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  • 1. Fenilisopropilamine Introduzione Le fenilisopropilamine sono un grande gruppo di sostanze di sintesi ad attività simpaticomimetica: esistono numerose possibilità di sostituzioni, a carico dell’anello aromatico, della catena laterale e del gruppo aminico, che portano a sostanze anche molto diverse tra loro, quanto ad attività cerebrale e a specificità farmacologica. Per semplificare, è possibile dividere la classe delle fenilisopropilamine (PIA) in due grossi gruppi, che derivano da: 1) sostituzioni sulla catena laterale 2) sostituzioni sull’anello benzenico: Questa suddivisione è molto importante, poiché le caratteristiche farmacologiche dei due gruppi di sostanze si discostano, pur essendo entrambi dei forti psicostimolanti; infatti, mentre il primo gruppo (amfetamine classiche) agisce essenzialmente sui sistemi adrenergico e dopaminergico, il secondo gruppo agisce essenzialmente sul sistema serotoninergico e ha potenzialità allucinogene (metossi- e metilendiossiamfetamine). 1
  • 2. I Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti ad opera del gruppo delle fenilisopropilamine Come accennato in precedenza, gli stimolanti di sintesi interagiscono essenzialmente col sistema delle catecolamine e della serotonina (monoamine), in modo diverso a seconda della loro struttura. Regolano il rilascio delle monoamine in modo dose-dipendente e specifico per ogni sistema neuronale monoaminergico, sia favorendo il rilascio di trasmettitore che inibendone il reuptake, fatta eccezione per le fibre dotate di autorecettori, sia somatiche sia terminali, con la conseguenza che nel meccanismo d'azione è osservabile un aspetto bifasico, correlato a dosi generalmente anche medio-alte, tranne che per la norepinefrina, che manifesta carattere bifasico nella risposta a basse dosi di amfetamina. La risposta bifasica allo stimolo è molto importante nello studio della varietà di aspetti comportamentali che si osservano nel consumo di amfetaminici e stimolanti in genere, soprattutto quando a dosaggi elevati si manifestano atteggiamenti aggressivi e violenti e addirittura stereotipie. I simpaticomimetici comprendono sia amfetaminici e loro derivati, che molecole a diversa struttura, utilizzate per il trattamento dell’obesità come anoressizzanti (fenmetrazina, fendimetrazina, dietilpropione); gli amfetaminici comprendono l'amfetamina (racemo), la metamfetamina, la benzfetamina e i derivati diossimetamfetaminici. I neurotrasmettitori modulati sono la dopamina, la serotonina e la norepinefrina, in quanto agonisti dei recettori monoaminergici e antagonisti (come inibitori) dell’attività della tirosinaidrossilasi e del gruppo MAO b (centrale). Si definiscono simpaticomimetiche tutte quelle sostanze in grado di mimare l’azione delle catecolamine naturali (adrenalina, noradrenalina e dopamina), attive sui recettori α, β e DA, presenti a livello centrale e periferico. Tali sostanze possono essere distinte in tre gruppi: catecolamine, agonisti non catecolici ad azione diretta e simpaticomimetici indiretti. In quest’ultimo 2
  • 3. gruppo rientrano l’efedrina, l’amfetamina e i suoi derivati. La molecola di base di tutti questi composti è la feniletilamina, che, variamente sostituita, dà luogo ai diversi simpaticomimetici: _sostituzione sul gruppo aminico: maggiore è il sostituente alchilico e maggiore è l’attività sui recettori β, mentre minore è l’attività sui recettori α _sostituzione sull’anello benzenico: il massimo dell'attività α o β stimolante si ha con le catecolamine, che hanno gruppi idrossilici su C 3 e C4. L’assenza di un idrossile, soprattutto su C3, senza altre sostituzioni sull’anello può diminuire drasticamente la potenza stimolante della molecola. L’assenza di uno o entrambi gli idrossili, però, aumenta la biodisponibilità orale e prolunga l’attività, permettendo anche la distribuzione al SNC. _sostituzione sul carbonio α: impedisce l’ossidazione da parte delle MAO e prolunga il tempo d’azione, soprattutto dei farmaci non catecolaminici. I composti α-metilati sono detti fenilisopropilamine e sono stimolanti indiretti, per cui, almeno in parte, la loro azione dipende dalle scorte endogene di catecolamine. Con la denominazione di amfetaminici, o amfetamine, si indicano i diversi composti derivati dall’amfetamina, le cui attività dipendono dalle varie sostituzioni ottenute dal composto di base, la destroamfetamina (o fenilisopropilamina). Così, ad esempio, mentre l’amfetamina inibisce il recupero sinaptico delle catecolamine (soprattutto noradrenalina e dopamina), una sostituzione sull’anello benzenico la trasforma in una sostanza serotoninergica. Se il gruppo sostituente è poi di tipo metossilico, la sostanza acquisisce anche proprietà allucinogene. Quindi, modificando anche solo leggermente la struttura di base, è possibile ottenere composti con caratteristiche farmacologiche diverse, che vengono anche chiamate “designer drugs” (o droghe progettate o droghe d’autore). Queste sostanze vengono sintetizzate in laboratorio per ottenere prodotti finalizzati all’ottenimento di effetti particolari a prezzi contenuti, a partire da molecole lecitamente utilizzate in campo farmaceutico, industriale o domestico. 3
  • 4. Le catecolamine vengono prodotte a partire dall’aminoacido tirosina introdotto con la dieta: per idrossilazione si ottiene la L-DOPA e per successiva decarbossilazione si ottiene la dopamina. Quest’ultima può poi essere trasformata in noradrenalina grazie ad una idrossilazione. L’adrenalina si ottiene, infine, per metilazione del gruppo amminico. Sistema dopaminergico I neuroni dopaminergici sono per lo più localizzati a livello mesencefalico e diencefalico. Il raggruppamento più consistente si trova nella sostanza nera mesencefalica, la quale, insieme a piccoli gruppi vicini di neuroni dopaminergici, dà estese proiezioni ascendenti, che possono essere distinte in: _via nigro-striatale: diretta ai nuclei caudato, putamen e amigdala, fa parte del sistema extrapiramidale; la degenerazione di questa via è alla base del morbo di Parkinson _via meso-limbica: diretta a diverse formazioni del lobo limbico, come nucleo accumbens, tubercolo olfattorio e setto; è coinvolta quindi nelle vie emotive e si considera iperattiva nella schizofrenia _via meso-corticale: diretta prevalentemente alla corteccia prefrontale, al giro del cingolo, all’amigdala e all’area piriforme; è stato ipotizzato il coinvolgimento di questi sistemi nella regolazione della sfera emozionale. Il gruppo diencefalico è localizzato nell’ipotalamo e dà sistemi a proiezione breve (intraipotalamica) e media, come: _via tubero-infundibolare: i corpi cellulari sono localizzati nel nucleo arcuato (o infundibolare) e inviano fibre afferenti ai lobi intermedio e posteriore dell’ipofisi e all’eminenza mediana; si ritiene che la dopamina sia da identificare con il fattore inibente il rilascio di prolattina e che possa anche inibire la secrezione di ACTH, _sistema incerto-ipotalamico: origina nel talamo caudale e termina nelle aree anteriore e dorsale dell’ipotalamo. Infine, neuroni dopaminergici sono presenti nella retina, nel bulbo olfattorio, nell’area postrema del bulbo e nei gangli periferici. 4
  • 5. Esistono almeno cinque tipi diversi di recettori per la dopamina: D1 e D2 sono noti da tempo e ben caratterizzati, mentre gli altri sono stati identificati di recente. Recettori D1: sono presenti a livello centrale nei nuclei caudato, putamen e accumbens, nel tubercolo olfattorio e nella sostanza nera mesencefalica; sono presenti anche a livello periferico, a livello della muscolatura liscia dei vasi renali, mesenterici, coronarici e cerebrali (vasodilatazione) e a livello delle paratiroidi (rilascio di paratormone). Questo recettore è accoppiato a una proteina GS e così attiva l’adenilato ciclasi, con produzione di cAMP. Recettori D2: sono presenti a livello post- e presinaptico nel SNC e hanno un’attività opposta ai recettori D1, poiché sono accoppiati a una proteina GI, che inibisce l’adenilato ciclasi. I recettori D2 postsinaptici sono localizzati a livello striatale, dove inibiscono i neuroni colinergici, a livello infundibolare, dove inibiscono la secrezione di prolattina, e nella zona chemocettrice dell’area postrema. I recettori D2 presinaptici inibiscono sintesi e rilascio di dopamina da parte delle terminazioni assoniche. I recettori D2 possono anche attivare altri sistemi di trasduzione del segnale, oltre all’inibizione dell’adenilato ciclasi, ovvero possono aumentare la conduttanza al K+ e diminuire quella al Ca++, agendo sui canali ionici. Queste diverse risposte possono anche verificarsi contemporaneamente, come si è stato documentato sperimentalmente a livello delle cellule lattotrope ipofisarie. Recettori D3: sono simili ai recettori D2, poiché inibiscono la produzione di cAMP; sono presenti a livello pre- e postsinaptico nel tubercolo olfattorio, nel nucleo accumbens e nell’ipotalamo. Recettori D4: sono simili ai recettori D2 e D3 e inibiscono la produzione di cAMP e aumentano la conduttanza al K+; sono localizzati nella corteccia frontale, nel mesencefalo e nelle aree limbiche. Recettori D5: sono simili ai recettori D1, poiché stimolano la produzione di cAMP, ma sono assai meno numerosi, pur avendo una maggior affinità per la dopamina. Sono per lo più localizzati a livello di ippocampo e ipotalamo. Sintetizzando, i ruoli principali del sistema dopaminergico sono due: 5
  • 6. A) azione inibitrice sullo striato (centro di integrazione motoria, che a sua volta inibisce il pallido): quindi la dopamina favorisce la scarica attivatrice del pallido sulle aree motrici corticali e sui nuclei del tronco encefalico; B) modulazione delle emozioni per attività sul lobo limbico (ippocampo, amigdala e nucleo accumbens soprattutto); in particolare la dopamina sembra avere un ruolo importante nella fisiologia delle sensazioni di piacere e gratificazione (accanto al sistema degli oppioidi endogeni): alterazioni della trasmissione dopaminergica a livello mesolimbico sembrano, infatti, costituire il substrato neurochimico della dipendeza da sostanze di abuso. P. Romualdi e Coll. hanno dimostrato come cocaina e metamfetamina partecipino al meccanismo di down regulation del sistema oppioide endogeno al pari della morfina, con una specificità che si manifesta in peculiari aspetti di danno cellulare in aree cerebrali diverse. L’interazione fra i sistemi oppioide e dopaminergico costituisce la base dell’adattamento cerebrale all’esposizione cronica a sostanze di abuso (plasticità neuronale), base molecolare dell’addiction. In particolare la cocaina induce una diminuzione dell’espressione genica per la prodinorfina nell’ipotalamo, un suo aumento nello striato, e nessuna variazione nel nucleo accumbens e nell’ippocampo. La metamfetamina stimola la prodinorfina nell’ipotalamo, striato, corteccia frontale, ma non nel nucleo accumbens e nell’ippocampo. Dato che le vie mesocorticolimbiche contengono prevalentemente neuroni dopaminergici è chiaro che il meccanismo di gratificazione nell’uso di queste sostanze coinvolge l’interazione fra il sistema oppioide e quello dopaminergico. Inoltre l’inibizione del reuptake, sperimentale con inibitore specifico (GBR 12909), della dopamina regola l’espressione della prodinorfina nell’ipotalamo mentre l’aumento osservato dopo somministrazione cronica di cocaina non può essere collegato ad una inibizione dell’uptake di dopamina, dato che il fatto non è indotto da un inibitore selettivo dell’uptake di dopamina. Tutto ciò suggerisce come l’espressione della prodinorfina modulata dalla cocaina nel putamen e caudato possa essere mediata dall’inibizione dell’uptake della norepinefrina e della serotonina, ovvero una combinazione di due o tre neurotrasmettitori. Stesse considerazioni possono essere condotte sul meccanismo di azione della 6
  • 7. metamfetamina, estendendole oltre che all’espressione della prodinorfina anche a quella della dinorfina A. Sistema adrenergico I neuroni noradrenergici sono localizzati nel tronco encefalico; il raggruppamento più consistente corrisponde al locus coeruleus, localizzato nella parte posteriore del ponte. Esso riceve afferenze in pratica da tutto il SNC e, a sua volta, manda proiezioni a midollo spinale, cervelletto, talamo, corteccia e sistema limbico. Gruppi più piccoli di neuroni noradrenergici sono localizzati nella formazione reticolare e nel contesto di nuclei di nervi encefalici (nucleo del tratto solitario e nucleo dorsale del vago). L’insieme dei neuroni noradrenergici dà luogo a un’ampia proiezione, estesa in senso sia rostrale, sia caudale, che raggiunge praticamente tutte le formazioni del SNC, tanto che si parla di sistema noradrenergico a proiezione diffusa. Esso fa parte del sistema reticolare attivatore ascendente (SRAA), che ha un’azione di attivazione diffusa della corteccia telencefalica e interviene in funzioni importanti, come la regolazione di sonno e veglia, la modulazione del comportamento e le risposte di allarme. Esistono poi raggruppamenti di neuroni adrenergici bulbari: essi svolgono importanti funzioni nel controllo delle risposte vasopressorie da parte del SNC. Adrenalina e noradrenalina sono prodotte anche perifericamente: infatti, la noradrenalina è il mediatore della maggior parte delle terminazioni postgangliari ortosimpatiche ed entrambe le catecolamine vengono sintetizzate nella midollare del surrene, che ha origine dalla cresta neurale. Questa ghiandola produce per l’80% adrenalina e solo per il 20% noradrenalina: piccole quantità di catecolamine vengono liberate anche in fase di riposo, ma è sotto l’influenza di stress esogeni o endogeni (situazioni di emergenza, ipoglicemia, ferite, infezioni) che si ha la massima attività secretiva ghiandolare. Quindi entrambe le sostanze rappresentano importanti fattori di regolazione nelle situazioni di stress, ma mentre l’adrenalina circolante è di provenienza surrenalica, la noradrenalina è per lo più di provenienza simpatica. 7
  • 8. I recettori adrenergici sono ampiamente rappresentati nell’organismo e si possono suddividere in due gruppi, α e β, a loro volta suddivisi in due sottotipi. Recettori α1: sono presenti a livello centrale e periferico e sono esclusivamente postsinaptici. La loro attivazione porta a un aumento della concentrazione citoplasmatica di Ca++, grazie al sistema del fosfatidilinositolo di membrana, che viene scisso dalla fosfolipasi C in diacilglicerolo e inositolo trifosfato: quest’ultimo è poi responsabile della liberazione del Ca++ dai depositi. A livello periferico, sono localizzati sulla muscolatura liscia, dove inducono contrazione, in particolare vasocostrizione, piloerezione, midriasi, aumento del tono sfinteriale. Recettori α2: sono anch’essi presenti a livello centrale e periferico, ma sono prevalentemente presinaptici; agiscono inibendo l’adenilato ciclasi, grazie all’accoppiamento con una proteina Gi. I recettori presinaptici inibiscono la liberazione di noradrenalina da parte dei terminali assonici; un analogo meccanismo di feed-back negativo è operato da collaterali delle fibre efferenti, che stimolano autorecettori α2 localizzati sul corpo cellulare. Tali recettori sono presenti anche su alcune terminazioni colinergiche centrali, sempre con un’attività inibitoria; al contrario, sulle terminazioni colinergiche periferiche sono presenti recettori α2 che facilitano la liberazione di acetilcolina. Recettori β: i recettori β1 e β2 sono molto simili dal punto di vista biochimico e funzionale e stimolano entrambi l’adenilato ciclasi con produzione di cAMP; si differenziano però per una diversa distribuzione e per una diversa affinità di legame con adrenalina e noradrenalina: infatti, mentre i recettori β1 sono ugualmente stimolati dalle due catecolamine, i recettori β2 hanno una maggior affinità per l’adrenalina. I recettori β1 sono presenti in tutto il SNC, tranne nel cervelletto, e sono particolarmente abbondanti negli strati superficiali della corteccia, nel nucleo accumbens, nel tubercolo olfattorio, nella sostanza nera e nella pia madre. A livello periferico sono invece localizzati in cuore e tessuto adiposo. 8
