Narke Pda Orlando Mar2010 Boot Camp Final


Published on

Boot Camp for FDA CMC/GMP Initiatives

  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Total views
On SlideShare
From Embeds
Number of Embeds
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Narke Pda Orlando Mar2010 Boot Camp Final

  1. 1. Boot Camp for FDA CMC/GMP Initiatives  for Biotech and Specialty Pharma Design Space InPharmatics LLC Edward A. Narke PDA  Annual Conference March 14­17, 2010 – Orlando 1 / 48
  2. 2. Company Information Design Space InPharmatics (DSI) is a consulting firm  providing integrated CMC drug development and CMC  Regulatory services to emerging pharmaceutical and  biotechnology companies  DSI provides support for its customers from the initial  phases of development through successful  manufacturing and Regulatory approval 2 / 48
  3. 3. Objectives of the Presentation Provide a perspective of the Quality‐by‐Design  application for the start‐up to midsize sponsor  Provide a perspective on how CTD Module 3 might be  constructed in parallel with milestone target planning  during Phase development   Improve alignment with Regulatory expectations,  place greater emphasis on sharing critical scientific  information essential to regulatory decision making,  and  help enhance the efficiency of the Regulatory  process 3 / 48
  4. 4. Outline of the Presentation Drivers for QbD Why it‘s worth the Effort ‐ Providing Business  Benefits Incentives and Barriers Examples of how it can work 4 / 48
  5. 5. Drivers Drivers for Quality by Design  Prompted by ICH 1, 2 > “Assurance of product quality is derived from careful attention to a number of  factors including selection of quality parts and materials, adequate product and  process design, control of the process, and in‐process and end‐product testing.” > “Due to the complexity of today’s medical products, routine end‐product testing  alone often is not sufficient to assure product quality for several reasons.” More efficient change control assessment; fewer amendments,  reduced testing, easier problem solving, less production  downtime, fewer failed batches etc. Empirical approach, anecdotal (disconnected) data still  acceptable today, however QbD is the future – so be prepared! 1. ICH Q8, Q9 Q10 2. Guidance for Industry  PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality  Assurance  5 / 48
  6. 6. Drivers QbD Introduced into the CMC review process in 2004 as a result of  the pharmaceutical current Good Manufacturing Practice (cGMP)  for the 21st Century Initiative Expectations outlined in PAT Guidance and ICHQ8, Q9 and Q10 Proposed implementation comprised of 5 key steps > Identification of Product Attributes of significant importance to  safety/efficacy > Quality Target Product Profile (TPPP) > Critical Quality Attributes (CQAs) > Design of the Process to deliver these attributes > A Robust Control Strategy to ensure consistent Process Performance > Validation and Regulatory Filing of the Process > Demonstrating the effect of the Control Strategy 6 / 48
  7. 7. Drivers QbD Familiar Foundation for these activities include: > Risk Assessment > Raw material management > Use of Statistical Approaches > PAT etc. Several Case Studies have already been published  highlighting benefits > Yu, L.X. et al. (2004) Applications of process analytical technology to crystallization process. Adv. Drug Deliv. Rev.  56, 349–369 > Gnoth, S. et al. (2007) Process analytical technology (PAT): batch‐to‐batch reproducibility of fermentation  processes by robust process operational design and control. J. Biotechnol. 132, 180–186  > Nail, S.L. and Searles, J.A. (2008) Elements of quality by design in development and scale‐up of freeze‐dried  parenterals. BioPharm Int. 21 (1), 44–53  > Harms, J. et al. (2008) Defining design space for biotech products: case study of Pichia pastoris fermentation.  Biotechnol. Prog. 24, 655–662 7 / 48
  8. 8. Why? Why it‘s worth the effort QbD goal: Use resources in the most efficient manner by  producing a better quality data package which will provide  flexibility throughout the API/product life cycle > Collect the right data, not necessarily more data* > Data that is information rich, building product knowledge  > Avoid checkbox mentality* > Get the most mileage from experiments throughout  development. E.g.., use early data/knowledge base to guide  DoE – requires initial hard data as input > Easier to respond to questions from the Agency 8 / 48
  9. 9. Why? Why it is worth the effort? QbD provides a chance to develop new ideas and  opportunities to explore new options to meet  regulatory requirements and operational  flexibility > Gain experience for future Agency expectations > Still collecting data, but in a different manner 9 / 48
