Patologías de transporte de arn

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Patologías de transporte de arn

  1. 1. Patologías de transporte de ARN Daniel Fernando Isuhuaylas Aguirre
  2. 2. SÍNDROME DE X – FRÁGIL (SFX)
  3. 3. La patología del Síndrome de X frágil (SXF) es la causa más frecuente de deficiencia mental de origen hereditario, siendo la segunda causa de retraso mental después del Síndrome de Down. Su incidencia es de 1 individuo afectado por cada 4.000 nacimientos. Este síndrome se hereda ligado al cromosoma X, la mutación que causa el SXF se localiza en un extremo del cromosoma x, en el Xq27.3, siendo la afectación distinta entre hombres y mujeres. En este punto se ubica el gen Fmr-1. La función de éste gen es la de codificar una proteína, cuya falta es responsable de los síntomas del SXF. La proteína del Fmr-1 se identifica con las siglas FMRP.
  4. 4. El grado de afectación es variable. Puede oscilar de un retraso mental leve a severo asociado a conductas autistas. Las personas con SXF pueden tener déficits intelectuales y cognoscitivos, que pueden ir desde un trastorno del aprendizaje o problemas emocionales y un cociente intelectual normal (en cuyo caso se habla de SXF de funcionamiento elevado) a un grave retraso mental con comportamientos autistas. El fenotipo en mujeres con SXF varía según el caso. Alrededor de un 80% de las mujeres parecen fenotípicamente normales, no obstante parece existir un perfil cognoscitivo típico en la mujer afectada. Las mujeres SF con un CI normal presentan problemas de aprendizaje y de relación social. Se describen, así mismo, fallo ovárico prematuro en las mujeres heterocigóticas en un bajo porcentaje, y menopausia prematura en mujeres portadoras.
  5. 5. La sospecha clínica se basa en el fenotipo físico, cognitivo y conductual. El diagnóstico se confirma con un estudio genético molecular: el estudio directo del ADN estima o desestima la mutación X frágil en un feto en desarrollo.
  6. 6. Características clínicas: · Cara alargada asimétrica · Labios finos · Mandíbula prominente · Frente amplia · Facies acromegaloides en adultos · Orejas grandes y prominentes de implantación baja · Estrabismo · Retraso mental · Comportamiento hiperactivo en la infancia · Falta de concentración · Problemas de aprendizaje · Habla reiterativa característica, con voz bronca · Rasgos autistas con falta de relación social (mutismo) · Convulsiones y epilepsia · Contacto ocular escaso · Onicofagia temprana (comerse las uñas) · Alteraciones morfológicas en la estructura del cerebro
  7. 7. · Macro orquídismo postpuberal en varones · Disfunción ovárica en mujeres · Menopausia prematura en mujeres portadoras · Macrocefalia · Dolicocefalia · Dentición irregular · Paladar hendido · Hiperpigmentación periorbital · Excesivamente suave y lisa en las manos · Escoliosis · Pies planos y/o zambos · Otitis medias recurrentes en la primera (hipersecreción) · Alteraciones cardiacas · Inestabilidad articular · Hiperlaxitud articular en las manos · Hipotonía en la infancia infancia
  8. 8. Características conductuales · Problemas de atención · Estereotipia de aleteo de manos · Agobio frente a la multitud · Timidez · Agobio frente al ruido · Ansiedad social · Interacción pobre · Tozudez. Obsesivo · Estereotipia de mordedura de manos · Mutismo · Pobre contacto visual
  9. 9. Problemas de integración sensorial · Dificultades procesamiento de la información viso espacial · Incómodos ante los contactos corporales · Manifestaciones alteraras con los sabores, los sonidos y los olores · Hipersensibilidad Problemas de sueño · Insomnio y ronquidos · Alteración hipotálamo: menor secreción de melatonina · Apnea del sueño
  10. 10. CAUSAS DEL SÍNDROME Cada persona posee 23 pares de cromosomas. Una de estas parejas determina el sexo con el que se nace, adoptando el nombre de “cromosomas sexuales”. Por su forma se identifican los cromosomas sexuales femeninos (determinan que la persona sea de sexo femenino) como XX y la pareja de cromosomas masculinos como XY (determinan que la persona sea de sexo masculino). Por lo tanto, las mujeres pueden tener esta anomalía en cualquiera de los cromosomas sexuales X, mientras que los hombres pueden padecerlo solo en el único cromosoma sexual X que poseen.