  • 9. I recettori β2 sono localizzati prevalentemente nel cervelletto, mentre a livello periferico sono localizzati sulla muscolatura liscia, dove inducono rilasciamento, in particolare a livello bronchiale, venoso, digerente e nelle arteriole del muscolo scheletrico, e nel fegato, dove inducono glicogenolisi e gluconeogenesi. Quindi, il sistema adrenergico, oltre ad avere un fondamentale ruolo di controllo vegetativo, è coinvolto nella regolazione dei meccanismi di sonno e veglia e delle sensazioni di allarme e paura. Si pensa inoltre che i circuiti che esistono tra locus coeruleus e corteccia cerebrale costituiscano il substrato neuroanatomico dell’influenza che l’apprendimento può esercitare su dolore e paura: tale funzione sembra essere di fondamentale importanza per l’elaborazione dell’anticipazione dell’esperienza nociva. Sistema serotoninergico La serotonina viene sintetizzata a partire dall’aminoacido L-triptofano, che viene prima idrossilato a 5-idrossitriptofano e poi decarbossilato, con produzione di 5-idrossitriptamina (5-HT o serotonina). Il triptofano presente nel plasma proviene esclusivamente dagli alimenti e la sua eliminazione dalla dieta fa diminuire la concentrazione cerebrale di serotonina. Oltre che nel SNC, la serotonina è presente perifericamente nelle piastrine, nei mastociti e nelle cellule enterocromaffini del tratto digerente. I neuroni serotoninergici sono localizzati essenzialmente nel tronco encefalico e corrispondono principalmente ai nuclei del rafe, anche se non tutti i neuroni di tali nuclei sono serotoninergici. Possiamo distinguere due gruppi principali di neuroni serotoninergici: un gruppo ponto-mesencefalico, che dà proiezioni ascendenti, e un gruppo bulbare, che dà proiezioni discendenti. Analogamente al sistema noradrenergico, quello serotoninergico costituisce un sistema a proiezione diffusa, facente parte anch’esso del SRAA, e raggiunge praticamente tutti i centri del SNC: corteccia, ippocampo, amigdala, setto, ipotalamo, sostanza nera, nucleo interpeduncolare, locus coeruleus, neostriato, nuclei visceromotori e sensitivi dei nervi cranici. I fasci discendenti di origine bulbare arrivano invece a midollo spinale e cervelletto. Le sinapsi del sistema 9
  • 10. serotoninergico sono per lo più di tipo dendro-dendritico, indicative quindi di una funzione modulatoria più che eccitatoria o inibitoria del sistema. I recettori serotoninergici cerebrali sono presenti a livello sia pre- che postsinaptico e sono suddivisibili in diversi tipi, sulla base del meccanismo d’azione, della distribuzione e dell’affinità di legame con la 5-HT. Recettori 5-HT1: hanno come meccanismo d’azione l’inibizione dell’adenilato ciclasi e hanno una grossa affinità per la serotonina. Ne esistono almeno cinque sottotipi: _5-HT1A: oltre ad inibire l’adenilato ciclasi, determinano anche l’apertura di canali per il K+, con conseguente iperpolarizzazione della membrana. Sono localizzati in ippocampo, amigdala, setto, ipotalamo e nuclei del rafe _5-HT1D: ne esistono due forme, α e β, che sono codificate da cromosomi diversi, ma hanno la stessa distribuzione e lo stesso meccanismo d’azione. Sono localizzate nella sostanza nera, nei gangli della base e nel collicolo superiore. _5-HT1E: non è stato ancora ben definito _5-HT1F: è localizzato nella corteccia cerebrale, nello striato, nell’ippocampo e nel bulbo olfattorio. Il sottotipo 1B, isolato nel topo e nel ratto, si è rivelato essere un omologo di specie del sottotipo 1D, presente nell’uomo; il sottotipo 1C è stato invece incluso nei recettori 5-HT2, coi quali ha maggiori affinità funzionali. Recettori 5-HT2: hanno come meccanismo d’azione la stimolazione della fosfolipasi C, con attivazione della via del fosfatidilinositolo. Ne esistono tre sottotipi: _5-HT2A: oltre a stimolare la fosfolipasi C, determina anche la chiusura di canali per il K+; è localizzato nel claustro, nella corteccia, nel tubercolo olfattorio, nello striato e nel nucleo accumbens _5-HT2B: non è stato ancora ben definito _5-HT2C: è localizzato nei plessi coroidei, nel globo pallido, nella corteccia, nell’ipotalamo, nel setto e nella sostanza nera. Recettore 5-HT3: è costituito da un canale transmembrana a controllo chimico, la cui apertura determina l’entrata di cationi, in particolare Ca++. 10
  • 11. Recettore 5-HT4: ha come meccanismo d’azione la stimolazione dell’adenilato ciclasi e si trova a livello di ippocampo, striato, tubercolo olfattorio e sostanza nera. Recettore 5-HT5: inibisce l’adenilato ciclasi e la sua localizzazione è incerta; ultimamente è stato trovato un recettore simile, codificato da un gene diverso, per cui attualmente si considerano due sottogruppi, 5-HT5A e 5-HT5B. Recettore 5-HT6: stimola l’adenilato ciclasi e la sua localizzazione è incerta. Recettore 5-HT7: stimola l’adenilato ciclasi e si trova a livello di corteccia, setto, talamo, ipotalamo, amigdala e collicolo superiore. Data la grande diffusione del sistema serotoninergico e la grande varietà di recettori, non stupisce che tale sistema sia implicato in molte funzioni diverse, prime fra tutte il controllo dei ritmi circadiani neuroendocrini e la modulazione e l’integrazione di stimoli sensoriali. Schematizzando, il sistema serotoninergico ha le seguenti funzioni: A) controllo della soglia di eccitabilità dei neuroni bersaglio B) regolazione dei ritmi circadiani per trasmissione da un ipotetico orologio centrale (Forse localizzato proprio nei nuclei del rafe) ai nuclei ipotalamici con attività endocrina (preottico e soprachiasmatico). Il sistema serotoninergico ritma frequenza e ampiezza della secrezione circadiana soprattutto di ACTH, PRL e GH; in particolare sembra avere un ruolo nell’armonizzazione del ciclo sonno-veglia coi ritmi endocrini. Inoltre la serotonina è un inibitore degli effetti della luce sul ritmo circadiano ed è anche il precursore della melatonina, ormone prodotto dall’epifisi. Il ruolo della melatonina nei mammiferi è poco conosciuto, ma si ritiene che sia un importante fattore di regolazione dei ritmi circadiani, soprattutto in relazione alle modificazioni di luminosità ambientale. Infatti, secrezione e produzione di melatonina vengono inibite dalla luce e stimolate dal buio e tale sostanza sembra essere un importante fattore di induzione del sonno. C) controllo inibitorio dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus e dei neuroni dopaminergici mesolimbici (recettori 5-HT3) D) controllo dell’appetito e del comportamento alimentare: infatti, la deplezione di serotonina, ottenuta tramite iniezione di neurotossine nei 11
  • 12. ventricoli cerebrali, induce iperfagia e aumento di peso, mentre un aumento di attività serotoninergica è collegata a diminuzione dell’appetito E) modulazione degli intervalli di latenza e della durata degli episodi di sonno REM e dei fenomeni motori collegati, per attività sul locus coeruleus F) modulazione della soglia dolorifica: l’aumento di 5-HT induce analgesia, probabilmente per interazioni col sistema degli oppioidi endogeni G) regolazione della temperatura corporea, attraverso i recettori 5-HT 1A (la stimolazione dei recettori presinaptici induce ipotermia nell’animale), sempre collegata ai ritmi circadiani H) modulazione e integrazione di tutti gli stimoli sensoriali, influenzando così diversi aspetti del comportamento, dall’aggressività alla condotta alimentare. Modificazioni cellulari Ora un accenno a quelli che possono essere i meccanismi molecolari alla base dell’attività cerebrale delle sostanze d’abuso. Gli effetti ricercati di una droga sono, in ultima analisi, dovuti a modificazioni nella conduttanza agli ioni, legate ad apertura o chiusura di canali transmembrana. Sono essenzialmente due i sistemi di trasduzione del segnale coinvolti in questi processi: il sistema dell’adenilato ciclasi e il sistema dei fosfatidi di membrana. Nel primo caso, il secondo messaggero è rappresentato dall’AMP ciclico, che va ad attivare la proteinchinasi A, la cui attività può determinare l’apertura di canali ionici e l’attivazione o l’inibizione di vari enzimi. Nel secondo caso, invece, abbiamo la produzione di due secondi messaggeri: l’inositolo trifosfato (IP 3) e il diacilglicarolo (DAG). L’IP3 agisce innalzando la concentrazione intracitoplasmatica di Ca++: mano a mano che il Ca++ fuoriesce dai depositi agisce con un sistema di feed-back positivo sulla propria liberazione e determina anche l’apertura di canali cationici di membrana, aumentando sempre più la sua concentrazione citosolica. Il DAG, invece, attiva la proteinchinasi C, che agisce fosforilando varie proteine e modificandone così l’attività: uno dei suoi bersagli è rappresentato proprio dalla fosfolipasi C, che viene così inibita, con interruzione della produzione di IP 3 e DAG (feed-back 12
  • 13. negativo). Il Ca++ liberato dai depositi va a legarsi a specifiche proteine, attivandole: una di queste è la calmodulina, la quale è in grado di attivare altre proteine legandosi ad esse (canali ionici, proteinchinasi, fosfatasi, fattori di trascrizione). Ma questi effetti a breve termine possono essere accompagnati da modificazioni a medio e lungo termine, sulla base di meccanismi di polarizzazione del neurone e di modificata espressione genica. L’induzione dell’espressione di geni porta alla sintesi di proteine, che possono essere rappresentate da enzimi, recettori di membrana, proteine strutturali, canali ionici. Oggi vari studi indicano che molti dei geni espressi sui neuroni possono essere diversamente regolati da diverse sostanze d’abuso. In particolare, il sistema del cAMP sembra fortemente implicato nella compulsione all’uso di sostanze psicoattive: l’esposizione cronica a tali sostanze porta infatti a una up-regulation della via del cAMP (ovvero aumenta il numero di molecole di adenilato ciclasi e proteinchinasi A). Questo fenomeno è legato all’attivazione di fattori di trascrizione che appartengono alla famiglia delle proteine FOS: l’esposizione acuta a molte sostanze d’abuso, comprese cocaina e amfetaminici, porta alla transitoria induzione di alcune di tali proteine, agendo sui sistemi di trasduzione prima ricordati. L’esposizione cronica alle sostanze d’abuso porta invece al graduale accumulo nel neurone di proteine FOS stabili, che pertanto permangono a lungo nella cellula anche dopo la cessazione dell’esposizione alla droga. Di particolare interesse sono le modificazioni che si hanno nel nucleo accumbens, che è una regione fondamentale per le sensazioni di gratificazione e ricompensa. Recenti studi indicano che l’up-regulation della via del cAMP in questo centro possa essere alla base dell’insorgenza di comportamenti appetitivi compulsivi (drug-seeking behavior), elemento alla base dei fenomeni di addiction e dipendenza. Con ciò, non bisogna assolutamente dimenticare le differenze individuali, che rendono un soggetto più o meno sensibile all’attività di una droga e più o meno esposto all’insorgenza di dipendenza. Infatti, i dati provenienti da studi su famiglie e gemelli omozigoti separati al momento dell’adozione mettono in evidenza come vi sia un contributo del patrimonio genetico nel favorire l’abuso 13
  • 14. di sostanze psicoattive. Inoltre, recenti studi su ratti transgenici dimostrano che l’alterata espressione di specifici geni appartenenti al sistema dopaminergico può influire sul comportamento di autosomministrazione della droga. E’ stato recentemente accertato il danneggiamento delle fibre sottili del rafe dorsale, mentre quelle più grosse del rafe ventrale permangono integre: a questo proposito si è osservato un fenomeno di rimodellamento neuronale nel rafe dorsale, nel senso che i neuroni presentano un neurite più breve e un aumentato numero invece di connessioni dendritiche. II- Amfetamina La α-metilazione della feniletilamina porta alla fenilisopropilamina, o amfetamina, che si può pensare come precursore di tutte le altre molecole correlate. Col termine “amfetamine” possono essere designate le sostanze classiche, come destroamfetamina e metamfetamina e, più in generale, le molecole con sostituzioni sulla catena laterale, che sono usate nella pratica clinica come 14
  • 15. anoressizzanti. Le molecole sostituite sul gruppo benzenico, invece, pur essendo sostanze amfetamino-simili, hanno alcune peculiarità, per cui verranno trattate separatamente. Il fatto che tali farmaci penetrino nel SNC e portino, oltre all’effetto terapeutico desiderato, sensazioni di benessere e vigore fisico e diminuzione della necessità di sonno, ha fatto sì che se ne diffondesse l’abuso. Le principali amfetamine classiche sono: _ D-amfetamina e metamfetamina: sono state le prime molecole del gruppo ad essere sintetizzate e in pratica clinica non sono più usate da molti anni. Furono introdotte come decongestionanti nasali e se ne diffuse rapidamente l’abuso; sono anche potenti anoressizzanti _ fenmetrazina e fendimetrazina: sono derivati amfetaminici ampiamente usati come anoressizzanti fino a pochi anni fa; hanno lo stesso meccanismo d’azione dell’amfetamina, però la fendimetrazina (Plegine) ha minori effetti cardiovascolari, ma è causa frequente d’insonnia, mentre la fenmetrazina (Preludin) ha minori effetti psicostimolanti, ma in trattamenti prolungati può essere causa di depressione psichica _ fenfluoramina (Pesos, Ponderal): agisce come anoressizzante bloccando il recupero della serotonina e non ha attività simpaticomimetica; induce però tolleranza ed è tossica per il sistema serotoninergico a dosi solo di poco superiori di quelle terapeutiche _ metilfenidato (Ritalin): non in commercio in Italia, ha una forte attività tachicardizzante _ pemolina (Deadyn): è una molecola poco attiva a livello cardiovascolare; in Italia si trova in commercio associata a L-glutammina o aspartato, come antiastenico e mnemotonico. Oltre che per il trattamento dell’obesità, le amfetamine sono state studiate anche per un eventuale uso terapeutico in patologie di rilievo: già nel 1985 Jasinski sperimentò l’associazione tra morfina e D-amfetamina per diminuire il dolore. L’associazione tra i due farmaci migliora sicuramente la risposta al dolore e diminuisce gli effetti collaterali indotti dall’uso singolo delle due sostanze; purtroppo però, questa combinazione, per gli importanti effetti 15
  • 16. euforizzanti, è anche ad alto potenziale d’abuso: eroina e amfetamine vengono spesso immesse sul mercato illecito in associazione, col duplice scopo di diminuire gli effetti collaterali dell’eroina e aggiungere un ulteriore effetto gratificante alla miscela. Il potenziale d’abuso delle amfetamine è elevato ed è in parte legato all’innalzamento del tono dell’umore e in parte legato all’effetto anoressizzante. L’abuso di D-amfetamina e metamfetamina dipende per lo più dalla ricerca dell’effetto euforizzante e anti-fatica, mentre l’abuso di fenmetrazina, fendimetrazina e fenfluoramina è collegato per lo più alla ricerca dell’effetto anoressizzante. In ambito dietologico esiste, infatti, un mercato e un uso illecito di tali sostanze, sia con prescrizione sia con auto-prescrizione, che ha portato anche a casi di intossicazione acuta. Il recente DECRETO LEGISLATIVO 24 gennaio 2000, con l’intento di arginare questo fenomeno, vieta ai farmacisti di “eseguire preparazioni contenenti fentermina, mazindololo, norpseudoefedrina, fenbutrazato, fendimetrazina, amfepranone (dietilpropione) e propilexedrina e comunque tutte le sostanze che, da sole o in associazione tra loro o con altre sostanze, abbiano lo scopo di ottenere un effetto anoressizzante ad azione centrale e i medici sono tenuti ad astenersi dal prescriverle.” Da non sottovalutare poi l’utilizzo in ambito sportivo, soprattutto non professionale. Oltre però alle molecole presenti sul mercato lecito, esistono numerosissimi amfetaminici diversi sul mercato illecito di sostanze. Farmacodinamica Le amfetamine classiche hanno un effetto simpaticomimetico sia centrale che periferico; infatti, per le loro analogie strutturali con le catecolamine, si sostituiscono ad esse a vari livelli, legandosi ai recettori pre- e postsinaptici, inibendo l’uptake del neurotrasmettitore e inibendo le MAO neuronali, con conseguente aumento dell’emivita delle catecolamine stesse. 16
