maigre/T2 </li></ul></ul>Fomon et al, AJCN 1982 Masse maigre Masse grasse
  11. 11. <ul><li>Masse maigre : ratio masse maigre/masse totale </li></ul><ul><ul><li>Homme: 0,53 </li></ul></ul><ul><ul><li>Femme: 0,46 </li></ul></ul><ul><ul><li>Baisse du ratio avec l’âge </li></ul></ul><ul><li>Influence de l’ âge sur la répartition corporelle: </li></ul><ul><ul><li>Masse maigre tronc + tête: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>40 % à la naissance </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>25-30 % à l’âge adulte </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Masse maigre des membres: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>40 % à la naissance </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>55 % à l’âge adulte </li></ul></ul></ul><ul><li>Déjà dimorphisme sexuel prépubertaire sur la masse musculaire: garçon (5-10 ans) + 10 % </li></ul><ul><ul><li>Dimorphisme dans la composition corporelle </li></ul></ul><ul><ul><li>La MASSE MAIGRE </li></ul></ul>
  12. 12. <ul><li>Evolution avec l’âge des plis sous-cutanés </li></ul><ul><ul><li>Dimorphisme dans la composition corporelle </li></ul></ul><ul><ul><li>La MASSE GRASSE </li></ul></ul>Rolland-Cachera et al, IJO 1990 Somme de tous Les plis SC Ratio Plis SC tronculaire/ Plis SC périph
  13. 13. Dimorphisme de la composition corporelle MASSE GRASSE <ul><li>Différence Femme/Homme dans la répartition de masse maigre, grasse, et de l’os </li></ul>Masse maigre Malina & Bouchard, 1991 Masse grasse Masse osseuse MS MI Tronc MS MI Tronc MS MI Tronc
  14. 14. Pourquoi de telles inégalités ?? Pas vu à la télé… Stéroïdes sexuels ???
  15. 15. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><ul><li>Notions de physiologie adipocytaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et lipolyse </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et adipokines </li></ul></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  16. 16. Glucose Lipogenèse Acides gras Synthèse des TG Acides gras Catécholamines ATP AMPc PKA HSL Hydrolyse des TG Acides gras Principales caractéristiques de l’adipogenèse Préadipocyte 4) Sécrétion Leptine, adiponectine, TNF-alpha, IL-6, AGE… 2 ) Lipogenèse et synthèse des triglycérides 3 ) Lipolyse
  17. 17. GLUT4 Glycérol -3-P DHA P Glucose -6-P Glucose Pyruvate Acétyl-CoA Malonyl-CoA Palmitate Acyl -CoA AGNE ACC FAS TG AG AG AG Estérification Transporteur AGNE LPL LPL Chylomicrons VLDL TG INSULINE Glucose VOIES ANABOLIQUES
  18. 18. Vacuole Lipidique PL PL PL PL PL PL G i ATP AMP C AC GC NPR-A GTP GMP C PKG PKA LHS LHS P AGNE glycérol alpha  -AR BNP, ANP Catécholamines Catécholamines  1/2 (3) -AR ATGL ATGL ? G s P P P TG TG TG TG LIPOLYSE
  19. 19. Facteurs sécrétés <ul><li>* Facteurs peptidiques </li></ul><ul><ul><li>LPL </li></ul></ul><ul><ul><li>Leptine </li></ul></ul><ul><ul><li>Facteurs de la voie alterne du complément: B, D, C1q </li></ul></ul><ul><ul><li>ASP </li></ul></ul><ul><ul><li>Adiponectine </li></ul></ul><ul><ul><li>Résistine </li></ul></ul><ul><ul><li>TNF-alpha, IL-6 </li></ul></ul><ul><ul><li>Haptoglobine </li></ul></ul><ul><ul><li>SAA-3 </li></ul></ul><ul><ul><li>PTX-3 </li></ul></ul><ul><ul><li>PAI-1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Angiotensinogène </li></ul></ul><ul><ul><li>CETP </li></ul></ul><ul><ul><li>RBP </li></ul></ul><ul><ul><li>SPARC </li></ul></ul><ul><ul><li>IGF-1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Visfatine </li></ul></ul><ul><ul><li>Apéline </li></ul></ul><ul><li>* Facteurs non peptidiques </li></ul><ul><ul><li>Acides gras </li></ul></ul><ul><ul><li>Glycérol </li></ul></ul><ul><ul><li>Acide lysophosphatidique </li></ul></ul><ul><ul><li>Prostaglandines </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels </li></ul></ul><ul><ul><li>Glucocorticoïdes </li></ul></ul><ul><ul><li>Monobutyrine </li></ul></ul>
  20. 20. Précurseur Mésenchymateux Multipotent Adipoblaste Préadipocyte Expansion clonale Type cellulaire Evènements moléculaires Etape Chondroblaste Ostéoblaste Myoblaste Autres Engagement Maturation terminale Adipocyte mature * Wnt *  FosB *GATA *Remodelage Matrice extra- cellulaire et cytosquelette * C/EBP  /  *SREBP1c *PPAR  *C/EBP  *Lipogenèse et Synthèse des TG *Lipolyse *Facteurs sécrétés Détermination Différenciation Confluence