  11. 11. La mutación del cromosoma sexual X no se produce de golpe, sino que suele seguir un proceso que puede abarcar varias generaciones de una misma familia. La mejor manera de explicar el proceso es partir del numero de repeticiones de la tripleta CGG. Atendiendo a este criterio podemos encontrar tres posibles estados del cromosoma X: •Normalidad: un cromosoma X no afectado suele presentar entre 5 y 50 repeticiones de la tripleta CGG en el locus en cuestión. •Permutación o predisposición: las repeticiones suelen estar entre 50 y 200, permitiendo al gen ser aun funcional y fabricar la proteína que le corresponde. En este caso se habla de mujeres portadoras y hombres transmisores normales. •Mutación completa: en este caso las repeticiones son mas de 200 y pueden llegar a varios miles.
  12. 12. La anomalía es debida a una mutación genética del ADN que afecta tanto a las células sexuales (óvulos y espermatozoides) como a los otros tipos de células de nuestro organismo. Se sabe en la actualidad que esta mutación es producida inicialmente por el exceso de repetición de una tripleta de bases nitrogenadas: concretamente la CGG (Citosina, Guanina, Guanina). Ello hace que se produzca en exceso lo que en química se llama grupos de metilo se produce una hipermetilación en la zona llamada “isla CpG”- afectando principalmente al gen situado en el locus Xq.27.3 (final del brazo largo del cromosoma X), que esta junto al locus afectado de la hipermetilación, afectando también a la proteína (cromatina) que envuelve al cromosoma X que en este locus se ve disminuida haciendo mas frágil al cromosoma. Este gen se ve anulado y no puede ejercer su función, fabricar la proteína llamada FMR-1-P, que ha sido identificada en diferentes tejidos, sobre todo las neuronas, y de la cual se sabe que juega un papel importante en el normal desarrollo del cerebro.
  13. 13. Incremento de las repeticiones del trinucleótido CGG en el gen FMR1 100 % Mutación completa % de metilación Normal Transcripción Nivel de expresión del ARNm FMR1 Traducción Cantidad de FMRP Premutación
  14. 14. La mutación o las repeticiones de la tripleta CGG se modifican cuando se transmite de padres a hijos y tienden a aumentar en mayor medida cuando la permutación pasa a través de la mujer. Este cambio explica la mutación del cromosoma X frágil que se puede encontrar en una persona intelectualmente normal. Actualmente se sabe que el estado de permutación es inestable durante la formación de la célula germinal femenina (óvulo), expandiéndose a mutación completa en la siguiente generación donde pueden nacer hijos afectados. En el caso de los varones, la permutación es estable en la formación de espermatozoides (espermatogenesis) y permanece como tal en sus hijas, que siempre son normales; pero estas podrían tener hijos afectados en los que la permutación se expandiría mutación completa (es el fenómeno llamado “anticipación genética” o “paradoja de Sherman”).
  15. 15. OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA
  16. 16. La Osteogénesis Imperfecta (OI) es un grupo de enfermedades relacionadas, hereditarias, causadas por deficiencias cuali o cuantitativas en la síntesis de colágeno tipo I. Se caracteriza por fragilidad ósea que se acompaña por otras alteraciones evidentes en el tejido conectivo. La heterogeneidad clínica es extensa, la cual va desde la muerte en el periodo perinatal a una talla pequeña y severa deformidad ósea, hasta una vida normal con solo leve disminución de la masa ósea. Esto lleva a realizar grandes esfuerzos para clasificar los casos de OI. Sillence la clasifica en tipos que van desde el I al IV; lo que puede ayudar a predecir la historia natural de la enfermedad, determinar el modo de transmisión genética y facilitar el abordaje bioquímico de este grupo de desordenes. Para este propósito, la ecografía es fundamental; brindando datos de pronóstico prenatal.