  • 17. A livello periferico le amfetamine sono α1 e β1 agoniste, pertanto i principali effetti saranno: _ tachicardia e aumento della forza di contrazione cardiaca _ vasocostrizione (a eccezione del distretto muscolo-scheletrico) _ lipolisi _ piloerezione _ midriasi. A livello centrale le amfetamine agiscono sui sistemi noradrenergico e dopaminergico, sui recettori pre- e postsinaptici. Sinapsi neuronale (SEM, 8000) L’effetto immediato è quello di alterare il rilascio delle catecolamine e ciò avviene in maniera dose-dipendente e specifica per ogni sistema neuronale. L’effetto netto sul rilascio delle catecolamine è complesso, dato che le amfetamine vanno ad agire su meccanismi che aumentano il rilascio del neurotrasmettitore (blocco della ricaptazione e aumento del rilascio 17
  • 18. indipendente dall’impulso elettrico) e su meccanismi che ne diminuiscono invece il rilascio (attivazione degli autorecettori somatici e terminali). Numerosi studi, effettuati in vivo su cervello di ratto, hanno permesso di mettere in luce i meccanismi d’azione dell’amfetamina: una delle sue più note azioni elettrofisiologiche è quella di diminuire la velocità di scarica spontanea dei neuroni dopaminergici e noradrenergici. Ciò è dovuto alla stimolazione degli autorecettori somato-dendritici, con iperpolarizzazione della membrana (legata soprattutto ad un aumento di conduttanza al K +); i neuroni noradrenergici del locus coeruleus sono molto sensibili a questo sistema di inibizione elettrica, mentre lo sono meno i neuroni dopaminergici della sostanza nera (i neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe sono sensibili solo per dosi molto più alte). L’iperpolarizzazione della membrana, mediata dall’amfetamina, si traduce in una minor liberazione di neurotrasmettitore dai terminali sinaptici. Contemporaneamente però, l’amfetamina va ad agire anche a livello sinaptico, con effetti molto simili a quelli prodotti dagli agonisti diretti. L’amfetamina induce la liberazione di catecolamine dal terminale sinaptico, le quali vanno a legarsi ai recettori postsinaptici, ma anche presinaptici: quest’ultimo legame inibisce la liberazione di ulteriori quote di neurotrasmettitore. Pertanto, l’effetto netto sarà rappresentato da un compromesso tra azioni incrementanti e diminuenti il rilascio di catecolamine. Dato però che i neuroni del locus coeruleus sono molto sensibili all’inibizione dell’attività elettrica indotta dalla stimolazione degli autorecettori somatodendritici (meccanismo che si oppone alla liberazione di catecolamine dai terminali assonici), l’amfetamina a basse dosi non induce liberazione di noradrenalina. L’amfetamina, infatti, è meno potente nel rilasciare noradrenalina di quanto non lo sia nel rilasciare dopamina: quindi a basse dosi l’effetto è per lo più dopaminergico, mentre ad alte dosi si aggiunge un effetto noradrenergico. L’amfetamina può quindi avere molteplici e svariati effetti dose-dipendenti sui neuroni; per es. si è osservato un effetto bifasico sull’attività elettrica di neuroni ippocampali, che è stato interpretato come un’azione inibitoria delle basse dosi di amfetamina sul rilascio di noradrenalina. Un effetto bifasico è stato anche osservato sull’eccitabilità dei 18
  • 19. terminali assonici di neuroni del locus coeruleus che proiettano alla corteccia frontale. Schematizzando, gli effetti neuronali dell’amfetamina da un lato favoriscono l’attività delle catecolamine e dall’altro la inibiscono. Fattori favorenti sono: _stimolazione del rilascio di catecolamine _stimolazione diretta e indiretta dei recettori postsinaptici _inibizione dell’uptake presinaptico delle catecolamine _lieve inibizione delle MAO. Sono invece fattori inibenti: _stimolazione dei recettori presinaptici _stimolazione degli autorecettori somato-dendritici. In ultima analisi, sono comunque i cambiamenti indotti a livello postsinaptico che mediano la risposta dell’organismo e le modificazioni del comportamento in seguito all’assunzione di amfetaminici. La stimolazione dopaminergica centrale porta ad aumento dell’attività motoria extrapiramidale, con tremori, digrignamento dei denti, senso di tensione alla mascella: ciò è dovuto alla stimolazione della via nigro-striatale. La stimolazione locomotoria, ovvero la spinta a camminare e a spostarsi spesso, sembra legata invece al rilascio di dopamina a livello del nucleo accumbens, soprattutto dalle afferenze provenienti dal sistema meso-limbico. Le piacevoli sensazioni di apertura mentale, aumento dell’autostima, affabilità, fiducia negli altri e accondiscendenza, fino ad arrivare all’euforia, sembrano invece dovute all’attivazione della via meso-limbica e meso-corticale. Queste sono, infatti, vie legate prevalentemente ai fenomeni di slatentizzazione, come documentato dall’analogia funzionale degli stati empatici dati dall’alcool etilico a basse dosi (inferiori di 0,5g/l). Infine, la stimolazione dopaminergica può interferire coi normali ritmi secretori di PRL e ACTH, con possibili effetti a lungo termine. 19
  • 20. La stimolazione noradrenergica centrale porta ad aumento della vigilanza e diminuzione della sonnolenza, a lucidità e prontezza di riflessi, a sensazioni di forza e vigore. Questi effetti sembrano mediati dall’attivazione del SRAA, in particolare del sistema noradrenergico a proiezione diffusa, che ha un’azione di stimolazione diffusa della corteccia telencefalica. Tali modificazioni dipendono dall’attivazione dei sistemi deputati alla regolazione dei ritmi sonno-veglia e dei comportamenti difensivi di attacco-fuga di fronte a un pericolo: per questo è anche possibile che si manifestino irritabilità e atteggiamenti aggressivi. Per quanto riguarda poi l’attività anoressizzante delle amfetamine, che si accompagna anche a diminuzione del senso della sete, sappiamo essere fondamentali entrambi i due tipi di sistemi. Il ruolo dell’ipotalamo nel consumo di cibo è stato studiato negli animali da laboratorio, praticando lesioni in diverse aree ipotalamiche o stimolandole elettricamente. Da questi esperimenti è risultato che l’area laterale rappresenta il centro della fame, mentre l’area ventro-mediale rappresenta il centro della sazietà. Da studi successivi si è però potuto rilevare come questi siano in realtà centri atipici: infatti, le lesioni dell’ipotalamo laterale (centro della fame), che inducono afagia e adipsia, interrompono la via dopaminergica nigro-striatale. Questo fascio non agisce specificamente sul consumo di cibo, ma fa parte di un sistema di rinforzo o ricompensa: l’inibizione di questo sistema interferisce con le motivazioni che spingono l’animale a mangiare (disinteresse sensoriale: in seguito a lesioni del fascio nigro-striatale di un solo lato, l’animale non presta più attenzione e non si orienta verso stimoli alimentari controlaterali). Invece, le lesioni dell’ipotalamo ventro-mediale (centro della sazietà), che inducono iperfagia, vanno a interrompere il fascio ascendente noradrenergico che innerva l’ipotalamo: la stimolazione noradrenergica dell’ipotalamo induce quindi senso di sazietà. Schematizzando quindi, l’effetto anoressizzante delle amfetamine dipende in parte dalla stimolazione noradrenergica dell’ipotalamo (senso di sazietà) e in parte dall’inibizione delle proiezioni dopaminergiche nigrostriatali (disinteresse sensoriale). Tutti questi effetti si esauriscono però per tachifilassi, poiché la deplezione di catecolamine indotta dall’amfetamina è più rapida dei processi di sintesi. 20
  • 21. Farmacocinetica L’amfetamina e i suoi derivati vengono rapidamente assorbiti dal tratto digerente e scarsamente metabolizzati dal fegato, pertanto la biodisponibilità orale è elevata, diversamente dalle catecolamine, che sono invece rapidamente metabolizzate dalle monoaminoossidasi (MAO) e dalle catecol-O- metiltranferasi (COMT) intestinali ed epatiche (presenti anche in reni e cervello). La protezione da questi due tipi di enzimi permette un prolungamento della durata d’azione e dipende dalla struttura chimica delle amfetamine: l’assenza degli ossidrili in C3 e C4 protegge dalle COMT, mentre la α-metilazione protegge dalle MAO. Dopo somministrazione orale, si ha un picco plasmatico in circa 15 minuti; l’eliminazione è quasi esclusivamente urinaria e ha inizio dopo circa 30 minuti dall’assunzione. Le amfetamine sono in parte eliminate come tali e in parte metabolizzate a livello epatico, mediante reazioni di deaminazione e idrossilazione. Così si possono formare diversi metaboliti, alcuni ancora attivi, come idrossiamfetamina e p-idrossinorefedrina, e altri inattivi, come acido benzoico ed ippurico. La curva di eliminazione delle amfetamine dipende notevolmente dal pH urinario: se il pH è acido, l’amfetamina viene eliminata rapidamente (emivita di 8-10 ore a pH=6) e prevalentemente in forma immodificata, se invece il pH è alcalino, l’amfetamina viene eliminata lentamente (emivita di 16-31 ore a pH>7,5) e per lo più sotto forma di metaboliti. Quindi, se il pH urinario è acido, l’80% della dose assunta viene eliminata in circa 24 ore, se il pH urinario è invece alcalino, l’80% della dose assunta viene eliminata in circa 5 giorni. Infine, esiste anche una differenza legata agli stereoisomeri: le forme D vengono allontanate più rapidamente delle forme L. 21
  • 22. III- Metamfetamina Durante gli anni 30 ci fu la necessità di supplire alla efedrina naturale poiché non era sufficiente per rispondere ai bisogni degli asmatici. Molti laboratori si proposero di sintetizzare l’efedrina. Uno studente (G. Alles) ebbe come tesi di laurea il progetto di sintetizzare l’efedrina. Consultò la vecchia letteratura e scoprì le ricerche di Edelano, che sintetizzò e caratterizzò le proprietà basiche della molecola Fenilisopropilamina nel 1887. Prese questa molecola come punto di partenza e da questa cercò di sintetizzare l’efedrina. Non ne fu capace ma scoprì che la fenilisopropilamina (più tardi chiamata destroamfetamina) aveva delle proprietà stimolanti; sperimentò sulle cavie e, una volta stabilitone il grado di tossicità, tentò su se stesso. La capacità di alterare lo stato d’animo fu presto evidente. Nello stesso periodo il chimico giapponese Ogata cominciò un lavoro sullo stesso argomento. Egli sintetizzò un’altra amfetamina :la dfenilisopropilamina Cl, poi conosciuta come Metamfetamina: La potente azione della metamfetamina è dovuta alla stretta analogia strutturale con la dopamina: 22
  • 23. analogia strutturale della metamfetamina con la dopamina L’efedrina fu alla fine sintetizzata nel 1929 ma non ne supplì la carenza. Ogata brevettò il suo metodo per produrre la metamfetamina alla B.W.C. che vendette la metamfetamina negli USA sotto il nome di Methedrine. Nel 1932 Smith Kline e French misero sul mercato un inalatore nasale (Benzedrine) che altro non era che fenilisopropilamina racemo. Effettivamente c’era un sollievo dalla congestione nasale ma anche dalla fatica e sonnolenza con rischi di abuso. La comunità medica rispose alla introduzione delle amfetamine come reagì alla introduzione della cocaina 50 anni prima. Le indicazioni per l’uso delle amfetamine oggi ci sembrano bizzarre: schizofrenia, antidoto per l’overdose da barbiturici, caffeinomania, fumo, sclerosi multipla, miastenia, orticaria, dismenorrea, colon irritabile, calo della libido, antidoto per la morfinemia. Alla fine della seconda guerra mondiale la richiesta aumentò tanto che il suddetto inalatore ebbe un enorme successo. Nel 1949 venne cambiato il nome dell’inalatore in Benzedrex che conteneva propilexedrina che è un potente vasocostrittore nonché blando stimolante rispetto le amfetamine. Qualche anno dopo furono segnalate le prime morti da amfetamine. Nel ratto, la metamfetamina agisce inibendo l’enzima tirosinaidrossilasi, diminuendo il numero dei siti per l’uptake presinaptico e provocando degenerazione assonica nelle aree ricche di dopamina. Dosi elevate e ripetute 23
  • 24. di metamfetamina vanno ad alterare anche i neuroni serotoninergici, determinando, sempre nel cervello di ratto, una diminuzione dell’attività dell’enzima triptofanoidrossilasi, del contenuto di 5-HT e dei siti per l’uptake presinaptico. Probabilmente queste stesse alterazioni si hanno con l’abuso di catinone e metcatinone. Sebbene queste alterazioni non siano state dimostrate nell’uomo, gli studi sui modelli animali suggeriscono che la deplezione di dopamina nello striato sia un fattore in causa nello sviluppo di ipertermia metamfetamino-dipendente. Nell’uomo, le più evidenti manifestazioni di tossicità cerebrale sono le psicosi e l’ictus: quest’ultimo è spesso dovuto a una vasculite necrotizzante legata all’abuso protratto di amfetaminici o al poliabuso di sostanze, mentre la causa delle psicosi è più oscura. Metabolismo La metamfetamina viene demetilata in amfetamina quindi la presenza di amfetamina in un campione è la prova che la metamfetamina è stata assunta. Da un punto di vista generale del problema, gli studi sugli animali suggeriscono che la distribuzione delle amfetamine è stereoselettiva con significative differenze tra le forme “d” ed “l”. In uno studio giapponese sono stati individuati alcuni casi di morte per amfetamine nella forma “l” e altri a causa di una mistura racemica; la conversione da metamfetamina ad amfetamina è stereospecifica: d-metamfetamina darà la d-amfetamina; lmetamfetamina darà l-amfetamina. La mistura di amfetamine riscontrata nelle urine riflette, quindi, la mistura di metamfetamine ingerite. Tossicità Sono del tutto peculiari gli esiti di danno a carico di organi e apparati, che, da un punto di vista anatomopatologico, passiamo qui di seguito ad illustrare sinteticamente. 24
  • 25. Cuore e vasi Si segnalano a carico del sistema cardiovascolare cardiomiopatie causate da un eccesso di catecolamine. Il cuore degli amfetaminomani presenta aree con fibrosi e ipertrofia dei miociti. Polmoni: è molto comune l’arteriopatia tromboembolica causata da residui insolubili (microcristalli di cellulosa, fibre di cotone) contenuti nelle pasticche che restano intrappolate nel microcircolo polmonare.In questo modo si formano trombi e granulomi da corpo estraneo.Inoltre gli alti livelli di serotonina causano contrazione dell’arteria polmonare, causando ipertensione polmonare. SNC: le amfetamine sono anoressizzanti, causano psicosi, allucinazioni, stato paranoide. Alte dosi di metamfetamina (10-15 mg/kg) negli animali da esperimento portano ad una diminuzione dell’attività della tirosinaidrossilasi Questo calo non è uniforme nelle varie aree cerebrali: molti studi mostrano che il decremento di concentrazione della dopamina è particolarmente accentuato nel nucleo caudato mentre aumenta nel nucleo accumbens. Rene: il primo caso riportato in letteratura di danno renale collegato con l’uso di amfetamine fu nel 1970. Contrariamente alla cocaina, le amfetamine causano rabdomiolisi piuttosto raramente. Quando succede, mioglobina fosforo e potassio sono rilasciati nel plasma con conseguenti problemi metabolici. Il danno risultante può essere indiretto risultando da una ipotensione e ischemia renale oppure diretto come quando la mioglobina o i suoi metaboliti ostruiscono i tubuli. Molti danni possono essere mediati dalla formazione dei radicali liberi. Quello che non si sa sulle amfetamine è il danno specifico.Il primo paziente descritto aveva coagulopatia e iperpiressia. Altri pazienti hanno mostrato ipotensione e coma. Quelli che usavano l’endovena come via di somministrazione hanno mostrato shock septico e coagulazione intravasale disseminata. Fegato: due amfetamino-simili di tipo sintetico (Pemoline e Ritalin come metilfenidato) possono essere epatotossici. Ma questa complicazione è rara più che altro causata da una reazione metabolica idiosincrasica.La biopsia di un individuo che faceva uso di Ritalin e.v. ha messo in evidenza un’infiammazione portale e danno epatico. Infine la metamfetamina può 25
