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  • 1. editorial Revista Publicação da moreira jr. editora ltda. Brasileira de Rua Henrique Martins, 493 - CEP 04504-000 Tel.: (011)3884-9911 - Fax: (011)3884-9993 São Paulo - SP - E-mail: Medicina editora@moreirajr.com.br Web site: www.moreirajr.com.br Editor Coordenador NEUROPSIQUIATRIA Vladimir Bernik Conselho Editorial Alexandrina Meleiro (FMUSP) Abertura de conceitos amplia Antônio Egídio Nardi (UFRJ) Carlos R. de M. Rieder (HC Porto Alegre) estratégias terapêuticas Carmita H.N. Abdo (FMUSP) Chei Tung Teng (HC-FMUSP) Denise Hack Nicaretta (UFF) Sem dúvida existe hoje uma demanda cada vez maior dos serviços psiquiátricos no Doris Hupfeld Moreno (HC-FMUSP)Brasil e no mundo. Preconceitos e mitos caem pela galopante evolução da Psiquiatria Fábio Lopes Rocha (IPSEMG) Fábio G. Matos (UFCE)e a busca dos especialistas vem aumentando mais que a paralela formação dos espe- Fátima Vasconcellos (APERJ)cialistas. Hélio Teive (UFPR) A primeira consequência deste fenômeno é que a Psiquiatria, e algumas poucas Henrique Ballalai Ferraz (UNIFESP-EPM)outras especialidades médicas mostraram um crescimento científico profundo e de- Irismar Reis de Oliveira (UFBA)talhado, principalmente em pesquisas e em modernidade. Começando pela José Alberto Del Porto (UNIFESP-EPM) Kalil Duailibi - Fac. de Medicina de Santoreformulação dos conceitos e dos critérios de diagnóstico, que resultarão numa pró- Amaroxima edição do DSM-5, os quadros patológicos se definem melhor, permitindo o Luiz Augusto Franco de Andradedetalhamento progressivo das patologias nesta especialidade. (Hospital Albert Einstein - SP) A imediata resposta vem da ampliação consequente dos esquemas terapêuticos, Luiz Gonzaga Vaz Coelho (UFMG)hoje cada vez mais exatos e precisos, em função da observação de diferentes verten- Márcio Bernik (FMUSP) Marcos Pacheco de Toledo Ferraz (UNIFESP-tes de conhecimentos utilizadas para o aprimoramento do diagnóstico. Cada vez EPM)mais o médico tem condições de detalhar o quadro clínico do paciente, resultando Orlando Barsottini (UNIFESP-EPM)numa melhor abordagem terapêutica. Ricardo Alberto Moreno (HC-FMUSP) A presente edição é um exemplo desta evolução para a modernidade. Falar se hoje Ricardo S. Komatsu (FAMEMA)do Transtorno Afetivo Bipolar já não se baseia mais na limitação do diagnóstico. E, Sandra Odebrecht Vargas Nunes (UEL) Sérgio Luís Blay - UNIFESPcomo tão bem o abordam estes artigos, o Transtorno Bipolar é hoje considerado o Vanderci Borges (UNIFESP-EPM)“Espectro Bipolar”, pois muitos quadros limítrofes foram abrangidos por um diagnós- Vanessa de Albuquerque Cítero (UNIFESP)tico mais amplo, permitindo melhor o entendimento e a busca de soluções terapêuti- Vitor Tumas (FM Ribeirão Preto)cas. Esta busca de melhores soluções tem como consequência imediata a procura de Ylmar Corrêa Neto (UFSCA)medicamentos cada vez mais específicos. O que representa, em última instância,uma evolução cada vez maior da Psiquiatria. A Revista Brasileira de Medicina, ISSN 0034- Falando do diagnóstico do Espectro Bipolar, além da sintomatologia clínica, a evo- 7264, editada desde 1944, é publicada men-lução de cada paciente pode ser mais bem individualizada se levarmos em conta salmente (de jan/fev a dezembro) pela Moreiratambém os aspectos da personalidade. E o entendimento da personalidade, mesmo Jr. Editora Ltda. e destina-se a divulgar a inves-em níveis inconscientes, inserida num todo de vivências e de ações ambientais, pode tigação médica brasileira, por meio da publica- ção de artigos originais de estudos clínicos eser visto a partir de enfoques analíticos. Assim vem abrindo-se horizontes mais am- experimentais, considerados de bom nível ci-plos , que permitem uma adequação melhor do tratamento a cada caso clínico em entífico, realizados em nosso meio. Atuar comoparticular. Nem sempre colocar de lado as técnicas clássicas e tradicionais é válido, já instrumento do Ensino continuado em Medici-que estas sempre incorporaram mais elementos aos diagnósticos clínicos, permitin- na, estimulando e promovendo a publicaçãodo que realmente cada paciente pudesse ser entendido como um universo próprio, de artigos de atualização e revisão sistemática e de meta-análise, escritos por convite por es-com sua doença, mas com toda uma personalidade consciente e inconsciente, que, pecialistas reconhecidos. Atuar, por meio deno mínimo, altera a sua resposta à terapêutica instituída. cartas dirigidas ao Editor, como fórum para a Um os principais grupos terapêuticos no controle das fases de mania e de hipomania documentação de experiências pessoais e de-dos quadros do Espectro Bipolar são os antipsicóticos. Uma necessidade imperiosa bates de interesse médico-científico.no controle dos pacientes, tanto com sintomas positivos quanto os com sintomas Os conceitos e opiniões emitidos nos artigosnegativos. são de responsabilidade exclusiva dos auto- Estes partem desde a tradicional, e ainda usada, clorpromazina até os medicamen- res e nas propagandas são de responsabili-tos de última geração, cujos efeitos terapêuticos se observam desde o início da sua dade exclusiva dos anunciantes.administração. A adequada seleção dos mesmos, cada um mais apropriado a cadacaso, permite a recuperação mais rápida, mais eficiente e com menos efeitos colaterais. Todos os artigos publicados na Revista Brasi- leira de Medicina terão seus direitos resguar- Qual destes deverá ser usado vai depender do quadro