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Agnes hartemann
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  • 1. Type 1 or not type 1 ? Agnès Hartemann Diabétologie Christine Bellanné-Chantelot Département de Génétique La Pitié, Paris
  • 2.
    • Mme M, 63 ans, IMC 28, caucasienne
      • Découverte d’un diabète à l’âge de 17 ans sur polyurie/dipsie avec IMC 22. Insuline basal/bolus depuis 43 ans : 0.7u/kg/j
      • HbA1c entre 7 et 8.5% avec rétinopathie débutante
      • Nombreux diabètes dans la famille avec ou sans insuline, minces ou en surpoids
      • Pas de mutation de HNF1A ni GCK
  • 3.
    • Mr R, 37 ans, IMC 21, caucasien
      • Découverte diabète à l’âge de 15 ans sur polyurie/dipsie. Insuline basal/bolus depuis 22 ans: 0.3ui/kg/j
      • HbA1c moyenne à 6.7%. Pas de complications
      • Sa mère avait un diabète insulino-dépendant découvert à 20 ans. Mince. DCD à 50 ans en dialyse.
  • 4.
    • Mme M annonce un jour que « on vient de découvrir chez son arrière petit neveu un diabète à la naissance »
    • Mr R annonce un jour que « on vient de découvrir chez son 2 ème enfant un diabète à la naissance »
  • 5. Les diabètes néo-nataux
    • Surviennent dans les 6 premiers mois
    • Transitoires ou permanents
    • Rares: 1 pour 100 000 naissances
    • Dans 50% des cas : mutation de KCNJ11
    • Dans 25% des cas : mutations de ABCC8
  • 6.  
  • 7.  
  • 8. Phénotypes possibles de ces mutations
    • Tous !
      • Diabète néonatal
      • Diabète de type 2
      • Diabète gestationnel
      • Diabète insulino-dépendant
      • Hypoglycémies suivies de diabète
    Babenko AP, NEJM 2006: 456 Vaxillaire M, Diabetes 2004: 2719 Pearson AR, NEJM 2006:467 Flanagan SE, Diabetes 2007:1930 Hartemann A, Diabetes Metab, 2009: 233
  • 9. Conséquences thérapeutiques
    • Parfois le canal reste sensible au diazoxide (si hypo) ou aux sulfamides (si diabète)
  • 10. Et donc
    • Nos deux patients (qui présentaient une mutation d’ABCC8) purent arrêter les injections d’insuline après 22 et 43 ans de traitement, sous 1 à 4 daonil 5mg
  • 11. Comment identifier ces patients ?
    • Un diagnostic moléculaire complexe
    • Impossible de demander ce genotypage sans arguments forts
      • Diabète « de type 2 » atypique traité par sulfamides
      • Devant un diabète insulino-dépendant
        • Demander les anticorps
      • Devant un diabète monogénique (négatif pour GCK/ HNF1A/HNF4A )
        • Demander si diabète néonatal ou hypoglycémies hyperinsuliniques sensible au diazoxide dans la famille
  • 12.
    • Une grande diversité allélique
      • ABCC8 : 39 exons, 1582 AA
      • 200 mutations différentes décrites
      • Mutations uniques, aucun point chaud de mutation
      • Préférentiellement des mutations faux-sens dans le diabète
    Un diagnostic moléculaire complexe: Pourquoi ?
  • 13.
    • Mécanismes moléculaires différents
      • KCNJ11
        • Mutations activatrices hétérozygotes ( de novo )
      • ABCC8
        • Mutations activatrices hétérozygotes
        • Mutations inhibitrices hétérozygotes
        • Mutations activatrices homozygotes (PNDM)
        • Mutations activatrices hétérozygotes composites (PNDM)
        • Mutations hétérozygotes composites
          • 1 mutation activatrice
          • 1 mutation inhibitrice (hypoglycémies)
  • 14.
    • Modes différents de transmission
    • Mutations activatrices hétérozygotes
    • Mutations inhibitrices hétérozygotes
    • Transmission autosomique dominante
  • 15. I II III
    • Propositus: diagnostic à 14ans, coma acidocétosique, caucasienne anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires
    • Transmission autosomique récessive
  • 16. I II III
    • Frère: diagnostic à 13 ans, PU-PD anti-Gad et anti-IA2 neg.
    • Propositus: diagnostic à 14ans DT1, coma acidocétosique, anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires
  • 17. I II III
    • Frère: diagnostic à 13 ans DT1, PU-PD anti-Gad et anti-IA2 neg.
    Dépistage familial HbA1C 6.7% 45 ans, ADO Analyse HNF1A/HNF4A Analyse INS
    • Propositus: diagnostic à 14ans DT1, coma acidocétosique, anti-Gad et anti-IA2 neg. syndrome inflammatoire avec douleurs articulaires
    DT2 DT2
  • 18. I II III Analyse ABCC8 H125Q /R826W H125Q /R826W R826W /N H125Q /N DT2 DT2
    • H125Q: mutation perte de fonction décrite dans un cas d’hyperinsulinisme
    • R826W: rapportée dans 2 cas de diabète néonatal (transitoire et permanent)
  • 19. I II III H125Q /R826W H125Q/R826W R826W/WT H125Q /WT
    • H125Q: mutation perte de fonction décrite dans un cas d’hyperinsulinisme
    • R826W: rapportée dans 2 cas de diabète néonatal (transitoire et permanent)
    Hypoglycémie DT1 DT2 DT2
      • Défaut d’adressage de SUR1-H125Q à la membrane des cellules beta
      • Canaux KATP présents seront en nombre limité et porteurs de SUR1-R826W
    • Transmission autosomique récessive