  • 26. intensificare la tossicità di altri agenti epatotossici. Sperimentalmente si è visto che la metamfetamina aumenta l’epatotossicità del carbonio tetracloride.Si suppone che alla base ci sia un meccanismo associato ai recettori adrenergici. I livelli di metamfetamina nei campioni biologici sono difficili da interpretare. Come per la cocaina la morte da amfetamine è associata sia a livelli molto alti sia all’iperpiressia, spesso maligna, che interviene per alterazione del controllo ipotalamico della temperatura per esposizione a livelli alti di catecolamine. Come per la cocaina (e diversamente dall’alcool) i livelli nel sangue non sono correlati bene col danno.Una volta iniziata la tolleranza non ci si stupirà di riscontrare livelli molto alti nel sangue (maggiore di 500 ng/ml). Nella maggior parte delle morti i livelli nel sangue sono circa 5000-10000 ng/ml o anche di più. I test sulle urine non sono molto affidabili se non lo screening immunoenzimatico Infatti la prima generazione di amfetamine da spesso un risultato positivo e uguale a quello dell’efedrina, fenilpropanolamina, fentermina, fenmetrazina, fenfluramina (falsi positivi). IV- D iossiderivati principali (MDA, MDMA ) e congeneri. Dalla metamfetamina, come capostipite di questo gruppo che passiamo ora a trattare, partirono poi tutte le altre sintesi di derivati. A parte la MDMA (metilendiossimetamfetamina) poco è noto sugli effetti clinici e sugli eventuali danni a lungo termine indotti dall’uso dei componenti il gruppo. MDMA (ADAM,Ecstasy) 3,4 metilendiossi N metilamfetamina Dosaggio: 80-150 mg, durata 4-6 ore. La sintesi della MDMA come capostipite di tutti i diossiderivati può partire sia dall’isosafrolo che dal safrolo (i derivati di questi precursori attualmente sono 26
  • 27. interdetti alla pubblica vendita e sottoposti addirittura al regime di una convenzione internazionale che ha il compito di seguire, nel mondo, il destino delle partite di isosfrolo vendute dalle Compagnie); altrimenti si può partire anche dal piperonale oppure da un intermedio “chiave” dato dall’efedrina (sistema detto “russo” per via della diffusione nei paesi dell’Est europeo). Il fatto che tutte le reazioni passino dalla formazione di metamfetamina è di particolare interesse criminalistico: ad ovest degli Urali il fosforo utilizzato come catalizzatore a partire dalla Npseudoefedrina ha un punto isotopico diverso, così che in GC-MS ionica si può identificare la provenienza di una partita di compresse di ecstasy. La reazione intermedia è generalmente isotermica, e va attentamente controllata: molti sono infatti gli incidenti nei laboratori clandestini e in letteratura sono riportate spesso le casistiche delle fatalità che li accompagnano. L’isomero D è meno potente, per cui molta attenzione e competenza è richiesta all’analista che si occupa della sintesi. MDA (3,4 metilendiossiamfetamina) La MDA è conosciuta anche come “love drug”; ha un effetto e una tossicità simili a quelli dell’ecstasy, di cui rappresenta anche il metabolita principale, e il suo uso più frequente è legato agli effetti sull’umore. La MDA, infatti, diminuisce l’ansia e migliora la consapevolezza di sé, facilitando anche la comunicazione e l’interazione affettiva e inducendo uno stato di amplificazione sensoriale senza distorsioni. Rispetto alla MDMA ha una maggiore attività simpaticomimetica. MDE (MDEA,EVA) 3,4 metilendiossi N etilamfetamina. Dosaggio: 100-200 mg, durata 3-5 ore. La MDEA è conosciuta anche come Eve o Eva; si è diffusa nell’abuso nel 1985, dopo l’inserimento dell’ecstasy nella tabella I della DEA. E’ stata inizialmente studiata come sostanza con un potenziale uso terapeutico, ma oltre ai classici effetti entactogeni in comune con la MDMA, tale molecola ha 27
  • 28. provocato anche esperienze depersonalizzanti e lievi disturbi della percezione, con successiva insonnia prolungata. Rispetto alla MDMA, ha effetti più individuali e meno comunicativi. MBDB La MBDB (α-etil-omologo della MDMA) perde completamente l’attività allucinogena e inoltre ha un minor effetto entactogeno ed euforizzante rispetto alle altre molecole correlate. Per questo motivo, probabilmente, ha scarso successo come sostanza d’abuso. Permane però l’effetto stimolante sul SNC e anche la neurotossicità, sebbene inferiore a quella dell’ecstasy. TMA (2,4,5 trimetossiamfetamina) Esprime una potenza doppia rispetto a quella della Mescalina (Shulgin, 1973). Sintetizzata per la prima volta nel 1933, fu impiegata come psichedelico solo a partire dal 1962; la dose necessaria per indurre allucinazioni è comunque troppo prossima a quella che induce l’avvelenamento acuto, per cui la TMA è di scarsa diffusione (Chester, 1990). DOM (metil 2,5 dimetossiamfetamina) Sintetizzata nel 1963 è nota anche come STP (Serenità Pace Tranquillità). Alla dose di 3 mg gli effetti sono simili a quelli della Mescalina, per quantità maggiori sopraggiungono allucinazioni ed effetti indesiderati (nausea, vomito, diaforesi, tremore, aumento della pressione sistolica) per periodi di tempo anche di una decina di ore. Dosaggio: 3-10 mg, durata 1420 ore. Rapida comparsa di tolleranza. PMA (parametossiamfetamina) DOET (2,5dimetossi 4 etilamfetamina) Dosaggio: 2-6 mg, durata 14-20 ore. 28
  • 29. MMDA (3 metossi 4,5 metilendiossiamfetamina) Dosaggio: 100-250, durata breve. 2C-T-7 Recentemente sono apparse nel mercato clandestino, e soprattutto in legame con le tendenze dei rave parties, nuove forme molecolari nelle quali appaiono alogenazioni o tio-sostituzioni, come di seguito rappresentato: Tali sostituzioni sembra che permettano di ottenere stati di coscienza modificati, soprattutto a sfondo mistico e particolarmente ricercate dai gruppi estremi del movimento New Age. Poiché la molecola più usata per fini ricreazionali è l’MDMA, descriveremo di seguito nel prossimo capitolo gli aspetti peculiari di questo derivato della metamfetamina, che può essere considerato un vero e proprio capostipite di tutti i derivati metamfetaminici tanto che ad esso ci si riferisce con il termine di Ecstasy nell’uso corrente. 29
  • 30. V- 3,4 metilendiossi N metilamfetamina (MDMA, Ecstasy) Oggi la più nota designer drug è la MDMA (3,4-metilendiossi N metilamfetamina) o ecstasy, sintetizzata in Germania nel 1914 e immessa sul mercato come anoressizzante. Fu studiata sotto il profilo tossicologico solo nel 1950, presso l’Università del Michigan e si rivelò tossica: nel 1985 gli Stati Uniti la inserirono tra le sostanze stupefacenti da tenere sotto controllo internazionale. L’MDMA è caratterizzata da un gruppo metilendiossilico in posizione 3,4; si presenta come racemo di cui la forma (+) è dotata di maggiore attività. L’emivita plasmatica è di 1,5 ore per os nell’animale da esperimento. La 30
  • 31. struttura molecolare è caratteristica di altri composti come: MDA (3,4 -metilendiossiamfetamina), MDEA (3,4-metilendiossietilamfetamina) e MBDB (3,4-metilendiossifenilbutanamina). I derivati amfetaminici con il più spiccato potere allucinogeno sono quelli tri-sostituiti sull’anello benzenico (diossiderivati con gruppi metossilici, per es. MMDA o 3-metossi-4,5metilendiossiamfetamina); tale tipo di sostituzione, infatti, produce analoghi strutturali della mescalina. L’uso ricreazionale di MDMA e di altre sostanze simili è oggi molto diffuso: i sequestri di ecstasy iniziano a essere documentati in Italia a partire dal 1987, anno in cui si sono anche registrati i primi casi di morte collegati a tale sostanza. Il trend dei sequestri è in netto aumento e presenta un certo parallelismo con quello dei sequestri di cocaina. A fronte però dei dati ufficiali, che testimoniano in Italia una crescente disponibilità di “designer drugs”, esiste una percezione generale che tali sostanze, specialmente l’ecstasy, siano nell’uso più diffuse di quanto sia possibile documentare. Tale difficoltà nel conoscere la dimensione del fenomeno “ecstasy” è anche dovuta al fatto che, a differenza dei consumatori di altre sostanze, sono ancora pochi gli assuntori che contattano i servizi pubblici. Gli effetti ricercati che hanno decretato il successo dell’ecstasy tra i giovani sono principalmente i seguenti: _ caduta delle barriere nei rapporti con le altre persone _ aumento della sensibilità di tutte le percezioni (tattile, visiva, uditiva, olfattiva) _ aumento dell’autostima _ sensazione di pace interiore, sollievo, felicità _ aumento dell’intensità esperienziale. In particolare, da un punto di vista clinico e psicologico, gli effetti soggettivi sono così classificabili: Effetti registrati dall’assuntore come positivi: buon umore aumento della capacità di comunicazione 31
  • 32. aumento della prestanza fisica aumento del tono dell’Io psicologico senso di benessere e di apertura agli altri sentimento di affetto e empatia aumento della memoria aumento delle capacità percettive dell’esperienza musicale aumento dell’input sensoriale sensazioni mistiche effetti registrati come neutri perdita dell’appetito disturbi dell’accomodamento visivo nistagmo tachicardia e aumento della pressione (dose dipendente) ipertermia agitazione Effetti registrati come negativi Disturbi dell’affettività Tendenza a dire cose di cui ci si pente successivamente Movimento mandibolare come da masticazione a vuoto, incoercibile Tensione muscolare Disturbi nella concentrazione e nella memoria a breve termine Ipertermia Iponatremia con rischio di disidratazione Affaticamento e stato depressivo (come da deplezione di catecolamine) Per queste peculiarità, si era ravvisato nella MDMA e nei composti correlati una potenziale nuova classe di farmaci, definiti “entactogeni” (poiché possono mettere in contatto il soggetto con parti di sé più profonde, che vengono così percepite dal soggetto stesso) o “empatogeni” (dato che permettono una grossa sintonia emotiva con gli altri, rimuovendo le barriere relazionali nella 32
  • 33. comunicazione). Queste due caratteristiche, insieme, facilitano spesso il compito dello psicoterapeuta che si trovi a parlare con persone particolarmente chiuse o che non riescano ad esprimere con parole le proprie emozioni o i propri problemi. Tant’è vero che, alla fine degli anni ’70, la MDMA fu utilizzata da parte di alcuni psichiatri statunitensi su pazienti con difficoltà di verbalizzazione. Nel 1985 però, l’Agenzia americana di controllo del mercato degli stupefacenti ( D.E.A ) ne vieta la prescrizione e l’uso, a causa della neurotossicità evidenziata negli animali da laboratorio. Anche in Svizzera la MDMA è stata usata per vari anni in tal senso, ma dal ’93 si è interrotta la sperimentazione. Secondo alcuni autori queste sostanze potrebbero essere usate in campo psichiatrico se si riuscisse a renderle meno tossiche. Tra i consumatori, la MDMA è conosciuta con diversi appellativi: Ecstasy, XTC, Adam o pillola di Adamo, X, E, Rave. E’ una sostanza bianca, cristallina, dal sapore amaro, che solitamente viene assunta per os, sotto forma di pastiglie di vari colori, forme e dimensioni. Spesso su queste compresse sono impressi dei simboli, che rappresentano una sorta di “marchio di fabbrica”, che distingue alcuni produttori. Il contenuto medio di una pasticca varia dai 75 ai 150mg di MDMA; a volte in una pastiglia sono contenute anche altre sostanze amfetamino-simili, soprattutto MDA e MDEA. Meccanismo d’azione della MDMA e neurotossicità I diossi-derivati amfetaminici, come abbiamo già detto in precedenza da un punto di vista più generale, a differenza delle altre amfetamine, agiscono prevalentemente sul sistema serotoninergico. Immediatamente dopo l’assunzione orale di MDMA si verifica un rilascio estensivo di 5-HT dalle terminazioni presinaptiche e, contemporaneamente, si ha l’inibizione del loro reuptake così come dell’enzima triptofano-idrossilasi, con conseguente blocco della sintesi di 5-HT. Pertanto, 3-6 ore dopo l’assunzione, la cessazione degli effetti piacevoli si accompagna a un esaurimento della biodisponibilità di 33
  • 34. serotonina e del suo metabolita 5-HIAA (acido 5-idrossiindolacetico), che torna però a livelli normali entro 24 ore. La MDMA agisce quindi a livello dei recettori per la 5HT e come inibitore della triptofanoidrossilasi, ma anche sui recettori 2 adrenergici, sui recettori M1 muscarinici (effetti cardiovascolari con tachicardia, aritmia, ipertensione, acidosi metabolica CID, insuff. renale per blocco dell’ADH), su quelli H 1 dell’istamina; l’azione è debole sui recettori per gli oppioidi endogeni e pressochè non misurabile su quelli GABAergici. La maggiore affinità poi per il tipo 5HT2 rispetto agli altri sembra essere la chiave per la spiegazione delle potenzialità della MDMA come allucinogeno. La MDMA entra effettivamente nel neurone, rispetto ad altre sostanze psicotrope, probabilmente con un meccanismo di cotrasporto attraverso i carrier deputati alla ricezione della 5HT (azione mimetica). Numerosi studi hanno evidenziato anche il coinvolgimento del rilascio di dopamina nel meccanismo di neurotossicità da MDMA: l’MDMA determina, infatti, anche il rilascio di una certa quantità di questo neurotrasmettitore. Tale attività è caratteristica dello stereoisomero (+), mentre la (-)MDMA non ha alcun effetto sull’efflusso di dopamina. Studi immunocitochimici nel ratto hanno confermato che 1’MDMA provoca degenerazione neuronale: dopo 36-48 ore dalla sua somministrazione sono visibili segni inequivocabili di degenerazione degli assoni, che risulta più marcata nella corteccia telencefalica, nello striato e nel talamo. Gli effetti neurotossici, analogamente a quelli sul rilascio di dopamina e a differenza di quelli della fase acuta, sono caratteristici dello stereoisomero (+) MDMA. Sono stati eseguiti numerosi studi per valutare se si verifica una rigenerazione dei terminali serotoninergici a seguito della lesione: nel ratto i neuroni serotoninergici possono rigenerare, in quanto la MDMA distrugge gli assoni, ma risparmia i corpi cellulari, pertanto si assiste a una graduale re-innervazione della corteccia e delle altre strutture. Sembra che nel ratto vi sia una totale ripresa delle lesioni del sistema serotoninergico entro un anno, mentre gli effetti prodotti da alte dosi di MDMA nel primate non umano sono irreversibili. Non è ancora completamente accertato se l’MDMA produca 34
  • 35. effetti neurotossici nell’uomo: nei consumatori cronici è stata messa in evidenza una diminuzione dei livelli liquorali di 5-HIAA (metabolita principale della serotonina), che persiste anche per 12 mesi dopo l’interruzione dell’assunzione, ma da lavori diversi si ottengono dati contrastanti. Concludendo, l’assunzione di MDMA a scopo ricreativo pone fondamentalmente due tipi di problematiche, una relativa agli effetti osservati in acuto e l’altra, estremamente complessa, riguardante gli effetti a lungo termine di un possibile danno neuronale. Il problema di tossicità acuta da MDMA è stato ed è ampiamente discusso ed evidenziato dalla stampa popolare, soprattutto in relazione ai numerosi decessi di individui in giovane età (morti del sabato sera). Va tuttavia ulteriormente sottolineato che 1’assunzione di questa droga, anche una sola volta la settimana, impedisce ai consumatori di riprendere il ritmo quotidiano delle proprie abitudini, sia scolastiche che di lavoro. Infatti in questi soggetti è rilevabile un’alterazione delle capacità decisionali, un diminuito desiderio di svolgere attività fisiche, difficoltà nell’eseguire operazioni matematiche, cui spesso si associano crisi di panico, insonnia, disorientamento e confusione. Meno noti ed analizzati dai mass-media risultano invece gli effetti a lungo termine di questa sostanza sui neuroni cerebrali: infatti, sebbene non siano attualmente disponibili nella letteratura scientifica prove certe di un danno neuronale permanente nell’uomo, gli studi condotti sugli animali testimoniano inequivocabilmente che l’MDMA produce una distruzione a lungo termine degli assoni e dei terminali serotoninergici nel cervello. Questi effetti, come è stato descritto, sarebbero lentamente reversibili nel ratto, mentre le lesioni ottenute nei primati, non sarebbero invece in alcun modo reversibili. Gli effetti neurodegenerativi a lungo termine ottenuti nei roditori e nei primati, a dosi che differiscono poco da quelle usate a scopo ricreativo, farebbero propendere quindi per l’ipotesi che la neurotossicità da MDMA nell’uomo possa essere un processo lento ed insidioso che potrebbe determinare l’insorgenza, dopo alcuni anni, di disturbi psichiatrici anche gravi. 35
