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Clase 2013 cortisol

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  1. 1. UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI” CÁTEDRA DE FISIOLOGIA Emilia Díaz 22 de febrero 2013
  2. 2. CONTENIDO PROGRAMÁTICO Anatomía funcional de las glándulas suprarrenales. Identificar las zonas de la corteza y principales hormonas Estructura, síntesis, y secreción del cortisol. Ritmo circadiano. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal: CRH, ACTH. Transporte del cortisol en la circulación (nuevas funciones de la CBG). Productos de degradación del cortisol. Mecanismo de acción: receptores nucleares, transducción de la señal. Efectos genómicos y no genómicos Efectos fisiológicos del cortisol. Efectos permisivos. Interacción con otras hormonas.
  3. 3. flujo sanguineo 5 ml/min,
  4. 4. © 2005 Elsevier
  5. 5. BIOSÍNTESIS DE CORTISOL 21 C
  6. 6. Paso limitanteFC: coleterol libre © 2005 Elsevier
  7. 7. steroidogenic acute regulatory protein ACTH
  8. 8. cytochrome P-450 monooxidase gene family : CYPs. 8-25 mg/24horas ES SECRETADO EN SU TOTALIDAD NO SE ALMACENA
  9. 9. neuronas parvocelulares NPV sintetizan CRH EL EJE HIPOTALÁMICO HIPOFISIARIO ADRENAL
  10. 10. 39 aa Síntesis tejido-específica Responsable Pit-1
  11. 11. V1B receptortype I CRH receptors anterior pituitary
  12. 12. PATRON DE SECRECIÒN
  13. 13. • 41 aa• Vida media larga:26 min• Potencian su secreción:ADH y angiotensina II• Inhiben su secreción: oxitocina y ACTH• Neuronas CRH:núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media• También es producida por la placenta• Sus niveles aumentan al final del embarazo y en el parto
  14. 14. inhibición de la secreción de ACTH y cortisol
  15. 15. FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LA CBGESTABLECIDASTransporte (cortisol, 11-deoxycorticosterona, progesterona, aldosterona.Modulación del dolor y la fatiga crónica (debido a mecanismosdesconocidos).NUEVAS Y POR INVESTIGARRegulación del indice de masa corporal y la sensibilidad a la insulinaControl de la absorción intestinal de sodio (roedores)of intestinal sodiumabsorptionPapel en la respuesta inflamatoriaMecanismo(s) independiente del cortisol, efectos directos, especialmentesobre dolor y fatiga J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(1):77–80 Cizza and Rother, 2012
  16. 16. METABOLISMODEL CORTISOL
  17. 17. • Metabolismo disminuido: niños, adultos mayores• Depuración reducida: ayuno, gestación (aumento de CBG)• Metabolismo de cortisol a 6 hidroxicortisol aumentado:neonato, embarazo, estrógenos, drogas (barbitúricos, mitotane, fenitoina, rifampicina)
  18. 18. RECEPTORES NUCLEARES (RNs)
  19. 19. Structure/function organization of nuclear receptors.©2001 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology Olefsky J M J. Biol. Chem. 2001;276:36863-36864
  20. 20. http://nrresource.org/general_information/general_information.html
  21. 21. Structural basis of nuclear receptor (NR) DNA-binding specificity. All steroid hormone receptors, except for the estrogen receptor (ER), bind to the double-stranded DNA sequence AGAACA
  22. 22. http://nrresource.org/general_information/general_information.html
  23. 23. Efectos genomicos de los glucocorticoides incluyendo la transactivation y la transrepresion Stahn C and Buttgereit F (2008)
  24. 24. EFECTOS NO GENÓMICOS
  25. 25. Regulation of tissue GR activity by distinct signaling pathways Ann N Y Acad Sci. 2009 October ; 1179: 153–166. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.04988.x.