  10. 10. Incentives and Barriers Incentives and Barriers Caveats: > Extra effort, DoE in development (Increased $ spent  initially during development to define design space =  potential returns) ‐ Gain Savings depends on project, timing – not guaranteed! ‐ Payoff may be delayed until post approval ‐ Why does it make good business sense to start a QbD effort when 90%  of the candidates fail to make it to market? > Internal fear within companies to push the boundaries /  fear of failure and resistance to change – especially near  filing time.  10 / 48
  11. 11. Incentives and Barriers Incentives and Barriers Critical Role of Start­ups and First­Product Companies Business Perspective > Provide a new pipeline for New Products > Return a profit to stakeholders Regulatory Perspective > Address recent initiatives and expectations moving forward ‐ Quality by design (QbD) continues to receive much attention.  ‐ Although several QbD concepts are being practiced, continued  dialogue and partnership between the industry and its  regulators will be the key to successful QbD realization 11 / 48
  12. 12. Incentives and Barriers Incentives and Barriers The Facts “The degree of sponsor experience with FDA regulations and  procedures is generally of importance. Large US­based  companies have the highest first­cycle approval rate, at  approximately twice the rate of small biotechnology  companies with no prior FDA approvals.  The underlying drivers seem to be lack of personnel with US  regulatory experience and suboptimal­internal regulatory  processes’”(1) 1. Independent Evaluation of FDA's First Cycle Review Performance ­ Retrospective Analysis Final Report, Booz, Allen, Hamilton.  FDA (January 2006). 12 / 48
  13. 13. Incentives and Barriers Incentives and Barriers Shortfall of Start­ups and First­ Product Companies Management in these companies  encounter the constant pressure of > Raising funds CMC Clin/Nonclinical > Building a creative and effective  team CMC Regulatory Clinical Research > Keeping ahead of the competition Quality  Pharm/Tox Assurance Focus is on ensuring a viable and  effective clinical development  CMC Operations Medical Affairs strategy to keep the product moving  forward 13 / 48
  14. 14. Incentives and Barriers Incentives and Barriers Consequences of Shortfalls In many instances  > Few resources are available to  devote to the challenge of  developing a viable and effective  long­term CMC regulatory strategy CMC Clin/Nonclinical Lack of focus in this area, coupled  with frequent lack of CMC regulatory  compliance experience can be a  formula for disaster 14 / 48
  15. 15. Incentives and Barriers Barriers Challenges (in the new economy) > Little control on knowledge base for late stage in‐ licensed, acquired compounds ‐ Gaps exist between FIH and POC > Late changes in process, methods etc. that limit the  utility of previous data > When using Contract Manufacturing  ‐ Gaps occur between vendors ‐ Lack of sharing the knowledge between sponsor and CMO ‐ Limited resources do not allow for scientific understanding 15 / 48
  16. 16. Incentives and Barriers Incentives Motivation for Business Benefit > Better scientific understanding, easier decisions, (less  data and samples to manage?) > Need commitment and better understanding of the  benefits to build momentum (QbD is extra work during  development, streamlining will be a challenge) > When using Contract Manufacturing  ‐ Create an environment of knowledge sharing 16 / 48
  17. 17. How it might Work Example of how it might work Milestone planning QbD Blueprint Development Phases 17 / 48
  18. 18. How it might Work Example of how it might work Milestone planning – Everyone has a Target QbD Blueprint Development Phases 18 / 48
  19. 19. Milestone Planning CMC‘s Role in the Development Process Early Dev  POC Post‐ Discovery Pre‐IND Registration (Phase 1/2) (Phase 2/3) Approval DISCOVERY NEW CHEMICAL ENTITY PRODUCT DEVELOPMENT PRECLINICAL RESEARCH CLINICAL STUDIES NDA REVIEW Lead Identification Synthesis & Purification Lead Optimization Manufacturing Formulation/Process Optimization Identify Candidate Phase 1 Synthesis & Characterization Phase 2 Screening and Planning Phase 3 Definition Phase Pre­Formulation Accelerated Development/Review Treatment IND Animal Testing Parallel Track Short­Term Long­Term Institutional Review  Boards Assays for Therapeutic Efficacy 2 ­ 5 years 1 ­ 3 years 8 ­ 15 years IND submitted 19 / 48
