1. Actualitéssur le mitotane: surveillance du patient, utilisation, essais en cours Rita Chadarevian Le 4 juin 2010

3. Un index thérapeutique étroit

4. Données d’efficacité et de tolérance

7. Dans les corticosurrénalomes en adjuvant

9. Lysodren… Historique Avril 2009: Renouvellement de l’AMM

10. Nouvelle classification ENSAT (2008) T1, tumour <5 cm; T2, tumour >5 cm; T3, tumour infiltration into surrounding tissue; T4, tumour invasion into adjacent organs or venous tumour thrombus in vena cava or renal vein; N0, no positive lymph nodes; N1, positive lymph node(s); M0, no distant metastases; M1, presence of distant metastasis. Fassnacht M et al, Cancer 2009)

11. Les corticosurrénalomes (ACC) sont rares et ont un mauvais pronostic Selon les données du registre allemand (n=478) Et sur la base de la nouvelle classification ENSAT M Fassnacht, Best Practice And Research Clinical endocrinology and Metabolism 2009

13. Stockage dans le tissu adipeux

14. Transport plasmatique sur les lipoprotéines

16. Une biodisponibilité faible:

17. Mais qui peut être améliorée par l’administration au cours de repas riches en graissesWatson et al, research in veterinary science, 1987

18. Taux plasmatiques après aministration de 2 g mitotane sous différentes formes milk emulsion chocolate tablets granules Moolenaar et al. Cancer Chemother Pharmacol 1981

20. Conséquences du stockage dans le tissu adipeux:

21. Le délai d’action est long: pour atteindre l’objectif thérapeutique de mitotanémie ≥ 14 mg/l : il faut 3 à 6 mois

22. Même avec une dose constante, les mitotanémies peuvent continuer à s’élever

23. L’impact des modifications de doses est retardé

24. La demi-vie est très prolongée : taux plasmatique détectables des mois après l’arrêt

26. Corrélation entre la dose cumulée de mitotane et les concentrations plasmatiques

28. pour l’utilisation optimale

30. 1- Lysodren: données d’efficacité Un taux de mitotanémie > 14 mg/l est un facteur indépendant pour la survie H Haak et al, Br J Cancer, 1994

31. Conférence de consensus en 2003

32. Stratégie thérapeutique proposée selon le stade de l’ACC Allolio & Fassnacht, 2006

33. 1- Lysodren: données de tolérance La tolérance est modeste mais les effets indésirables sont souvent gérables: Toujours viser une mitotanémie 14-20 mg/l: facteur clé pour une prise en charge optimale Des EI graves, en particulier la neurotoxicité, sont doses-dépendants: peuvent survenir si mitotanémie > 20 mg/l En cas de neurotoxicité: Diminuer la dose de Lysodren ou arrêt provisoire Faire un dosage de mitotanémie Eviter la co-prescription avec des médicaments à effets centraux (somnifères, psychotropes)

35. Substituer par glucocorticioïdes à bonne dose: jusqu’à 70 – 100 mg/j HC

36. Si besoin: rajout de 9 alpha fludrocortisone

38.  GT : fréquemment augmentée, mais ce n’est pas un critère de gravité

40. Warfarine et anti-coagulants: leur métabolisme est accéléré  surveillance du TP et ajustement des posologies

42. 1- Lysodren: surveillance du traitement

43. 1- Lysodren: prescription en pratique

44. Guide patients établi par l’Association Surrénales, COMETE et les centres de Reference maladies rares de la surrénale

47. Parceque la posologie de Lysodrendoitêtreadaptée de façonrégulière au cas par cas

48. Principe:

49. Dosage de mitotanémie par HPLC

50. Programme gratuit, mis en place par HRA Pharmadepuis 2005 pour les centres européens: dosage centralisé pour toutel’europe

52. Exemple 1

53. Exemple 2

54. Exemple 3

55. Exemple 4

56. Service Lysosafe Plus de 9000 dosages analysés Près de 500 hôpitaux inscrits Plus de 1.500 patients suivis Alerte de pharmacovigilance envoyée pour toute analyse > 20 mg/l