clínico de cada paciente e do dados pela Moreira Jr. Editora Ltda. e só pode-objetivo que o psiquiatra traça quanto à sua recuperação. Escolhendo, por outro lado, rão ser publicados, parcial ou integralmente,o mais eficiente, mas também o que menos efeitos colaterais apresentem. Estes efei- com autorização por escrito da Editora.tos colaterais, quando não bem explicados e entendidos de parte a parte, o médico eo paciente/familiares podem ser um obstáculo ao tratamento. Daí a necessidade de Revista Brasileira de Medicina está registrada na lei de imprensa sob nº 5.142 em 06/05/77uma comunicação adequada entre ambas as partes. (3º Cartório de Registro de Títulos e E, por falar dos psicóticos atípicos, hoje um realce na moderna Psiquiatria, a pato- Documentos). Censura Federal Nº 2.340 - P.logia que também mais se beneficiou com estes avanços terapêuticos foi a clássica 209/73.esquizofrenia, conhecida historicamente e descrita por autores de todos os tempos. Esta revista figura no INDEX MEDICUS LATINOPela relativamente alta prevalência entre as psicoses, o estudo da terapêutica da AMERICANO (LILACS), Excerpta Medica, Perio- dica, SIIC-DATABASES, Ulrich’s Periodicals Di-esquizofrenia pela nova classe de antipsicóticos mais modernos, sempre permite rectory, Tropical Diseases Bulletin, La Prensaadicionar novos conhecimentos aos que já possuímos, abrindo os esquemas em uso Medica Mundial, Bibliografia Brasileira de Me-para a luz da modernidade. dicina e Database Global Health. Dr. Vladimir Bernik revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 1
  • 2. Destaque índice 4 Esquizofrenia: antipsicóticos atípicos Itiro Shirakawa Marcel H. Kaio Destaque 12 Transtorno afetivo bipolar. Atenção às diferenças José Gilberto Franco Destaque 20 Transtorno de humor (afetivo) bipolar - TAB Ricardo Cezar Torresan Florence Kerr-Corrêa Gabriel Savi Coll Artigo comentado 25 Memantina na doença de Alzheimer moderada a grave Renata Areza-Fegyveres Artigo comentado 29 Eficácia comparativa e aceitabilidade de 12 antidepressiv]os da nova geração: uma meta-análise de múltiplos tratamentos Elisa Brietzke Eventos 332 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 3. Um passo adianteRBM-Neuropsiquiatria em busca do aperfeiçoamento contínuodo seu conteúdo para oferecer ao médico o que de melhor amedicina vem oferecendo nesta área, inicia uma fase mais di-nâmica de apresentação de suas matérias. É um passo adianteno aprofundamento das patologias vinculadas à neuropsiquia-tria.Neste número, em entrevista concedida à jornalista BrancaFerrari, o Dr. José Gilberto Franco amplia o horizonte de abor-dagem do Transtorno Afetivo Bipolar, comentando aspectoscruciais do diagnóstico para uma boa evolução do tratamen-to. Ainda na área do Transtorno Afetivo Bipolar, o Dr. RicardoCezar Torresan, Dra. Florence Kerr-Coorrêa e Dr. Gabriel SalviColl tratam questões pertinentes às causas, diagnóstico e tra-tamento, com destaque para o fato de que atinge igualmentehomens e mulheres de qualquer raça e está associado a pre-juízos psicossociais e profissionais importantes.Já o Dr. Itiro Shirakawa e Dr. Marcelo Kaio falam do tratamentoda Esquizofrenia com antipsicóticos atípicos, oferecendo reco-mendações básicas, indicações e efeitos adversos dos medica-mentos em uso no país. Chamam a atenção para as conse-quências psicológicas e sociais devastadoras deste transtornotanto para seus portadores como para seus familiares. revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 3
  • 4. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA Esquizofrenia: antipsicóticos atípicos RBM - Entre as psicoses como é classificada a es- quizofrenia? A esquizofrenia é a mais comum das psicoses crôni- cas1. Manifesta-se em aproximadamente 1% da popula- ção, principalmente no sexo masculino e em indivíduos jovens, estando presente em todas as culturas, regiões geográficas e estratos sociais. Sendo um transtorno men- tal de evolução crônica gera, comumente, consequên- cias psicológicas e sociais devastadoras, tanto para seus portadores quanto para seus familiares, ceifando sonhos e aspirações de boa parte deles. Muitos pesquisadores contribuíram, com o passar dos anos, para a melhor compreensão da doença. Emil Kraepelin (1896) enfatizou os aspectos processuais da patologia, Eugen Bleuler (1911) se notabilizou na defini- ção dos sinais e sintomas típicos, Kurt Schneider (déca- da de 30) descreveu os sintomas de primeira ordem, que retratavam a vivência psicótica em si. Além desses avanços na descrição psicopatológica da Itiro Shirakawa doença, pôde-se também observar, mais recentemente, Professor titular do Departamento de uma importante evolução nas áreas de neurobiologia, Psiquiatria da Universidade Federal de São neuroimagem e neuropsicologia. A psicofarmacologia, Paulo da Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM). em especial, vem contribuindo decisivamente para a melhoria da clínica e do atendimento aos portadores de Marcel H. Kaio esquizofrenia. Pós-graduando do Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de São RBM - O que mudou no tratamento da doença ao Paulo da Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM). longo do tempo? A era moderna do tratamento dos transtornos psicóti- cos se iniciou em 1952 com o descobrimento das propri- edades antipsicóticas da clorpromazina e seu efeito na melhora dos sintomas da doença. Inicialmente a clorpro- mazina foi denominada como fármaco neuroléptico (do4 