  20. 20. Milestone Planning You Must Have a Target! IND submitted NDA submitted Early Dev  POC Post‐ Discovery Pre‐IND Registration (Phase 1/2) (Phase 2/3) Approval Continuous  What is  What? correlated Improvement Confirmation  to What? Phase =  Product  Optimize Phase =  Knowledge Building  •Process  Optimization Robustness •Design‐space  •API Alternate Route  defined Scouting •Validation via QbD •To‐Be Marketed,  •Optimization within  Design Phase =  Formulation Design filied ranges Building the  •Site Transfer •Post‐launch support Basics •QbD/PAT •Life Cycle Strategy •API Route scouting •IVIVC And How? •API Impurity  What   Identification •API Solid Form  causes Selection •Initial Risk  What? Assessment •Tox Formulation •FIH Formulation 20 / 48
  21. 21. Milestone Planning Management of Targets in the CTD Management of Knowledge in Module 3 > Provide interwoven experimental evidence that supports a  more systematic approach to product development. > Emphasize critical knowledge, analysis and assessment Start with standardized templates > Provides framework for most CMC dossier projects > Ensures proper implementation of regulatory strategy in dossier filings ‐ Enhances quality and reduces risks in CMC dossier projects > Helps achieve on‐time delivery of NDA/MAA CMC investigational and  marketing application filings 21 / 48
  22. 22. Milestone Planning Manage Knowledge in Module 3 Compliance Data API and Product general  Justification of Specification properties Methods Control of starting materials  Validation of methods and Excipients Analytical development history Control of reagents, solvents,  auxiliary materials Typical batch data Control of intermediates Reference standards Elucidation of API structure Stability List of impurities Specifications 22 / 48
  23. 23. Milestone Planning Manage Knowledge in Module 3 Continuous Conformance Data Use CTD Module 3: P2, S26 and S45, P55 as the primary  review documents Present to regulators all they need to know to make an  approval decision Present a compelling description and critique of the Quality  component in the CTD to make it information and knowledge  rich 23 / 48
  24. 24. Milestone Planning Manage Knowledge in Module 3 P.2.1 Components of the Drug Product > Which physical chemical characteristics of the drug substance affect drug product development,  manufacture, or performance? > What evidence supports compatibility between excipients and the excipients and the drug  substance?  P.2.2 Drug Product  > What attributes should the drug product possess? > How was the drug product designed to have these attributes?  > What (if any) were alternative formulations or mechanisms that have been investigated? > How were the excipients and their grades selected? > How was the final formulation optimized?  > What are the design space for critical parameters and attributes, and how justified? P.2.3 Manufacturing Process Development  > Why was the manufacturing process described in P.3 selected for this drug product? > How are the manufacturing steps (unit operations) related to the drug product quality? > How were the critical process parameters identified, monitored, and/or controlled? > What is the scale­up experience with the unit operations in this process?  > What are the design space for critical parameters and attributes, and how can they be  justified? 24 / 48
  25. 25. Milestone Planning Manage Knowledge in Module 3 25 / 48
  26. 26. Blueprint Blueprint for how it can work Milestone planning QbD Blueprint – Creating the Data > Build Quality Target Product Profile > Identify CQAs > Characterize Design Space > Identify Control Strategy > Validation the Process > File the Data Development Phases 26 / 48
  27. 27. Blueprint Blueprint for QbD – An Overview QbD Blueprint Build Quality Target Product  Profile (QTPP) Identify Critical Quality  Attributes (CQAs) Characterize Design Space Identify Control Strategy Validate the Process File the Data! 27 / 48
  28. 28. QTPP Build Quality Target Product Profile (QTPP) QbD Blueprint What would need to be achieved to ensure that quality  affecting safety and efficacy is realized? QTPP Start at the End and work backwards! Key Questions Conditions/Features Build a ‘‘prospective” summary of the quality characteristics Dosage form and route of administration strength(s)  Basis/Considerations Therapeutic moiety release or delivery Milestone/Result ‐ Further Actions Pharmacokinetic characteristics (e.g. dissolution and  CQAs bioavailability) appropriate to the dosage form Quality criteria (e.g. sterility and purity) Design Space Control Strategy QTPP should be established as soon as product has been  identified as a viable candidate for commercialization and  Validation should be revisited at key stages of development Forms the basis of design for the product File the Data 28 / 48
