Sistema Nervioso Autónomo ED
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Clases de fisiologìa normal año 2008

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  • GANGLIO Las uniones más distales del arco reflejo autónomo se producen en ganglios que están completamente fuera del eje cefaloraquídeo. Se trata de estructuras pequeñas, pero complejas que contienen sinapsis axodendríticas entre neuronas preganglionares y posganglionares.
  • La transmisión del estímulo de la liberación de los neurotransmisores Los neurotransmisores del sistema simpático es la NA y del parasimpático ACh Las fibras secretoras de NA se llaman adrenergicas y las fibras secretoras de ACh se llaman colinergicas
  • Todas las neuronas preganglionares tanto del simpático como las del parasimpático son colinérgicas. En cambio las neuronas posganglionares del simpático son adrenérgicas y secretan NA, excepto las que van a las glándulas sudoríparas y algunas y a una minoria de los vasos sanguíneos. Las neuronas posganglionares de la médula suprarrenal segregan Adrenalina sobretodo y muy poca adrenalina
  • Los impulsos nerviosos desencadenan reacciones en músculo liso, cardíaco estriado, glándulas exocrinas y neuronas postsinápticas, mediante la liberación de neurotransmisores.
  • En 1921 Otto Loewi brinda la primera prueba experimental de la mediación química en la transmisión del impulso eléctrico de una neurona a un órgano efector. En 1926 ofrece pruebas experimentales que identificaron a esta sustancia como acetilcolina. La noche anterior al Domingo de Pascua de ese año desperté, encendí la luz, y apunté algunas notas sobre un minúsculo anotador, para dormirme nuevamente. Al despertar, a las seis de la mañana repasé las notas, pero no podía descifrar los garrapatos. La noche siguiente, a las tres, la idea volvió. Era el diseño de un experimento para determinar si la hipótesis de la transmisión química que había pronunciado hacía ya diecisiete años atrás era correcta. Me levanté inmediatamente, fui al laboratorio, y realicé un experimento simple en un corazón de rana, según el diseño nocturnal. " [... ] " Se montaron dos corazones de rana aislados. Uno de los corazones conservaba una inervación vagal y estaba conectado a un electroestimulador, el otro estaba denervado. Los corazones, que latían espontáneamente, estaban dispuestos en serie e intercomunicados entre sí por un líquido nutricio que irrigaba ambas estructuras. Este sistema de perfusión bañaba constantemente el corazón inervado (dador) y era vehiculizado por un sistema de tubuladuras hacia un segundo corazón no inervado, que se comportaba como aceptor. en 17:34 "Estos resultados probaron en forma inequívoca que los nervios no influencian el corazón directamente sino que liberan sustancias químicas específicas en las terminales, las cuales causan las modificaciones bien conocidas de estímulo de la función del corazón".
  • En esta lámina revisamos los procesos involucrados en la tranmisión sináptica Resumen de algunos de los procesos involucrados en la transmisión sináptica. 1.- La depolarización abre los canales de calcio sensibles a voltaje en el terminal nervioso persináptico. El flujo de calcio da como resultado un incremento en la concentraciones de calcio en las zonas activas de la membrana plasmáica. 2.- Ocurre la exocitosis de las pequeñas vesículas que almacenan los neurotransmisores. 3.- Liberado el neurotransmisor interactúa con sus receptores en la membrana postsináptica, los cuales están acoplados directamente a canales iónicos y con receptores que actúan con segundos mensajeros 4.-Receptores acoplados a proteína G 5.- Tambien encontramos receptores del nurotranmisor presinápticos, que pudieran aumentar o inhibir la exocitosis después de la subsecuente despolarización 6.- la liberacion del neurotransmisor es inactivada por la recaptación en el terminal nervioso por una proteína transportadora acoplada a un gradiente de sodio, or ejemplo,DA;NE;glutamato, GABA o por 7.-por la degradación enzimática (ejemplo la ACh, péptidos) o por 8.- La receaptación y metabolismo en las células gliales (glutamato). 9.- Las membranas de las vesículas sinápticas son recicladas por la endocitosis mediada por clathrinas. 10.- Los neuoropéptidos son proteínas almacenadas en gránulos con un corazón grande densos dentro del terminal que son liberados desde 11.- Sitios distintos desde zonas activas después de la estimulacion repetitiva
  • Por consiguiente, cualquier fármaco que modifique el metabolismo o la fijación de los neurotransmisores a sus receptores, ocasionará un efecto fisiológico in vivo predecible siempre que el fármaco sea transportado al lugar donde el neurotransmisor tiene su acción.
  • Por consiguiente, cualquier fármaco que modifique el metabolismo o la fijación de los neurotransmisores a sus receptores, ocasionará un efecto fisiológico in vivo predecible siempre que el fármaco sea transportado al lugar donde el neurotransmisor tiene su acción.
  • Etapas de la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria. El Potencial de acción nervioso (AP) consiste en una inversión autoprogramda transitoria de la carga de la membrana axoniana. El potencial interno Ei pasa desde un valor negativo, a través del potencial cero, hasta un valor positivo, sobre todo por incrementos en la permeabilidad al sodio, y a continuación vuelve a los valores de reposo mediante un aumento de la permeabilidad al potasio). Cuando el potencial de acción llega a la terminación presináptica, inicia la descarga del transmisor excitador o inhibidor. La despolarización al nivel de la terminación nerviosa y la entrada de calcio, inician el acoplamiento y, a continuación la fusión de la vesícula sináptica con la membrana de la erminación nerviosa. Se ilustran las vesículas copladas y fusionadas. 2.- La combinación del transmisor excitador con los receptores postsinapticos produce la despolarización local, el potencial postsinaptico excitador (EPSP) meidante un incremento de la permeabilidad a los cationes, de manera más notable sodio. El transmisor inhibidor genera un incremento selectivo de la permeabilidad al potasio o cloruros, lo cual da por resultado la hiperpolarización loca, el potencial postsináptico inhibitorio (IPSP). 3.- El EPSP inicia un potencial de acción conducido en la neurona postsináptica; sin embargo, esto puede prevenirse mediante la hiperpolarización inducida por el IPSP concurrente. El transmisor se disipa por destrucción enzimática, recaptación en la terminación presináptica o a las células gliales adyacentes o por difusión.
  • Sinapsis nicotínica, muscarínica y peptidérgica de los ganglios simpáticos del sapo. A: Un estímulo simple provoca la liberación de Ach (ACh) y evoca un potencial excitatorio postsináptico rápido (PEPSr) (fast EPPS) de unos 30 msec de duración, producido por la estimulación de receptores nicotínicos. La estimulación repetitiva evoca la producción de un potencial inhibitorio lento (PIPSl) (Slow IPSP) de un sec de duración (slow PIPS), producido por la estimulación de receptores muscarínicos y un potencial excitatorio lento (PEPSlt) (peptidérgic EPSP) producido por la estimulación de receptores peptidérgicos a péptidos tipo LHRH liberados de las vesículas grandes y de aproximadamente 1 min de duración. B: En otro tipo de neuronas postganglionares la estimulación repetitiva puede producir la evocación de un PEPSl muscarínico. En esta clase de neuronas, el PEPSlt se evoca por la difusión del péptido tipo LHRH desde sinapsis como las mostradas en A desde donde el péptido difunde hasta los receptores distantes. La acción inicial de la Ach se produce sobre receptores nicotínicos sensibles al curare. El efecto es una despolarización (potencial excitatorio postsináptico rápido, PEPSr) que dura 20-30 msec. El PEPSr es el resultado de la apertura transitoria de canales de Na y K y cumple la función de transmitir la señal con mínima latencia y distorsión. Su tamaño es suficiente para generar potenciales de acción en la neurona postganglionar y por ello se le considera como la principal via sináptica de transmisión ganglionar del sistema nervios vegetativo. Farmacológicamente, el curare y el hexametonio se consideran antagonistas dela acetil colina y bloquean completamente la salida ganglionar, al inhibir la activación de los receptores nicotínicos presentes en esta estructura.
  • Por lo menos desde el punto de vista cuantitativo, las proteínas constituyen la clase màs importante de receptores de hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores, las enzimas de vías metabólicas o reguladoras cruciales; las proteínas que intervienen en los procesos de transporte o las que desempeñan funciones estructurales (tubulina).