  • 36. L’extasy ha un’attività psicostimolante per certi versi simile a quella delle amfetamine: infatti abbiamo alcuni effetti analoghi, come diminuzione del senso di fame e sete, stimolazione locomotoria, aumento della vigilanza e insonnia. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che, come il sistema noradrenergico a proiezione diffusa, anche il sistema serotoninergico a proiezione diffusa fa parte del SRAA. Anche altri effetti fisici ricordano molto le amfetamine classiche, sebbene alle dosi abituali essi siano alquanto variabili e soggettivi: a volte sono infatti riferiti digrignamento dei denti e tensione alla mascella, bocca asciutta, movimenti involontari degli occhi, iperidrosi, nausea. Vi sono però alcune differenze: per es. la somministrazione ai ratti di 210mg/kg di MDMA (dosi analoghe a quelle che si hanno normalmente nell’uomo) porta ad aumento dell’attività locomotoria per almeno 2 ore e la locomozione è essenzialmente orizzontale, con tendenza a evitare il centro dell’ambiente e spiccata stereotassi (modificazione del proprio movimento a seguito del contatto con un altro corpo). Questo profilo comportamentale è molto simile a quello indotto da sostanze allucinogene pure, come l’LSD. Sempre la liberazione di serotonina è poi responsabile degli effetti entactogeni ed empatogeni dell’extasy, come pure dell’aumento della sensibilità delle diverse percezioni e dell’intensità di qualunque esperienza (infatti la serotonina ha un ruolo importantissimo nella modulazione e integrazione degli stimoli sensoriali). Esistono poi alcune sensazioni particolari, mediate anch’esse probabilmente dalla serotonina, che avvicinano le diossi-amfetamine agli allucinogeni; sono infatti esperienze di alterazione sensoriale, senza però vere e proprie allucinazioni. Piuttosto che di quadro allucinatorio è opportuno quindi parlare di stato di coscienza modificato. Gli stati di coscienza modificati si distinguono clinicamente per le seguenti proprietà: _ alterata percezione del tempo _ assenza di confini tra sé e il mondo esterno _ alterata percezione dei rapporti spaziali 36
  • 37. _ dispercezioni visive (per es. alterazioni dei volti dei compagni). L’assunzione di diossi-derivati porta a tachicardia, midriasi, mani fredde e sudate, vasocostrizione periferica (dovuta anche all’attività sui recettori periferici 5-HT2, localizzati a livello venoso e arterioso, a eccezione di muscolo scheletrico e cardiaco). Inoltre è stato evidenziato come l’attività stimolante sia più accentuata nelle forme L, mentre quella allucinogena sia più pronunciata nelle forme D: normalmente le pasticche contengono una miscela racemica, con variabili proporzioni dei due isomeri e con conseguenti attività diverse. A titolo d’esempio, nei ratti l’isomero d-MDA è alquanto aritmogenico e anche dosi moderate possono essere causa di aritmie ventricolari (questo potrebbe spiegare alcuni casi di morte improvvisa associata all’uso di MDA). Ad ogni modo, le attività cerebrali dei diossi-derivati sono ancora lontane dall’essere chiare, basti pensare al fatto che la serotonina esplica un controllo di tipo inibitorio nei confronti dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus, come pure su quelli dopaminergici meso-limbici. Cercando di schematizzare, possiamo comunque dire che gli effetti ricercati dell’extasy dipendono essenzialmente dalle scorte endogene di serotonina preformata: la cosiddetta fase di “high”, durante la quale si manifestano tali effetti, corrisponde all’aumento del rilascio di 5-HT a livello centrale. Questa fase ha inizio 15-30 minuti dopo l’assunzione per via orale (in tempi più brevi per assunzioni nasali o endovenose), raggiunge la massima intensità dopo circa 1 ora, poi decresce progressivamente, fino ad arrivare alla cosiddetta fase di “down”, che si manifesta circa 6 ore dopo l’assunzione. In questa fase, gli effetti piacevoli e ricercati dell’extasy sono ormai finiti e lasciano spazio invece ad effetti indesiderati, primo fra tutti la stanchezza. La fase di “down” è dovuta all’esaurimento della serotonina a livello sinaptico: difatti, mentre la 5HT viene lentamente metabolizzata dalle MAO, l’enzima triptofano-idrossilasi è inibito dall’ecstasy stessa, per cui la produzione del neurotrasmettitore è bloccata o nettamente diminuita. Nella fase di “down” è anche possibile che si rendano più manifesti gli effetti simpaticomimetici, per cui mano a mano che la serotonina diminuisce, prende il sopravvento la noradrenalina, così che il 37
  • 38. soggetto, da affabile, fiducioso e sensibile, diventi irritabile, sospettoso e a volte aggressivo. Gli assuntori abituali, che conoscono bene queste fasi, consigliano quanto segue: “Se avete assunto una dose singola di MDMA (di circa 2mg/kg), dopo circa 1 ora e 30 minuti avrete raggiunto la fase di picco; se vorrete prolungare gli effetti provati in quel momento dovrete assumere circa 1/3 o ½ della dose precedentemente assunta (…). Un dosaggio supplementare maggiore di questo potrà produrre o aumentare effetti secondari indesiderati, senza favorire alcun protrarsi o incrementarsi del piacere.” (Ecstasy: allargamento della coscienza restringimento dello stomaco; produzione e distribuzione: Laboratorio antiproibizionista Livello 57, Bologna) Infatti, una volta che la serotonina preformata sia stata completamente liberata negli spazi sinaptici, ulteriori dosi di MDMA non potranno aumentare ancora gli effetti piacevoli, viceversa porteranno a importanti effetti simpaticomimetici, con ulteriore affaticamento del soggetto. Tutto ciò ha importanti implicazioni per quanto riguarda il contesto nel quale l’extasy viene consumata prevalentemente, la discoteca o il rave-party. In caso di poliassunzioni una sostanza può agire sulla cinetica e/o sulla dinamica di un’altra sostanza in modo variabile, a seconda del dosaggio, del momento in cui la seconda sostanza viene assunta (contemporaneamente o successivamente alla prima), della via di somministrazione. Per quanto riguarda il poliabuso di MDMA, l’associazione più frequente è sicuramente quella con l’alcool. Le due sostanze possono essere assunte contemporaneamente (è segnalata l’abitudine di sciogliere le pastiglie o la polvere in bevande alcoliche) o in tempi diversi e le interazioni biochimiche cerebrali che ne derivano sono sconosciute. In generale, possiamo dire che l’alcool tende ad aumentare la concentrazione ematica di altre sostanze metabolizzate dal fegato (e quindi anche dell’extasy e degli amfetaminici), in quanto va ad occupare gli enzimi del sistema NADH-ossidasi. Per quel che riguarda poi le interazioni a livello cerebrale, è noto che l’azione dell’alcool è legata al suo inserimento nel bilayer lipidico, con modificazioni della permeabilità agli ioni e possibile dislocazione recettoriale. Ciò può anche 38
  • 39. essere responsabile di modificazioni nell’attività delle sostanze che per agire necessitano di un legame con recettori superficiali, come appunto gli amfetamino-simili; ad es. ci potrebbe essere un disaccoppiamento tra recettore e sistema del fosfatidilinositolo oppure è possibile che l’alcool ne faciliti l’attivazione, con reazioni, almeno per il momento, assolutamente imprevedibili. Quel che è certo è che tale uso concomitante aumenta il rischio di disidratazione, infatti l’alcool è fortemente diuretico (per la sua azione di inibizione sulla secrezione di ADH) e l’ecstasy induce spesso abbondante sudorazione (stimolata ovviamente anche dal caldo e dal ballo: si ricordi che l’ambiente in cui viene usata l’ecstasy è solitamente la discoteca). Ad ogni modo, dato che l’ecstasy è uno stimolante e l’alcool è un depressivo, è prevedibile che gli effetti cerebrali si antagonizzeranno. Difatti, sono gli assuntori stessi a riferire come l’effetto ricercato dell’MDMA sia diminuito dall’assunzione di alcool. Un rischio di tale associazione, sempre riportato dagli assuntori, è quello di bere eccessivamente senza rendersene conto, con l’eventualità di “ritrovarsi completamente ubriachi non appena scende l’effetto dell’ecstasy”. Allo stesso modo, l’assunzione di MDMA non permette al consumatore di rendersi conto di quanto stia fumando (tabacco, hashish o marijuana). L’associazione tra ecstasy e droghe stimolanti come cocaina o amfetamine classiche (soprattutto metamfetamina o “speed”) è piuttosto pericoloso, poiché vengono fortemente accentuati gli effetti simpaticomimetici e si rischiano gravi aritmie cardiache. Inoltre la metamfetamina aumenta l’aggressività già a basse dosi, per cui l’associazione con cocaina o ecstasy (che, oltre all’effetto simpaticomimetico, altera le percezioni sensoriali) può spingere ad atti incontrollati di violenza. Anche blandi stimolanti come caffè, guaranà, ginseng e bevande energetiche come Red Bull o XTC possono aumentare l’effetto stimolante dell’ecstasy. Un’altra importante associazione è quella tra ecstasy ed oppiacei e in tal caso bisogna distinguere due situazioni diverse. Nel caso dei tossicodipendenti da oppiacei, si ha solitamente un’assunzione contemporanea di eroina ed ecstasy (o amfetamine classiche) per via endovenosa. Poiché gli effetti di queste due 39
  • 40. categorie farmacologiche sono opposti, i risultanti stati d’animo e sensazioni saranno alquanto altalenanti e potranno risultare piacevoli o sgradevoli. Inoltre, l’effetto stimolante degli amfetaminici può andare a coprire quello sedativo degli oppiacei, col rischio di eccedere nella dose di eroina e di rendere quindi più probabile l’overdose. Abbiamo poi il caso degli assuntori di ecstasy che fumano eroina quando permangono troppo a lungo gli effetti stimolanti o simpaticomimetici: questi soggetti, a lungo andare, rischiano di sviluppare una inconsapevole dipendenza fisica agli oppiacei. L’LSD viene a volte usato in associazione all’MDMA per ottenere piacevoli stati psichedelici: dato però che l’effetto degli allucinogeni dipende molto dalle condizioni psichiche dell’assuntore, se l’LSD viene somministrato durante la fase di discesa dell’ecstasy, è possibile che le allucinazioni siano di tipo angosciante o spaventoso, con reazioni imprevedibili da parte del soggetto. Per questo, forse, gli assuntori più esperti e “navigati” consigliano di tenere basse le dosi di LSD. Per quanto riguarda la chetamina, invece, essa viene per lo più usata a basse dosi per togliere l’effetto simpaticomimetico dell’ecstasy. Farmacocinetica Il profilo farmacocinetico della MDMA è simile a quello delle amfetamine classiche: in seguito ad assunzione orale, l’effetto ricercato ha inizio dopo circa 30 minuti e raggiunge l’apice dopo 1-1,5 ore, scomparendo poi lentamente in 4-6 ore. Le diossiamfetamine vengono in parte metabolizzate nel fegato, mediante reazioni di N-demetilazione, O-dealchilazione, deaminazione e coniugazione, e in parte escrete come tali per via renale: per fare un esempio, il più importante metabolita della MDMA è la MDA, ottenuta tramite Ndemetilazione, ed entrambe si ritrovano nelle urine. Il metabolismo di questi composti è però ancora in gran parte sconosciuto, tant’è vero che esistono discrepanze tra reperti urinari ed ematici: ad esempio, è possibile ritrovare MDEA nel sangue e MDMA nelle urine. 40
  • 41. VI- I quadri di intossicazione 1) INTOSSICAZIONI ACUTE L’intossicazione acuta da amfetaminici ed in particolare da MDMA si manifesta solitamente con ipertermia, tachicardia, ipertensione, agitazione psicomotoria e aggressività, che rappresentano essenzialmente gli effetti indesiderati dai consumatori di tali sostanze. Ovviamente, esistono vari gradi di intossicazione acuta, pertanto potremo avere casi lievi, che vanno incontro ad autorisoluzione e non portano a particolari problemi, e casi più gravi, che possono esitare nella morte del soggetto. I livelli ematici ai quali compaiono queste manifestazioni sono però piuttosto variabili: un soggetto che assume per la prima volta un amfetaminico potrà manifestare questi sintomi già a basse dosi, mentre un soggetto con una lunga storia d’abuso sarà andato incontro a tolleranza e pertanto potrà raggiungere anche elevati livelli ematici senza gravi sintomi da iperdosaggio. Una volta che sia iniziata la tolleranza, ad esempio, è possibile trovare livelli ematici di di metamfetamina maggiori di 5000 ng/ml e la maggior parte delle morti da iperdosaggio vede valori ematici che vanno da 5000 a 10000 ng/ml. Per fare un altro esempio, esiste una grossa sovrapposizione tra livelli tossici e ricreazionali di MDMA: nelle morti da sovradosaggio, la concentrazione ematica varia all’incirca da 100 a 1250 ng/ml. Come per la cocaina, quindi, le morti da amfetamine sono correlabili sia con livelli ematici molto bassi, sia con livelli molto alti, pertanto esiste una grossa imprevedibilità nel comportamento di tali sostanze, che dipende in parte anche 41
  • 42. dalle condizioni dell’assuntore. Le principali cause di morte da intossicazione acuta sono: _ sindrome ipertermica _ alterazioni cardiache (gravi tachiaritmie, arresto cardiaco, infarto) _ ictus cerebrale _ epatite acuta fulminante. La sindrome ipertermica è una delle più frequenti manifestazioni di tossicità acuta delle molecole amfetamino-simili e si può manifestare a seguito dell’assunzione sia di metamfetamina, sia di diossiderivati. Non è stato ancora definitivamente chiarito se l’ipertermia sia da imputare ad alterazioni della funzione dei centri termoregolatori o alla stimolazione periferica indotta dalle catecolamine. Certamente l’aumento della temperatura corporea è legato all’aumento dell’attività muscolare (dovuto sia al ballo in discoteca, sia alla stimolazione dopaminergica), all’attivazione dei meccanismi simpatici di difesa dal freddo (vasocostrizione periferica e brivido) e all’elevata temperatura ambientale; inoltre non bisogna dimenticare che il soggetto che assume amfetaminici non sente la stanchezza, pertanto, in discoteca, continuerà a ballare anche oltre le proprie possibilità. Pertanto, si viene a creare una situazione simile al colpo di calore da sforzo, che si manifesta quando la quantità di calore prodotta dal lavoro muscolare è maggiore di quella che l’organismo riesce a disperdere. La temperatura corporea sale a 40°C e, nei casi più gravi, può arrivare a 43°C e solitamente è associata a forte tachicardia (maggiore di 150 battiti al minuto) e ipotensione. Questo quadro è accompagnato da gravi alterazioni sistemiche, quali: _ diminuzione del livello di coscienza, fino al coma, talvolta con crisi convulsive _ rabdomiolisi, con conseguente iperkaliemia e acidosi _ coagulazione intravasale disseminata (CID) _ insufficienza renale acuta (molto frequente a causa dell’ipotensione, della mioglobinuria e della CID). 42
