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Leucopenicos

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    Leucopenicos Leucopenicos Document Transcript

    • ACTUALIZACIÓN PUNTOS CLAVE Complicaciones Conceptos. Neutropenia severa: recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/ l. Fiebre: medición de infecciosas temperatura axilar 38,5 °C o dos mediciones 38 °C espaciadas por menos de una hora. en el paciente Formas clínicas. La más frecuente es la fiebre sin foco clínico ni aislamiento microbiológico leucopénico (aproximadamente 50% de los pacientes). La focalidad infecciosa más frecuente es la pulmonar (aproximadamente 20% de los pacientes). G. Rodríguez García, C. Martín Calvo, V. Martín Palanco y A. Torres Gómez Otras formas clínicas del cuadro séptico. La Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Reina Sofía. afectación del estado general, inestabilidad Córdoba. hemodinámica o aparición de dolor, aun en ausencia de fiebre y signos inflamatorios locales, deben ser considerados, hasta que no se identifique con certeza su etiología, signos infecciosos. Introducción Manejo diagnóstico. Las técnicas diagnósticas actuales tienen en el paciente leucopénico una Las infecciones constituyen la principal causa de morbimor- discreta sensibilidad, lo cual obliga a extremar las talidad de los pacientes que presentan leucopenia, en la ma- precauciones a través de una minuciosa yoría de los casos secundaria al tratamiento quimioterápico exploración diaria de los pacientes y de una de enfermedades neoplásicas. El 80% de los gérmenes cau- adecuada batería de pruebas microbiológicas y sales de estas infecciones proceden de la flora microbiana en- de imagen. dógena del paciente. Criterios de ingreso hospitalario. Sólo los La afectación del sistema inmune por tratamientos cada pacientes adultos con leucopenia febril de bajo vez más agresivos (quimioterapia a altas dosis, anticuerpos riesgo (neutropenia esperable inferior a 7-10 días, monoclonales, trasplante de progenitores hematopoyéticos) sin comorbilidad ni otros signos clínicos excepto la provoca leucopenia (neutropenia y linfopenia), descenso de fiebre) pueden ser tratados con antibióticos orales inmunoglobulinas y lesiones en la barrera cutáneo-mucosa de forma ambulatoria. Los pacientes pediátricos de forma intensa y prolongada, aumentando el riesgo de in- deben recibir siempre al menos 48 horas de fecciones oportunistas bacterianas, víricas, fúngicas o parasi- tratamiento antibiótico intravenoso hospitalario. tarias. Durante la última década se han producido cambios signi- Tratamiento antimicrobiano empírico. ficativos en la epidemiología de las complicaciones infecciosas Tratamiento de escasa toxicidad y amplio en los pacientes oncológicos. En los años 70 y principios de los espectro que abarca las infecciones más 80 existía un predominio de los bacilos gramnegativos (BGN). frecuentes en el paciente leucopénico, con la Actualmente los gérmenes grampositivos (GGP) son los más finalidad de reducir la mortalidad asociada a los frecuentes, con un incremento notable de los aislamientos de episodios de neutropenia febril. Staphylococcus aureus meticilín resistente (SARM) y Enterococ- cus resistentes a vancomicina (ERV)1. El mayor uso de dis- Criterios de respuesta al tratamiento empírico. El positivos de acceso vascular central, la mayor lesión de las más frecuente es la desaparición de la fiebre. Sin barreras mucosas por quimioterapia y la profilaxis con qui- embargo, cuando se recupera la granulopoyesis nolonas son los principales responsables de estos cambios. puede producirse un aumento del tamaño de los Por otro lado, el uso de anticuerpos monoclonales, princi- focos sépticos, de los picos febriles y un palmente anti-CD20 y anti-CD52, produce linfopenia pro- empeoramiento del estado general secundarios al aumento de la inflamación en los tejidos longada facilitando el aumento de las infecciones causadas infectados, sin que exista progresión del cuadro por virus y hongos. séptico. De los microorganismos aislados en pacientes neutropé- nicos alrededor de un 60% son GGP, 35% BGN, 5% hon- gos y menos de un 1% virus. Estas cifras no reflejan la inci- Medicine. 2008;10(21):1419-28 1419
    • ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II) dencia real de las infecciones fúngicas y víricas, ya que su ais- el riesgo de mortalidad estimado actualmente alrededor del lamiento es mucho más complejo y dificultoso que el de las 5-10%. Deben intensificarse los esfuerzos diagnósticos para bacterias. La menor respuesta al tratamiento, junto a las di- intentar sustituir el tratamiento empírico por uno antimicro- ficultades diagnósticas hace que hongos y virus sean unos de biano dirigido precoz. los principales riesgos de los pacientes leucopénicos. La frecuencia de infecciones por Pneumocystis jirovecii va- ría según el tipo de enfermedad de base y su tratamiento, Bacteriemia y fungemia aunque se han publicado incidencias de hasta un 45% en leu- cemias linfoblásticas2, dependiendo del tipo de quimiotera- Aproximadamente el 20% de los episodios de fiebre en los pia y del grado de control de la enfermedad. pacientes neutropénicos cursan con hemocultivos positivos. Las reactivaciones de virus de la familia herpes (virus Los microorganismos causantes de bacteriemia más frecuen- herpes simple [VHS], virus varicela-zoster [VVZ], citomega- tes son Sthapylococcus coagulasa negativos, Streptococcus viri- lovirus [CMV]) son comunes en pacientes con hemopatías dans (especialmente en caso de mucositis oral) y BGN como malignas, especialmente durante el tratamiento con esteroi- enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. En caso de un se- des, tras quimioterapia y en el trasplante de progenitores he- gundo episodio de fiebre siempre se debe pensar en sobrein- matopoyéticos (TPH) alogénico. fección por hongos como Candida o por bacterias con factores Desde la década de los 60 sabemos que la intensidad y de resistencia seleccionadas por el tratamiento antibiótico duración de la neutropenia post-quimioterapia son los prin- previo. También se pueden aislar hongos filamentosos en cipales factores de riesgo infeccioso en los pacientes oncoló- hemocultivo como Fusarium, Scedosporium, Acremonium o, en gicos. A principios de los años 70 se introdujo el uso de la te- caso de aspergilosis, A. terreus. El riesgo para el paciente es rapia antibiótica empírica precoz en los pacientes con muy diferente según el germen aislado; se estima que la mor- neutropenia febril, que trajo aparejada una importante dis- talidad asociada a bacteriemia por Streptococcus viridans es del minución de la mortalidad por infecciones bacterianas. 