  • Figure 13-1 All known neurotransmitter receptors can be divided into two groups according to the way in which receptor and effector functions are coupled. A. Ionotropic receptors directly gate ion channels as part of a single macromolecule that also forms the ion channel. The receptor, located on the extracellular side, and the ion channel pore, embedded in the cell membrane, are formed within the same protein. B. Receptors that indirectly gate ion channels fall into two families. 1. Metabotropic G proteincoupled receptors activate ion channels and other substrates indirectly by activating a GTP-binding protein that often engages a second-messenger cascade. 2. Receptor tyrosine kinases modulate the activity of ion channels indirectly through a cascade of protein phosphorylation reactions, beginning with autophosphorylation of the kinase itself on tyrosine residues. The second family of receptors that gate ion channels indirectly consists of the receptor tyrosine kinases. The cytoplasmic domain of a receptor tyrosine kinase is an enzyme that phosphorylates itself and other proteins on tyrosine residues. Phosphorylation of the cytoplasmic domain of the receptor allows it to bind and thereby activate other proteins, including other kinases that are capable of acting on ion channels. Receptor tyrosine kinases are typically activated by hormones, growth factors, and neuropeptides.1
  • Neurotransmitters act either directly or indirectly on ion channels that regulate current flow in neurons. A. Direct gating of ion channels is mediated by ionotropic receptors. This type of receptor is an integral part of the same macromolecule that forms the channel it regulates and thus is sometimes referred to as a receptor-channel or ligand-gated channel. Many ionotropic receptors are composed of five subunits, each of which is thought to contain four membrane-spanning α-helical regions (see Chapters 11, 12). B. Indirect gating is mediated by activation of metabotropic receptors. This type of receptor is distinct from the ion channels it regulates. The receptor activates a GTP-binding protein (G protein), which in turn activates a second-messenger cascade that modulates channel activity. Here the G protein stimulates adenylyl cyclase, which converts ATP to cAMP. The cAMP activates the cAMP-dependent protein kinase (cAMP-kinase), which phosphorylates the channel (P), leading to a change in function. (The action of second messengers in regulating ion channels is described in detail in Chapter 13.) The typical metabotropic receptor is composed of a single subunit with seven membrane-spanning α-helical regions that bind the ligand within the plane of the membrane. Within a group of closely related animals a given transmitter
  • Los receptores alfa 2 y beta 2 presinápticos adrenérgicos inhiben y facilitan la liberación de noradrenalina respectivamente. Los receptores colinérgicos muscarínicos (M) y nicotínicos (N) presinápticos inhiben y facilitan la liberación de acetilcolina (Ach), respectivamente. En la neuronas colinégicas existen además receptores alfa 2 presinápticos que cuando son activados por la NA, inhiben la liberación de Ach.
  • Estructura de la acetilcolina: A. Las tres torsiones en los angulos t1,t2,t3. B y C son las proyecciones de Newman en gauche. C Proyecciones de las moléculas en trans La molécula es vista desde el lado izquierdo del papel. Los angulos de enlace desde tita 2 son comparados. Una vista desde el carbono beta metileno muestra la configuración de más baja energía conformacional Estudios de las actividades de análogos rígidos sugiere que la conformación trans puede ser la conformación activa en los receptores muscarínicos Torsional rotation in the ACh molecule can occur around bonds t1, t2 and t3 (Fig. 11-1). Since the methyl groups are disposed symmetrically around t3 and constraints may be placed on t1 by the planar acetoxy group, the most important torsion angle determining ACh conformation in solution is t2. A view from the b-methylene carbon of the molecule (Fig. 11-1) shows the lowest energy configurations around t2. Nuclear magnetic resonance (NMR) studies indicate that the gauche conformation is predominant in solution [5,6]. Studies of the activities of rigid analogs of ACh suggest that the trans conformation may be the active conformation at muscarinic receptors [7], while results of NMR studies show that the acetoxy and quaternary nitrogens in the bound state of ACh are too close together for this conformation to exist when ACh is bound to the nicotinic receptor [6]. Hence, the bound conformations of this flexible molecule appear to differ substantially with receptor subtype. This finding should not emerge as a great surprise since it has been known for years that the structural modifications that enhance or diminish activity on muscarinic receptors are very different from those modifications that influence activity on nicotinic receptors [8].
  • Esquemas de la unión neuroefectora colinérgica en que se advierten algunas características de la síntesis, almacenamiento y la liberación de ACh y receptores en que ella actúa. La síntesis de ACh en la varicosidad depende de la captación de la colinia por medio de un portador que depende de sodio; tal captación puede ser bloqueada por el hemicolinio. La colina y la fracción acetilo de la acetilcoenzima A de mitocondrias forman ACh, proceso catalizadao por la encima acetiltransferasa de colina ChAT. La ACh es transportada al interior de la vesícula de almacenamiento por otro portador que puede ser inhibido por el vesamicol. La ACh almacenada en la vesícula junto con otros posibles cotransmisores (CoT) como ATP y VIP en algunas uniones neuroefectoras. La liberación de ACh CO T surge cuando se despolariza la varicosidad, lo que permite la penetración de calcio por los canales de este ión, que dependen de voltaje. El incremento en el calcio intracelular estimula la fusión de la membrana vesicular con la membrana celular y asúi se produce la exocitosis de los transmisores. Dicho fenómeno de fusión entraña la interración de proteinas especializadas vinculadas con la membrana vesicular (VAMP, proteinas de membrana vinculadas con la vesícula (vesicle asociated membrane proteins) y la membrana de la varicosidad (SNAP, proteinas vinculadas con el siunaptosoma (synaptosome associated proteins). La liberación exociticade la ACh puede ser bloquedad por la toxina botulínica. Una vez liberada. La ACh interactua con los receptores muscarínicos que son GPCR o receptores niicotínicos que son canales iónicos regulados por ligandos, para prodiucir la respuesta caracteristica del efector. La ACh tambien actua en mACHr o nACHE presináptico para moduficar su propia liberación. La aacción de la ACh es anulada por el metabolismo hasta la forma de colina y acetato por la acción de la acetilcolinesteras (AChE) que guarda relación con las membranas sinápticas
  • Aqui observamos la garganta central activa de la acetilcolinesterasa de mamífero. La Ach unida se ilustra con la estructura punteada que señala sus radios de Van der Vals. Se muestra la estructura cristalina del centro activo de la esterasa de colina de ratón, la cual es identica a la del humano. Se incluyen las cadenas laerales de : a la tríada catalítica, Glu33a,His447 y Ser203(b) el saco de acilo Fe295 y Fe297 c) el subsitio de la colina Trp86,Glu202 y Tir337 y d) el sitio periférico Trp286 Tir72,Tir124 y Asp74. Tríada catalítica, subsitio de colina y saco de acilo se ubican en la base de la garganta en tanto que el sitio periférico se halla a nivel del labio de esta última. La garganta tiene una profundidad de 18-20 amstrons y con su base centrosimétrica en relación con la subunidad ACETYLCHOLINESTERASE AND THE TERMINATION OF ACETYLCHOLINE ACTION Cholinesterases are widely distributed throughout the body in both neuronal and non-neuronal tissues Based largely on substrate specificity, the cholinesterases are subdivided into the acetylcholinesterases (AChEs) (EC 3.1.1.7) and the butyryl or pseudocholinesterases (BuChE) (EC 3.1.1.8) [20,21]. Acetylcholines with an acyl group the size of butyric acid or larger are hydrolyzed very slowly by the former enzyme; selective inhibitors for each enzyme have been identified. BuChE is made primarily in the liver and appears in plasma; however, it is highly unlikely that appreciable concentrations of ACh diffuse from the locality of the synapse and elicit a systemic response. The distribution of BuChE mutations showing resistance to naturally occurring inhibitors suggests that this enzyme hydrolyzes dietary esters of potential toxicity. Although BuChE is localized in the nervous system during development, the existence of nonexpressing mutations in the BuChE gene within the human population demonstrates that this enzyme is not essential for nervous system function. In general, AChE distribution correlates with innervation and development in the nervous system. The AChEs also exhibit synaptic localization upon synapse formation. Acetyl- and butyrylcholinesterases are encoded by single, but distinct, genes. Acetylcholinesterases exist in several molecular forms These forms differ in solubility and mode of membrane attachment rather than in catalytic activity. One class of molecular forms exists as a homomeric assembly of catalytic subunits that appear as monomers, dimers or tetramers (Fig. 11-5). These forms also