58. Objectif principal: Comparer la survieglobale

60. Controlled •open-label•

61. Multicenter•international•

62. Parallel-group

63. Phase III trial

64. Sponsor=COACTRésultats en 2011

65. Etude ancillaire PK FIRM ACT:objectif: comparer 2 stratégies de doses d’initiation de mitotane High-dose regimen protocol pendant les 2 premières semaines Low-dose regimen protocol pendant les 2 premières semaines Adaptation de doses par la suite selon la tolérance et la surveillance de la mitotanémie. Evaluation à 3 mois

66. 3- Etudes en cours avec le mitotane dans les ACC avancés Etude METABOLACC CONFIRMER la relevance du seuil de DDD > 14 mg/l pour prédire la réponse tumorale ANALYSER les valeurs prédictives de: o,p’DDA, o,p’DDE et des différents ratios Le DDA: métabolite principal de l’op’DDD, hydrosoluble, élimination urinaire

67. Etude METABOLACC

68. Etude METABOLACCRésultats: concentration de DDD versus résponsetumorale 16.4 mg/l 12.1 mg/l 11.0 mg/l P=0.03 I Hermsen et al, ECE 2010

69. Etude METABOLACC Résultats: Réponse tumorale selon les concentrations plasmatiques de o,p’DDD et o,p’DDA I Hermsen et al, ECE 2010

70. 3- Etudes avec le mitotane dans les ACC en adjuvant

72. 3- Etudes avec le mitotane dans les ACC en adjuvant Pas de groupe contrôle dans la plupart Analyse rétrospective de données Définition de la réponse au traitement non uniforme d’une étude à l’autre Ont inclus des tumeurs de différents stades Puissance statistique limitée, seulement 4 études ont inclus > 20 patients ► Résultats discordants et biais méthodologiques +++

73. Terzolo publication NEJM June 2007 Retrospective, non-randomized analysis. Period: 1985 to 2003 n= 47 (adjuvant mitotane, median duration=29 months, no dose adjustement on plasma level, half of them with low dose 1 to 3 g/day) n= 55 (control group 1, Italy) n= 75 (control group 2, Germany) Results: Recurrence: 49% mitotane group, 90% control group 1 and 73% control group 2 Recurrence free survival: Adjuvant mitotane: 42 months Control group 1, Italy: 10 months Control group 2, Germany: 25 months Death from ACC and median overall survival: Adjuvant mitotane: 25% - 110 months Control group 1, Italy: 54% - 52 months Control group 2, Germany: 41%- 67 months Adjuvant mitotane may prolong recurrence- free survival… there is a rationale for use in high-risk patients

74. Efficacy of Adjuvant Mitotane Treatment (ADIUVO)The study is currently recruiting participants. The purpose of the present study is to determine whether adjuvant mitotane treatment is effective in prolonging the disease free survival in patients with adrenocortical carcinoma at low-intermediate risk of recurrence who underwent radical resection

75. ADIUVO STUDY PROTOCOL Eligible ACC patients Etude de Phase III, prospective, randomiée, multicentrique, chez des patients ayant eu une résection complète de leur ACC. Low-intermediate risk of relapse defined as: -Stage I-III ACC (according to the ENS@T classification 2008) -R0 resection, defined as no evidence of microscopic residual disease based on surgical reports, histopathology and post-operative imaging· -Ki 67 marker < 10%

77. Itsmechanism of action alsoprevents the risk of escape phenomenonin response to the ACTH risethatoccurs in Cushing'sdiseasewhen plasma cortisol isdecreased.

78. However, itsonset of action is slow (weeks or months), and theadverse effectsassociatedwithmitotanetherapy (mainly digestive and neurological) requirecareful monitoring of druglevels, and itisroutinelyused in only a few centers. Biller BM et al, JCEM 2008;93:2454-62

80. La stratégie de dose d’initiation sera mieux définie avec les données à venir

81. Dans tous les cas: traitement personnalisé avec ajustement du schéma de dose pour chaque patient

82. Molécule lipophile avec un délai d’action retardé mais une efficacité quasi constante pour le contrôle du Cushing

83. La surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane (service Lysosafe): pour optimiser le rapport bénéfice/tolérancePour plus d’information: www.lysodren-europe.com