  17. 17. TIPO CLINICA I Dominante con escleróticas azules. Estatura normal, poca o ninguna deformidad, escleróticas azules, sordera en el 50 %; dentinogénesis imperfecta poco frecuente II III IV Letal perinatal. Letal en el periodo neonatal; mínima osificación de bóveda craneal, fémures comprimidos deformidades en huesos tubulares, platidispondilia, costillas fracturadas. Neonatal no letal. Deformidades óseas progresivas, escleróticas normales. Dentinogénesis anormal, sordera poco común y estatura muy corta. Dominante con escleras blancas Presentación tardía. Escleróticas normales en niño mayor; discretas a moderadas deformidades óseas; estatura variable. HERENCIA DEFECTO BIOQUIMICO AD Producción disminuida de procolágeno I, sustitución por residuos distintos a glicina en la triple hélice de a1 (I). AD AR(Rara) Reagrupamiento en los genes de COL 1A1 Y COL 1A2. Sustitución por residuos de glicina en la triple hélice de a1 (I) o a2 (I) Microdeleción en la cadena a2 (I) sobre la base de un alelo nulo. AR AD Mutación que previene la incorporación de pro a2 (I) en las moléculas (defectos no colágenos). Mutaciones puntuales en a2 (I) o a1 (I). AD Mutaciones puntuales en la cadena a2(I). Rara vez en a1 (I). Microdeleciones en la cadena a2 (I).
  18. 18. Tipo V OI con hipercallo. Hay una producción anormal de matriz extracelular, con desorganización de la misma y se forma un callo óseo hiperplásico en la zona de fractura, éste se presenta como un tumor doloroso, caliente, que parece inflamatorio y se confunde frecuentemente con osteosarcoma. Es característica de este tipo de OI la dislocación de la cabeza del radio y calcificación de la membrana interósea entre radio y ulna, con dificultad para la pronaciónsupinación de miembros superiores. Las escleróticas son blancas. Es autosómica dominante. Tipo VI OI con defectos severos de la mineralización ósea, la estructura del colágeno no se afecta, sino la capacidad de depósito de los minerales en la formación del hueso. Clínicamente similar a la OI severa, con numerosas fracturas intraútero y neonatales. No se ven huesos wormianos en los Rx. Su herencia es posiblemente autosómica recesiva, también se sospecha mosaicismo gonadal en algunas familias.
  19. 19. Tipo VII OI rizomélica (es decir, con acortamiento del segmento proximal de los miembros), con deformidades tempranas sobre todo de miembros inferiores, escleróticas azules. Sólo descrita en una comunidad de Québec, Canadá. Clínicamente moderada a severa, presenta fracturas neonatales ocasionalmente y su progreso es desfavorable. Herencia autosómica recesiva.
  20. 20. Las primeras mutaciones encontradas en las personas con OI se localizaron en los genes COL1A1, mapeado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.31-q22) y COL1A2, en el brazo largo del cromosoma 7 (7q22.1) que codifican para las cadenas pro-α1 y pro-α2 del colágeno tipo I. } Este colágeno es una proteína formada por 3 cadenas (2 α1 y 1 α2) y contiene un residuo de glicina en cada 3ª posición; puede tener otros aminoácidos en su estructura, pero jamás debe contener triptófano, cisteína ni tirosina, si están presentes estos aminoácidos provocan defectos importantes en la función y estructura de dicha proteína.
  21. 21. Hasta la actualidad hay más de 250 mutaciones descritas en la OI. No obstante, alrededor del 20 – 30% de los casos no tiene mutación demostrable en estos genes del colágeno. Por ejemplo, la OI tipo VII ha sido mapeada en 3p22 y se plantea como candidato el gen de la proteína asociada al cartílago (CRTAP). La marcada heterogeneidad genética de la OI es uno de los factores que permite su diferenciación clínica también y en dependencia del tipo de mutación que asiente en los genes mencionados, se presentará un tipo u otro de OI, con diferencias individuales en cada persona y familia
  22. 22. Un tratamiento integral de la OI debe sostenerse fundamentalmente en 3 pilares: tratamiento farmacológico, ortopédico y rehabilitador y acompañarse además, según las necesidades del paciente, de seguimiento por otros especialistas como el odontólogo, psicólogo, endocrinólogo, cardiólogo, otorrinolaringólogo, etc.