differ in their degree of hydrophobicity, and their amphiphilic character arises from a post-translational addition of a glycophospholipid on the carboxyl-terminal amino acid. The glycophospholipid allows the enzyme to be tethered on the external surface of the cell membrane. Soluble globular forms of the enzyme have been identified in brain. The second class of AChEs exists as heteromeric assemblies of catalytic and structural subunits. One form consists of up to 12 catalytic subunits linked by a disulfide bond to filamentous, collagen-containing structural subunits. These forms are often termed asymmetric, since the tail unit imparts substantial dimensional asymmetry to the molecule. The asymmetric species are localized to synaptic areas. The collagenous tail unit is responsible for this molecular form being associated with the basal lamina of the synapse rather than the plasma membrane. Asymmetric forms are particularly abundant in the neuromuscular junction. A second type of structural subunit, to which a tetramer of catalytic subunits is linked by disulfide bonds, has been characterized in brain. This subunit contains covalently attached lipid, enabling this form of the enzyme to associate with the plasma membrane. The different subunit assemblies and post-translational modifications lead to distinct localization of AChE on the cell surface but appear not to affect the intrinsic catalytic activities of the individual forms. The primary and tertiary structures of the cholinesterases are known The primary structures of the cholinesterases define a large and functionally eclectic family of extracellular proteins that function not only catalytically as hydrolases and dehalogenases but also in forming heterologous cell contacts, as seen in the structurally related proteins neurotactin, glutactin, gliotactin and neuroligin. A sequence homologous to the cholinesterases and a presumed common structural matrix are found in thyroglobulin, in which tyrosine residues become iodinated and conjugated to form thyroid hormone [20]. The heterologous contacts formed by the tactin and neuroligin members of the family suggest that the cholinesterases also may have nonhydrolase functions. The initial solution of the crystal structure of the Torpedo enzyme [22], followed by the mammalian enzyme [23], revealed that the active center serine lies at the base of a rather narrow gorge that is lined heavily with aromatic residues (Fig. 11-6). The enzyme carries a net negative charge, and an electrostatic dipole is oriented on the enzyme to facilitate diffusional entry of cationic ligands. Crystal structures of several inhibitors in a complex with AChE also have been elucidated. The open reading frame in mammalian AChE genes is encoded by three invariant exons (exons 2, 3 and 4) followed by three splicing alternatives. Continuation through exon 4 gives rise to a monomeric species. Splicing to exon 5 gives rise to the carboxyl-terminal sequence signal for addition of glycophospholipid, while splicing to exon 6 encodes a sequence containing a cysteine that links to other catalytic or structural subunits. These species of AChE differ only in the last 40 residues in their carboxy-termini. The catalytic mechanism for acetylcholine hydrolysis involves formation of an acyl enzyme, followed by deacylation The acylation step proceeds through the formation of a tetrahedral transition state. Alkylphosphate inhibitors, such as diisopropylfluorophosphate, are tetrahedral in configuration, and this geometric resemblance to the transition state in part accounts for their effectiveness as inhibitors of AChE. Acylation occurs on the active-site serine, which is rendered nucleophilic by proton withdrawal by Glu 334 through His 447. The acetyl enzyme that is formed is short-lived, lasting approximately 10 msec; this accounts for the high catalytic efficiency of the enzyme (Fig. 11-6). The availability of a crystal structure of AChE has enabled investigators to assign residues and domains in the cholinesterase responsible for catalysis and inhibitor specificity [22,23]. Inhibition of acetylcholinesterase occurs by several distinct mechanisms Some AChE inhibitors are useful therapeutically, whereas others have proven useful as insecticides. Still others have been manufactured for a more insidious use in chemical warfare. Inhibitors such as edrophonium bind reversibly to the active site of the enzyme and prevent access of the substrate. Other reversible inhibitors, such as gallamine, propidium and the three-fingered peptide from snake venom, fasciculin, bind to a peripheral site on the enzyme. The carbamoylating agents, such as neostigmine and physostigmine, form a carbamoyl enzyme by reacting with the active-site serine. The carbamoyl enzymes are more stable than the acetyl enzyme; their deacylation occurs over several minutes. Since the carbamoyl enzyme will not hydrolyze ACh, the carbamoylating agents are alternative substrates that are effective inhibitors of ACh hydrolysis. The alkylphosphates, such as diisopropylfluorophosphate or echothiophate, act in a similar manner; however, the alkylphosphorates and alkylphosphonates form extremely stable bonds with the active-site serine on the enzyme. The time required for their hydrolysis often exceeds that for biosynthesis and turnover of the enzyme. Accordingly, inhibition with the alkylphosphates is typically irreversible. Consequences of acetylcholinesterase inhibition differ between synapses At postganglionic parasympathetic effector sites, AChE inhibition enhances or potentiates the action of administered ACh or ACh released by nerve stimulation. In part, this is a consequence of stimulation of receptors extending over a larger area from the point of transmitter release. Similarly, ganglionic transmission is enhanced by cholinesterase inhibitors. Since atropine and other muscarinic antagonists are effective antidotes of the toxicity of inhibitors of AChE, at least some CNS manifestations result largely from excessive muscarinic stimulation. By prolonging the residence time of ACh in the synapse, AChE inhibition in the neuromuscular junction promotes a persistent depolarization of the motor endplate. The decay of endplate currents or potentials resulting from spontaneous release of ACh is prolonged from 1 to 2 msec to 5 to 30 msec. This indicates that the transmitter activates multiple receptors before diffusing from the synapse. Excessive depolarization of the endplate, resulting from slowly decaying endplate potentials, leads to a diminished capacity to initiate coordinated action potentials. In a fashion similar to depolarizing blocking agents, fasciculations and muscle twitching are observed initially with AChE inhibition, followed by flaccid paralysis.
  • La molécula de acetilcolina es atraída por fuerzas electromagnéticas hacia los mencionados sitios de la enzima. El N cuaternario que posee la colina, de carga positiva es atraído con intervención de fuerzas de Van der Walls al sitio aniónico de la molécula, en tanto que el oxígeno carbonílico del grupo acilcarbono se fija al sitio esteárico por puentes o enlaces hidrógeno. El carbono posiblemente interaccione con una de las varias áreas dadoras de electrones como el grupo NH2 de la lisina. A su vez la cadena CH2-CH2 de la molécula de acetilcolina también se une a una región plana de la enzima por fuerzas de Van der Walls. Se ha determinado que entre el N cuaternario y el C del oxígeno carbonílico existe una distancia de 7 Å, que sería la distancia de separación de ambos sitios en la molécula de acetilcolinesterasa. El complejo enzima-sustrato reacciona rápidamente produciendo por hidrólisis liberación de la colina. La enzima queda en principio acetilada, mientras la colina vuelve al espacio intersináptico para sufrir el proceso de captación colínica. La enzima acetilada reacciona con H2O produciendo ácido acético libre y enzima regenerada, lista para reaccionar con otras moléculas de acetilcolina.
  • Esta figura representa el enlace de la acetilcolina en el centro activo de la acetilcolinesterasa. Las cadenas laterales de aminoácidos juegan un papel importante en la formación del complejo enzima-sustrato y más directamente en el proceso catalítico. El primer paso en una reacción catalizada por cualquier enzima es el enlace del sustrato al centro activo de la enzima, lo cual está facilitado por las interacciones entre el sustrato y las cadenas laterales amino-acilo de la enzima. Con frecuencia son interacciones no covalentes que incluyen atracciones electrostáticas, enlaces por puente de hidrógeno y enlaces van der Waals. Los residuos cargados negativamente pueden interactuar favorablemente con el grupo amino cargado positivamente. El residuo de histidina se encuentra cercano al de serina pudiendo estabilizar la conformación del centro activo mediante un puente de hidrógeno. De hecho la actividad de la enzima depende del pH, con una actividad máxima a pH cercano al valor del pKa del residuo de histidina (4).  Además de la implicación de los residuos de aminoácidos en la formación del complejo enzima-sustrato, se encuentran los relacionados más directamente con la catálisis. Nótese que los resiuduos de serina están localizados en el centro activo. Su grupo nucleófilo hidroxilo reacciona con el carbono del grupo acilo de la acetilcolina. La serina es acetilada y la colina abandona el grupo.  