  • 43. La sindrome ipertermica è una situazione molto grave, che a volte può essere risolta col dantrolene, ma che spesso porta a morte, soprattutto a causa di riconoscimento e intervento tardivi. Un altro grosso problema collegato all’abuso di amfetaminici è rappresentato dall’insorgenza di problemi cardiovascolari, dovuti essenzialmente all’eccessiva stimolazione simpatica. Difatti, l’eccessiva liberazione di catecolamine è cardiotossica e l’abuso protratto di simpaticomimetici porta a cardiomiopatia. Normalmente, l’assunzione di amfetaminici porta a tachicardia, la cui entità dipenderà principalmente dalla dose assunta. In alcuni casi, la frequenza può arrivare a 180 battiti/min ed è possibile l’insorgenza di angina e infarto o di asistolia con morte improvvisa. Inoltre, sempre a causa dell’ipertensione simpatica, è frequente l’innalzamento della pressione arteriosa, che a volte può però essere diminuita. Le morti da causa cardiaca sono piuttosto frequenti in chi abusa di sostanze stimolanti, ma sono per lo più correlate a una sottostante patologia cardiaca: in caso di uso prolungato di amfetaminici, sono essi stessi causa di cardiomiopatia. Esistono casi di infarto del miocardio insorto in soggetti con cuore sano che hanno fatto uso di amfetaminici: in questi casi entrano probabilmente in gioco più fattori contemporaneamente, come spasmo coronarico, aumento della pressione arteriosa, tachicardia e aumentate richieste di ossigeno da parte del cuore, induzione dell’aggregazione piastrinica. Questi meccanismi sembra entrino in gioco anche a seguito dell’inalazione di vapori di metamfetamina, che vengono ritenuti responsabili pure dell’insorgenza di edema polmonare acuto. Un’altra possibile causa di morte da amfetaminici è l’ictus, ischemico o emorragico, collegato soprattutto alla metamfetamina. In alcuni casi, l’ictus è da mettere in relazione con una vasculite, in altri con preesistenti malformazioni atero-venose, ma spesso non si riscontrano anormalità. Inoltre, il sanguinamento non segue la tipica distribuzione delle emorragie correlate a ipertensione, più frequenti nei gangli della base e a livello ipotalamico, ma è prevalentemente localizzato ai lobi frontali. Alla base di questi sanguinamenti sembra esserci una vasculite necrotizzante, legata all’abuso di amfetaminici o a poliabuso. 43
  • 44. Infine, non sono da sottovalutare le reazioni idiosincrasiche, che possono portare a epatite acuta fulminante. Sebbene alcuni amfetaminici (pemolina e metilfenidato) siano epatotossici e la metamfetamina possa aumentare l’epatotossicità di altre sostanze (per es. il tetraclururo di carbonio), i casi di epatite acuta, a volte fulminante; sembrano legati essenzialmente a idiosincrasia nei confronti dei contaminanti presenti nelle preparazioni illegali. 2) INTOSSICAZIONI CRONICHE L’uso protratto di amfetaminici (e MDMA in particolare) porta a problemi diversi, a seconda delle modalità di assunzione, dei meccanismi d’azione delle sostanze e della predisposizione individuale. Sistema cardiovascolare E’ noto come l’abuso di amfetaminici porti ad alterazioni cardiache e vascolari, con sviluppo di cardiomiopatia e ipertrofia della tonaca muscolare vasale, con successiva ipertensione. Nonostante la causa di queste alterazioni sia rappresentata dall’eccesso di catecolamine circolanti, esattamente come accade in caso di abuso di cocaina, e considerando il grande numero di persone che, soprattutto in passato, ha fatto uso di amfetamine, l’incidenza di infarto amfetamino-dipendente è piuttosto bassa. Gli infarti del miocardio sono quindi più frequentemente associati ad abuso di cocaina, mentre l’abuso di amfetamine porta essenzialmente allo sviluppo di cardiomiopatie. Recentemente, una possibile spiegazione di questa differenza è stata data dalla biologia molecolare: l’aumento della temperatura corporea legata all’uso di amfetaminici determinerebbe la produzione di proteine da shock termico (HSP) nel miocardio. Le HSP sono proteine prodotte normalmente, in piccole quantità, da tutti i tessuti e la loro sintesi aumenta a seguito di stress di varia natura, come calore, radicali liberi, alterazioni del pH; si ritiene che queste proteine abbiano la funzione di aiutare il corretto avvolgimento delle proteine neosintetizzate e di rinaturare le proteine denaturate, pertanto proteggono l’integrità e la funzionalità delle cellule che le producono. Allora l’ipertermia ripetuta indotta dalle amfetamine sarebbe in grado di proteggere il cuore dal danno ischemico, proprio grazie alle HSP; ovvero perché insorga un infarto in 44
  • 45. un consumatore di amfetaminici è necessaria un’ischemia maggiore di quella necessaria allo sviluppo di infarto miocardico nei consumatori di cocaina. Il principale problema cardiaco legato all’abuso di amfetaminici è rappresentato da una cardiomiopatia caratterizzata da aree di fibrosi, emorragie focali subendocardiche, alterazioni dei miociti (disorganizzazione, granularità, ipertrofia), infiltrati linfocitari. A peggiorare il quadro, si aggiunge l’ipertrofia della tonaca media delle arteriole. Si ritiene che questa cardiomiopatia sia alla base delle morti improvvise legate all’abuso di amfetaminici, morti che sono per lo più dovute ad alterazioni della conduzione miocardica. La presenza di reperti di mioglobinuria è costante nella letteratura, conseguente alla rabdomiolisi. Riportiamo di seguito alcuni quadri istopatologici, nei quali è evidente il danno cellulare causato da elevati livelli di catecolamine: Cuore: distruzione di miociti, accompagnata dalla migrazione linfocitaria (EE, 400 X) 45
  • 46. Alterazione delle miocellule cardiache: il quadro è sovrapponibile alle lesioni da ipertermia (SEM, 5000X). Per quanto riguarda invece le alterazioni vascolari, sappiamo che le catecolamine, agendo sui recettori α1-adrenergici, determinano vasocostrizione. Uno stimolo vasocostrittore frequente mette in moto i meccanismi di sintesi proteica, con conseguente ipertrofia della muscolatura liscia vasale, pertanto l’uso protratto di amfetaminici, come di altre sostanze simpaticomimetiche, porterà ad un aumento stabile della pressione arteriosa. Polmone La più frequente alterazione polmonare riscontrata nei soggetti che abusano di stimolanti simpatici è data dall’arteriopatia tromboembolica, legata essenzialmente all’iniezione endovenosa di tali sostanze. Infatti, soprattutto quando sono le compresse ad essere sciolte e iniettate, i residui insolubili, come microcristalli di cellulosa o fibre di cotone, restano intrappolati nel microcircolo polmonare e qui determinano l’insorgenza di piccole trombosi e/o 46
  • 47. di granulomi. Se le iniezioni vengono ripetute spesso, è possibile che progressivamente insorga ipertensione polmonare, con conseguente cuore polmonare cronico. L’amfetaminico che è stato più frequentemente associato a tali alterazioni è il metilfenidato, che può anche essere causa di enfisema panacinare. Le sostanze serotoninergiche, come fenfluoramina e diossiderivati, possono anch’esse essere responsabili dell’insorgenza di ipertensione polmonare, ma con un diverso meccanismo d’azione. Infatti, elevati livelli di serotonina causano contrazione delle arterie polmonari e favoriscono la proliferazione della muscolatura liscia vasale; inoltre, i soggetti che soffrono di ipertensione polmonare primitiva hanno elevati livelli plasmatici di serotonina. Pertanto si ritiene che sia l’eccesso di serotonina il principale responsabile dello sviluppo di ipertensione polmonare. L’esame istologico mette in evidenza un’ipertrofia della tonaca media arteriolare, del tutto simile a quella legata ad eccesso di stimolazione simpatica. In alcuni casi, è visibile anche una fibrosi eccentrica, con ispessimento asimmetrico dell’intima e grossa diminuzione del calibro del lume vasale. Sistema nervoso centrale In fase acuta emorragie ad anello perivascolari specie in regione sottocorticale. Il SNC rappresenta il principale bersaglio degli amfetaminici, eppure sono ancora pochi gli elementi che si conoscono per quanto riguarda la tossicità cronica. Poiché il meccanismo d’azione è diverso, analizziamo separatamente amfetamine classiche (le notizie fanno riferimento essenzialmente la metamfetamina o speed) e diossi-derivati (le notizie fanno riferimento essenzialmente alla MDMA). Contaminanti e precursori Nell’ambito della tossicità degli stimolanti sintetici, grande importanza riveste il ruolo svolto da sostanze diverse dal principio attivo: nelle preparazioni illecite, sono infatti spesso presenti vari contaminanti, a volte anche in grosse quantità. Durante i processi di sintesi della metamfetamina e dei diossi-derivati, 47
  • 48. si formano alcuni sottoprodotti, che a volte risultano essere più tossici della droga in sé, come tossici sono spesso i reagenti utilizzati per la sintesi. Pertanto, a seconda della professionalità di chi esegue la sintesi, del tipo di precursori e reagenti utilizzati, dell’attrezzatura presente nel laboratorio clandestino, si otterranno composti di purezza variabile, spesso contenenti contemporaneamente più principi attivi. Il tipo di contaminanti presenti nelle preparazioni illecite sarà diverso a seconda del composto di partenza. Durante gli anni ’70, era il fenil-2-propafenone (P2P) il precursore più utilizzato, poi divenne anch’esso una sostanza soggetta a controllo, tanto che i produttori clandestini furono costretti a sintetizzarlo o a cambiare precursore. Il P2P può essere sintetizzato a partire da acido fenilacetico o da acetato di piombo; tale sostanza viene poi convertita in metamfetamina, ed eventualmente in MDMA, utilizzando metilammina, dietil-etere, cloruro di mercurio, isopropanolo. Vediamo quindi come, tramite questa via sintetica, sia possibile che nel prodotto finale compaiano metalli pesanti, come piombo e mercurio. Altre vie prevedono l’impiego in partenza dal MDP-2-P (3,4 metilendiossi fenil2propanone), dal piperonale, dal safrolo. Un’altra via sintetica, oggi largamente utilizzata, vede come precursori l’efedrina o la pseudoefedrina e in tal caso viene usato fosforo rosso come catalizzatore. In questo caso, i contaminanti più pericolosi sono lo stesso fosforo rosso, che è altamente tossico già a piccole dosi (agisce soprattutto sul SNC ed è mortale), e la 2-(fenilmetil)fenetilamina, che è epatotossica (si pensa sia la principale responsabile dei casi di epatite acuta fulminante). La crescente popolarità di questa via sintetica, ha reso necessario porre sotto controllo la produzione e la vendita di efedrina e pseudoefedrina, come già era successo per il P2P. Le vie di sintesi per le metilendiossiamfetamine sono molto simili, differenziandosi solo per le sostituzioni di metilamina e N-metilformamide con analoghi; inoltre, con l’eccezione della reazione di Ritter, i metodi vanno bene anche per la sintesi di amfetamina e metamfetamina. Pertanto, considerando la preparazione spesso molto approssimativa di chi opera tali sintesi e le condizioni in cui essa viene effettuata, è intuitivo che, a 48
  • 49. prescindere dal metodo utilizzato, nel prodotto finito saranno presenti intermedi di sintesi, contaminanti, solventi e reagenti chimici non adeguatamente allontanati, alcuni dei quali altamente tossici o cancerogeni. Il piombo è spesso presente nelle preparazioni illecite di metamfetamina, MDMA, MDA e altri composti amfetamino-simili; la sua concentrazione è piuttosto variabile e in letteratura vengono riportati valori da 0,1 a 50mg per compressa (la quale pesa mediamente 1g). Quindi è possibile, nei consumatori abituali, lo sviluppo di un vero e proprio saturnismo, mentre le intossicazioni acute da piombo sono rare e legate essenzialmente all’iniezione endovenosa di amfetaminici che ne contengano elevate quantità. Come è noto, il Pb è tossico e va incontro a deposito in vari organi e tessuti, soprattutto nell’osso: a seguito di particolari condizioni, come gravidanza, malattie infettive, fratture, dieta povera di calcio, alcolismo, i depositi possono venire mobilizzati, con aumento della piombemia e possibilità di sviluppo di quadri clinici acuti. A livello di mass-media ma anche in qualche pubblicazione scientifica si è dibattuto sulla realtà o meno di casi effettivamente di parkinsonismo, che peraltro sembra che debbano essere prevalentemente ascritti al problema dei precursori o contaminanti nella produzione delle compresse di ecstasy. Fra le sostanze segnalate come potenzialmente capaci di indurre quadri di parkinsonismo ricordiamo l’1metil4fenil1,2,3,6tetraidropiridina nella fabbricazione della meperidina, estremamente tossica per la substantia nigra. L’osservazione è importante dato che il dibattito sulla tossicità della MDMA è centrato sui suoi effetti sul sistema serotoninergico piuttosto che su quello dopaminergico. Rimane ancora da segnalare che alcuni casi di tossicità acuta da MDMA con esito fatale si verificano, anche se raramente, in assuntori di sesso femminile per inibizione e blocco dell’ADH, con conseguente compromissione dell’attività renale (Schifano). 49
  • 50. VII- Tolleranza, dipendenza e aspetti neuropsichiatrici I disturbi correlati all’uso di sostanze vengono contemplati nel DSM IV, dove troviamo la seguente classificazione, inerente ai disturbi legati alle sostanze di tipo amfetaminico: _ sintomi da sospensione _ delirio da intossicazione (delirium) _ disturbo psicotico (con delirio o con allucinazioni) _ disturbo dell’umore _ disturbo d’ansia _ disfunzioni sessuali _ disordini del sonno _ disturbi non altrimenti specificati. Si parla di abuso quando la sostanza viene usata attraverso una modalità patologica, caratterizzata da segni di intossicazione, dalla incapacità di interromperne l’uso e dal bisogno di un’assunzione quotidiana per funzionare adeguatamente (con conseguente compromissione delle attività sociali e lavorative), con durata dei disturbi di almeno un mese. Si parla invece di dipendenza quando siano presenti i fenomeni di tolleranza (necessità di aumentare la dose per ottenere l’effetto desiderato) e astinenza (sintomatologia di vario tipo e gravità, dovuta a cessazione o grossa diminuzione dell’uso di una sostanza psicoattiva in precedenza assunta ripetutamente). Tali concetti di abuso e dipendenza sono applicabili a tutte le sostanze psicoattive, ma nel caso degli amfetaminici e di altre droghe ricreazionali (come cocaina e allucinogeni), l’uso il più delle volte non è quotidiano, ma episodico, soprattutto concentrato nel fine settimana, e può essere intervallato da lunghi periodi di sospensione. 50
  • 51. Nello sviluppo e nel mantenimento del comportamento d’abuso, ha un ruolo fondamentale il sistema dopaminergico. In particolare, esistono centri della gratificazione appartenenti al sistema limbico a cui arrivano afferenze dopaminiche, tramite la via meso-limbica e meso-corticale, che sembrano essere essenzialmente rappresentati da nucleo accumbens e corteccia prefrontale. Qualsiasi evento esterno che sia in grado di stimolare questi centri sarà giudicato piacevole e da ripetere. L’intensità della sensazione gratificante sembra poi essere correlata alla quantità di dopamina liberata, soprattutto nel nucleo accumbens. Ma la continua stimolazione di questi centri tende a elevarne la soglia di risposta e ciò rappresenta la base dell’insorgenza di tolleranza, che sarà presente anche nei confronti dei normali stimoli gratificanti. Nella fattispecie, l’astinenza da stimolanti centrali sarà caratterizzata da elevazione della soglia di risposta agli stimoli normalmente piacevoli, come ad esempio l’attività sessuale. Dal momento che insorge tolleranza, il soggetto che fa uso di amfetaminici tenderà ad aumentarne la dose, favorendo così anche l’insorgenza di intossicazione. Esistono poi soggetti che anziché andare incontro a fenomeni di tolleranza, sviluppano una sensibilizzazione agli amfetaminici: in tal caso, anche basse dosi di sostanza possono produrre una intossicazione, con evidente ipertono simpatico e/o psicosi. Il DSM IV definisce l’intossicazione anfetaminica come la presenza di alterazioni del comportamento o cambiamenti psicologici clinicamente significativi, che si sviluppano durante o poco dopo (entro 1 ora) l’assunzione di sostanze amfetaminiche. In caso di intossicazione acuta, le piacevoli sensazioni di “high” ed euforia sono seguite da ansietà e senso di allarme, tensione, comportamenti stereotipati e ripetitivi, rabbia, aggressività, diminuzione della capacità di giudizio, che può anche portare a comportamenti alquanto pericolosi, per sé e per altri. In caso di intossicazione cronica, ci possono essere ottundimento emotivo, affaticamento, tristezza, senso di inadeguatezza sociale. Ovviamente, l’entità di queste manifestazioni dipenderà dalla dose assunta e dalle caratteristiche del soggetto. 51