  29. 29. CQAs Identify Critical Quality Attributes (CQAs) QbD Blueprint QTPP Desired attributes of a successful Product include? What are the relevant CQAs? CQAs Key Questions CQA identification can be performed using risk‐based analysis, in  accordance with the ICH Q9 guidance   Conditions/Features Risk assessment should account for design of the molecule (hot  spots); engineering studies, non‐clinical studies, clinical studies with  Basis/ Considerations the product and/or other platform products; and published  literature Milestone/Result ‐ Further Actions Attributes known to impact safety and efficacy (such as dissolution,  sterility, solubility or aggregate species) rank high in criticality  Design Space To have no impact on safety and efficacy (such as qualified  impurities) rank low in criticality Control Strategy Validation The Critical Attributes used to guide the product and process  development! File the Data Along with QTPP,  forms the basis of Design for the product! 29 / 48
  30. 30. Design Space Design and Characterize QbD Blueprint Characterizing the Product Design Space QTPP Once CQAs have been identified, the concept of design  CQAs space can be extended to product quality This product design space should be documented in the  Design Space regulatory filing in the form of in‐process and release  specifications that define the acceptable variability in  CQAs Considerations Characterizing the Process Design Space Process characterization studies can be used to define the  Control Strategy acceptable variability in process parameters The approach for defining a process design space has been Validation discussed often in the literature e.g. risk analysis, design of experiments (DOE), linkage of the inputs versus the File the Data critical attributes The acceptable ranges for a process should be documented in the regulatory filing. 30 / 48
  31. 31. Control Strategy Identify Control Strategy QbD Blueprint What assures process performance and product quality? QTPP What are the controls, derived product and process  understanding that assures process and product quality? CQAs Design Space IPC testing  Raw material controls Control Strategy Specifications Product characterization Key Questions Container closure system Stability studies Basis/Considerations Validation Comparability studies Conditions/Features Will depend of the criticality of the quality attribute and  Milestone/Result ‐ capability of the process and analytical methods Further Actions Validation Using an active control strategy allows manufacturing controls  File the Data to be altered (within the design) to remove or reduce the  variability caused by process inputs QC moved Upstream! 31 / 48
  32. 32. Validation Validation of Process and Control Strategy QbD Blueprint QTPP Control strategy defined and the product and process design  CQAs spaces are established Design Space Validation to demonstrate that the process will deliver a product  of acceptable quality if operated within the design space Control Strategy Regulatory filing is then compiled, to include Knowledge  Linkages Process Validation Acceptable ranges for all key and critical operating  parameters that define the designed process space, in  Conditions/Features addition to the more restricted operating space (NOR,  PAR) typically described today Milestone/Result ‐ Further Actions File the Data 32 / 48
  33. 33. Reg Filing Regulatory Submission QbD Blueprint Internal quality system of the manufacturer needs to provide  adequate oversight during QbD implementation to any changes  QTPP occurring that do not have to pass through regulatory review  CQAs and approval Does your Knowledge have linkages? Design Space What does the Agency say? Control Strategy Process Validation  and Filing Can process improvement during the product life cycle in  Regulatory Filing terms of process consistency and throughput be approved  with reduced submissions? Key Questions Basis/Considerations With a design space developed and approved under the QbD  Conditions/Features paradigm, process changes within this design space will not  require further review or approval? Milestone/Result ‐ Any changes to the design space itself need to be characterized,  Further Actions validated and approved by the regulatory authorities prior to  implementation 33 / 48