  • Excitatory Synapse from the Central Nervous System
  • Henry Dale observó que los diversos ésteres de colina desencadenaban reacciones semejantes a la nicotina o a la muscarina, según el preparado farmacológico. Se observó también una semejanza en la reacción entre la muscarina y la estimulación nerviosa en los órganos inervados por las divisiones craneosacras del SNA. Por tanto, Dale sugirió que la ACh u otro éster de l acolina era un neurotrnamisor en el sistema nervioso autónomo; también afirmó que el compuesto tenía doble acción, que dénominó acción nicotínica y acción muscarínica
  • El diagrama muestra la clasificación histórica de los receptores colinérgicos sobre las bases de sus distintas respuestas a los alcaloides crudos Las propiedades de la tubocurarina y de la atropina para bloquear los efectos nicotínicos y muscarínicos de la ACh, respectivamente, brindaron mayor apoyo aú a la propuesta de los dos tipos de receptores colinérgicos. Aunque Dale tenía solo acceso a los alcaloides vegetale spuros, de estructura hasta entonces desconocida, de Amanita Muscaria y de Nicotiana tabacum, esta clasificación se conserva como la principal subdivisión de los receptores colinérgicos. Su utilización ha sobrevivido al descubrimiento de diversos subtipos de diferentes receptores colinérgicos nicotínicos y muscarínicos Nicotiana Tabacum y Chondrodendron tomentosum = Curare . Amanita Muscaria y Atropa Belladona Recordar que los receptores NICOTINICOS se encuentran en los gánglios SIMPATICOS PARASIMPÄTICOS y en la unión neuromuscular
  • Posteriormente hubo una resolución parcial de los subtipos de receptores con agonistas y antagonistas sintetizados químicamente.-
  • La determinación de las estructuras primarias principalmente a través de las tecnicas de ADN recombinante nos llevaron a la clasificación actual (etapa 3). La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos llega a ser evidente con la elucidación de las estructuras primarias. En el SNC al menos 8 diferentes secuencias de subunidades alfa y tres de subunidades beta del receptor nicotínico han sido identificadas. La expresión de los genes que han sido clonados codifica para cierta combinación de subunidades que producen receptores funcionales con diferentes sensibilidades a las toxinas y agonistas. Al menos cinco genes de receptores muscarínicos han sido clonados y secuenciados. Los genes son llamados m1 a m5. Se correlacionan con los receptores M1 a M4 identificados farmacológicamente, Los subtipos difieren en su habilidad para acoplarse a diferentes porteínas G y entonces producir eventos de señalización celular. Por lo tanto, la clasificación de los receptores colinergicos puede ser considerada en terminos de tres grandes estados de desarrollo. Inicialmente, Dale distinguió entre dos subtipos de receptores con los alcaloides crudos. Entonces, la sintesis química y la relación estructura química-actividad biológica claramente reveló que los receptores nicotínicos y muscarínicos eran heterogéneos pero no podía ser suficiente para cubrir la verdadera diversidad de subtipos de receptores. Por último, el análisis de los subtipos de receptores mediante clonaje molecular, lo cual hace posible la clasificación de receptores sobre las bases de su estructura primaria
  • Los receptores nicotínicos acetilcolínicos son miembros de la superfamilia de conductos iónicos regulados por ligandos. Se encuentran en (leer lámina). Son los sitios de acción naturales de la ACh y también de la nicotina.
  • Estructura del receptor/canal nACh. A.- Cada subunidad del receptor atraviesa la membrana cuatro veces. El dominio de expansión de la membrana que reviste el poro se muestra en azul. B.- Cinco de estas subunidades se unen para formar una estructura compleja que contiene 20 dominios transmembrana que rodean un poro central C.- Los orificios a cada extremo del canal son muy grandes, de aproximadamente 3nm de diámetro; aún la región mas estrecha del poro tiene aproximadamente 0.6nm de diámetro. Por comparación el íámetro del sodio o del potasio tiene menos de 0.3nm
  • Microfotografía electrónica del receptor de nACh que muestra la posición y el tamaño real de la proteína en relación con la membrana.
  • El receptor forma una estructura pentamérica que consiste en subunidades alfa y beta homoméricas. En los humanos s ehan clonado ocho subunidades alfa (alfa 2 a la alfa 7, alfa9 y alfa 10) y tres subunidades beta (beta 2,beta3 y beta4). Los nACHr de músculos y neuronas comparten propiedades estructurale sy funcionales con otros canales regulados por ligandos como el GABAa-5HT3 y receptores de glicina. Schematic diagram of the N1-nicotinic (neuronal/ganglionic) ligand-gated ion channel receptor.. The receptor is composed of five subunits, each with four transmembrane spanning elements. The large extracellular N-terminal region forms the binding sites for acetylcholine (Ach) and other nicotinic agonists and antagonists. Binding of two Ach molecules causes a rapid (ms) opening of the sodium channel. Na+ flows down its concentration gradient into the cell causing depolarization and an exitatory postsynaptic potential (EPSP). This can lead to an action potential and propagation of the exitatory signal by firing of the postsynaptic connection. N1-nicotinic receptors are found in both sympathetic and parasympathetic autonomic ganglia and in the adrenal medulla. N2-nicotinic receptors act in a similar fashion but are found at the neuromuscular junction of skeletal muscle. N1-nicotinic receptors cause depolarization of ganglia in the following manner: Autonomic Ganglia: firing of postsynaptic connection for both sympathetic and parasympathetic neurons. Adrenal medulla: secretion of epinephrine Adapted from Figure 2-12: StatRef Online Library: Basic and Clinical Pharmacology 8th ed. (2001) by Michael Bolger, 8/26/01 Copyright(c) 2001 The McGraw Hill Companies, Inc. All rights reserved [email_address] - Content and Web Page Administration [email_address] - Course coordination information
  • A. According to this model negatively charged amino acids on each subunit form three rings of charge around the pore (see part B). As an ion traverses the channel it encounters this series ofnegatively charged rings. The rings at the external ( 1 ) and internal ( 3 ) surfaces of the cell membrane may serve as prefilters and divalent blocking sites. The central ring ( 2 ) within the bilayer may contribute to the selectivity filter for cations, along with a ring of threonine and serine residues that contribute an electronegative oxygen. (Dimensions are not to scale.)
  • Las subunidades muscular y neuronal comparten la topografía básica del gran dominio N-terminal extracelular que contribuye a l a unión con el agonista, cuatro dominios transmembranales hidrófobos (TM1 A TM4) un gran bucle citoplasmático entre TM3 y TM4 y un extremo carboxilo terminal intracelular corto. Segñun se piensa la región transmembrana M2 forma el poro iónico de nACHR. Un modelo molecular de la subunidades transmembrana el receptor nicotínico de ACh A. Each subunit is composed of four membrane-spanning α-helices (labeled M1 through M4). B. The five subunits are arranged such that they form an aqueous channel, with the M2 segment of each subunit facing inside and forming the lining of the pore (see turquoise cylinders, Figure 11-15A). Note that the γ-subunit lies between the two α-subunits. A. Certain ligand-gated channels, including the nicotinic acetylcholine (ACh) receptor-channel, have five subunits, and each subunit consists of four transmembrane regions (M1-M4). Each cylinder represents a single transmembrane α-helix. A three-dimensional model of the channel is shown on the right. B. The gap-junction channel, found at electrical synapses, is formed
  • B. The amino acid sequences of the M2 and flanking regions of each of the five subunits. The horizontal series of amino acids numbered 1, 2 , and 3 identify the three rings of negative charge (see part A ). The position of the aligned serine and threonine residues within M2, which help form the selectivity filter, is indicated. are shown. Each M2 segment is split into two cylinders, one on top of the other. Left: In the closed state each M2 cylinder points inward toward the central axis of the channel. A ring of five hydrophobic leucine residues (large spheres, one from each M2 segment) occludes the pore. Right: In the open state the cylinders tilt, thus enlarging the ring of leucines. A ring of hydrophilic threonine residues (small spheres) may form the selectivity filter near the inner mouth
  • El receptor nicotínico el músculo tiene cuatro subunidades diferentes en un complejo pentamérico (leer subunidades). Los receptores en el musculo embrionario o desnervado continen subunidad gamma, en tanto que l ausunidad epsilón sustituye a esta en el músculo del adulto inervado. Dicho cambio en la ssubunidades origina pequeñas diferencias en la selectivdad por ligandos, pero pudiera ser mas imporante para regir los indices de recambios de los receptores o su localización en los tejidos. Existen tambien nACHR neuronales funcionales como pentámeros integrados de dos subunidades alfa y tres subunidades beta, con conformación doble alfa-beta o triple (ver grafico). No se ha elucidado la importnaci funcional de gran pare de los nAChR. Los ganglios autónomos forman alfa 7 homomérica y alfa 3/beta4 heteromérica y las más prevalente alfa3(dos) beta4(tres) La estructura pentamérica de nAChR neuronal y la enorme diversidad molecular de sus subunidades plantean la posibilidad de que exista un gran número de los receptores nicotínicos en cuestión con diferente spropiedades fisiológicas,
  • Table 2.1. Implications of nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) heterogeneity.
  • En los mamíferos se han identificado 5 subtipos de receptore smuscarínicos distintos, cada uno producido por un gen diferente. A semejanza de las formas heterogéneas de los nicotínicos, dichas variantes residen en sitios anatómicos precisos de la periferia y del SNC y poseen distintas especificidades químicas, Los mAChR son GPCR. Métodos experimentales, incluidos estudios de hibridación de RNAm e inmunohistquímicos han demostrado que los receptores musca´´inicos aparecen practicamente en todos los organos tejidos y tipos celulares, aunque algunos subtipos suelen predominar en sitios específicos En la periferia los receptores acetilcolinicos muscarinicos median las clásica acciones muscarínicas de la ACh en órganos y tejidos inervados por nervios parasimpáticos, aunque los receptore sen cuestiin tambien pudieran estar en sitiso que no tienen fibras parasimpáticas como los vasos sanguñineos. En EL SNC los receptores msucarñinicos intervienen en la regulación de innumerable funciones cognitivas, conductuales, sensitivas y motoras y de tipo autónomo.