15%, mientras que las candidemias alcanzan el 40%. En los últimos 15 años distintos grupos de investigado- res han propuesto dividir a los pacientes con neutropenia febril en grupos de riesgo para evitar su manejo uniforme Infección del catéter (independiente de la gravedad del proceso), y poder imple- mentar así las estrategias de terapia antibiótica, diferenciadas Los criterios clínicos de infección en los dispositivos de ac- según las características del paciente y del cuadro clínico3. ceso vascular central son inespecíficos y poco sensibles. Nor- malmente se sobrevaloran los signos de infección o se asume que el foco infeccioso se encuentra en el catéter por descar- Criterios de sospecha te de otras focalidades, produciendo una retirada innecesaria de los dispositivos vasculares4. Las infecciones locales suelen En los pacientes neutropénicos el signo inicial de infección caracterizarse por manifestaciones inflamatorias, incluyendo más frecuente es la fiebre, que puede estar acompañada o no induración, eritema, elevación de la temperatura local, dolor de focalidad infecciosa. Sin embargo, la fiebre y el compo- o picor en el punto de inserción cutánea. Estas infecciones nente inflamatorio que acompaña a la focalidad infecciosa locales pueden progresar y llegar a producir una bacteriemia. pueden no estar presentes debido a la situación de inmuno- Para reducir este riesgo es habitual utilizar catéteres tuneli- depresión del paciente o al uso de tratamientos analgésicos zados, de mayor longitud, con un trayecto subcutáneo entre con acción antipirética. Por este motivo, la presencia de el punto en el que se produce la canalización vascular y el inestabilidad hemodinámica, afectación del estado general o punto de inserción cutánea del catéter. En este último pun- la aparición de focalidad en la que exista dolor, mínimo to se coloca un fieltro de Dacron, que estimula la formación eritema o induración, deben considerarse, a priori, signos de fibrosis local para dificultar aún más el acceso a los gér- infecciosos con el valor suficiente para iniciar el algorit- menes cutáneos. Estos dispositivos tienen el inconveniente mo diagnóstico y terapéutico empírico de la neutropenia fe- de requerir una colocación quirúrgica y no pueden ser reti- bril. rados a través de guía, como los no tunelizados. El manejo de las infecciones sistémicas asociadas a caté- ter central consiste en realizar un tratamiento antibiótico Formas clínicas sistémico y decidir sobre su retirada o sellado con antibióti- cos (fig. 1)4. La técnica del sellado consiste en la exposición Fiebre sin foco de cada una de las luces del catéter venoso central (CVC) a una concentración de antibiótico capaz de ejercer una acti- Es la forma clínica más frecuente; en el 50% de los pacientes vidad bactericida o fungicida sobre todas las células que neutropénicos con fiebre no se llega a documentar un foco componen la biopelícula. La concentración recomendable clínico ni aislamiento microbiológico. Las infecciones bacte- del antibiótico debe ser al menos mil veces superior a la rianas, sobre todo por BGN, pueden producir un shock sép- concentración mínima inhibitoria (CMI) del agente causal. tico y el fallecimiento del paciente en menos de 24 horas. En El volumen total de la solución debe ser de 2-5 ml, en fun- esta situación nos vemos obligados a iniciar un tratamiento ción del tipo de CVC. Se le debe añadir 50-100 UI de he- antibiótico de forma empírica, el cual ha demostrado reducir parina a la solución para evitar la trombosis del CVC, aun- 1420 Medicine. 2008;10(21):1419-28
    • COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO Infección de catéter vascular central Staphylococcus spp. Staphylococcus Bacilos Hongos y micobacterias coagulasa negativo aureus gramnegativos En ambos tipos de catéter Catéter no tunelizado Catéter no tunelizado Catéter no tunelizado Retirar el catéter y Retirar el catéter y Retirar el catéter y Retirar el catéter y realizar realizar tratamiento realizar tratamiento realizar tratamiento tratamiento apropiado hasta sistémico 7 días. sistémico sistémico pasados al menos 14 días del Es posible mantener el ≥14 días 10-14 días último hemocultivo positivo catéter con tratamiento sistémico 7 días y sellado durante 10-14 días Catéter tunelizado Catéter tunelizado Tratamiento sistémico y sellado Se recomienda retirar el catéter Catéter tunelizado del catéter ≥14 días En ausencia de otros accesos vasculares es posible mantener el catéter realizando tratamiento Es posible mantener el catéter En ambos tipos de catéter sistémico 10-14 días y sellado con tratamiento sistémico 7 días durante 14 días. En caso de y sellado durante 10-14 días deterioro del estado general o Si las manifestaciones Ecocardiografía transesofágica no respuesta al tratamiento: empeoran o persisten, retirar el retirar el catéter y realizar catéter y realizar tratamiento tratamiento sistémico durante sistémico apropiado durante 10-14 días 7 días Si se diagnostica endocarditis o trombosis séptica: retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico durante 4-6 semanas Si persiste la bacteriemia / funguemia o hay una falta de respuesta 3 días después de la retirada del catéter e inicio del tratamiento antibiótico / antifúngico apropiado Fig. 1. Manejo de la infección de los catéteres vasculares centrales. Modificada de Raad I et al 4. que algunos autores