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 5. destaquegrego neuron e lepsis, em referência a “contenção do RBM - Quais os elementos essenciais ao diagnósti-sistema nervoso”), termo utilizado para descrever seus co apropriado da esquizofrenia?efeitos inibitórios centrais sobre a psicomotricidade. Outros compostos antipsicóticos surgiram e, como a O diagnóstico precoce da esquizofrenia permite queclorpromazina, foram considerados pertencentes à clas- os impactos causados pela doença sejam evitados ou,se dos fármacos neurolépticos, na qual os efeitos tera- pelo menos, retardados. O conhecimento e a correta iden-pêuticos se apresentavam inseparáveis dos sintomas tificação dos sintomas ainda são as melhores estratégi-extrapiramidais (SEP), efeitos secundários indesejáveis as para se detectar as alterações geradas pela patologiaproduzidos pelos mesmos2. e, posteriormente, instituir-se o tratamento incisivo dos Todavia, o maior benefício desses medicamentos foi surtos psicóticos.ter viabilizado a transformação da esquizofrenia em do- A heterogeneidade da esquizofrenia, muito apontadaença ambulatorial – até então ainda muito vinculada à por Bleuler no início do século passado, tem sido com-institucionalização crônica – e possibilitado aos seus provada a partir das décadas de 80-90 por pesquisasdoentes usufruir de outras técnicas terapêuticas, como que procuraram identificar subtipos específicos que ahospitais-dia e centros de atenção psicossocial. Permi- definam melhor, tendo se utilizado de técnicas avança-tiu, também, uma melhor reinserção familiar, reintegra- das de neuroimagem, estatística e testes neuropsicoló-ção social e laborativa desses pacientes. gicos. No panorama atual, o desenvolvimento de novas me- Dentre várias abordagens diagnósticas se destaca adicações tem priorizado, principalmente, a melhora glo- de Peter Liddle3, que no início da década de 90 sugeriubal dos portadores da doença. Observava-se na prática uma abordagem dimensional da esquizofrenia. Tal abor-clínica que o tratamento com os antipsicóticos clássicos dagem tenta estabelecer dimensões sintomatológicas, as(de primeira geração) se restringia apenas ao controle quais podem refletir mais facilmente a heterogeneidadedos sintomas positivos (ou produtivos) da esquizofrenia e a variabilidade clínica da patologia.e não propiciava melhora dos sintomas negativos da As abordagens categoriais, por outro lado, tentam di-doença. O parkinsonismo medicamentoso induzido pela ferenciar subtipos da esquizofrenia dentro de critériosdiminuição da transmissão dopaminérgica no sistema sintomatológicos bem definidos, porém com uma des-nervoso (através do bloqueio de receptores de dopami- crição de corte transversal, ou seja, procuram classificarna no sistema nigroestriatal) dificultava a adesão de pa- um surto a partir de um conjunto de sintomas presentescientes e familiares ao tratamento e contribuía para a na fase aguda.piora dos sintomas negativos. Vamos nos restringir à classificação dimensional de Liddle que permite, de forma mais prática e objetiva, aRBM - Quais são esses sintomas positivos e negati- identificação dos principais sintomas da doença para ovos? clínico geral. Liddle distingue três formas principais de esquizofrenia: a forma POSITIVA, que abrange delírios Entre os sintomas positivos da esquizofrenia estão os (distorção da realidade) e alucinações; a forma DESOR-delírios, as alucinações, a agitação psicomotora. Entre GANIZADA, que compreende distúrbio da forma do pen-os negativos se alinham o pensamento empobrecido, o samento, resposta afetiva inadequada, atitudes inade-embotamento afetivo, o retraimento social. quadas/desorganizadas; a forma NEGATIVA, que inclui discurso de conteúdo empobrecido, afeto embotadoRBM - Como foram contornadas as dificuldades? (“achatado”), inibição psicomotora. O desafio que se colocava era como lidar com a rela- RBM - Quais são as recomendações básicas para oção intrínseca dos efeitos antipsicóticos das drogas, fun- tratamento?damentais para o tratamento e os consequentes efeitoscolaterais destas medicações, sem detrimento ao bem- Do ponto de vista farmacológico, os antipsicóticos deestar do paciente. O desenvolvimento dos chamados primeira geração (típicos) bloqueiam os receptores do-antipsicóticos atípicos promoveu uma inversão na rela- paminérgicos do tipo D2 existentes nos sistemasção risco/benefício do tratamento com essas drogas con- mesolímbico, mesocortical, nigroestriatal e tuberoinfun-tornando aquelas dificuldades. dibular. Considera-se que a base do efeito antipsicótico revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 5
  • 6. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA está no bloqueio de receptores no sistema límbico; a re- Tabela 1 dução da atividade no estriado contribui para o surgi- Droga Dose Perfil de receptor mento de sintomas extrapiramidais; que o bloqueio D2 recomen- (afinidade por bloqueio) no eixo hipotálamo-hipófise induz a hiperprolactinemia dada e a diminuição da dopamina no córtex pré-frontal acar- (mg/dia) reta os sintomas negativos. 1 - Quetiapina 150-750 H1 > 5HT2 > alfa > D2 Já os antipsicóticos de segunda geração apresentam 2 - Amisulprida 50-1200 D2 > D3 > D1 como características diferenciais uma menor afinidade 3 - Olanzapina 05-20 5HT2 > D > M > alfa > H1 pelo receptor D2 e maior afinidade pelos receptores 5- 4 - Risperidona 02-08 5HT2 > D > alfa > H1 HT2 de serotonina4. 