  • Secuencia de aminoácidos y estructura de los dominios transmembrana de un receptor humano M1. Los aminoácidos que son comunes para m1,m2,m3 ym4 estan en color naranja oscuro. Las flechas indican los sitios específicos de unión a la proteína G. En letras blancas los aminoacidos que se cree se unen a los antagonistas y agonistas
  • Las funciones clásicas de los receptores colinérgicos muscarínicos son mediadas por interaccione con porteínas G, por consiguiente por cambios inducidas por dicha proteína en la función de moléuclas diferentes de efectores ligados a membrana. Los subtipos M1,M3 y M5 se acoplan a través de una G11 y G13 no sensibles a toxina pertusis, que se encargan de la estumulación de la fosfolipasa C. L aactivación de los receptores M1,M3 y M4 tambien hace que se active una fosfolipasa A2 y se produzca la liberación de acido araquidónico y se produzca mas adelante la síntesis de eicosanoides. La estimulación de los receptores colinérgicos M2yM4 origina l ainteración con otras proteinas G ( como Gi y Go) con la inhibiciónde la denilil ciclasa, lo cual hace que disminuya el AMPciclico y se activen los canales de potasio .Las consecuencias funcionales de tales efectos son la hiperpolarización y la inhibición de la membranas excitables.
  • Bajo este encabezado general se incluyen la noradrenalina, neurotranmisor predominante de la mayor parte de las fibra ssimpaticas postganglionares y de algunas vías del SNC y dopamina, transmisor del sistema extrapiramidal del mamífero y de dicersas vías neuronales mesocorticales y mesolímbicas, lo mismo que la adrenalina, hormaona principal de la médula suprarrenal. En conjunto esta tres aminas reciben el nombre de catcolaminas. En los últimos años se ha acumuló un ´volumen enorme de información sobre la catecolaminas y los compuestos relacionados con ellas, en parte por la importancia de las interraciones entre las catacolaínas endógenas y muchos farmacos utilizados para la hipertensión, trastornos mentales y otras alteraciones
  • Etapas en la síntesis enzimática de dopamina, noradrenalina y adrenalina. Los nombres de las enzimas participantes aparecen en azuel; los cofactores esenciales en cursivas. La etapa final solo ocurre en la médula espinal y algunas vias neuronales del tallo encefálico que contienen NA. Aquí se muestran las fases en la síntesis e la DA, NA y A. Se producen 3 hidroxilaciones y descarboxilaciones seriadas hasta formar dopamina esta última es hidroxilada beta para generar noraadrenalina. Se ha logrado identificar, clonar y definir las enzimas que intervienen en dichas fases. En terminos generales se considera que la hidroxilación de la tirosina por parte de la hidroxilasa de tirosina es una fase cinecolimitante en la biosíntesis de las catecolaminas; dicha enzima es activada despues de la esrtimulación de los nervios simpáticos de la médula suprarrenal. La ezima sirve de sustrato para l aproteína cinasa A(PKA) la C (PKC) y cinasa de CAM, la fosforilazión catalizada por cinasa puede acompañarse de mayor actividad de la hidroxilasa.El anterior es un mecanismo inmediato e importante pero tambien puede haber una estimulación de la expresión del gen tardía. Gracias a los mecanismos anteriores es posible conservar el contenido de acatecolaminas en respuesta a una mayor liberación del transmisor en respuesta a una mayor liberación del transmisor: Ademñas la hidroxilasa de tirosina puede ser sometida a la inhibición de l retroalimentaria por parte de conpuestos catecólicos qu epor mecanismos alostéricos modulan la actividad enzimática
  • Esquemas de una unión neuroefectora adrenérgica en que se advierten características de la síntesis, almacenamiento, la liberación y los receptores de NA,NPY y ATP que actúan como cotransmisores. La tirosina es transportada al interior de la varicosidad y transformada en DOPA por acción de la TH y DOPA en dopamina por acción de la decaborxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAADC). La dopamina es captada en el interior de las vesículas de la varicosidad por un transportador que puede ser bloqueado por la reserpina. La NE citoplásmica también puede ser transportada por dicho transportador. La dopamina es convertida en NE dentro de la vesícula por acción de la DBH. La NA es almacenada en las vesículas junto con otros cotransmisores como NPY y ATP, según la unión neuroefectora particular. La liberación de los transmisores se produce al despolarizarse la varicosidad y permitir la penetración de calcio a través de sus anales dependientes de voltaje. Los niveles incrementados de calcio estimulan la fusión de la membrana vesicular con la de la varicosidad y como resultado se efectua la exocitosis de los transmisores. Dicho proceso de fusión entraña la interacción de proteínas especializadas vinculadas con la membrana vesicular (VAMP) y la membrana de la varicosidad (proteinas vinculadas al sinaptosoma, SNAP). En dicho esquema son almacenados NE, NPY y ATP en las mismas vesículas. Sin embargo poblaciones distintas de vesículas pueden almacenar en forma preferente proporciones distintas de los cotramisores. Una vez en la sinapsis la NA interactua con los receptores alfa y beta adrenérgicos para originar la respuesta característica en el efector. Los receptores adrenergicos son GPCR. Los receptores alfa y beta también pueden ser presinápticos; l ainteracción de la NE con dichos receptores puede disminuir (alfa-2) o facilitar (beta 2) su propia liberación y la de los cotransmisores. El mecanismo principal por el cual es eliminada la NA de la sinapsis entraña la participación de un transportador de captación neuronal sensible a cocaína. Una vez transportada al citosol, la NA puede ser almacenada de nuevo en la vesícula o metabolizada por la monoaminoxidasa (MAO). El NPY produce sus efectos al activar los receptores NPY, de los cuales se conocen como mínimo dos cinco subtipos(Y1-Y5). Los receptores del NPY son GPCRs. El NPY puede modificar su propia liberación y la de otros neurotransmisores por intervención de los receptores presinápticos del tipo Y2. El NPY es eliminado desde la sinapsis por la degradación metabólica en la que intervienen peptidasas: El ATP produce sus efectos al activar los receptores P2X o P2Y. Los primeros (P2X) son canales iónicos regulados por ligando y los segundos son GPCRs Existen multiples subtipos de los receptores mencionados: AL igual que ocurre con otros cotransmisores, el ATP actúa a nivel presináptico para modificar su propia liberación, por interenció de los receptores ATP o con el recurso de la dgradación metabólica hasta adenosinam que actua en los receptores P1(adenosina). ATP es elinado de la sinapsis predomianntemente por la acción de nucleotidasas liberables (release nucleotidases rNTPasa) y por extonucleotidasas fijas en las células
  • Esquemas de una unión neuroefectora adrenérgica en que se advierten características de la síntesis, almacenamiento, la liberación y los receptores de NA,NPY y ATP que actúan como cotransmisores. La tirosina es transportada al interior de la varicosidad y transformada en DOPA por acción de la TH y DOPA en dopamina por acción de la decaborxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAADC). La dopamina es captada en el interior de las vesículas de la varicosidad por un transportador que puede ser bloqueado por la reserpina. La NE citoplásmica también puede ser transportada por dicho transportador. La dopamina es convertida en NE dentro de la vesícula por acción de la DBH. La NA es almacenada en las vesículas junto con otros cotransmisores como NPY y ATP, según la unión neuroefectora particular. La liberación de los transmisores se produce al despolarizarse la varicosidad y permitir la penetración de calcio a través de sus anales dependientes de voltaje. Los niveles incrementados de calcio estimulan la fusión de la membrana vesicular con la de la varicosidad y como resultado se efectua la exocitosis de los transmisores. Dicho proceso de fusión entraña la interacción de proteínas especializadas vinculadas con la membrana vesicular (VAMP) y la membrana de la varicosidad (proteinas vinculadas al sinaptosoma, SNAP). En dicho esquema son almacenados NE, NPY y ATP en las mismas vesículas. Sin embargo poblaciones distintas de vesículas pueden almacenar en forma preferente proporciones distintas de los cotramisores. Una vez en la sinapsis la NA interactua con los receptores alfa y beta adrenérgicos para originar la respuesta característica en el efector. Los receptores adrenergicos son GPCR. Los receptores alfa y beta también pueden ser presinápticos; l ainteracción de la NE con dichos receptores puede disminuir (alfa-2) o facilitar (beta 2) su propia liberación y la de los cotransmisores. El mecanismo principal por el cual es eliminada la NA de la sinapsis entraña la participación de un transportador de captación neuronal sensible a cocaína. Una vez transportada al citosol, la NA puede ser almacenada de nuevo en la vesícula o metabolizada por la monoaminoxidasa (MAO). El NPY produce sus efectos al activar los receptores NPY, de los cuales se conocen como mínimo dos cinco subtipos(Y1-Y5). Los receptores del NPY son GPCRs. El NPY puede modificar su propia liberación y la de otros neurotransmisores por intervención de los receptores presinápticos del tipo Y2. El NPY es eliminado desde la sinapsis por la degradación metabólica en la que intervienen peptidasas: El ATP produce sus efectos al activar los receptores P2X o P2Y. Los primeros (P2X) son canales iónicos regulados por ligando y los segundos son GPCRs Existen multiples subtipos de los receptores mencionados: AL igual que ocurre con otros cotransmisores, el ATP actúa a nivel presináptico para modificar su propia liberación, por interenció de los receptores ATP o con el recurso de la dgradación metabólica hasta adenosinam que actua en los receptores P1(adenosina). ATP es elinado de la sinapsis predomianntemente por la acción de nucleotidasas liberables (release nucleotidases rNTPasa) y por extonucleotidasas fijas en las células
  • Pasos de las vías metabólicas de las catecolaminas
  • La unión de norepinefrina a su receptor (1) induce la disociación de las proteínas G (2). La unión de la subunidad α de las proteínas G al enzima Adenilato-ciclasa (3) activa el enzima conduciendo a la producción de cAMP(4). El AMPc, activa a la Proteín Kinasa (5) que abre canales iónicos (6) y produce otros efectos
  • An α2 adrenergic receptor antagonist prevents the activation of the α2 adrenergic receptor. The α2 receptor is coupled to inhibitory G-proteins, which dissociate from the receptor following agonist binding, and inhibit both secondary messenger signaling mechanisms and cell depolarisation. Antagonist binding to the α2 adrenergic receptor prevents secondary messenger inhibition and allows cell depolarisation to occur.