  • 52. Questo quadro clinico può poi essere accompagnato da disturbi della percezione (allucinazioni visive, uditive e tattili), che compaiono in assenza di delirio, ovvero in uno stato di coscienza lucida, nel quale il soggetto si rende conto che le allucinazioni sono indotte dalla sostanza. Se invece le allucinazioni compaiono in un quadro di alterazione della coscienza, deve essere presa in considerazione la diagnosi di “disturbo psicotico indotto da amfetaminici, con allucinazioni”. Sono stati descritti casi di attacchi di panico persistenti per lungo periodo, aumento dell’aggressività ma sempre secondo il modello dell’azione bifasica delle amfetamine come classe in generale, deficit cognitivi e soprattutto disturbi dell’attenzione. Il periodo della sospensione dell’uso I classici modelli di astinenza dagli oppiacei e dall’alcool non sono applicabili agli stimolanti centrali; nel caso infatti di cocaina e amfetaminici, possiamo idealmente suddividere la sintomatologia da sospensione in tre fasi. Nella prima fase, compare uno stato disforico (ricordiamo che per “disforia” si intende un umore irritabile a tonalità sgradevole), solitamente associato ad affaticamento, insonnia o ipersonnia, incubi, aumento dell’appetito, agitazione o rallentamento psicomotorio. Questa fase tende ad autolimitarsi, però può comunque causare problemi nella sfera lavorativa e sociale del soggetto. Nella seconda fase, permane un senso di ansia, anergia, anedonia: ciò, associato agli ambienti e/o alle situazioni in cui si è soliti assumere lo stimolante, favorisce la ripresa dell’assunzione. Similmente quindi alle altre droghe, si avrebbe lo stato di “craving”, ovvero il desiderio incoercibile di sostanza attiva e dei suoi effetti. Il craving è alla base del cosiddetto “drug seeking behaviour” e si compone di due elementi: disforia, o comunque malessere, per l’assenza della droga, e piacere anticipatorio legato al pensiero di assumerla. Nella terza fase, infine, si avrebbe una normalizzazione del tono dell’umore, del tono edonico e affettivo, e del pattern del sonno. Anche in questa fase però 52
  • 53. persisterebbe un saltuario stato di craving, che può giocare un ruolo significativo nelle ricadute. Nel caso poi dell’uso di grosse dosi di stimolanti in un breve periodo di tempo (speed-run o “binge”), come spesso accade nelle notti del fine settimana, compaiono sintomi da sospensione molto più intensi, caratterizzati da forte depressione, apatia, sfinimento. Questa sintomatologia è detta anche “crashing” e sono necessari molti giorni di riposo per riuscire a tornare alle normali condizioni. L’abuso di metamfetamina e diossi-derivati amfetaminici può causare l’insorgenza di diversi disturbi (delirio da intossicazione, psicosi, disturbi dell’umore, disturbi d’ansia, disfunzioni sessuali, disturbi del sonno): la diagnosi di queste condizioni può però essere fatta solo quando il disturbo è talmente grave e preponderante sugli altri da costituire una entità clinica a sé rispetto all’intossicazione o ai sintomi da sospensione anfetaminica. I disturbi più importanti e significativi, anche da un punto di vista sociale, che possono insorgere dopo l’uso di psicostimolanti amfetaminici, sono: deliri di vario tipo, psicosi depressione e disturbi d’ansia. Il delirio si può definire come un errore morboso di giudizio, legato ad una alterazione della coscienza della realtà, e ha tre caratteristiche peculiari: una convinzione con assoluto senso di certezza, la non influenzabilità da parte del ragionamento o dell’evidenza, la manifesta assurdità del contenuto. Esiste una grossa differenza tra delirio lucido o “delusion”, nel quale lo stato di coscienza è conservato, e il delirio confuso o “delirium”, nel quale invece lo stato di coscienza è alterato. Nel caso di intossicazione acuta con grave compromissione dello stato di coscienza, è frequente la comparsa di delirium, caratterizzato da imponenti fenomeni dispercettivi (soprattutto allucinazioni visive), con forte coinvolgimento emotivo, e dai contenuti mutevoli e frammentari. I deliri a coscienza lucida invece sono ben strutturati e vanno solitamente a organizzarsi in sindromi (paranoide, paranoica e parafrenica). I contenuti del delirio possono essere diversi e così posso avere deliri di influenzamento, di persecuzione, di riferimento, di grandezza, di gelosia, di colpa, mistici, che possono rientrare a far parte di più complessi problemi, come le psicosi. 53
  • 54. Le psicosi sono disturbi gravi, con perdita del contatto con la realtà, e scarsa coscienza di malattia. Le psicosi correlate all’uso di amfetaminici sono essenzialmente di due tipi: con delirio lucido o con allucinazioni. Diversamente dai quadri di intossicazione anfetaminica, le allucinazioni sono ritenute vere e il soggetto non si rende conto del legame che esse hanno con la sostanza d’abuso. Depressione e ansia sono entrambi disturbi dell’affettività (complesso di sentimenti emozioni e umore), la quale si pone ad un livello intermedio tra la vita istintivo-pulsionale e le attività cognitive. La depressione (diminuzione del tono dell’umore) è vissuta come un senso di tristezza, disperazione, dolore profondo, con senso di vuoto, di tormento interiore, di inutilità e spesso è accompagnata da una sofferenza fisica mal definibile e senso di oppressione al torace. Si accompagna a perdita di qualunque interesse con anedonia e ideazione rallentata e polarizzazione su pensieri negativi e sensi di colpa (si può arrivare a deliri). A livello motorio ci può essere rallentamento e a livello somatico può esserci anoressia, insonnia, impotenza sessuale. Tipiche sono le alterazioni dei ritmi circadiani con risveglio mattutino precoce. Nei casi più gravi compaiono ideazioni suicide. L’ansia implica un senso di attesa, il prefigurarsi di un pericolo, solitamente indefinito, associato ad un senso di inadeguatezza alla situazione. L’ansia è patologica quando è sproporzionata all’evento scatenante, quando si manifesta senza motivi apparenti o quando si protrae a lungo nel tempo andando quindi ad interferire con le attività del soggetto. L’ansia può essere anticipatoria o generalizzata e a volte può portare ad un attacco di panico, ovvero un episodio parossistico ,di breve durata, in cui il senso di pericolo è grave e imminente ed è associato a imponenti sintomi vegetativi. Il fatto che le sostanze amfetaminiche possano alterare la funzionalità del sistema dopaminergico e serotoninergico, può indurre a pensare che siano queste alterazioni la causa, o la concausa, della comparsa della sintomatologia psichica che si manifesta solitamente negli assuntori cronici. Difatti, anche se i dati sono a volte in contrasto, si ipotizza che le alterazioni del sistema 54
  • 55. dopaminergico siano alla base della schizofrenia. Nell’ambito di questa grave psicosi ritroviamo sintomi positivi (allucinazioni, deliri, incoerenza del pensiero, agitazione, comportamento bizzarro) e sintomi negativi (anedonia, appiattimento affettivo, compromissione dell’attenzione): secondo la classica teoria dopaminergica alla base della schizofrenia vi sarebbe l’eccessiva attività del sistema dopaminico, tanto è vero che i neurolettici classici bloccano i recettori D2, che sono prevalentemente localizzati a livello striatale. Questi farmaci però sono attivi solo sui sintomi positivi della schizofrenia, che pertanto sembrano direttamente correlati agli aumentati livelli di dopamina. Quindi, l’ipotesi dopaminergica classica, va integrata coi dati che depongono per il coinvolgimento di altri sistemi neurotrasmettitoriali, soprattutto quello serotoninico. Difatti, in soggetti schizofrenici cronici, è stata documentata una elevazione della 5-HT ematica e una diminuzione dei suoi metaboliti liquorali. Considerando che il sistema serotoninergico ha essenzialmente una attività regolatrice di tipo inibitorio sul sistema dopaminergico, si può presumere all’origine dei sintomi positivi un elevato rapporto dopamina/5-HT e alla base dei sintomi negativi un basso rapporto (è anche dimostrata l’efficacia sui sintomi negativi di alcuni antagonisti recettoriali della serotonina). Allora si può ipotizzare che i sintomi negativi siano dovuti a una bassa attività dopaminergica prefrontale (a sua volta legata a un eccesso di attività serotoninergica) e i sintomi positivi a un eccesiva attività dopaminergica mesolimbica. A supporto di questa ipotesi c’è il fatto che i recenti antipsicotici atipici, come la clozapina, hanno una scarsa affinità coi recettori D2, ma bloccano principalmente i recettori D1 (prevalentemente localizzati nel nucleo accumbens) e serotoninici, risultando attivi su sintomi positivi e negativi. Per quanto riguarda i disturbi del tono dell’umore, l’interessamento dei diversi sistemi neurotrasmettitoriali è ancora meno chiaro. Sicuramente vengono interessati il sistema serotoninergico e noradrenergico, come evidenziato dall’attività dei farmaci antidepressivi, che producono un aumento delle monoamine nel sistema nervoso centrale, e dalle alterazioni dei metaboliti, con diminuzione dei metaboliti della noradrenalina e della serotonina nei depressi. Ma l’ipotesi catecolaminica classica e le sue rielaborazioni vengono fortemente 55
  • 56. criticate, poiché mentre l’effetto degli antidepressivi sui neurotrasmettitori è immediato, la loro azione terapeutica compare dopo una latenza di almeno due settimane. Pertanto, l’attenzione dei ricercatori si è spostata sulle modificazioni di numero e/o sensibilità dei recettori cerebrali. Inoltre, ultimamente si è preso in considerazione il ruolo della dopamina: infatti i suoi metaboliti liquorali risultano diminuiti nei depressi, e i trattamenti prolungati con antidepressivi sembrano stimolare l’attivazione dopaminergica a livello mesolimbico. Attualmente viene valutato anche il ruolo di altri sistemi neurotrasmettitoriali: tra le diverse ipotesi, la più interessante è quella che prevede l’alterazione del rapporto tra sistema colinergico e adrenergico, con prevalenza del primo nella depressione e del secondo nella mania. Dall’insieme dei diversi dati, sembra quindi improbabile che la depressione derivi dall’alterazione di un singolo sistema neurotrasmettitoriale, mentre è più verosimile che siano coinvolti diversi sistemi tra loro interagenti, oppure che certi sintomi siano espressione dello squilibrio relativo di un sistema rispetto agli altri. A tale proposito, è indicativa la correlazione tra diminuzione liquorale di 5-HIAA e comportamenti aggressivi e violenti, diretti verso sé o gli altri. Analizzando i dati, sembra che la comparsa di patologia psichica sia statisticamente e significativamente correlata al numero totale di assunzioni di ecstasy nell’arco della vita e alla contemporanea assunzione di alcool; i consumatori di oppioidi presentano invece una minor incidenza di problemi rispetto agli altri soggetti. Studiando più in profondità la correlazione con l’oppio, si può osservare che i consumatori di eroina sono mediamente più vecchi, hanno iniziato ad assumere MDMA a un’età più avanzata, hanno complessivamente assunto un minor quantitativo di ecstasy e hanno meno frequentemente associato ecstasy e alcool. Sesso, età, peso ed uso di altre droghe non sono invece correlati statisticamente con l’insorgenza di disturbi psichici. Questi soggetti sono però affetti da disturbi gravi, che li hanno spinti a presentarsi al SerT; la maggior parte dei consumatori di ecstasy non si presenta, perché non ha problemi o non si rende conto di averne. Data la evidenza sperimentale di neurotossicità, si ipotizza che questi problemi psichici 56
  • 57. siano da attribuire ad alterazioni del sistema serotoninergico, ma il fatto che non si presentino in tutti gli assuntori potrebbe far supporre a una predisposizione individuale o alla ridondanza del sistema serotoninergico, la quale preserva le principali funzioni cerebrali, così che solo una forte tossicità si manifesti clinicamente (ciò può allora spiegare perché l’alto rischio di sviluppare problemi neuropsichici si abbia nei forti consumatori di ecstasy). Nei casi invece in cui i problemi si manifestano dopo piccole dosi, possiamo pensare a una predisposizione individuale o a una preesistente vulnerabilità nei riguardi dei disturbi psichiatrici. Sempre lo stesso Autore riferisce poi alcuni casi in cui, insieme ai disturbi psichici classici, si mette in evidenza una modificazione del comportamento alimentare, con l’insorgenza di un vero e proprio craving nei confronti della cioccolata e, meno frequentemente, dei carboidrati in genere. Senza arrivare alle abbuffate di questi casi, in generale nei consumatori di ecstasy si assiste a un aumento del consumo di cioccolata e/o di cibi altamente calorici, soprattutto dolci, nei giorni successivi all’assunzione. Sappiamo che l’ingestione di cioccolata è in grado di innalzare l’uptake cerebrale di triptofano, conseguentemente può aumentare la produzione di serotonina: si può pensare quindi che l’istintiva attrazione verso i dolci sia una sorta di automedicazione, messa in atto per aumentare i livelli cerebrali di 5-HT. Questo si accompagna spesso a una diminuzione del peso corporeo, probabilmente a causa dell’effetto anoressizzante dell’MDMA e/o della associazione con la depressione maggiore (assai frequente nei soggetti presi in esame da Schifano). Ma c’è di più: si pensa che la spiccata preferenza nei confronti della cioccolata sia da imputare al fatto che essa è ricca in fenilalanina e tirosina, precursori di dopamina e noradrenalina, pertanto è possibile che innalzi la concentrazione di questi neurotrasmettitori nel cervello (l’attività centrale della dopamina può poi anche essere implicata nelle anormali ed edonistiche reazioni al cibo). Infine, la cioccolata contiene anche feniletilamina e teobromina, che hanno una attività stimolante centrale. Un’altra caratteristica peculiare dell’ecstasy è quella di poter dare luogo a flash-back, ovvero un transitorio ripresentarsi degli stati emozionali e/o 57
  • 58. dispercettivi provati sotto l’effetto della sostanza. Questo fenomeno è caratteristico degli allucinogeni, come l’LSD, ma può presentarsi anche coi cannabinoidi; la sua durata è variabile da pochi secondi ad alcune ore e la sua pericolosità risiede nel fatto che può comparire in qualunque momento, nel modo più imprevedibile. Poco si conosce sui flash-back da MDMA, ma si può supporre per analogia che abbiano le stesse caratteristiche di quelli da allucinogeni (diminuzione di frequenza e intensità col tempo e possibile ripresentarsi del fenomeno a seguito del fumo di marijuana). I falsh-backs possono comparire in associazione ad altri problemi psichici, come depressione, psicosi ed ansia, ma possono anche essere isolati. Non tutti i soggetti che assumono ecstasy svilupperanno flash-backs, pertanto ci si chiede se questo fenomeno sia veramente provocato dall’MDMA in soggetti predisposti, o non sia piuttosto dovuto alla co-assunzione, magari inconsapevole, di LSD. I meccanismi biologici e molecolari alla base di questo fenomeno sono sconosciuti; ad ogni modo l’aloperidolo sembra migliorare la situazione, diminuendo la frequenza dei flash-backs, mentre la clorpromazina sembra aggravarla. VIII- Musica designer drugs e stati alterati di coscienza Per approfondire l’analisi degli effetti che gli stimolanti di sintesi possono avere sugli assuntori, è necessario conoscere l’ambiente nel quale queste sostanze vengono consumate, dove le figure sonore svolgono un importante ruolo, anche fisiologico: la discoteca. E’ in questo ambito che cocaina e MDMA in primis, ma anche LSD, metamfetamina, cannabinoidi, eroina, ketamina, vengono prevalentemente assunti, sullo sfondo di abuso di alcool e 58