5 - Clozapina 50-900* 5HT2 > D > alfa > M > H1 Meltzer5 relata que quando a razão D2/5HT2 da atua- ção de um neuroléptico for menor que 1, estamos diante 6 - Ziprasidona 40-160 5HT2 > D2 > 5HT1a de um antipsicótico atípico, com menor possibilidade de 7 - Aripiprazol 15-30 5HT2 SEP, maior tolerabilidade e melhora dos sintomas nega- Bloqueio 5HT2: melhora de sintomas negativos. tivos. * acima de 600 mg/dia - risco de convulsão. A serotonina, principalmente a localizada no sistema Bloqueio D: efeito antipsicótico. Bloqueio M: efeito anticolinérgico. límbico e em suas projeções corticais, está amplamente Bloqueio alfa: efeito hipotensor. Bloqueio H1: sedação. relacionada às funções cognitivas e à manutenção do humor. Este mecanismo de ação dos novos antipsicóti- cos (menor bloqueio D2 e maior bloqueio 5HT-2) melho- RBM - E os efeitos colaterais? ra os sintomas positivos e os negativos – sintomas típi- cos da esquizofrenia. Traçamos o perfil dos efeitos colaterais dos antipsicó- As justificativas para a relativa ausência de efeitos se- ticos atípicos dentro do critério mostrado na Tabela 2. cundários indesejáveis de alguns dos antipsicóticos atí- picos parecem estar relacionadas à menor ocupação dos RBM - É possível especificar as características de receptores D2 (50%) e maior ocupação de receptores cada um deles, indicações e efeitos adversos? 5HT2. Estes também demonstram menor propensão para provocar hipotensão e taquicardia, bem como efeitos 1. Risperidona. É um derivado dos benzisoxazoles com secundários anticolinérgicos (boca seca, obstipação in- efeitos antisserotoninérgicos (5HT2), antidopaminér- testinal, distúrbios de acomodação visual), provavelmente gicos (D4, D1, D2 e D3) e antiadrenérgicos (alfa-1, devido à sua menor afinidade, respectivamente, pelos alfa-2) marcantes22, mas que não apresenta atividade receptores adrenérgicos (alfa-1 e 2) e receptores mus- anticolinérgica. Quando utilizada em doses elevadas carínicos, quando comparados aos antipsicóticos de pri- (acima de 10 mg/dia) mostrou perfil de efeitos cola- meira geração. terais – particularmente com a presença dos sinto- Os efeitos clínicos dos antipsicóticos atípicos estão mas extrapiramidais – semelhante ao observado com relacionados às suas propriedades farmacológicas e re- o uso de haloperidol. Sua meia-vida de eliminação é fletem suas afinidades por vários receptores dos neuro- de 20 a 22 horas. transmissores. Por sua superior segurança em termos de efeitos colaterais neurológicos, existe um consenso Indicações crescente de que essa nova classe de medicação seja É principalmente indicada para os casos de esquizo- utilizada como tratamento de primeira linha no tratamen- frenia, tanto no tratamento dos primeiros episódios psi- to da esquizofrenia e deve ser a primeira escolha para cóticos como nas reagudizações da doença ou no trata- pacientes de primeiro episódio psicótico6. mento de manutenção. É indicada também nos transtor- nos delirantes, transtorno esquizoafetivo, no controle dos RBM - Que critérios deverão orientar o médico na distúrbios do comportamento associados à demência indicação dos antipsicóticos atípicos? (agitação e agressividade, sintomatologia psicótica). Em comparação aos antipsicóticos de primeira geração de- Seguir sempre o critério de dose recomendada para cada monstrou ser mais efetiva na melhora de sintomas nega- droga, de acordo com o perfil do receptor (Tabela 1). tivos23 e funções cognitivas específicas24.6 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 7. destaque Tabela 2 Evento Típicos Cloz Risp Olanz Quetp Zipr Arip SEP +/+++ ± ±/+++* ±/+* ± ±/+* ±/+ Discinesia +++ ± ±/+ ± (?) ± (?) ± (?) ± (?) Sonolência ±/+++ +++ ± +‘ ++ ± ± Prolactina +++ ± +++ ± ±‘ ± ± Peso ±/++ +++ + +++ + ± ± Dislipidemia ±/+ +++ + +++ ++ ± ± Diabetes ±/+ +++ + +++ ++ ± ± QTc ±/+++ ++ + + + ++ ± Hipotensão ortostática ±/+ +++ ++ + ++ ± ±* dose relacionado; ± mínimo; + leve; +++ marcante comparado a placebo.Posologia Posologia Recomenda-se uma dose inicial de 1 mg ao dia, com Dividir a dose diária em duas administrações ao dia.aumento de 1 mg/dia até se atingir a faixa terapêuticade 4-8 mg/dia, em uma ou duas tomadas diárias. Efeitos colaterais Sedação, sonolência e galactorreia, mas tende ser bemEfeitos colaterais tolerada. Os sintomas extrapiramidais induzidos pela Sedação, hipotensão postural, cefaleia, disfunções amisulprida são doses-dependente.sexuais, taquicardia, ganho de peso (a longo prazo), par-kinsonismo (em doses acima de 10 mg/dia). Contraindicações - Insuficiência renal (devido à sua excreção renal).Contraindicações - Epilepsia (diminui o limiar convulsivante).- Gravidez e lactação. - Feocromocitoma.- Insuficiência renal ou hepática grave. - Gravidez e lactação (mães que necessitam ser medi- cadas devem interromper amamentação).2. Amisulprida é uma benzamida substituída, antago- nista dopaminérgica de alta seletividade por recepto- 3. Clozapina é uma dibenzodiazepina que apresenta afi- res do tipo D2 e D37, mas de pouca afinidade por nidade por receptores do tipo D1, D3, D4, colinérgicos receptores de outros neurotransmissores. Não se tra- e serotonérgicos 5HT2a,c. Foi o primeiro antipsicóti- ta de droga nova, porém sua indicação para o trata- co a tratar os sintomas da esquizofrenia efetivamen- mento das psicoses é recente. Apresenta meia-vida te, com riscos mínimos de provocar sintomas extra- de eliminação de aproximadamente 12 horas. piramidais e aumento dos níveis de prolactina12,13. Tem meia-vida de eliminação de 10 a 17 