  • Low-dose amphetamine can modify the action of dopamine and noradrenaline in the brain. Amphetamine increases the concentration of dopamine in the synaptic cleft in 3 ways: (1) It can bind to the pre-synaptic membrane of dopaminergic neurones and induce the release of dopamine from the nerve terminal; (2) amphetamine can interact with dopamine containing synaptic vesicles, releasing free dopamine into the nerve terminal; and (3) amphetamine can bind to the dopamine re-uptake transporter, causing it to act in reverse and transport free dopamine out of the nerve terminal. Amphetamine can also cause an increased release of noradrenaline into the synaptic cleft.
  • Excitatory Synapse from the Central Nervous System
  • Sherrington coined the word synapse and initiated the experimental study of spinal reflexes as paradigms of neural integration. Eccles, his last student, was the first to study chemical synaptic transmission in the brain through intracellular microelectrode recording of single nerve cells. He stressed the importance of approaching the brain through nerve cells, its elementary units. (Reproduced with the permission of Stan Smith and Professor Colin Blakemore, University of Oxford.)
  • C. A model for gating of the ACh receptor-channel. Three of the five M2 transmembrane segments(see part A ). The position of the aligned serine and threonine residues within M2, which help form the selectivity filter, is indicated. are shown. Each M2 segment is split into two cylinders, one on top of the other. Left: In the closed state each M2 cylinder points inward toward the central axis of the channel. A ring of five hydrophobic leucine residues (large spheres, one from each M2 segment) occludes the pore. Right: In the open state the cylinders tilt, thus enlarging the ring of leucines. A ring of hydrophilic threonine residues (small spheres) may form the selectivity filter near the inner mouth

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  • 1. UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI” CÁTEDRA DE FISIOLOGIA TEMA 3: SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO objetivos específicos: 5,6 y 7 Emilia Díaz Noviembre 2008
  • 2. Contenido programático (3 )
    • Sinapsis en el sistema nervioso vegetativo. Sinapsis ganglionares simpática y parasimpática.
    • Neurotransmisores. Receptores. Bloqueadores.
    • Potenciales de células ganglionares. Transmisión ganglionar. Sinapsis postganglionares o neuroefectoras: Concepto de neurotransmisor y neuromodulador.
    • Sinapsis simpática. Sinapsis parasimpática: Morfología, neurotransmisor, receptores bloqueadores.
  • 3. Contenido programático(4)
    • Mecanismos de síntesis, almacenamiento y
    • degradación de los neurotransmisores:
    • Acetilcolina, Noradrenalina
    • Adrenalina(glandula suprarrenal).
    • Control de estos mecanismos.
    • Substancias que interfieren con la síntesis o la degradación de neurotransmisores.
  • 4. ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO
  • 5.  
  • 6. Cráneo-sacra (parasimpática) Toraco-lumbar (simpática) Craneal-parasimpática Toraco-Simpática Lumbar-Simpática Toraco-Simpática Sacra-Parasimpática EFECTORES VISCERALES
  • 7. Sinapsis ganglionar parasimpática Sinapsis ganglionar simpática Organos efectores Médula suprarrenal ACh ACh ACh ACh NA A, NA Receptores Nicotínico Muscarínico adrenérgico
  • 8. NERVIOS EFERENTES PERIFÉRICOS SOMÁTICO AUTONÓMICO Simpático Simpático Simpático Parasimpático Músculo esquelético Músculo liso Músculo cardiaco glándulas Glándulas sudoríparas Músculo liso Músculo cardiaco glándulas GANGLIO Fibra Motora Fibra preganglionar postganglionar GANGLIO postganglionar Fibra preganglionar Médula suprarrenal
  • 9. NEUROTRANSMISIÓN Otto Loewi
  • 10.  
  • 11. La transmisión química requiere los siguientes pasos:
    • Síntesis del neurotransmisor en el terminal presináptico.
    • Almacenamiento del neurotransmisor en las vesiculas secretorias
    • Regulación de la liberación del neurotranmisor en el espacio sináptico entre la neurona pre-y postsináptica
    • Receptores específicos para el neurotransmisor en la membrana postsináptia
    • Cuando finaliza la liberación del neurotransmisor termina su acción
  • 12. NEUROTRANSMISORES
    • Aminoácidos : ácido glutámico, ácido aspártico, glicina, GABA, etc.
    • Monoaminas o aminas biógenas: ACh, DA, 5HT, NA, A, Histamina.
    • Polipéptidos ( beta endorfinas, encefalinas, dinorfina, Bradiquinina, CCK, substancia P, VIP, Secretina,somatostatina, sustancia P
  • 13. Criterios que debe cumplir:
    • Debe encontrarse en el área presináptica de la terminal de un axón.
    • Las enzimas necesarias para su síntesis también se encuentran presentes en el área presináptica.
    • En condiciones fisiológicas, la estimulación de la neurona ocasiona su liberación en cantidades suficientes como para ejercer un efecto fisiológico
  • 14. Criterios que debe cumplir:
    • Existen mecanismos en la sinapsis para terminar rápidamente con su acción por destrucción o recaptación
    • Su aplicación directa en la terminal post-sináptica ocasiona una respuesta idéntica a la producida por estimulación de la neurona (por ejemplo por iontoforesis directa con una micropipeta en la sinapsis)
  • 15.  Neurotransmisores almacenados en vesículas de los terminales de neuronas presinápticas.  La señal química se convierte en señal eléctrica (despolarización – neurona postsináptica). Neurotransmisores: Mecanismo/Acción  El impulso nervioso/eléctrico estimula la liberación de neurotransmisores.  El neurotransmisor es destruido por enzimas o transportado activamente a los terminales presinápticos para ser reutilizados cuando llega el siguiente impulso.
  • 16. Para restaurar una membrana despolarizada a su estado excitable, el necesario eliminar o destruir la señal despolarizante.
    • Existen tres formas de terminar la señal:
    • el transmisor difunde fuera de la hendidura sináptica
    • el transmisor es capturado por la neurona presináptica (proceso denominado recaptación)
    • el transmisor en degragado enzimáticamente
  • 17.  Neurotransmisores se fijan a receptores,  Se produce un potencial graduado en la membrana postsináptica. Respuesta Postsináptica  La señal química se convierte en eléctrica.  La naturaleza del impulso puede ser: (1) Excitatorio (produce despolarización: Potencial Postsináptico Excitatorio – PPE ) y (2) Inhibitorio (produce hiperpolarización – Potencial Inhibitorio Postsináptico – PPI ).
  • 18.  Se une al receptor postsináptico.  Membrana (neurona postsináptica): Aumenta la negatividad interna (hiperpolarización). Esto obstaculiza la generación de un potencial de acción de la neurona postsináptica. Neurotransmisores: Inhibidores  Membrana (neurona postsináptica): Menos permeable a Na+ (o más permeable a K+).
  • 19. POTENCIAL MEMBRANA POTENCIAL MEMBRANA Impulso excitador Impulso inhibidor PA PA PA inhibición
  • 20. NEUROTRANSMISIÓN GANGLIONAR
  • 21.