  23. 23. En el tratamiento farmacológico se han empleado a lo largo de la historia calcitonina, flúor, magnesio, GH, vitaminas, calcio, pero en la actualidad los medicamentos de elección para personas con OI son los bifosfonatos. Estos son compuestos derivados del pirofosfato que tienen la capacidad de unirse al hueso y estimular a los osteoblastos, provocando mediante este estímulo una inhibición de la función de los osteoclastos, disminución de su número y de su tiempo de supervivencia y por tanto, una inhibición de la resorción ósea. El uso de los bifosfonatos en el mundo está ampliamente difundido, se han empleado fundamentalmente en osteítis de Paget, osteolisis tumoral, hipercalcemias y osteoporosis de cualquier causa. Los bifosfonatos más usados son Pamidronato, Alendronato, Risedronato, Zolendronato e Ibandronato.
  24. 24. DISTROFIA MIOTÓNICA DE STEINERT
  25. 25. La distrofia miotónica es un desorden multisistémico, transmitido por herencia, autosómica dominante, caracterizada por desgaste muscular progresivo; la mutación está localizada en los cromosomas 19q13.3 y 3q21.3 respectivamente. Se trata de una enfermedad con conocida repercusión endocrinológica. En cuanto a la función suprarrenal, los resultados descritos han sido variables aunque últimamente se interpretan como indicadores de una hiperactividad del eje hipotálamohipófiso-adrenal. Se caracteriza por defectos cognitivos diversos, cataratas, trastornos de la conducción cardíaca, debilidad y atrofia muscular progresiva, alopecia frontoparietal, trastornos endocrinos e hipercoagulabilidad.
  26. 26. El defecto genético consiste en una expansión por repeticiones del triplete CTG en un gen que codifica una proteín-kinasa serina-treonina AMPc dependiente llamada DMPK. Estructura del gen DMPK localizado en el cromosoma 19. Las cajas verdes simbolizan los 15 exones que codifican para la proteína DMPK. La flecha indica el sitio de inicio de la transcripción del gen. Cuando la región 3´-no traducida (3´-UTR), la cual contiene los repetidos CTG, sobrepasa los 40 repetidos se comienzan a observar las manifestaciones clínicas de la distrofia miotónica.
  27. 27. •Se produce una miotonía (sensación de rigidez ocasionada por la dificultad de los músculos para relajarse tras un movimiento). •Distrofia (atrofia y pérdida progresiva de la fuerza muscular). •Se produce una afectación de los músculos de la cara. •Los ojos (caída de los párpados superiores o ptosis). •Los antebrazos, las manos, las piernas y los pies (afectación distal). •La afectación cardiaca (trastornos del ritmo o de la conducción cardiaca) puede pasar desapercibida, pero es frecuente y debe analizarse de forma sistemática.
  28. 28. Prácticamente todos los pacientes presentan cataratas, con frecuencia desde una edad precoz. Las restantes manifestaciones afectan al sistema nervioso central (trastornos del sueño y depresión), al aparato digestivo (trastornos en la deglución, trastornos digestivos), al metabolismo (diabetes) o a otros órganos (lo que origina calvicie, esterilidad). Existe una forma grave, que aparece desde el nacimiento (forma congénita), sobre todo cuando la propia madre del recién nacido padece la enfermedad. Esta forma origina una hipotonía neonatal grave (niño flácido), con riesgo de insuficiencia respiratoria aguda.