  21. 21. Facteurs Anti-adipogéniques Facteurs Pro-adipogéniques Acide rétinoïque DHEA Vitamine D Endothéline-1 Resistine PGF2-alpha EGF PDGF TGF-alpha et –beta Myostatine oncostatine M bFGF CNTF LIF TNF-alpha Interleukines-1 -6 -11 Interferon-gamma PKC ERK/MEK (activation chronique) Wnts Pref-1 GH (homme) Drogues antirétrovirales Acides gras à chaîne moyenne Acide linoléique conjugué GH (lignées cell.) prolactine insuline T3 Glucocorticoïdes adiponectine PGI2 and PGJ2 Angiotensine II Acides gras glucose acides aminés IGF-1 FGF-10 BMPc MCSF cAMP H 2 O 2 Ras and ERK/MEK (activation précoce et transitoire) p38 MAPK PI3K PKB
  22. 22. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><ul><li>Notions de physiologie adipocytaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et lipolyse </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et adipokines </li></ul></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  23. 23. Androgènes et différenciation adipocytaire Gupta et al, Mol Cell Endocrinol 2008
  24. 24. Le syndrome métabolique des souris KO pour le récepteur des androgènes Fan et al, Diabetes 2005; Yanase et al, JSMBM 2008
  25. 25. Estrogènes et développement du tissu adipeux Expression de ER-alpha ET ER-béta dans le tissu adipeux ER-alpha: inhibe différenciation et prolifération ER-béta: favorise différenciation et prolifération KO ER-alpha (Heine et al, PNAS 2000) KO WT
  26. 26. Estrogènes et développement du tissu adipeux KO aromatase Jones et al, PNAS 2000 Témoin KO Témoin KO Tissu adipeux Témoin KO Foie 3 mois 1 an
  27. 27. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><ul><li>Notions de physiologie adipocytaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et lipolyse </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et adipokines </li></ul></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  28. 28. Action de la testostérone sur la lipolyse Rongeur Homme Arner, Biochimie 2005
  29. 29. Action de la testostérone sur la lipolyse Arner, Biochimie 2005
  30. 30. Action de la testostérone sur la lipolyse Dicker et al, Diabetologia 2004 Adipocytes humains SOUS-CUTANES Adipocytes humains VISERAUX (mentum)
  31. 31. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><ul><li>Notions de physiologie adipocytaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et lipolyse </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et adipokines </li></ul></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  32. 32. <ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase </li></ul></ul>LPL LHS Palin et al, Metabolism 2003 Faibles [E2] Fortes [E2]
  33. 33. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><ul><li>Notions de physiologie adipocytaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et différenciation du tissu adipeux </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et lipolyse </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et Lipoprotéine lipase </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et adipokines </li></ul></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  34. 34. <ul><li>Femme versus Homme </li></ul><ul><ul><li>Plus de leptine chez la femme </li></ul></ul><ul><ul><li>Plus d’adiponectine chez la femme </li></ul></ul><ul><ul><li>Ceci ne s’explique PAS UNIQUEMENT par la différence de masse grasse </li></ul></ul><ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et adipokines </li></ul></ul>
  35. 35. <ul><ul><li>Stéroïdes sexuels et adipokines </li></ul></ul><ul><li>Femme versus Homme </li></ul><ul><ul><li>Plus de leptine chez la femme </li></ul></ul><ul><ul><li>Plus d’adiponectine chez la femme: Pourquoi ??? </li></ul></ul><ul><ul><li>Ceci ne s’explique PAS UNIQUEMENT par la différence de masse grasse </li></ul></ul>
  36. 36. Adiponectine: aspects structuraux Multimérisation monomère homotrimère Oligomère (2 à 6) d ’homotrimères Berg et al, TIEM 2002 Partie globulaire Partie « collagen-like » Biologiquement active
  37. 37. Adiponectine et Insulinorésistance? Adiponectine plasmatique Mr Singe rhésus: en phase dynamique de l ’obésité Forte relation positive (r=0.66) entre Adiponectine et Mr Relation négative entre adiponectine et: - Poids (r= -0.46) - Masse grasse (r= -0.42) - Insuline (r= -0.41) Relation inverse entre niveau d’adiponectine et niveau d ’insulinorésistance Adiponectine, hormone insulino-sensibilisante ??