horas.Indicações A amisulprida apresentou eficácia tanto em sintomas Indicaçõespositivos quanto em sintomas negativos da esquizofre- A clozapina se mostrou mais eficaz que os antipsicó-nia. Em pacientes com predomínio de sintomas positi- ticos de primeira geração no tratamento da esquizofre-vos, doses mais altas da droga devem ser utilizadas (400 nia refratária14,15, sendo esta uma de suas principais in-a 800 mg/dia)8. Já pacientes com sintomas negativos dicações. Seus efeitos terapêuticos vão além do controledevem receber doses entre 50 e 300 mg/dia, que se dos sintomas psicóticos: é efetiva para sintomas negati-mostraram mais efetivas que placebo9,10 e também capa- vos, déficits cognitivos específicos, comportamento sui-zes de atuar em sintomas positivos leves. Doses acima cida16,17, além de também ser eficaz no tratamento dade 1200 mg/dia foram estudadas sem demonstrar van- doença bipolar refratária a tratamento18. Por apresentartagem em relação à dose de 800 mg/dia11. perfil bastante tolerável em relação à produção de sinto- revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 7
  • 8. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA mas extrapiramidais é indicada para os pacientes que, Indicações durante o uso de antipsicóticos convencionais, apresen- É eficaz no tratamento de sintomas positivos e negati- taram SEP intoleráveis ou que desenvolveram discinesia vos da esquizofrenia. Tem sido considerada especialmen- tardia. Pode ser também utilizada em pacientes portado- te vantajosa em casos de pacientes idosos com transtor- res de doença de Parkinson que apresentem quadros nos psicóticos25, na psicose da doença de Parkinson in- psicóticos quando em uso de levodopa. A clozapina, duzida por medicações26 e nas alterações de comporta- porém, deve ser indicada após tentativas com pelo me- mento de quadros demenciais. nos dois dos antipsicóticos tradicionais e passagem pe- los antipsicóticos de segunda geração, estes mais segu- Posologia ros em relação ao risco de causar agranulocitose (devido Apesar de apresentar meia-vida de eliminação curta, à toxicidade seletiva a leucócitos polimorfonucleares) em pode ser administrada duas vezes ao dia, sem maiores 0,8% dos pacientes expostos à clozapina por pelo me- repercussões a seu efeito clínico27. Recomenda-se uma nos seis meses19,20. dose inicial de 50 mg/dia com aumento gradativo: 100 mg/dia no segundo dia, 200 mg/dia no terceiro dia, 300 Posologia mg/dia no quarto dia até atingir 400 mg/dia no quinto Iniciar com dose de 25 mg, com aumentos de 25 a dia. Essa titulação favorece uma melhor tolerância dos 50 mg/dia a cada dois a três dias até se atingir a dose efeitos colaterais mais comuns na fase inicial do trata- terapêutica 200 a 500 mg/dia (média de 300 mg/dia) mento. Doses terapêuticas são, em média, de 150 a 400 após duas a três semanas, divididas em duas a três to- mg/dia e, em situações mais graves, podem chegar a madas diárias, para se minimizar os efeitos colaterais. 750 mg/dia. Em doses de até 200 mg/dia a administração pode ser única, à noite. A dose máxima recomendada é de 900 Efeitos colaterais mg/dia, embora poucos pacientes necessitem de doses Sonolência, tontura, hipotensão, pode causar ganho superiores a 650 mg/dia. As respostas ao tratamento de peso. surgem após três meses de uso contínuo da droga, po- dendo variar até dois anos, sendo preconizado, em ge- Contraindicações ral, uma tentativa de pelo menos seis a nove meses de Gravidez e lactação. uso21. 5. Olanzapina. É um antipsicótico da classe dos tieno- Efeitos colaterais dibenzodiazepínicos que apresenta perfil farmacoló- Sedação, hipotensão, taquicardia, constipação, convul- gico e estrutura química semelhante à clozapina28, sões (doses-dependente, acima de 600 mg/dia), ganho contudo não há indicações de que induza discrasias de peso e leucopenia. sanguíneas como aquela droga. Age em receptores D1 a D4, 5HT2, muscarínicos, adrenérgicos alfa-1 e Contraindicações histaminérgico H1. A meia-vida de eliminação é de - Leucócitos abaixo de 3.500/mm3. 30 horas, permitindo administração em dose única - Doenças mieloproliferativas. diária. - História de granulocitopenia ou agranulocitose. - Psicoses alcoólicas. Indicações - Uso concomitante de carbamazepina. Pode ser utilizada no tratamento da esquizofrenia e - Gravidez e lactação. outros transtornos psicóticos, particularmente naque- les pacientes que apresentaram alta incidência de sin- 4. Quetiapina. É uma dibenzotiazepina que se asse- tomas extrapiramidais e/ou discinesia tardia com ou- melha estruturalmente à clozapina e que interage tras medicações; ou em pacientes com sintomas nega- com ampla variedade de receptores: exibe alta afini- tivos e depressivos predominantes29. A olanzapina já dade pelos receptores tipo 5HT2 e 5HT6, H1 e alfa-1 tem uso aprovado para tratamento da mania aguda em e 2, bem como tem afinidade pelo receptor D2 do pacientes bipolares. As alterações comportamentais em sistema límbico. Tem meia-vida de eliminação de sete pacientes com demência também podem ser tratadas horas. efetivamente30.8 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 9. revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 9