consideran opcional esta medida. Una Sinusitis de las soluciones más utilizadas de sellado es la de teicopla- nina: se diluye un vial de 200 mg en 20-40 ml de suero fi- En el paciente neutropénico puede estar producida por As- siológico y se infunden 4,5 ml de esta solución, junto a 0,5 pergillus (A. flavus) y por mucorales (Mucor, Absidia, Rhizopus ml de heparina sódica al 1%. y Rizomucor). Las esporas del aire invaden la mucosa causan- do necrosis del tejido y extendiéndose hacia la órbita y el seno cavernoso. Debemos sospechar esta infección en caso Infección pulmonar de paciente neutropénico con rinorrea, edema palpebral y la- grimeo, aparición de escaras negras en los orificios o tabique El cuadro clínico puede consistir en fiebre aislada frecuente- nasal, pérdida de visión y afectación del III y IV par. El tra- mente con caída de la saturación de oxígeno o bien acompa- tamiento se basa en la administración de anfotericina B y ñarse de disnea, tos, dolor torácico y expectoración. La ra- limpieza quirúrgica. diografía de tórax es poco sensible para detectar cambios en el parénquima pulmonar en estadios iniciales, por lo que ante la sospecha es recomendable la realización de una to- Infecciones de orofaringe mografía axial computarizada (TAC) torácica. Durante los primeros 10 días de neutropenia la etiología más frecuente es Aquellos pacientes con mucositis inducida por quimio-radio- la infección bacteriana (enterobacterias, neumococo, Hemop- terapia y neutropenia son muy susceptibles a presentar esto- hilus influenzae). Cuando la duración de la neutropenia es su- matitis, gingivitis y periodontitis por VHS o Candida spp. La perior a 10 días el diagnóstico diferencial debe incluir los mucositis orofaríngea grave predispone a sepsis por Strepto- hongos filamentosos (Aspergillus spp., especialmente A. fumi- coccus del grupo viridans, especialmente S. mitis y S. oralis, gatus, más raro A. terreus). La mejor prueba para el diagnós- que pueden dar lugar a un cuadro clínico de shock séptico tico etiológico es la fibrobroncoscopia con lavado broncoal- con distrés respiratorio y exantema con una alta mortalidad. veolar de forma precoz (no exenta de riesgo). La mucositis por el VHS se debe en la gran mayoría de los Medicine. 2008;10(21):1419-28 1421
    • ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II) casos a la reactivación del virus. Como medidas preventivas dilatación del ciego con contenido líquido y el engrosamien- se recomienda la valoración y el tratamiento por el odontó- to difuso de la pared. El tratamiento antibiótico se basa en logo antes de comenzar quimioterapia (o someterse a un la asociación de un betalactámico activo frente a P. aerugi- trasplante de progenitores hematopoyéticos) y el manteni- nosa asociado a vancomicina o teicoplanina y metronidazol. miento de una buena higiene oral, usando enjuagues con Son necesarias, además, nutrición parenteral y sonda naso- clorhexidina y lavado dental con cepillo suave si es posible. gástrica de descompresión intestinal. En caso de perforación con peritonitis se trata de un cuadro muy grave que requiere hemicolectomía, con alta mortalidad. Esofagitis Es una inflamación difusa de la mucosa esofágica que se ma- Manejo diagnóstico nifiesta con dolor retroesternal intenso y odinofagia. Los agentes causales más frecuentes son Candida spp., VHS y, en Disponemos cada vez de más y mejores métodos diagnósti- caso de TPH, citomegalovirus (CMV). Para el diagnóstico cos, a pesar de lo cual sigue siendo enormemente dificultoso es necesario un examen endoscópico con toma de biopsias, detectar de forma precoz los procesos infecciosos en los pa- aunque el riesgo de sangrado es alto. Se debe realizar un tra- cientes leucopénicos, especialmente en el caso de las infec- tamiento empírico mientras se reciben los resultados de la ciones fúngicas. Cuando las técnicas diagnósticas identifican biopsia y el cultivo con fluconazol 400 mg al día durante 14- una focalidad infecciosa o se realiza un aislamiento micro- 21 días y aciclovir 5 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa biológico que permita hacer tratamiento dirigido es tarde durante 7-14 días. para muchos pacientes, en los que la gravedad del cuadro séptico ya supera nuestra capacidad terapéutica. La menor mortalidad asociada a la fiebre sin focalidad se debe, en gran Candidiasis hepatoesplénica parte, a la presencia en estos pacientes de una cantidad de gérmenes inferior al nivel de detección de los medios diag- Ocurre como consecuencia de la diseminación de Candida nósticos actuales e inferior por tanto a la de pacientes que sí spp. al hígado, bazo y con menor frecuencia a los riñones por presentan foco clínico o aislamiento microbiológico. translocación de levaduras que colonizan la mucosa intesti- La exploración de laboratorio de todo paciente con leu- nal. Se suele objetivar durante la fase de recuperación leuco- copenia y fiebre debe estar orientada a tres finalidades: eva- citaria, cuando se produce una respuesta inflamatoria con luar el estado general, detectar focalidad clínica y su proba- fiebre, hepatoesplenomegalia y elevación de fosfatasa alcali- ble etiología. Se recomienda solicitar al inicio del proceso na. En la ecografía y la TAC abdominal se visualizan múlti- febril hemograma, pruebas de función renal y hepática, pro- ples abscesos en hígado y bazo. Para el diagnóstico definiti- teína C reactiva, análisis de orina, radiografía de tórax, he- vo es necesario realizar biopsia de una lesión, ya que mocultivos y urocultivo. Los pilares del diagnóstico etiológi- generalmente cursa sin candidemia. Sin documentación de la co de la neutropenia febril son los cultivos, las técnicas de especie de hongo el tratamiento de elección en pacientes que imagen y la serología. no han recibido profilaxis con fluconazol, ni tienen antece- dentes de fungemia o colonización por especies de Candida resistentes a fluconazol, es fluconazol 300-400 mg por vía in- Cultivos travenosa cada 12 horas, pasando posteriormente a la vía oral tras