  26. 26. Efectos el metabolismo del cortisol sobre el metabolismo de los carbohidratos y proteínas en el hìgado
  27. 27. Effects of Glucocorticoids on Components of Inflammatory/Immune ResponsesCELL TYPE FACTOR COMMENTSMacrophages and Arachidonic acid and its metabolites Mediated by glucocorticoid inhibition ofmonocytes (prostaglandins and leukotrienes) cyclooxygenase-2 and phospholipase A2. Cytokines, including: interleukin (IL)-1, IL- Production and release are blocked. The cytokines 6, and tumor necrosis factor-α (TNF-α) exert multiple effects on inflammation (e.g., activation of T cells, stimulation of fibroblast proliferation). Acute phase reactants These include the third component of complement.Endothelial cells Endothelial leukocyte adhesion molecule-1 ELAM-1 and ICAM-1 are intracellular adhesion (ELAM-1) and intracellular adhesion molecules that are critical for leukocyte localization. molecule-1 (ICAM-1) Acute phase reactants Same as above, for macrophages and monocytes. Cytokines (e.g., IL-1) Same as above, for macrophages and monocytes. Arachidonic acid derivatives Same as above, for macrophages and monocytes.Basophils Histamine, leukotriene C4 IgE-dependent release inhibited by glucocorticoids.Fibroblasts Arachidonic acid metabolites Same as above for macrophages and monocytes. Glucocorticoids also suppress growth factor-induced DNA synthesis and fibroblast proliferation.Lymphocytes Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-α, GM- Same as above for macrophages and monocytes. CSF, interferon-γ) Goodman & Gilmans The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
  28. 28. EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDES
  29. 29. 1. Inhibición de fibroblastos, colágeno y tejido Conectivo2. Inhibición de formación ósea3. Estimulación de resorción ósea (aumenta excreción de hidroxiprolina)4. Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el hueso5. Reduce absorción intestinal de calcio6. Aumenta excreción urinaria de calcio
  30. 30. Edwards and Burnham , 2001
  31. 31. Síntesis local (extraadrenal)Glucocorticoides y Mineralocorticoides• Organos linfoides, intestino, piel, cerebro, corazón( ALD/MR)• Síntesis de enzimas esteroidogénicas• Regulación mediadores del eje HPA y RAS• Concentración local >>> sistémica (glucocorticoides 90-95% unido a proteína)La secreción adrenal de glucocorticoides y mineralocorticoides en la sangre coordina múltiples sistemas de órganos, la síntesis local de corticosteroides resulta en una alta especificidad espacial de la acción de esteroides. Taves y col., 2011
  32. 32. Taves y col., 2011
  33. 33. Enzima Gene Cromosoma Cholesterol side-chain CYP11A1 15q23-q24cleavage (SCC) (desmolase) 3β-Hydroxysteroid HSD3B2 1p13.1 dehydrogenase (3β-HSD) (type II isozyme) 17α-Hydroxylase/17,20 CYP17 10q24.3 lyase 21-Hydroxylase CYP21A2 6p21.3 11β-Hydroxylase CYP11B1 8q24.3 Aldosterone synthase CYP11B2 8q24.3
  34. 34. Table 59-1. Normal Daily Production Ratesand Circulating Levels of the PredominantCorticosteroids CORTISOLALDOSTERONERate of secretion under optimal conditions 10 mg/day 0.125 mg/dayConcentration in peripheral plasma:8 A.M. 16 ug/100 ml 0.01 ug/100 ml4 P.M. 4 ug/100 ml 0.01 ug/100 ml
  35. 35. Respuestagenómica
  36. 36. “In 1950, Philip S. Hench and his co-workers Edward Kendall and Tadeus Reichstein received the Nobel Prize for medicine for their landmark discovery of glucocorticoids and the beneficial effects in rheumatoid arthritis ”. Arthritis specialists (left to right) Dr. C. H. Slocumb, Dr. Edward C. Kendall, Dr. Philip S. Hench, and Dr. H. F. Polley examining a patient at the Mayo Clinic.http://www.the-rheumatologist.org/details/article/984173/Chronotherapy_with_Glucorticoids_in_Rheumatoid_Arthritis.ht
  37. 37. FASCICULADA androstrenedione andro RETICULADA GLOMERULOSA
  38. 38. The episodic, pulsatile pattern of ACTH secretion and its concordance with cortisol secretion ina healthy human subject during the early morning.(Reproduced, with permission, from Gallagher TF et al: ACTH and cortisol secretory patterns inman. J Clin Endocrinol Metab 1973;36:1058.)
  39. 39. Secretion The physiologicsecretion of ACTH
  40. 40. Figure 42-16 Steroidogenic pathways in the zona glomerulosa. The first common reaction in the pathway, conversion of cholesterol to pregnenolone by CYP11A1, is not shown. Note that the last three reactions are catalyzed by CYP11B2. (Modified from Porterfield SP, White BA: Endocrine Physiology, 3rd ed. Philadelphia, Mosby, 2007.) Downloaded from: StudentConsult (on 26 February 2011 05:10 PM) © 2005 Elsevier
  41. 41. Downloaded from: StudentConsult (on 26 February 2011 05:10 PM) © 2005 Elsevier
  42. 42. Figure 1 One gene encodes different receptor variantsStahn C and Buttgereit F (2008) Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids Nat Clin Pract Rheumatol doi:10.1038/ncprheum0898
  43. 43. Nature Reviews Neuroscience 5, 917- (December 2004) | doi:10.1038/nrn1555
  44. 44. http://www.sabiosciences.com/pathway.php?sn=Glucocorticoid_Receptor_Signaling
  45. 45. Musculo cardíaco y esquelético período postabsortivo TAG: triacylglycerides NEFAs: non-esterified (or free) fatty acids are a major source of fuel for oxidative metabolism
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