  • 10. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA Posologia parcial, porém com ação antagonista potente de re- A administração única diária facilita a adesão ao trata- ceptores 5HT2a. Se caracteriza por não ser um blo- mento. A faixa terapêutica se encontra entre 5 e 20 mg/ queador dopaminérgico central e, sim, um modulador dia. A dose inicial de 10 mg/dia é considerada bastante ou estabilizador da função, ajustando seus excessos tolerável para a maioria dos pacientes, não sendo reco- ou deficiências onde se fizer necessário33,34. Tem meia- mendada dose acima de 20 mg/dia. vida de eliminação de 75 horas. É o mais recente an- tipsicótico no mercado, com sua comercialização ini- Efeitos colaterais ciada em abril de 2003. Ganho de peso (não aparentando ser dose-dependente), sedação, aumento assintomático das enzimas hepáticas. Indicações O aripiprazol já demonstrou ser mais eficaz que place- Contraindicações bo em estudos que avaliaram episódios agudos, preven- - Glaucoma de ângulo estreito. ção de recaídas e melhora dos sintomas negativos e de- - Gravidez e lactação. pressivos. Pode, portanto, ser utilizado em quadros agu- dos e crônicos da esquizofrenia e também nos transtor- 6. Ziprasidona. Esta droga difere farmacologicamente nos esquizoafetivos. A aplicação na mania aguda de paci- dos demais antipsicóticos atípicos por seu efeito ago- entes bipolares foi também estudada com melhora signi- nista em receptor 5HT1a e por inibição da recaptação ficativa dos sintomas e bom perfil de tolerabilidade35. de serotonina e noradrenalina31. Tem meia-vida de eliminação de três a dez horas. Posologia A administração deve ser realizada em dose única di- Indicações ária. A faixa terapêutica é de 15 a 30 mg/dia, podendo A ziprasidona se mostrou efetiva no controle de sinto- iniciar-se o tratamento com 15 mg/dia, já considerada mas positivos e negativos da esquizofrenia32, além de dose efetiva. benefício na prevenção de recaídas no tratamento a lon- go prazo. Parece induzir menor ganho de peso se com- Efeitos colaterais parado aos demais antipsicóticos atípicos. Demonstrou Cefaleia, ansiedade, insônia. eficácia ao ser utilizada no controle dos sintomas da mania em pacientes bipolares. Contraindicações Gravidez e lactação. Posologia A administração deve ser realizada em duas tomadas RBM - Qual a sua avaliação final sobre os antipsi- por dia. A faixa terapêutica é de 80 a 160 mg/dia, podendo cóticos atípicos? iniciar-se o tratamento com 40 mg/dia, de 12/12 horas. Não há dúvidas de que os antipsicóticos atípicos repre- Efeitos colaterais sentam um avanço no tratamento dos transtornos psicó- Sedação, náusea, obstipação intestinal e aumento do ticos, em particular, da esquizofrenia. Apesar de terem intervalo QTc ao eletrocardiograma, dose-dependente custo muito mais elevado que os neurolépticos clássicos, (QTc menor que 500 msec: sem relevância clínica em se considerada a proporção diante dos custos totais (dire- indivíduos hígidos). tos e indiretos) da doença, os gastos são, na realidade, modestos. Como o impacto da doença nas despesas dos Contraindicações serviços de assistência à saúde (ambulatórios, hospitais - Pacientes com alterações cardíacas. etc.) são substanciais, é muito provável que, cada vez mais, - Gravidez e lactação. programas de saúde mental, em especial, sejam priorizados nos gastos ligados à saúde pública. 7. Aripiprazol. Derivado de quinolona, inaugurou uma Tornam-se, então, necessárias pesquisas dos vários nova classe de antipsicóticos em face dos antagonis- fatores que podem estar relacionados à introdução e ao tas dopaminérgicos pós-sinápticos clássicos: possui uso mais disseminado dos antipsicóticos de segunda ação diferenciada por ser um agonista D2 e 5HT1a geração na prática clínica, para que estes possam vir a10 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 11. destaque in the treatment of acute episodes of schizophrenia: a dose-ranging study vs. haloperidol. Acta Psych Scandinavica 1998; 98(1):65-72. 12. Fitton A, Heel R. Clozapine: a review of its pharmacological properties Não há dúvidas de que os antipsicóticos and therapeutic use in schizophrenia. Drugs 1990; 40:722-747. 13. Kurz M, Hummer M, Oberbauer H. Extrapyramidal side-effects of atípicos representam um avanço no tra- clozapine and haloperidol. Psychopharmacology 1995; 118:52-56. 14. Kane JM, Honigfeld G, Meltzer HY. Clozapine for the treatment- tamento dos transtornos psicóticos, em resistant schizophrenic. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789-796. 15. Fleischhacker WW. Clozapine: a comparison with other novel particular, da esquizofrenia. Apesar de antipsychotics. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl.12):30-34. 16. Meltzer HY, McGurk SR. The effect of clozapine, risperidone and terem custo muito mais elevado que os olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 1999; 25:233-255. 17. Meltzer HY, Okayli G. Reduction of suicidality during clozapine neurolépticos clássicos, se considerada treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia: impact on risk- benefit assessment. Am J Psychiatry 1995; 152:183-190. a proporção diante dos custos totais (di- 18. Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ. Clozapine for treatment- refractory mania. Am J Psychiatry 1996; 153:759-764. retos e indiretos) da doença, os gastos 19. Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ. Clozapine-induced agranulocytosis: incidence and risk factors in the United States. N são, na realidade, modestos. Engl J Med 1993; 329:162-167. 20. Amsler HA, Teerenhovi L, Barth E. Agranulocytosis in patients treated with clozapine. A study of the Finnish epidemic. Acta Psychiatr Scand 1977; 56(4):241-248. 