  38. 38. Effet aigu de l ’adiponectine recombinante (Berg et al., Nature Med 2001) ApN ApN ApN 4 h 24 h Souris normale ob/ob NOD + ApN Hépatocytes en culture Sensibilisation à l ’action inhibitrice de l ’insuline Production de glucose [Insuline ] Animaux Glycémie Homme: valeur basse prédictive de la survenue d’un DT2 ++++
  39. 39. Adiponectine recombinante dans les modèles d ’obésité Yamauchi et al, Nature Med 2001 Modèles d ’obésité : tous avec d ’adiponectine Condition N HF HF+ApN - +ApN Index d ’IR Souris C57 db/db Adiponectine : Restauration partielle d’insulino- sensibilité
  40. 40. Adiponectine et pathologies cardio-vasculaires chez l ’homme Adiponectine et Insuffisance coronaire Adiponectine plasma (µg/ml) CHD + - + - Homme Femme 4 6,6 6,3 7,6 DNID ( Hotta et al, ATVB 2000) Adiponectine plasma (µg/ml) Odd ratio risque de CHD (Kumada et al, ATVB 2003) ApN<4 4<ApN<5,5 5,5<ApN<7 ApN>7 2,05 1,22 0,75 1 Adiponectine ((plasma) (mg/L) 225 sains 225 avec CHD sans diabète
  41. 41. Liens adiponectine-testostérone: évolution pubertaire Bottner et al, JCEM 2004
  42. 42. Liens adiponectine-testostérone: L’homme hypogonadique Lanfranco et al, Clin Endocrinol 2004
  43. 43. Liens adiponectine et ménopause 45-55 ans 49-60 ans JCEM 2009
  44. 44. Liens adiponectine et ménopause Emergence d’un syndrome inflammatoire en transition pré-post ménopause Relation NEGATIVE entre variation de graisse abdominale et adiponectine
  45. 45. Pléiotropie des effets des stéroïdes sexuels sur le tissu adipeux <ul><li>Effet développemental </li></ul><ul><li>Voies anaboliques (LPL) </li></ul><ul><li>Voies cataboliques (Lipolyse) </li></ul><ul><li>Facteurs sécrétés </li></ul><ul><li>Balance androgènes/estrogènes </li></ul><ul><li>Balance de leurs récepteurs spécifiques et des enzymes de synthèse </li></ul>
  46. 46. Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels <ul><li>Dimorphisme sexuel de la composition corporelle </li></ul><ul><li>Le tissu adipeux, cible des stéroïdes sexuels </li></ul><ul><li>Il n’y pas que les stéroïdes sexuels dans la vie… </li></ul>
  47. 47. Importance des glucocorticoïdes locaux: La 11-béta-hydroxystéroïde deshydrogenase de type 1 (11BHSD1) et adipocyte Cortisone Cortisol 11BHSD1 (foie, tissu adipeux …) Système «  d’amplification  » de l’effet local des glucocorticoïdes En outre: Plus forte densité des récepteurs des glucocorticoïdes dans tissus adipeux viscéraux /sous-cutanés
  48. 48. Un modèle animal de syndrome métabolique: la souris aP2-11BSD1 (Science, 2001) Activité 11BHSD1 Corticostérone tissulaire Poids corporel « Sur-adiposité viscérale »
  49. 49. Prise alimentaire Tolérance au glucose Sensibilité à l’insuline Nombre et taille des adipocytes Expression GR Corticostérone AGL Un modèle animal de syndrome métabolique: la souris aP2-11BSD1 (Science, 2001)
  50. 50. Merci…

×