la estabilización clínica. En pacientes con infección por Los hemocultivos son la principal fuente de aislamientos mi- una especie resistente a fluconazol o que reciben profilaxis crobiológicos en el paciente con neutropenia febril, aunque con fluconazol se puede usar caspofungina o formulación li- se debe tratar de obtener muestras para cultivo de cualquier pídica de anfotericina B, pasando posteriormente a un trata- localización en la que se sospeche focalidad infecciosa (san- miento por vía oral con voriconazol. Normalmente se re- gre, exudado de heridas, úlceras, abscesos, lavado bronco- quiere un tratamiento de 6 meses para la curación. alveolar, etc., en función de las circunstancias clínicas del pa- ciente). Antes de iniciar el tratamiento antibiótico empírico se Tiflitis deben extraer una o más muestras de hemocultivo5. En ge- neral, las bacteriemias se clasifican como transitorias (habi- Se trata de una enterocolitis necrosante que afecta a la pared tualmente tras manipulación de un tejido infectado), inter- del ciego, extendiéndose hacia el colon ascendente y el íleon. mitentes (asociadas a absceso o a infecciones localizadas, Es debida a una invasión por la flora del colon de las úlceras como neumonías, infecciones del tracto urinario, etc.) y secundarias a la quimioterapia. Está causada por múltiples continuas (observadas en infecciones intravasculares como microorganismos que incluyen BGN y enterobacterias, así catéter, endocarditis, tromboflebitis séptica o aneurismas como anaerobios, especialmente Clostridium septicum. Cursa micóticos). En el contexto de la neutropenia febril las bacte- con un cuadro de dolor abdominal inicialmente localizado en riemias más frecuentes son las intermitentes, cuyo diagnósti- la fosa ilíaca derecha, náuseas, vómitos, distensión abdominal co requiere habitualmente la extracción de hemocultivos se- y diarrea, que puede ser hemorrágica. El diagnóstico se rea- riados cuando se sospecha un proceso séptico (habitualmente liza mediante ecografía y TAC, que ponen de manifiesto la con la aparición de fiebre y/o hipotensión). 1422 Medicine. 2008;10(21):1419-28
    • COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO Existen tres factores que determinan el rendimiento patógeno responsable del cuadro de septicemia en el 30% diagnóstico de los hemocultivos: el volumen extraído, el nú- restante. Los Streptococcus del grupo viridans invierten estos mero de hemocultivos y los intervalos que deben existir en- porcentajes, considerándose que el 30% de los aislamientos tre las extracciones. El volumen de sangre extraído es la va- de este germen se deben a contaminación. riable que más influye en el rendimiento del hemocultivo, aunque no existe consenso sobre el volumen ideal a extraer. La mayoría de los autores recomienda extraer entre 10 y Técnicas de imagen 40 ml de sangre para pacientes adultos (1-2 ml en neonatos; 3-5 ml en niños y 5-10 ml en adolescentes)6. Tampoco exis- La radiografía de tórax continúa siendo una herramienta te consenso sobre el número de hemocultivos que se deben fundamental en el manejo diagnóstico; sin embargo, presen- extraer y los intervalos de tiempo que deben existir entre ta dos importantes limitaciones13: baja sensibilidad (alrede- ellos cuando se sospecha un cuadro séptico. La extendida sis- dor del 45% en pacientes sometidos a trasplante de progeni- temática de realizar entre 2 y 3 hemocultivos de forma con- tores hematopoyéticos al inicio del cuadro febril; 60% secutiva en las primeras 24 horas desde el inicio de los signos durante el seguimiento) y limitada caracterización de las le- de septicemia se basa en artículos realizados a mediados de siones. los años 807,8. Diversos autores han tratado de establecer di- Si se sospecha la presencia de una infección pulmonar las rectrices en este sentido, aunque la práctica clínica sigue técnicas de elección en la detección y exclusión son la TAC siendo heterogénea. La opción más frecuente en los últimos de alta resolución (TACAR) y la TAC multicorte14, con coli- años es la de obtener sólo 2, uno durante el pico febril inicial maciones iguales o menores de 1,5 mm. Se estima que su sen- y otro 30 minutos después. sibilidad es del 87%, con una especificidad del 88% (fig. 2). En un reciente artículo de la Clínica Mayo9 en el que La TAC nos puede facilitar el diagnóstico de infección analizaron más de 37.000 hemocultivos se recomienda reali- pulmonar de media 5 días antes que la radiografía de tórax. zar, coincidiendo con los signos iniciales de septicemia, 2 ex- Si la TACAR es normal, la aparición en la semana posterior tracciones simultáneas de distintas vías periféricas (o una de una condensación en la radiografía de tórax ocurre de for- extracción de vía periférica y otra de catéter central si el pa- ma excepcional y prácticamente nunca antes de 5 días. En ciente dispone de uno). Cada extracción debe ser de 20 ml de la mayoría de los casos, si se aprecian infiltrados en la TA- sangre, 10 ml se inocularán en un dispositivo de hemoculti- CAR, la neumonía se puede verificar por radiografía con- vo con medio aerobio y 10 ml en medio anaerobio. Durante vencional en 5-10 días15. Además, en caso de detectar un in- las siguientes 24 horas que siguen a la extracción inicial de filtrado, la TAC permite un mejor uso de técnicas invasivas, hemocultivos proponen extraer un máximo de 2 hemoculti- como la fibrobroncoscopia. vos más, separados al menos por 30 minutos, si persistiera la Los criterios radiológicos mayores de infección fúngica fiebre o los signos sépticos. en el tracto respiratorio inferior son el signo del halo y el En caso de disponer de catéter central, si se positiviza el menisco aéreo (cavitación rodeada de un área de consolida- hemocultivo extraído del catéter antes (dos horas o más) que ción). El signo del halo tiene un alto valor predictivo en el el extraído por venopunción directa sugiere que el origen de paciente inmunodeprimido, aunque tres cuartas partes desa- la infección es el propio dispositivo intravascular10,11. La