21. Remington G, Collins EJ. Clozapine: current status and role in pharmacotherapy of schizophrenia. Can J Psychiatry 1996; 41:161- 166.beneficiar mais pacientes portadores das patologias psi- 22. Leysen JE, Gommeren W, Eens A. Biochemical profile of risperidone, a new antipsychotic. J Pharmacol Exp Ther 1988; 247:661-670.quiátricas mencionadas36. 23. Moller HJ. The negative component in schizophrenia. Acta Psychiatr Vale salientar que o tratamento psicossocial da esqui- Scand 1995; 388(Suppl.91):11-14. 24. Green MF, Marshall BD, Wirsching WC. Does risperidone improvezofrenia (psicoterapia individual ou de grupo, interven- verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am Jção familiar, terapia ocupacional, programas de reabili- Psychiatry 1997; 154:799-804. 25. McManus DQ, Arvanitis LA, Rowalcyk BB and the Seroquel Trial 48tação social e profissional) é tão importante quanto o Study Group. Quetiapine, a novel antipsychotic: experience in elderlytratamento medicamentoso. O trabalho em equipe mul- patients with psychotic disorders. J Clin Psychiatry 1999; 60:292- 298.tidisciplinar em muito otimiza e aumenta as possibilida- 26. Fernandez HH, Friedmann JH, Jaques C, Rosenfeld M. Quetiapine fordes de controle da doença, de adesão ao tratamento e the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s Disease. Mov Disord 1999; 14:484-487.de readaptação do paciente à sociedade37. 27. Fleischhacker WW, Link CGG, Horne B. A multicentre, double-blind randomized comparison of dose and dose regimes of Seroquel in the Treatment of patients with schizophrenia. Poster presented atReferências bibliográficas the 34th ACNP Meeting, 11-15 December, San Juan, 1998. 28. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF. Radioceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology1. Roder V, Brenner H, Hodel B, Kienzle N. Terapia Integrada da Esqui- 1996; 14:87-96 zofrenia 2002; Lemos Editorial, São Paulo. 29. Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y. Depressive signs and symptoms in2. Deniker P. Discovery of the clinical use of neuroleptics. In: Discoveries schizophrenia: a prospective blinded trial of olanzapine and halo- in Pharmacology vol. I. Parnham MJ, Bruinvels J (editors). Psycho and peridol. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:250-258. Neuropharmacology 1983; Amsterdam: Elsevier, p.163-80. 30. Street JS, Clark WS, Gannon KS. Olanzapine treatment of psychotic3. Liddle PF. The symptoms of chronic schizophrenia: a re-examination and behavioral symptoms in Alzheimer Disease. Arch Gen Psychiatry of the positive negative dichotomy. Duration of a clozapine trial in 2000; 57:968-976. neuroleptic-resistant schizophrenia. Brit J Psychiatry 1987; 151:145- 31. Tandon R, Harrigan E, Zorn SH. Ziprasidone: a novel antipsychotic 151. with unique pharmacology and therapeutic potential. J Serotonin4. Kinon BJ, Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical antipsychotic Res 1997; 4:159-177. drugs: a critical analysis. Psychopharmacology 1996; 124:2-34. 32. Keck P, Buffenstein A, Fergunson J. Ziprasidone Study Group.5. Meltzer HY. Duration of a clozapine trial in neuroleptic-resistant Ziprasidone 40 and 20 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:672. schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week placebo6. Lieberman JA. Atypical antipsychotic drugs as a first-line treatment controlled trial. Psychopharmacology 1998; 140:173-184. of schizophrenia: a rationale and hypothesis. J Clin Psychiatry 1996; 33. Keltner JP, Johnson V. Biological perspectives. Aripiprazole: a third 57(Suppl.11):68-71. generation of antipsychotics begin? Perspect Psychiatr Care 2002;7. Coukell AJ, Spencer CM, Benfield P. Amisulpride: a review of its 38(4):157-159. pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic 34. Stahl SM. Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next efficacy in the management of schizophrenia. CNS Drugs 1996; generation of antipsychotics, part 2: illustrating their mechanism of 6:237-256. action. J Clin Psychiatry 2001; 62(12):923-924.8. Delcker A, Schoon ML. Amisulpride versus haloperidol in the 35. Keck P, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M. The Aripiprazole Study treatment of schizophrenic patients: results of a double-blind study. Group. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and Pharmacopsychiatry 1990; 23:125-130. safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J9. Boyer P, Lecrubier Y, Puech AJ. Treatment of negative symptoms in Psychiatry 2003; 160(9):1651-1658. schizophrenia with amisulpride. Brit J Psychiatry 1995; 166:68-72. 36. Sartorius N, Kupfer D. The context for the use of the second-10. Danion JM, Rein W, Fleurot O. Improvement of schizophrenic patients generation antipsychotic medications: opportunities and constraints. with primary negative symptoms treated with amisulpride. Am J Current Opinion in Psychiatry 2002; 15(Suppl.1):S17-S23. Psychiatry 1999; 156:610-616. 37. Shirakawa I. O manejo do paciente com diagnóstico de esquizofre-11. Puech A, Fleurot O, Rein W. PF. Amisulpride, an atypical antipsychotic, nia. In: O desafio da Esquizofrenia. 1998; Lemos Editorial, São Paulo. revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 11