  34. 34. Reg Filing Examples of a Linkages Cross reference between CTD section P2 (Pharm. Development)  and relevant sections in S (Drug Substance) and in P (Drug  Product) ‐ S 1.3 Properties of the active substance ‐ S.2 Manufacture ‐ S 3.1 Studies on Polymorphism (experimental data) ‐ S 4.1 Specifications relating to control of physical forms ‐ S.4.3 Analytical methods used ‐ S 4.5 Justification of Specifications ‐ P 2: Influence of the polymorphic forms on product characteristics – dissolution,  stability ‐ P 5.1 Product Specifications ‐ P 5.6 Justification of Specifications 34 / 48
  35. 35. Blueprint QbD – Collecting the Data Key question: How and when to invest in process science  and process characterization to really get  to know the manufacturing process and its  outcome Basics: This investment should be made wisely understanding the science does not come cheap  Marginal conditions: ‐ Seek out regulatory authority advice  ‐ It’s not about a company believing that it  knows more about its process and  product than the regulatory authority  ‐ It’s about involving the regulatory authority  as a team player Milestones: ‐ A reality check for your CMC regulatory    compliance strategy at any transition  35 / 48
  36. 36. Development Phases ‐ Overview A Target for each Milestone Milestone planning QbD Blueprint Development Phase > Pre‐IND > Initiating Phase 1 > Early Clin Dev > Clinical Transition from Phase 2 to Phase 3 > POC to Registration > Continuous Improvement 36 / 48
  37. 37. Development Phases ‐ Overview Development Phases ‐ Overview Development Phases Pre‐IND Initiating Phase 1 Early Clin Dev Transition from Ph 2 to Ph 3 POC to Registration Continuous Improvement 37 / 48
  38. 38. Milestone Planning Critical Role of Integrated Planning Not in the Guidances Applies to Small Molecules, Biotech and Vaccines Most Traditional approach: > Design Phase ‐ Initiating Phase 1 clinical trials  > Optimize Phase ‐ Clinical transition from Phase 2 to Phase 3 > Confirm Phase ‐ Submission of the marketing application  Everyone has a Target! 38 / 48
  39. 39. Development Phases ‐ Overview The Development Process Early Dev  POC Post‐ Discovery Pre‐IND Registration (Phase 1/2) (Phase 2/3) Approval Trials, Scale-up non-GMP/GMP •CMC •API Characterization •API Route and Scale‐ up •Toxicology/FIH  Formulation •Definition of QTPP Optimize  Continuous  •ID CQAs Phase •Process Optimization Improvement •Design Space  •Methods  •QbD  Development Planning and Implementation Validation • Life‐Cycle  •TechTransfer/ •Stability Program Definition Phase•Risk Assessment •Additional Supply  management. •To‐Be marketed  Chain etc. Formulation Design Confirmation  Design Phase •Process Design •Control Strategy Phase •Clin •IVIVC •TPP •ID CQAs •Transfer to  •Preclin Operations •Proof of Concept •Tox  •DDI 39 / 48
  40. 40. Pre‐IND Pre‐IND Phase  Development Phases •Are you ready to File the IND? Pre­IND •Have you defined the Quality Target Product Profile? Key Questions Conditions/Features •API Characterization Basis/Considerations •API Route and Scale up Milestone/Result ‐ •Toxicology/FIH Formulation Design Further Actions •Methods Development Initiating Phase 1 •Initial Stability Program  Early Clin Dev Transition Ph2 to Ph3 Items that affect safety and that can trigger a clinical hold can be  determined/ruled out via the QTPP and identifiaction of the  POC to Registration critical attributes! Continuous Improve 40 / 48
  41. 41. Phase 1 Initiating Phase 1 Development Phases How Much? How Controlled? How Tight? Pre‐IND Modifications to the method of preparation of the new drug substance and  Initiating Phase 1 dosage form, and even changes in the dosage form itself, are likely as the  investigation progresses. Key Questions Emphasis in an initial Phase 1 CMC submission should, therefore, be placed on  providing information that will allow evaluation of the safety of subjects in the  proposed study Conditions/Features The identification of a safety concern or insufficient data to make an evaluation  of safety is the only basis for a clinical hold Basis/ Considerations Milestone/Result ‐ Products do not lend themselves readily to questions of "how much?", "how  controlled?" and "how tight?" at Phase 1 Further Actions An effective quality risk management assessment does not simply list all of the  CMC challenges for a product at Phase 1, but prioritizes what the sponsor  Early Clin Dev absolutely needs to do or identify at this early stage of drug development to  address these challenges ...(CQAs?) Transition Ph2 to Ph3 At Phase I, it is too early to think "test method validation" (instead, think  POC to Registration "suitable for use and scientifically sound") or "manufacturing consistency"  (instead, think "manufacturing control") or "product maximum shelf life"  Cont‘ Improvement (instead, think "stable for the duration of the planned study") 41 / 48