parecen en la primera semana tras su diagnóstico16, por lo cuantificación de las unidades formadoras de colonias en he- que es fundamental realizar una TAC o TACAR en todo pacien- mocultivos simultáneos de sangre periférica y catéter central te con neutropenia febril que no responda a antibioterapia empíri- es el método más fiable para el diagnóstico de infección sis- ca y carezca de alteraciones en la radiografía de tórax. Un retra- témica asociada al catéter según un reciente metaanálisis12, so en la realización de la TAC nos dará condensaciones no aunque el uso de esta técnica ha sido limitado a causa de su específicas, hasta un 50% si se realiza de 6 a 10 días después laboriosidad y coste. de la aparición del signo del halo. Se debe hacer un diagnós- No existe consenso sobre la extracción de hemocultivos tico diferencial con otros procesos que producen esta misma tras el inicio del tratamiento antibiótico empírico. Parece ra- imagen, como la mucormicosis, Candida, virus (VHS, CMV), zonable realizar de nuevo hemocultivos seriados con cada cam- granulomatosis de Wegener, sarcoma de Kaposi y metástasis bio en el tratamiento antimicrobiano, ya que con estos cambios hemorrágicas. se intenta abarcar gérmenes no cubiertos o resistentes, cuyo Es muy importante tener en cuenta que a pesar de un co- crecimiento en los hemocultivos no debe estar comple- rrecto tratamiento antifúngico las lesiones pueden aumentar tamente inhibido por el tratamiento antibiótico previo al entre 3 y 4 veces su tamaño durante los primeros 7 días, so- cambio. bre todo si este aumento coincide con la recuperación de la No todos los aislamientos microbiológicos tienen tras- neutropenia (no indica fracaso terapéutico). cendencia clínica, por lo que se debe evaluar la situación clí- nica del paciente para detectar posibles contaminaciones de los hemocultivos. Los gérmenes que con más frecuencia pro- Serología ducen contaminación de los hemocultivos son los Staphylococ- cus coagulasa negativos y los Streptococcus del grupo viridans. Los estudios de serología tienen una especial relevancia en el Alrededor de un 70% de los aislamientos de Staphylococcus co- diagnóstico y seguimiento de las infecciones fúngicas. Se ba- agulasa negativos son consecuencia de la contaminación del san en la detección de polisacáridos de la pared celular (ga- hemocultivo durante su manipulación, considerándose como lactomanano, 1-3- -D-glucano, manano) o de anticuerpos Medicine. 2008;10(21):1419-28 1423
    • ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II) Patológica Sospecha de infección Rx tórax TAC pulmonar* Normal/dudosa Normal Patológica Patológica LBA Control clínico + – Patológica Tratamiento Tratamiento específico dirigido No respuesta Respuesta Control de TAC previo a próxima QT Fig. 2. Secuencia de las pruebas de diagnóstico ante la sospecha de infección pulmonar en paciente neutropénico febril. Modificada de Link H et al14. LBA: lavado broncoalveolar; QT: quimioterapia; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada. *Fiebre persistente a pesar de adecuado tratamiento empírico o focalidad clínica pulmonar (tos, expectoración, dolor torácico, etc.) frente a los mismos. La ausencia de un “estándar de oro” en Anticuerpos anti-micelio el diagnóstico de la infección fúngica y el tardío desarrollo de La fase micelial de Candida spp. se asocia a invasión tisular. La kits comerciales han dificultado los estudios sobre su eficacia. determinación de estos anticuerpos está aportando resulta- dos muy prometedores en recientes estudios19,20. Galactomanano Se realiza mediante un kit comercial a través del método de ELISA. Su detección y cuantificación es útil como técnica de Criterios de ingreso hospitalario cribado, confirmación diagnóstica de aspergilosis y monito- y en Unidad de Cuidados Intensivos rización de la respuesta tras el inicio del tratamiento antifún- gico. Presenta demostrada utilidad para confirmar la infec- Por norma general, los pacientes con neutropenia febril deben ción por Aspergillus en sangre, líquido cefalorraquídeo ser considerados de alto riesgo y recibir de forma inmediata (LCR) y secreciones bronquiales, siendo considerado crite- tratamiento antibiótico intravenoso en régimen hospitalario. rio microbiológico de infección fúngica invasiva (IFI)17. Sin Sin embargo, el tratamiento oral en régimen ambulatorio de embargo, no detecta infecciones por Fusarium ni Zygomicetos. pacientes cuidadosamente seleccionados es viable para adultos Se recomienda realizar al menos dos determinaciones sema- con bajo riesgo de complicaciones. Sólo deben considerarse nales durante el periodo de neutropenia. pacientes de bajo riesgo aquellos sin focalidad infecciosa ni signos o síntomas de infección sistémica, excepto la fiebre5, Betaglucano como se describe en la tabla 1. Una vez más, no existe con- Es un polisacárido que forma parte de la pared celular de un senso entre distintos grupos de investigadores. Los criterios amplio rango de hongos, incluyendo Candida, Aspergillus y que deben utilizarse para clasificar a un paciente como de bajo Fusarium. No se encuentra en mamíferos ni virus, pero sí en riesgo de complicaciones sépticas varían según los distintos algunas plantas y bacterias (ubicuo), por lo que pueden pro- autores, aunque la mayoría coinciden en el elevado valor de ducirse con facilidad contaminaciones. Disponemos de un tres parámetros: neutropenia esperable de escasa duración (in- kit comercial que fue aprobado por la Food and Drug Admi- ferior a 7-10 días), ausencia de focalidad infecciosa y de afec- nistration (FDA) en mayo de 2004 como medio cualitativo de tación del estado general. El tratamiento ambulatorio más uti- detección de betaglucano, con la finalidad de ayudar en el lizado es combinado: ciprofloxacino (400 mg cada 12 horas) diagnóstico de la IFI. A pesar de ser un marcador “panfúngi- con amoxicilina clavulánico (500 mg cada 8 horas), vía oral. co” sólo existe experiencia en la detección de Candida y As- Actualmente no hay datos suficientes para administrar