    • El principal neurotransmisor es la ACh
    • pero existen cotransmisores (SP, NPY,VIP)
    • El fenómeno primario comprende la rápida despolarización de los sitios postsinápticos por la ACh
    • Esta mediada por receptores nicotínicos Ganglionares Nn
    Características de la neurotransmisión ganglionar
  • 22.
    • La unión de la ACh a su receptor nicotínico produce un influjo de Na + y ocurre una rápida despolarización
    • que origina un potencial postsináptico excitatorio(PPSE)
    • Existen vías secundarias mediadas por cotransmisores que producen
    • PPSE lento
    • PPSE lento tardío
    • PPSI
  • 23.
    • Los PPSE lentos son el resultado de la menor
    • conductancia al K +
    • Las catecolaminas (NA y DA) participan en la generación
    • de los PPSI producen hiperpolarización del Ganglio
  • 24.  
  • 25. Estudios en ganglio
  • 26. DEFINICIONES
  • 27.
    • ligando natural (o compuesto químico) que se une a los receptores celulares , promueve su activ ación y median algún efecto intracelular.
    • Remedan los efectos de los compuestos reguladores endógenos
    AGONISTA agonista receptor efecto celular célula
  • 28. ANTAGONISTA
    • D roga (compuesto químico) que interfiere con la unión del agonista endógeno
    • Por sí mismo, carece de actividad reguladora intrínseca, pero ejerce su efecto la inhibir la acción de un agonista
    agonista receptor célula antagonista bloquea el efecto celular X
  • 29. Modulador
    • Ligando que por sí mismo no promueve respuestas celulares pero que aumenta o disminuye -modula- la acción de un agonista, al combinarse a un sitio, generalmente denominado sitio alostérico.
    efecto celular modulador agonista receptor célula
  • 30. R ECEPTORES
    • M acromolécula celular a la cual se une un ligando endógeno o fármaco para iniciar sus efectos .
    RECEPTORES FISIOLÓGICOS: Su función consiste en la unión del ligando apropiada y la consecuente propagación de su señal reguladora a la célula “blanco” agonista receptor efecto celular célula
  • 31. RECEPTORES FISIOLÓGICOS FAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES
  • 32. RECEPTOR IONOTRÓPICO
  • 33. RECEPTOR METABOTRÓPICO
  • 34. Receptor de tirosin cinasa RECEPTORES FISIOLÓGICOS FAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES
  • 35. RECEPTORES SOMATODENDRÍTICOS CUERPO Y DENDRITAS DE LAS NEURONAS MODIFICAN FUNCIONES DE LA REGIÓN SOMATODENDRÍTICA SINTESIS DE PROTEINAS Y LA GENERACIÓN DE POTENCIALES DE ACCIÓN RECEPTORES PRESINÁPTICOS TERMINACIONES AXÓNICAS O VARICOSIDADES MODIFICAN FUNCIONES DE LA REGIÓN TERMINAL SINTESIS Y LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
  • 36.
    • HETERORRECEPTORES
    • REACCIONAN A NEUROTRANSMISORES,
    • NEUROMODULADORES LIBERADOS DE NEURONAS VECINAS
    • NA influye en la lib de ACh al actuar sobre los receptores  2a,,  2b y  2c .
    • La ACh influye en la lib. de NA desde las neuronas simpáticas al actuar sobre
    • los receptores M 2 y M 4
    RECEPTORES PRESINÁPTICOS: TERMINALES SIMPÁTICOS Y PARASIMPÁTICO AUTORRECEPTORES EL PROPIO NEUROTRANSMISOR MODIFICA LA SINTESIS Y LIBERACION DE DICHO TRANSMISOR NA puede interactuar con los receptores  2a,,  2b para inhibir la lib. de NA por mecanismos neurales La ACh liberada por neuronas parasimpáticas puede interactuar con receptores M2 y M4 par a inhibir la ACh liberada por mecanismos neurales
  • 37.  
  • 38. Respuestas a los impulsos autonómicos en las terminaciones autonómicas M 2 y M 4 Inhibición de la liberación de ACh α 2A > α 2C ------------------------------ Inhibición de la liberación de ACh Parasímpáticas Autorreceptores Heterorreceptores M 2 y M 4 Inhibición de la liberación de NE α 2A > α 2C (α 2B) Inhibición de la liberación de NA --------------------------------- Simpáticas Autorreceptores Heterorreceptores Tipo de receptor colinérgco Efecto parasimpático Tipo de receptor adrenérgico Efecto simpático Órgano o sistema
  • 39. TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
  • 40. TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
    • Hunt in 1907, propone por primera vez a la ACh como mediador de la función celular
    • Dale 1914, la acción de la ACh mimetiza la respuesta a la estimulación de los nervios parasimpáticos
    • Loewi, in 1921, evidencia la liberación de la ACh por estimulación nerviosa
    • Dale en sus primeros experimentos evidenció que la variedad de acciones de la Ach se debía a receptores diferentes
    • El primer receptor de neurotranmisores purificado y cuya estructura primaria se elucidó fue el receptor de Ach nicotínico.
  • 41. conformación activa mAChR nAChR
  • 42. Síntesis, almacenamiento y liberación de la ACh
  • 43. SINAPSIS COLINÉRGICA Terminal colinérgico Membrana de la célula efectora Tóxina botulínica Hemicolinium Vesamicol
  • 44. Acetilcolina acetato colina acetilcolinesterasa
  • 45. ACETILCOLINESTERASA
  • 46. ACETILCOLINESTERASA REGIÓN PLANA S. ANIONICO S. ESTEÁRICO NH
  • 47.  
  • 48. INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA Donepecilo tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ¿Que efectos secundarios esperarían en su paciente con Alzheimer al que le ha administrado un inhibidor de la acetilcolinesterasa?
  • 49. gracias
  • 50. UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI” CÁTEDRA DE FISIOLOGIA Emilia Díaz Noviembre 2008 TEMA 3: SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO objetivos específicos 5,6 y 7
  • 51.  
  • 52. TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
  • 53. RECEPTORES COLINÉRGICOS Sir Henry Dale (1875-1968)
  • 54. Clasificación histórica de los receptores colinérgicos (etapa 1) COLINÉRGICOS Agonista: Acetilcolina NICOTÍNICOS Agonista: Nicotina Antagonista: d-tubocurarina MUSCARÍNICOS Agonista: Muscarina Antagonista: Atropina
  • 55. Subtipos de receptores (etapa 2) NICOTÍNICOS Músculo Agonista: Succinilcolina Antagonistas: atracurio Vecuronio Pancuronio d -tubocurarina NICOTÍNICOS Neuronales Agonistas Dimetilfenilpiperazinio Citisina Antagonista Bungarotoxina MUSCARÍNICOS Agonistas: Oxotremorina Antagonista Propilbenzilcolina mustard
  • 56. Clasificación histórica de los receptores colinérgicos (etapa 3) NICOTÍNICOS Unión neuromuscular (α 1 ) 2 β 1  del adulto (α 1 ) 2 β 1  del feto NICOTÍNICOS Neuronal β 2 ,  2  3 ,  3,  4  5  6  4 ,  6  5,  7  8  9 MUSCARÍNICOS M 1 Antagonista: Pirenzepina M 2 Antagonista: metoctramina M 3 Antagonista: hexahidrosiladifenol M 4 Antagonista himbacina M 5
  • 57. RECEPTOR NICOTÍNICO unión neuromuscular de la fibra estriada ganglios del SNA médula suprarrenal SNC
  • 58.  
  • 59.  
  • 60.  
  • 61. Modelo funcional del receptor nicotínico de ACh
  • 62.  