  42. 42. Phase 1/2 Early Clinical Development The manufacturing process is critical to ensure the correct  Development Phases composition, Quality, and Safety of the product Pre‐IND It becomes more critical to carefully control and record  process  Initiating Phase 1 development in conjunction with the appropriate testing to  reproduce a comparable Phase 2 investigational drug Early Clin Dev Appropriate equipment and controls should be in place in  manufacturing to ensure that unit operations with safety‐related  Considerations functions (e.g., viral clearance, virus/toxin attenuation.  Transition Ph2 to Ph3 sterilization) perform their function with a high degree of  assurance. Specific IPC testing may also serve to complement  these functions and can eliminate testing down the chain POC to Registration Cont‘ Improvement When evaluating the manufacturing process for early Phase 1&2  investigational drugs, it is of particular importance to begin to  evaluate the process and scale you will need to be at the  confirmation stage Best time to define Design Space is before you are  locked into a ‘process’ for pivotal studies. 42 / 48
  43. 43. Phase 2 to 3 Transition from Phase 2 to Phase 3 Development Phases Are manufacturing decisions scientifically based on  enhanced knowledge of product performance over a wider  Pre‐IND range of material attributes, processing options and  process? Iniatiating Phase 1 Quality by Chance (QbC), is a very risky option Early Clin Dev This investment in QbD should be made wisely Understanding the science does not come cheap Transition Ph 2 to Ph 3 Be selective in how limited time, resources and money are invested Goal is to increase the level of manufacturing process knowledge and  Key Questions understanding, not just to generate volumes of scientific data Basis/Considerations Want to avoid CMC regulatory compliance delays? Seek out Agency advice.  Regulatory authorities do not expect a company to agree with them in every  Conditions/Features instance, but they do expect thoughtful consideration and a scientifically justified  response. Milestone/Result ‐ Further Actions An effective regulatory compliance strategy is critical at this stage to ensure  POC to Registration All chemistry, manufacturing and controls (CMC) activities necessary for  eventual market approval are being planned Continuous Improve Any identified CMC impediment should be discussed with the  regulatory agency 43 / 48
  44. 44. Phase 3 to Registration POC to Registration Development Phases Pre‐IND Provide enough information to permit the regulatory authority  Initiating Phase 1 to determine  Whether the process used in manufacturing the drug and  Early Clin Dev the controls used to maintain its quality are appropriate  and adequate Transition Ph2 to Ph3 POC to Registration Utilize the knowledge Conditions/Features Milestone/Result ‐ Further Actions Continuous Improvement 44 / 48
  45. 45. Lifecycle Management Continuous Improvement Development Phases As the expanded body of manufacturing knowledge occurs  with the contract partner, management should ensure that  Pre‐IND continual process improvement is evaluated and given an  Initiating Phase 1 appropriate response Facilitate continual improvement: the ICH Q10 mandate for  Early Clinical Dev management Avoid slippage of current Good Manufacturing Practice  Transition Ph2 to Ph3 (cGMP) compliance POC to Registration Are you capable to building adequate commercial  Cont‘ Improvement inventories? How does market expansion opportunities affect Supply  Key Questions Chain? Basis/Considerations The people involved, their competency, training, and  Conditions/Features cooperation, are the key element to the success or failure of  managing a process and product  Milestone/Result ‐ Further Actions 45 / 48
  46. 46. Summary Develop strategies for a QbD approach > These quality initiatives should not be a “one size fits all“ approach to  development Put together alignment,  guide transition and build  a value chain > Strive for seamless Transition and Knowledge Transfer from early  Development to launch and beyond > There will always be questions but they should be managed based on the  level of risk to quality  Enablers – ICH guidance’s Q8, Q9 and Q10 (and  soon Q11) > Implementation will take time and experience as well as Open  Communication 46 / 48
  47. 47. Acknowledgements Anthony Durning David Urquhart Daniel Torok Suzan Aschmies Hedley Rees 47 / 48
  48. 48. Thank you … 48 / 48