pergillus; con el resto de los hongos es anecdótica. Parece tratamiento oral en los pacientes pediátricos con neutropenia presentar un gran potencial para el cribado y ayuda al diag- febril de bajo riesgo, aunque se admite la administración de nóstico de la IFI18. antibióticos intravenosos durante al menos 48 horas y conti- nuar con terapia oral de forma ambulatoria una vez compro- Manano bada la ausencia de complicaciones del cuadro infeccioso5,21, Es el antígeno mayoritario de la pared celular de Candida spp. siempre que el recuento de neutrófilos sea superior a 0,1 Disponemos de un kit comercial para su determinación, aun- x109/l y la radiografía de tórax normal, no se observe muco- que los resultados de los estudios son contradictorios. Se es- sitis severa, comorbilidad o signos de sepsis. Uno de los tra- pera que demuestre utilidad al combinar su determinación tamientos más empleados por su eficacia y presentación oral con la de los anticuerpos anti-manano. (sobres granulados y suspensión) es cefixima (pacientes de 6- 1424 Medicine. 2008;10(21):1419-28
    • COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO TABLA 1 neutropenia febril. Disponemos de guías realizadas por co- Pacientes adultos con neutropenia febril de bajo riesgo mités de expertos diseñadas para facilitar las decisiones sobre Características del paciente el manejo de la profilaxis y el tratamiento antimicrobiano; Pacientes menores de 60 años (sin incluir pacientes de menos de 16 años) sin embargo, no es posible generalizar ningún esquema, fár- Régimen extrahospitalario al iniciarse la fiebre maco o período de tratamiento específico, por lo que necesi- Posibilidad de desplazamiento al centro hospitalario en menos de 1 hora tamos personalizar el esquema terapéutico en función de las Cáncer en remisión parcial o completa características del paciente, de la incidencia y de la sensibili- Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dad antibiótica que presenten los agentes patógenos en cada Ausencia de diabetes centro. Ausencia de hemorragia activa Al inicio del cuadro febril (temperatura de 38,3 °C o su- Ausencia de antecedentes de infección fúngica perior de forma puntual o 38 °C o superior durante más de Ausencia de profilaxis/tratamiento antibiótico en el mes previo una hora) se debe administrar terapia antibiótica empírica de Características del episodio febril forma inmediata a todo paciente neutropénico (neutrófilos Temperatura inferior a 39º C < 0,5x109/l)5. Los pacientes afebriles que presenten signos o Síntomas de enfermedad moderados, leves o ausentes síntomas de infección también deben recibir antibioterapia Ausencia de hipotensión empírica. Ausencia de estado confusional u otros signos de afectación neurológica Tras 30 años de extensos estudios no existe consenso so- Ausencia de signos de infección del catéter bre el uso de monoterapia o duoterapia en la neutropenia fe- Ritmo respiratorio inferior a 20 inspiraciones por minuto bril de alto riesgo. Varios trabajos han demostrado que no Sin dolor abdominal existen diferencias notables entre el uso de monoterapia o la Pruebas complementarias combinación de múltiples antibióticos de forma empírica en Recuento de neutrófilos > 0,1 109/l los episodios no complicados de neutropenia febril. La figu- Recuento de monocitos > 0,1 109/l ra 3 recoge las distintas opciones y recomendaciones de tra- Duración de la neutropenia < 7 días tamiento antibiótico y antifúngico empíricos. Resolución de la neutropenia esperable en menos de 10 días Radiografía de tórax normal Bioquímica hepática y renal normales Monoterapia Los antibióticos que han mostrado eficacia en monoterapia 12 kg: 50 mg/día; 12-25 kg: 100 mg/día; 25-37 kg: 200 son betalactámicos de amplio espectro: cefepime, imipenem y mg/día; 37-50 kg 300 mg/día; más de 50 kg: 400 mg/día). meropenem. Piperacilina-tazobactam es una alternativa váli- No debemos olvidar que el tratamiento domiciliario de la da. El espectro de estos antibióticos no cubre habitualmente neutropenia febril de bajo riesgo también tiene algunos in- los Staphylococcus coagulasa negativos, SAMR, algunas cepas convenientes, como el riesgo de complicaciones graves que no de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus del grupo viridans. podrían ser diagnosticadas y tratadas adecuadamente, riesgo de falta de adherencia al tratamiento, falsa sensación de segu- ridad y la necesidad de contar con los equipos e infraestructu- Tratamiento combinado ra necesarios para este tratamiento, por lo que la selección de los pacientes debe ser extremadamente cuidadosa. Es recomendable realizar un tratamiento combinado con do- En cuanto a los criterios de ingreso en la Unidad de Cui- ble terapia antibiótica en pacientes que presentan foco séptico dados Intensivos (UCI) son difíciles de establecer, ya que son evidente, hipotensión, signos de infección en el sitio de inser- muy variables en función de la situación clínica de cada pa- ción del catéter (o fiebre tras su manipulación), colonización ciente y de la dotación técnica y personal de la planta con- por SARM, colonización por BGN no fermentador (Pseudo- vencional en cada centro. En general, los pacientes con ines- monas aeruginosa, Acinetobacter spp.), tratamiento betalactá- tabilidad hemodinámica que no responden tras el aporte de mico dentro de los 30 días previos o si existen problemas de antibióticos, sueroterapia, expansores plasmáticos y dopami- elevadas resistencias a antimicrobianos en el centro asisten- na, así como aquellos que presentan descenso de la satura- cial. El tratamiento combinado consiste en añadir a cual- ción de oxígeno a pesar de reservorio al 100% (o ventilación quiera de estos betalactámicos un aminoglucósido y/o un no invasiva si está disponible para su uso en planta) en rela- glucopéptido. Los aminoglucósidos pueden ser administra- ción con un cuadro séptico, debemos considerar que han dos en una única dosis diaria, con la misma eficacia y reduc- agotado las medidas terapéuticas convencionales y tienen ción de toxicidad22. Pacientes con alergia a los betalactámicos por tanto criterios de ingreso en la UCI. deben recibir tratamiento con aztreonam y un aminoglucó- sido. En caso de sepsis grave, shock séptico o síndrome de di- ficultad respiratoria debe iniciarse tratamiento combinado Tratamiento empírico y modificaciones con tres antibióticos: un betalactámico, un aminoglucósido y en función de la respuesta un glucopéptido. En infecciones por grampositivos resisten- tes se debe valorar el uso de linezolid, con precaución ya que El tratamiento antimicrobiano empírico tiene una eficacia es mielotóxico y se ha asociado a aumento de mortalidad por demostrada para reducir la elevada tasa de mortalidad de la gramnegativos. Medicine. 2008;10(21):1419-28 1425
    • ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II) Neutropenia febril Shock séptico, foco clínico, aislamiento microbiológico, resistencias antimicrobianas en el centro, alergia a betalactámicos de alto riesgo o su administración en los 30 días previos Terapia combinada Betalactámico1 + aminoglucósido y/o glucopéptido Monoterapia: Pauta más extendida Infección catéter, Sepsis grave, cefepime, imipenem, (potencia la actividad aislamiento de shock séptico o dificultad meropenem frente a gramnegativos, grampositivos respiratoria Alternativa: más virulentos) colonización por piperacilina-tazobactam Pneumocococcus resistente o por S. sureus meticilín-resistente Betalactámico Betalactámico Betalactámico + + aminoglucósido2 + glucopéptido4 aminoglucósido + glucopéptido 3°-5° día de tratamiento empírico con persistencia febril Terapia combinada Betalactámico1 + aminoglucósido + glucopéptido Betalactámico1 + aminoglucósido y/o glucopéptido 5° - 7° día de tratamiento empírico con persistencia febril5 Iniciar tratamiento antifúngico empírico Mantener betalactámico Suspender glucopéptido si hemocultivos (-) y estabilidad hemodinámica3 Valorar suspensión de aminoglucósido (en especial si tratamiento combinado con anfotericina) Fig. 3. Tratamiento empírico de la neutropenia febril durante la primera semana si no se produce respuesta clínica. 1 Cefepime, imipenem, meropenem o piperaciclina-tazobactam. 2 Amikacina, gentamicina, tobramicina. 3 Excepto si existen factores de riesgo de infección por grampositivo. 4 Para agunos autores la presencia de mucositis, profilaxis previa con quinolonas, y la elevación súbita de la temperatura más de 40° (que sugiere infección por Strep- tococcus del grupo viridans) son indicación para añadir un glucopéptido. 5 Descartar causas no infecciosas de fiebre y foco clínico (realizar tomografía axial computarizada de tórax si el paciente presenta clínica respiratoria y la radiogra- fía simple es normal). Manejo durante la primera semana al antibiótico empleado, infección no bacteriana (fúngica, víri- de tratamiento empírico ca, parasitaria), aparición de una segunda infección, niveles inadecuados del antibiótico en la sangre o tejidos (farmacoci- Para determinar la eficacia del régimen antibiótico inicial se nética no adecuada), infección de área no vascularizada (absce- requieren al menos 3-5 días, aunque algunos pacientes pre- sos, catéter, etc.) o presencia de fiebre no infecciosa (tabla 2). cisarán un reajuste anterior de su tratamiento si se produce un rápido deterioro clínico. El tiempo hasta la defervescen- Fiebre persistente tras 3 días de antibioterapia empírica. cia cuando el tratamiento antibiótico es el adecuado oscila 1. Paciente con condiciones clínicas estables: mantener el entre los 2 y 7 días (5 días de media; 2 en los de bajo riesgo). mismo tratamiento. 2. Paciente con progresión de su cuadro infeccioso o que Paciente afebril tras 3-5 días de tratamiento presente toxicidad por fármacos: se debe modificar el trata- Si el germen está identificado habrá que modificar la anti- miento antibiótico en función de las circunstancias clínicas y bioterapia según la sensibilidad y mantener antibioterapia de del tratamiento empírico inicial realizado: a) monoterapia amplio espectro (durante al menos una semana). inicial: reevaluar la necesidad de glucopéptido y/o aminoglu- Si no se identifica el germen ni el foco clínico, se man- cósido; b) duoterapia inicial sin glucopéptido: reevaluar cri- tendrá el mismo régimen durante un mínimo de 7 días. terios para el tratamiento con glucopéptido (fig. 3) y c) duo- terapia con glucopéptido: añadir un aminogluósido. Paciente con fiebre persistente Valorar las diversas causas que pueden ser responsables de esta Fiebre persistente tras 5-7 días de antibioterapia empí- situación: infección bacteriana resistente o con respuesta lenta rica. Los hongos constituyen el 30-40% de los aislamientos 1426 Medicine. 2008;10(21):1419-28
    • COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO TABLA 2 clusión en un programa de trasplante de progenitores hema- Causas no infecciosas de fiebre topoyéticos. La toxicidad y los efectos secundarios del vori- Transfusión: en general produce fiebre en el curso de las 6 horas siguientes conazol, y sobre todo de la caspofungina, son inferiores a los Fármacos: hipersensibilidad o por efecto directoa de la anfotericina B en cualquiera de sus formulaciones26. Actividad de la enfermedad de base (linfoma, crisis blástica LMC, etc.) Anfotericina B es el antifúngico de elección si existe do- Síndrome de lisis tumoral lor a la palpación de los senos paranasales o lesiones ulcera- Hematomas (cualquiera, aunque principalmente en sistema nervioso central) das en la mucosa nasal compatibles con zigomicosis, así Tromboembolismo pulmonar como en el tratamiento empírico de la neutropenia febril en Infarto esplénico niños. Las lesiones periungueales necróticas sugieren infec- Insuficiencia suprarrenal (reducción de corticoides, infiltración suprarrenal) ción por Fusarium spp., siendo voriconazol el tratamiento En el trasplante: síndrome del implante y enfermedad injerto contra huésped (dirigido) de elección en este caso. a Daunorubicina, citarabina, mercaptopurina, L-asparaginasa, clorambucilo, hidroxiurea, Caspofungina