  • 63. Secuencia de aminoácidos
  • 64. RECEPTORES NICOTÍNICOS ACETILCOLÍNICOS (nAChR) nAChRs heteromérico (Músculo) Subunidades FETAL ADULTO Sitio de unión ACh En la interface de la subundad nAChRs homomérico (Neuronal) nAChRs heteromérico (Neuronal) Subunidades Subunidades Cerebro y ganglio (mayor subtipo) Alta afinidad por la  BgT Cerebro (mayor subtipo) Alta afinidad Nicotina Ganglio (mayor subtipo) variantes variantes
  • 65. CARACTERISTICAS DE LOS RECEPTORES NICOTÍNICOS ACETILCOLÍNICOS Mecamilamina Metil licaconitina Citosina Anatoxina Mayor permeabilidad a cationes (Ca +2 ) SNC; presinápticos y postsinápticos Neuronas del SNC Trimetafán mecmilamina ACh Nicotina Epibatidina Mayor permeabilidad a cationes (Na + ; K + ) Excitatoria: activación de la neurona postganglionar; despolarización y secreción de catecolaminas Ganglios autonómicos; médula suprrarenal Neuronas periféricas (N N ) (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 d-Tubocurarina Pancuropnio Conotopxina  ACh Nicotina Succinilcolina Mayor permeabilidad a cationes (Na + ; K + ) Excitatoria, despolarización de placa Terminal, contracción de músculo de fibra estriada Unión neuromuscular de fibra estriada (postsináptico) Músculo de fibra estriada (N M) (α 1 ) 2 β1  del adulto) (α 1 ) 2 β1  del feto Antagonistas Agonistas Mecanismo molecular Respuesta en la membrana Sitio Principal en la sinapsis Receptor (subtipo primario)
  • 66. HETEROGENEIDAD DE LOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
    • Los subtipos de nAChR pueden variar en relación a la localización anatómica
    • La localización celular puede ser en los terminales nerviosos presinápticos o en el soma o dendritas de las células
    • Próximos a los sitios de liberación de ACh (postsinapticos o extrasinapticos)
    • Sensibilidad a la nicotina (activación vs. desensibilización)
    • Permeabilidad al Ca2+ (regulación celular y potenciación a largo plazo)
    • Poseen regulación (alostérica y fosforilación)
  • 67. RECEPTORES MUSCARÍNICOS
    • METABOTRÓPICO
    • ACOPLADO A PROTEÍNA G
    • HEPTAHELICAL
    • ISOFORMAS M1-M5
  • 68. RECEPTORES MUSCARÍNICOS
  • 69. RECEPTORES MUSCARÍNICOS Inhibición de la adenilil ciclasa Estimulación de la fosfolipasa C
  • 70. RECEPTORES MUSCARÍNICOS Regulación de los canales de potasio
  • 71. CARACTERISTICAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS ACETILCOLÍNICOS Activación de PLC ;  IP3 y  DAG, Ca+2 y PKC Despolarizazión y excitación (y  sEPSP) Se acopla por medio de la G q/G11 SNC Abundante en músculo liso y glándulas Corazón 590aa 1q 43-44 M 3 Inhibición de la adenilil ciclasa:  AMPc Activación de K + de rectificación hacia adentro Inhibición de los canales de Ca+2 regulados por voltaje Se acopla por medio de la G i /G o SNC, corazón , músculo liso y terminaciones de nervios autonómicos 466aa 7q 35-36 M 2 Activación de PLC ;  IP3 y  DAG, Ca+2 y PKC Despolarizazión y excitación (y  sEPSP) Se acopla por medio de la G q/G11 SNC Ganglios autonómicos ; glándulas (gástricas y salivales) Nervios entéricos 460aa 11q 12-13 M 1 Respuesta celular Sitio en células y tejidos Tamaño Receptor
  • 72. Goodman and Gillman, 2006 Activación de PLC ;  IP3 y  DAG, Ca+2 y PKC Despolarizazión y excitación (y  sEPSP) Se acopla por medio de la G q/G11 Niveles bajos en SNC, Predominante en neuronas dopaminérgicas en VTA y sustancia negra 432aa 15q 26 M 5 Inhibición de la adenilil ciclasa:  AMPc Activación de K + de rectificación hacia adentro Inhibición de los canales de Ca+2 regulados por voltaje Se acopla por medio de la G i /G o SNC (prosencéfalo) 479aa 11p 12-11.2 M 4 Respuesta celular Sitio en células y tejidos Tamaño; sitio en el cromosoma) Receptor
  • 73. Subtipos de receptores muscarínicos Receptor Agonista oxotremorina betanecol L689660 McN-A-343 - Antagonista pirencepina galamina Darifenacina MT3 Localización Ganglios Miocardio Músculo liso Pulmón autónomos Músculo liso Endotelio Músc. Liso SNC Glándulas SNC SNC glándulas SNC Glándulas SNC Mecanismos efectores G q/11 IP 3/ DAG Gi/ Go AMPc/ K Gq/ 11 IP 3 /DAG NO Gi/ Go AMPc Gq/11 IP3/DAG NO M 1 M 2 M 2 M 3 M 4 M 5
  • 74.  
  • 75. TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
  • 76. Las catecolaminas Noradrenalina Adrenalina
  • 77. SINTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN
  • 78. Médula suprarrenal, neuronas tallo encefálico
  • 79. Terminal Adrenérgico cocaína Membrana de la célula efectora
  • 80. Características de los transportadores de catecolaminas endógenas ( Neuronales ) Cocaína imazindol Endotelio celulas parietales y enoteliales Riñones Estómago Páncreas DA>>NE>Epi DAT (dopamine transporter) Desipramina, cocaína Nervios simpáticos Células cromafines Células del endotelio capilar sincitiotrfoblasto Todos los tejidos con inervación simpática Médula suprarrenal Hígado Placenta DA>NE>Epi NET ( norepinephrine transporter) Inhibidores Región/tipo celular Tejido Especificidad por sustrato Tipo de transportador Neuronal
  • 81. Transportadores ( No neuronales ) Isocianinas Corticostero-na Hepatocitos Células gliales Miocitos Células endoteliales Corteza,TP y TD Sincitiotrofoblasto Fotorreceptores, células amacrinas Hígado Encéfalo Corazón Vasos sanguíneos Riñones Placenta Retina Epi>>NE>DA ENT (OCT3) (extraneuronal transporter) Isocianinas Corticostero-na Tubulos proximales y distales en la médula Células gliales(DA) Riñones Encéfalo DA>>NE>Epi OCT2 Isocianinas Corticostero-na Hepatocitos Células epiteliales Porción distal de los túbulos Hígado Intestino Riñónes(no humanos) DA=Epi>>NE OCT1 ( organic cation transporter) Inhibidores Región/tipo celular Tejido Especificidad por sustrato Tipo de transportador No neuronal
  • 82. Regulación presináptica de la liberación de NA
  • 83. cocaína Membrana de la célula efectora Terminal Adrenérgico Ach M2 ,M4
  • 84. Terminación de las acciones de las catecolaminas
    • Recaptación en terminaciones nerviosas (NET)
    • Dilución por difusión hacia fuera de la hendidura sináptica y captación en sitios extraneuronales (ENT,OCT1) y OCT2
    • Transformación metabólica
  • 85. 3-metoxi 4-hidroxifeniletilenglicol Ácido 3,4-dihidroximandélico 3,4 dihidroxifenilglicoaldehido 3,4 dihidroxifenilglicol Ácido 3-metoxi 4-hidroximandélico
  • 86.  
  • 87. RECEPTORES ADRENÉRGICOS Beta adrenérgicos alfa-2 adrenérgicos alfa-1 adrenérgicos Beta 1 Beta 2 Beta 3 Beta 4 Alfa 2-A Alfa 2-B Alfa 2-C Alfa 1-A Alfa 1-B Alfa 1-d
  • 88. . ACCION DE LA NE
  • 89. Características de los subtipos de receptores adrenérgicos ↓ Secreción de insulina Agregación ↓ Lib. De NA Contracción Islotes pancreáticos Plaquetas Terminacio-nes nerviosas MLV Yohimbina E>NE>>Iso Clonidina  2 Contracción Contracción Glucogenolisis Hiperpolarización y relajación Aumento de la Fza contractil y arritmias MLV MLgenito-urinario Hígado MLIntestinal Corazón Prazosina E>NE>>Iso Fenilefrina  1 Reacciones Tejido Antagonistas Agonistas Receptor
  • 90. Lipolisis Tejido adiposo ICI118551 Iso=NE>Epi  3 Relajación Glucogenolisis Gluconeo- genesis ML(vascular, bronquial, gastrointestinal y genitourinario) Músculo estriado Hígado ICI118551 Iso>Epi>> NE terbutalina  2 ⇧ secreción renina ⇧ Fza contrac y Fr. Células yuxtaglome rulares Corazón Metoprolol Iso>Epi=NE Dobutamina  1 Reacciones Tejido Antagonistas Agonistas Receptor
  • 91. SEGUNDOS MENSAJEROS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS ⇧ ciclasa de adenililo ⇧ canales de K + ↓ canales de Ca + (tipo L y N) Gi 1,2 .3 Gi(subunidades  ) Go Subtipos  2 ⇧ Fosfolipasa C y D ⇧ Fosfolipasa A 2 (?) canales de Ca + Gq Gq,Gi/Go Gq Subtipos  1 ⇧ ciclasa de adenililo Gs  3 ⇧ ciclasa de adenililo Gs  2 ⇧ ciclasa de adenililo ⇧ canales de Ca + tipo L Gs  1 EJEMPLOS DE ALGUNOS EFECTORES BIOQUÍMICOS PROTEÍNA G RECEPTOR ADRENÉRGICO
  • 92.  
  • 93. CORAZÓN  1  2
  • 94.  
  • 95.  
  • 96.  
  • 97. GRACIAS
  • 98.  
  • 99.  
  • 100. gracias
  • 101. Charles Sherrington John Eccles
  • 102.  
  • 103.  
  • 104.  
  • 105.  
  • 106. GRACIAS
  • 107.