  • 59. talora di droghe “lecite””come solventi e nitriti di amile/isobutile/cicloesile. Data la peculiarità di questa area ricreativa e considerando gli effetti empatogeni, entactogeni e simpaticomimetici dell’ecstasy, è logico pensare che parte delle risposte del soggetto alla sostanza dipenderanno anche dall’interazione con l’ambiente circostante, motivando quindi una indagine sulle interrelazioni tra musica e individuo. La caratteristica delle forze elementari è di esprimere la massima forza nella minima estensione, tanto che il più importante è sempre il meno apparente, il più nascosto, e si può esprimere solo come archetipo, secondo la formula poetica del mito. Ecco perché da sempre in tutte le culture umane si pone la poesia alla base della conoscenza, e la musica come voce della poesia. Al pari degli Universali non percepibili dall’uomo nella loro totalità, anch’essa si manifesterà dualisticamente, o come musica celeste o come musica di oscura magia capace di perdere l’uomo. Farmacista e incantatrice furono infatti sinonimi per un lungo periodo, poiché in origine le sostanze erano somministrate con un rituale cantato, preponderante per importanza. La musica/poesia originaria permette di vivere nella fisicità del corpo, cioè la danza, tutta questa tematica, che oggi noi esploriamo con i mezzi dell’analisi psicologica, ma che possiede radici ben consolidate in tutte le culture. Nella discoteca, sia essa commerciale o di tendenza, l’ambiente è completamente saturo di musica: i volumi sono altissimi, tanto che le vibrazioni sonore possono essere percepite all’interno del corpo, (attenzione però che una pressione sonora oltre 95 dB per 4 ore al giorno porta a danno uditivo (strutture ciliari)); il ritmo è veloce, incalzante, il tempo viene frammentato e fermato dalle luci stroboscopiche, il caldo e l’elevata umidità creano un ambiente a volte surreale. L’atmosfera è spesso estremamente sensuale e questo effetto è caratteristico degli ambienti provvisti di sub-woofer: infatti, da alcuni studi sembra che le basse frequenze ad elevato volume operino una sorta di “massaggio” genitale. Alcuni stimoli perdono di intensità a vantaggio di altri, ma contemporaneamente diminuisce la resistenza alla frustrazione, la capacità cognitiva, l’altruismo (sotto effetto di MDMA sono poi frequenti le crisi di aggressività). Il controllo della corteccia sulla sostanza 59
  • 60. reticolare si altera, disponendosi ad una curva esponenziale, di saturazione, per cui l’intensità e la durata dello stimolo inibiscono la capacità di controllo individuale sia sui canali sensoriali aperti (non solo quindi quello acustico) sia sulla percezione e il controllo delle emozioni, intese come percezione cognitiva dell’insieme delle funzioni neurofisiologiche attivate. Gli elementi della musica (ritmo - numero di battute nell’unità di tempo-, melodia - canto o forma orizzontale-, armonia - colloquio fra le voci o forma verticale-, tono - altezza del suono o nota-, colore - aspetti del tono legati alla differenza fra gli strumenti-) sono quindi potenziati da molti fattori ambientali, psicologici, fisiologici. Le prime due dimensioni della musica, altezza e ritmo, influenzano molto i processi cognitivi, ma anche le rappresentazioni spaziali: i potenziali evocati, soprattutto da musica tonale, aprono la funzione della risposta evocata da parte del sacculus dell’orecchio, responsabile appunto della rappresentazione del nostro spazio; sopra i 90 dB si registrano potenziali evocati anche da parte di muscoli (sternocleidomastoideo). La musica è in grado di modificare anche alcuni parametri ematici, elettrofisiologici e cardiopolmonari. Innanzi tutto, bisogna specificare che è la melodia in sé a determinare tali effetti, mentre le parole non sembrano importanti. Un altro elemento importante è il ritmo della musica ascoltata: difatti alcuni studi indicano che si tende a preferire musica che abbia un tempo compreso tra 70 e 100 cicli/min, ovvero simile alla frequenza cardiaca dell’adulto a riposo; la musica percepita come rilassante tende a far diminuire frequenza cardiaca e respiratoria, la musica più scatenata, come il rock o la techno, tende invece a farle aumentare. Se per es. si fa un paragone tra suoni della Natura e suoni sintetizzati, questi ultimi sono in grado di inibire il parasimpatico e di promuovere spiacevoli sentimenti di allerta, con aumento della frequenza cardiaca e respiratoria. Inoltre, la frequenza cardiaca viene modificata in modo più significativo da musiche conosciute e familiari, rispetto a musiche di uguale tempo ma mai ascoltate prima: ciò può far pensare che nella genesi di tali modificazioni siano importanti i fattori psicologici e affettivi. L’attenzione psicologicamente distaccata ma che sia accompagnata da un senso di disponibilità, permette di integrare come elementi musicali anche i 60
  • 61. suoni normalmente considerati fastidiosi, come studiò Cage a proposito dei suoni a frequenza costante, da lui sentiti come vere e proprie sculture sonore nello spazio. Recentemente è stato notato come la musica di tipo melodico possa riequilibrare lo sbilanciamento di livello bioelettrico nelle aree cerebrali frontali, disequilibrio che normalmente accompagna gli stati depressivi di tipo maggiore, soprattutto nell’età avanzata. La musica va a influire anche sulla concentrazione plasmatica di alcuni ormoni, soprattutto ACTH, GH, cortisolo e noradrenalina, b-endorfine: la musica rilassante e meditativa sembra associata a diminuzione di cortisolo e noradrenalina, mentre la musica pop sembra diminuire i livelli di prolattina aumentare gli altri parametri. Ma tali effetti neuroendocrini sono, almeno in parte, correlati al background professionale e culturale nei confronti della musica: si può avere a seconda dei casi un aumento dello stress, anziché ad una sua diminuzione. Musica classica 70 Pressione sistolica 60 50 Cortisolo ACTH 40 Nor adrenalina 30 20 10 GH Beta endorfine 0 Musica tecno Gli effetti della MDMA potenziano quindi l’attivazione del sistema adrenergico già indotta dalla potenza sonora di un ambiente, e dal tipo di 61
  • 62. frequenze in esso presenti (forme musicali di tipo techno). La contemporaneità dell’immersione in un determinato contesto musicale (setting) si interfaccia quindi con una particolare modificazione del funzionamento del SNC indotta dall’uso di MDMA (set). Set e setting concorrono assieme nell’indurre uno stato di coscienza modificato (transe), che perdurerà anche al termine del setting, ovvero oltre l’uscita dall’ambiente discoteca quando si prepara il rientro a casa. In questa situazione di passaggio fra la transe e lo stato normale possono svilupparsi potenziali evocati cerebrali di tipo visivo, che portano alla coscienza oggetti inesistenti (allucinazioni), tali da indurre il conducente l’auto a eseguire manovre errate: questa sembra essere la causa principale degli incidenti stradali mortali nella notte. trance attivazione riequilibrio Potenziali evocati Allucinazioni 62
  • 63. Bibliografia 1 Ames D, Wirshing WC: Ecstasy, the serotonin syndrome, and neuroleptic malignant syndrome--a possible link? JAMA 1993 Feb 17; 269(7): 869-70 2 Andreu V, Mas A, Bruguera M, et al: Ecstasy: a common cause of severe acute hepatotoxicity. J Hepatol. 1998 Sept; 29(3): 394-7 3 Burgess C, O'Donohoe A, Gill M: Agony and ecstasy: a review of MDMA effects and toxicity. Eur Psychiatry. 2000 Aug; 15(5): 287-94 4 Centini, F.; Bassi Luciani, A.; Giusani, M.; Mazzeo, E.; Fineschi, V.: Le evidenze istopatologiche nella intossicazione mortale da MDMA e MDEA. Rivista italiana di medicina legale, 3, 2000. 5 Christophersen AS: Amphetamine designer drugs - an overview and epidemiology. Toxicol Lett. 2000 Mar 15; 112-113: 127-131 6 Cloud J: The lure of ecstasy. Time 2000 Jun 5;; 155(23): 62-8 7 Cunningham M: Ecstasy-induced rhabdomyolysis and its role in the development of acute renal failure. . Intensive Crit Care Nurs 1997 Aug; 13(4): 216-23 8 Cuomo MJ, Dyment PG, Gammino VM: Increasing use of "Ecstasy" (MDMA) and other hallucinogens on a college campus. J Am Coll Health 1994 May; 42(6): 271-4 9 Diana, M.: Azioni neuronali dell’amfetamina nel cervello di ratto. Boll Farmacodip e Alcoolis, XVIII(1), 10-15, 1995, DSM IV. 63
  • 64. 10 Diana, M.: Azioni neuronali dell’amfetamina nel cervello di ratto. Boll. Farmacodip. Alcolism., XVIII, 1, 10-15, 1995 11 Fahal IH, Sallomi DF, Yaqoob M, Bell GM: Acute renal failure after ecstasy. BMJ 1992 Jul 4; 305(6844): 29 12 Ferrara, S.D.; Snenghi, R.; Giorgetti, R.; Zancaner, S.; Rossi, A.; Montisci, M.; Fenato, F.: Amfetaminici e analoghi di sintesi: disabilità e crimine. Boll Farmacodip e Alcoolis, XVIII(1), 45-52, 1995. 13 Gibb, J.W.; Stone, D.M.; Johnson, M.; Hanson, G.R.: Role of dopamine in the neurotoxicity induced by amphetamines and related designer drugs. NIDA, 94, 161-178, 1989. 14 Green AR, Cross AJ, Goodwin GM: Review of the pharmacology and clinical pharmacology of 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA or "Ecstasy"). Psychopharmacology (Berl) 1995 Jun; 119(3): 247-60 15 Henry J, Fallon J, Kicman A, et al: Low-dose MDMA ("ecstasy") induces vasopressin secretion. . Lancet 1998 Jun 13; 351(9118): 1784 16 Holden R, Jackson M: Near-fatal hyponatraemic coma due to vasopressin over-secretion after "ecstasy" (3,4-MDMA) . Lancet 1996 Apr 13; 347(9007): 1052 17 Joseph M: Ecstasy - Its History and Lore. Carlton Books; 2000: 1-96. 18 Maxwell D, Polkey M, Henry J: Hyponatraemia and catatonic stupor after taking "ecstasy". . BMJ 1993 Nov 27; 307(6916): 1399 19 McElhatton PR, Bateman DN, Evans C, et al: Congenital anomalies after prenatal ecstasy exposure. Lancet 1999 Oct 23; 354(9188): 1441-2 20 Randall T: 'Rave' scene, ecstasy use, leap atlantic. JAMA 1992 Sep 23-30; 268(12): 1506 64
  • 65. 21 Reneman L, Booij J, Schmand B, et al: Memory disturbances in "Ecstasy" users are correlated with an altered brain serotonin neurotransmission. Psychopharmacology 2000 Feb; 148(3): 322-4 22 Ricaurte GA, Martello AL, Katz JL, Martello MB: Lasting effects of (+-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) on central serotonergic neurons in nonhuman primates: neurochemical observations. J Pharmacol Exp Ther 1992 May; 261(2): 616-22 23 Schifano, F.; Di Furia, L.; Forza, G.; Minicuci, N.; Bricolo, R.: MDMA (“extasy”) consumption in the context of polydrug abuse: a report on 150 patients. Drug Alcohol Dependence, reprint, 1998. 24 Schifano, F.; Di Furia, L.; Forza, G.; Miconi, L.; Levarta,E.; Bricolo, R.: Aspetti clinici peculiari dell’abuso di MDMA (“Extasy”). Boll Farmacodip e Alcoolis, XVIII(1), 53-6, 1995. 25 Schifano, F.; Magni, G.: MDMA (“extasy”) abuse: psychopathological features and craving for chocolate: a case series. Biol psychiatry, 36, 763-7, 1994. 26 Schwartz R, Miller N: MDMA (ecstasy) and the rave: a review. . Pediatrics 1997 Oct; 100(4): 705-8 27 Sporer KA: The serotonin syndrome. Implicated drugs, pathophysiology and management. Drug Saf 1995 Aug; 13(2): 94-104 28 Steele TD, McCann UD, Ricaurte GA: 3,4- Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "Ecstasy"): pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 1994 May; 89(5): 539-51. 29 Weir E: Raves: a review of the culture, the drugs and the prevention of harm. CMAJ 2000 Jun 27; 162(13): 1843-8. 65
  • 66. Aspetti psicologici 30 Ampolo, V; Zappatore, G. (a cura di): Musica droga e transe. Materiali di ricerca, Sensibili alle foglie, Milano, 1994. 31Balaban, M.; Ebcioglu,K.; Laske O.(Eds.): Understanding music with AI, The AAAI Press, Menlo Park 1992. 32 Ballerini A. (1973). Aspetti della psichiatria contemporanea. Sansoni:Firenze. 33 Bankson, M.G.; Cunningham, K.A.: 3,4-Methylendioxynethamphetamine (MDMA) as a unique model of Serotonin receptor function and SerotininDopamine interactions. J.Pharm. Exp. Ther. (JPET), 297, 846-852, 2001. 34 Beatty, W.W.; Barrell, G.K.: Forms of knoweledge, cognitive impairment and drug abuse: a demonstration. Prog. Neuropsychopharm.Biol.Psych., 24, 17-22, 2000. 35 Benazzi, F.; Mazzoli, M.: Psychiatric illness associated with ecstasy. Lancet, 338, 1520. 36 Bertol.E. Mari,F. Lodi,F. Marozzi,E. Trattato di Tossicologia forense. Cedam, Padova, 1994. 37 Beck, S.L.: The therapeutic use of music for cancer-related pain. Oncol Nurs Forum, 18(8), 1327-37, 1991. 38 Benazzi, F.; Mazzoli, M.: Psychiatric illness associated with “extasy”. Lancet, 338, 1520, 1991. 66
  • 67. 39 Blood, A.J.; Zatorre, R.J.: Intensely pleasurable responses to musica correlate with activity in brain regions implicated in reward and emotion. PNAS, 98, 11818-11823, 2001. 40 Blumemberg,H. Paradigmi per una metaforologia. Il Mulino, Bologna, 1969. 41 Brauchli,P.: Comparative study of the psychophysiologic relaxation effects of an optic-acoustic mind machine with relaxation music. Z.Exp. Angew. Psychol., 40(2), 179-1993, 1993. 42 Caccavari,R.; Delsignore,R.; Brambilla,F.: Neuroendocrine responses of healthy volunteers to “techno music”: relationships with personality traits and emotional state. Int.J.Psychophisiology,28,99-111, 1998. 43 Callieri B., Cargnello D., De Giacomo .U, Giberti F., Morselli G.E. & Tonini G. (1962). Le psicosi sperimentali. Feltrinelli: Milano. 44 Canotti, G.: La musica nella cultura greca e romana. EDT, Torino, 1991. 45 Cassano, G.B.; Cioni, P.; Perugi, G.; Poli, E.: Manuale di psichiatria, Utet, Torino, 1998. 46 Cerlini, G.: La discoteca: modelli psicologici e comunicazione. Facoltà di scienze della Comunicazione, Reggio Emilia, 1999. 47 Chandler, D.B.; Norton, L.R.; Kauffman, Z.W.; Gordon, J.; Forster, L.R.: Lead poisoning associated with intravenous metamphetamine use. JAMA, 263, 6, 797-798, 1988. 48 Charlton,B.: A sillabus for evolutionary medicine. JRSM, 90, 347-363, 1997. 67
  • 68. 49 Cherek, D.R.; Steimberg, J.L.; Kelly, T.H.; Robinson, D.E.: Effects of damphetamine on human aggressive behavior. Psycopharmachology, 88, 3, 381386, 1986. 50 Chlan, L.L.: Psychophysiologic responses of mechanically ventilated patients to music: a pilot study. Am J Crit Care, 4(3), 233-8, 1995. 51 Creighton, F.J.; Black, D.L.; Hyde, C.E.: Extasy psycosis and flashbacks. British J Psychiatry, 159, 713-5, 1991. 52 Ellinwood, E.H.: Amphetamine psychosis: individuals, settings and sequences. In: Ellinwood E.H., Cohen S. Eds.: Current concepts on 53 Amphetamine abuse. Rockville, M.D.: National Institute on Mental Health, 143-157. 54 Fodor, J.: The modularity of mind, The MIT Press, Cambridge Mass. 1983, tr. it. La mente modulare, Il Mulino, Bologna 1988. 55 Gallagher, A.G.; Dinan, T.G.; nBacker,L.J.: The effects of varyng auditory input on schizophrenic hallucinations: a replication. Br.J.Med.Psychol., 67(1), 67-75, 1994. 56 Hanser, S.B.; Thompson, L.W.: Effects of a music therapy strategy on depressed older adults. J Gerontol, 49(6), 265-9, 1994. 57 Harrison: Principi di Medicina Interna (dodicesima edizione) (traduzione di Iwanaga, M.: Relationship between heart rate and preferences for tempo of music. Percept Mot Skills, 81(2), 435-40, 1995. 58 Lapassade, G.: Dallo sciamano al raver, Urra, 1997. 68
  • 69. 59 Shergill, S.S.; Murray, R.M.; McGuire, P.K.: Auditory hallucinations: a review of psychological treatments. Schizofr.Res., 32, 137-150, 1998. 60 Siegel, G.J. et al: Basic neurochemistry, Lippincott-Raven, PhiladelphiaNew York. 69
  • 70. Indice Itroduzione …………………………………………..pag 1 Cap.I Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti ad opera del gruppo delle fenilisopropilamine ………………………………….pag 2 Cap.II Amfetamina …………………………….. ………….pag 15 Cap.III Metamfetamina ……………………………..……….pag 22 Cap.IV Diossiderivati principali (MDA, MDMA) e congeneri ……………………………………………………….pag 26 Cap.V 3,4 metilendiossi N metilamfetamina (MDMA, Ecsasy) ……………………………………………………….pag 30 Cap.VI I quadri di intossicazione …………………………….pag 41 Cap.VII Tolleranza, dipendenza e aspetti neuropsichiatrici …………………………………………………….….pag 50 Cap.VIII Musica designer drugs e stati alterati di coscienza …………………………………………….………….pag 58 Bibliografia …………………………………………………………..pag 63 70

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