ha demostrado ser tan efectiva en el trata- bleomicina, procarbacina; penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, tetraciclinas, glucopéptidos, nitrofurantoína e isoniacida entre otros. miento empírico de la neutropenia febril como anfotericina LMC: leucemia mieloide crónica. B liposomal, con mejor perfil de seguridad (nefrotoxicidad aproximadamente del 2%), por lo que la consideramos el tra- realizados a partir del quinto día de neutropenia febril14, da- tamiento de elección en el paciente adulto. No dispone de tos que coinciden con la incidencia de infección fúngica en- autorización para su uso en pacientes pediátricos. contrada en las autopsias de pacientes con neutropenia febril En caso de infección fúngica probable o probada, sin una sin respuesta a tratamiento antibiótico23. En los últimos años correcta respuesta a tratamiento, se debe valorar el uso si- diversos grupos de investigadores están cuestionando el uso multáneo de dos antifúngicos. Disponemos de estudios in vi- de la terapia antifúngica empírica. La evidente mejora de las tro e in vivo que indican antagonismo cuando se inicia anfo- técnicas diagnósticas ha impulsado la propuesta de estrate- tericina B durante el tratamiento con azoles lipofílicos, por gias terapéuticas alternativas, denominadas por distintos au- lo que las combinaciones empíricas de antifúngicos más re- tores como terapia “preventiva”24 o terapia “dirigida pre- comendables son: caspofungina más anfotericina B y caspo- coz”25, que se basan en el uso de antifúngicos tras la fungina más voriconazol. detección de signos o síntomas específicos de infección fún- Cualquiera de estas dos combinaciones son de elección gica (imágenes radiológicas, detección de galactomanano y, en la aspergilosis probable o probada con afectación del sis- de forma más reciente, betaglucano, manano, serología, tema nervioso central, insuficiencia respiratoria, imagen ra- PCR panfúngica, etc.). Sin embargo, muchas de estas técni- diográfica con afectación pulmonar extensa o evidencia de cas diagnósticas no se encuentran estandarizadas ni validadas diseminación con criterios de sepsis grave, pudiendo susti- en ensayos clínicos, por lo que hasta el momento no dispo- tuirse a las 2-3 semanas de tratamiento, si la evolución clíni- nemos de suficientes datos para poder prescindir de la tera- ca ha sido favorable y la imagen radiográfica ha mejorado pia antifúngica empírica. En la práctica clínica se debe ree- significativamente, por tratamiento oral con voriconazol o valuar el tratamiento antibiótico e iniciar un tratamiento itraconazol26. antifúngico entre el quinto y séptimo día de neutropenia fe- bril. Duración del tratamiento antimicrobiano Tratamiento antibiótico. Se debe retirar el glucopéptido si los cultivos son negativos y no hay ningún foco sugerente de El factor más importante que va a marcar la duración del tra- infección por grampositivos. Es recomendable retirar el ami- tamiento antimicrobiano es la recuperación del recuento de noglucósido para evitar la nefrotoxicidad (sobre todo si se neutrófilos. Los pacientes en los que la fiebre persiste tras re- añade anfotericina B como antifúngico), manteniendo sólo la cuperar en sangre periférica una cifra de neutrófilos superior antibioterapia con un betalactámico de amplio espectro. o igual a 0,5 109/l deben ser cuidadosamente estudiados para descartar un foco clínico. Debe sospecharse que esta fie- Tratamiento antifúngico. El 90% de las infecciones fúngi- bre es provocada por una infección fúngica, vírica, por mi- cas son producidas en el paciente neutropénico por dos es- cobacterias o por una causa no infecciosa. pecies de hongos: Candida spp. y Aspergillus spp. El trata- miento empírico debe ser eficaz contra ambos y provocar Pacientes de alto riesgo escasa toxicidad. Actualmente disponemos de dos fármacos Si los neutrófilos son superiores o iguales a 0,5 109/l, de- con indicación para el tratamiento empírico de una presunta saparece la fiebre durante dos días consecutivos y los cultivos infección fúngica en el paciente adulto con neutropenia fe- son negativos suspender la antibioterapia. bril: caspofungina y anfotericina B (liposomal o complejo li- Si los neutrófilos son inferiores a 0,5 109/l y el pacien- pídico). No incluimos como opción terapéutica la anfoterici- te se encuentra afebril algunos especialistas recomiendan na B desoxicolato por su elevada frecuencia de efectos continuar con tratamiento antibiótico oral hasta que se re- adversos, especialmente nefrotoxicidad (30% de los pacien- suelva la neutropenia. En los pacientes con neutropenias tes), existiendo presentaciones lipídicas menos tóxicas (ne- muy prolongadas en las que no se puede prever la recupera- frotoxicidad alrededor del 10%) con mayor eficacia. La insu- ción hematológica, se considera que tanto los antibióticos ficiencia renal se asocia a menor supervivencia en el como los antifúngicos pueden ser retirados tras dos semanas tratamiento del paciente oncológico y puede limitar su in- de tratamiento si además de desaparecer la fiebre y no de- Medicine. 2008;10(21):1419-28 1427
    • ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II) tectarse foco clínico el paciente se encuentra bajo observa- ✔ diagnosis. Curr Opin Oncol. 2001;13(4):229-35. patients: radiologic 13. Maschmeyer G. Pneumonia in febrile neutropenic ción, no presenta mucositis, ni constantes vitales inestables ni recuento de neutrófilos inferior a 0,1 109/l. ✔ • Link al. Antimicrobial therapyOA,unexplained fever in neutrope- 14. WV, et H, Bohme A, Cornely of Hoffken K, Kellner O, Kern nic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology Pacientes de bajo riesgo (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fe- ver, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie Es razonable retirar el tratamiento antibiótico tras una se- (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer mana afebril si el paciente presenta un buen estado general, Society). 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