  29. 29. Criterios diagnósticos de la distrofia miotónica juvenil o del adulto (clásica) EEII: Extremidades inferiores. •Miotonía al apretar la mano y/o a la percusión de la eminencia tenar. •Debilidad de uno o más de los siguientes músculos: orbicularis oculi, faríngeos, distales de las EEII. Atrofia evidente de los músculos masticadores y/o de los distales de las EEII. •Cataratas corticales. •Estudio electromiográfico: descargas miotónicas en varios músculos. •Historia familiar positiva compatible con herencia autonómica dominante. •Amplificación (>45) de la repetición del trinucleótido en el gen de la distrofia miotónica en el cromosoma 19. Si es el primer caso en una familia debe cumplir los criterios 1 y 3 y/ó 5; ó 2 y 3 y 4 y/ó 5; ó 1 y 2 y/ó 5; ó 6. Si es un familiar directo de un paciente diagnosticado con los criterios previamente descritos, debe cumplir los criterios 1 y 2; ó 2; ó 3; ó 4; ó 6.
  30. 30. La miotonía es una característica clínica de la distrofia miotónica. Después de una contracción se observa la dificultad de relajar los músculos de la mano, debido al daño muscular que ocurre, en un periodo de tiempo corto.
  31. 31. Clasificación de las distrofias miotónicas DMT1 DMT2 Transmisión Locus genético Gen Dosificación del gen Autosómica dominante 19q13.3 DMPK Hetero, raro homozigoto Producto del gen Proteinquinasa (DMPK) Función Propagación de señales Mutación Expansión repetida CTG Nº de repeticiones Localización de la mutación Anticipación Forma congénita 37 - 5 000 Autosómica dominante 3q21.3 ZNF9 Homozigoto Proteínas dedos de zinc (ZNF9) Desconocida Expansión. repetida CCTG 75 – 11 000 Región 3’ no traducida Intrón 1 + + ± -
  32. 32. Diplejía facial, telecanto ocular, ojos entreabiertos, filtrum plano, boca en tienda de campaña.
  33. 33. Tórax en campana, costillas delgadas, elevación del diafragma, extremidades contracturadas, displasia bilateral de cadera.
  34. 34. La presencia de un número anormal de repeticiones del triplete CTG le confiere al RNA mensajero (RNAm) del gen DMPK una conformación anormal que le impide ser transportado hacia el citoplasma para ser traducido, provocando su acumulación anormal en el núcleo de las células musculares. La presencia abundante del RNAm mutante da lugar a interacciones aberrantes entre este transcrito y diferentes proteínas nucleares, lo que afecta otras funciones celulares básicas, como son la maduración alternativa de transcritos (CUGBP1) y la activación de la transcripción (Sp1). Asimismo, el modelo postula que el transcrito mutante altera la función de proteínas que regulan el ciclo celular (p21) y el programa de diferenciación muscular (MyoD y miogenina), provocando finalmente la inhibición de la diferenciación muscular.
  35. 35. Modelo hipotético de la inhibición de la diferenciación neuronal por la expresión de los repetidos CTG en las células PC12. El modelo propone que el RNA mensajero (RNAm) mutante de la DM1 secuestra al factor activador de la transcripción Sp1, el cual ya no podría activar la transcripción de los genes MAP1a, MAP2 y MAP6. Los niveles bajos de expresión de las proteínas MAP provocarían una inestabilidad en los microtúbulos, lo que explicaría la incapacidad de las células CTG90 para extender las neuritas durante el proceso de diferenciación neuronal. Por otro lado, el RNA mutante incrementa la actividad de la cinasa GSK3β, lo que a su vez provocaría un incremento en los niveles de fosforilación de la proteína Tau (esferitas rojas) afectando su unión a los microtúbulos. La falta de interacción de Tau con los microtúbulos provocaría la inhibición de la diferenciación neuronal de las células CTG90.
  36. 36. Efecto de la expresión de los repetidos CTG sobre la diferenciación neuronal de las células PC12. Ensayos de inmunofluorescencia indirecta donde se muestra la localización subcelular de la proteína a-tubulina, componente esencial de los microtúbulos. Se observa la diferenciación neuronal de las células PC12 silvestres (A) y la ausencia de neuritas en las células CTG90 (B), las cuales expresan un número anormal de repetidos CTG.

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