  • 12. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA Transtorno afetivo bipolar. Atenção às diferenças RBM - O transtorno afetivo bipolar incide com mai- or frequência em que faixa etária? O transtorno afetivo bipolar atinge desde adolescen- tes até pessoas com idade mais avançada. A maior inci- dência fica entre o jovem e as pessoas na faixa dos 45 anos mais ou menos e um pouco mais frequente em mu- lheres. Raramente em idosos e na infância, quando o diagnóstico é mais difícil. RBM - Quais as dificuldades para um diagnóstico adequado de TAB? Inicialmente é necessário destacar não apenas na psi- quiatria, como em medicina geral, pelo menos duas ma- neiras de avaliar a doença: uma é a abordagem descriti- va, fenomenológica com influência muito grande da in- dústria farmacêutica, interessada na facilitação da pes- quisa clínica. Isso cria uma dificuldade muito grande porque muitas doenças, descritivamente, podem apresentar o mesmo José Gilberto Franco quadro clínico num determinado momento de sua evolu- ção. Psiquiatra. Consultor científico da Socieda- de Rorscharch e diretor do Centro de Aí, então, fica fácil cometer o erro diagnóstico de con- Estudos Anibal Silveira. fundir psicoses benignas, que são perfeitamente trata- das, com esquizofrenia, cujo prognóstico é muito reser- vado. A outra é a maneira etiopatogênica de estudar a do- ença, considerando causas, evolução, ambiente, biolo- gia e principalmente a carga genética que determina e dá o colorido no quadro clínico, obviamente, sem des- considerar o seu aspecto sintomatológico. Tudo isso, com o suporte de uma Teoria de Personalidade consistente, que permite entender a patogênese dos quadros noso- lógicos, correlacionando os dados psicológicos com a12 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 13. destaquefisiologia cerebral e sua disposição heredológica, permi- exuberantes. De modo geral, os episódios de transtornotindo um diagnóstico mais preciso, um prognóstico se- afetivo bipolar são progressivamente mais graves, se oguro e até a identificação precoce na constelação familial paciente não for tratado, evidentemente.de indivíduos predispostos. Há um aspecto interessante na bipolaridade que con- Para esse estudo, Anibal Silveira, aqui no Brasil, de- vém destacar. São pessoas com inteligência muitosenvolveu todo um sistema na Psiquiatria que envolve aguçada, até com certa genialidade (cientistas, composi-uma Teoria de Personalidade correlacionando os elemen- tores, poetas, artistas). Elas se distinguem em seus cam-tos patológicos de acordo com a sua gênese nas esferas pos de atuação. É perceptível nesses pacientes uma dife-da personalidade, a regência cerebral envolvida, a reper- renciação intelectual maior do que a média da popula-cussão sintomática e a carga genética determinante atra- ção. Tudo isso, fartamente estudado na literatura cientí-vés da anamnese heredológica. Esta permite pesquisar fica especializada.a partir do paciente estudado seus traços de personali-dade os quais determinam o colorido clínico de sua con-dição mórbida e elaborar o diagnóstico, um prognóstico No transtorno afetivo bipolar, que semais seguro e realizar psiquiatria preventiva buscandona família os possíveis indivíduos, mesmo com sinais desenvolve por fases, quando o quadrodiscretos da patologia, que possam ser diagnosticados de mania aparece o pensamento ficamais precocemente. Nesse sentido, citamos um caso emblemático que te- acelerado, a elaboração se torna maismos em nossa clínica. Um paciente na faixa dos 55 anos dedutiva, o pormenor secundário assu-tem transtorno afetivo bipolar. Ele toma lítio e ácidovalproico. Ele tem três filhos, dos quais dois apresentam me grande importância e a pessoa temTAB e uma filha sem sinais patognomônicos do TAB, dificuldade de elaborar uma síntese.porém intelectualmente superdotada. Este paciente tem Então, prevalece o juízo de valor que elaum tio com TAB de 82 anos (lúcido e muito inteligente)que está sendo tratado por nós, o qual tem duas irmãs, faz em detrimento da noção da verda-já falecidas, que foram diagnosticadas com TAB. Vemos, de, da realidade objetiva.então, a importância da pesquisa genética e dos traçosde personalidade na constelação familial, não só nos ca-sos de transtorno afetivo bipolar, mas também em todacondição mórbida estudada. Isso é importante para veri- RBM - Por que o suicídio é um dos maiores riscosficarmos a disposição biológica que está interferindo no no transtorno afetivo bipolar?quadro clínico, especialmente no caso do TAB, em queas primeiras manifestações são mais discretas, mais in- No transtorno afetivo bipolar, que se desenvolve porsidiosas, tornando o diagnóstico mais difícil. fases, quando o quadro de mania aparece o pensamento É importante destacar que no transtorno afetivo bipo- fica acelerado, a elaboração se torna mais dedutiva, olar, especialmente na fase de mania, não existem mani- pormenor secundário assume grande importância e afestações de alteração senso-perceptiva, como muitos pessoa tem dificuldade de elaborar uma síntese. Então,acreditam. Isso levaria a outra condição clínica. Mesmo prevalece o juízo de valor que ela faz em detrimento dadepois, na fase de depressão, raramente poderá ocorrer noção da verdade, da realidade objetiva. O paciente nes-de forma discreta alguma manifestação de alteração sen- ta condição passa a vivenciar aquilo que pensa comoso-perceptiva. Isto é patognomônico da bipolaridade. verdadeiro. Fica incoerente e uma catadupa de pensa- Seguindo a história clínica do paciente, a maneira como mentos gravitam em torno de pormenores irrelevantes,a doença evolui e os aspectos heredológicos, chegamos perdendo a noção do que é óbvio. Torna-se muito afeta-ao diagnóstico. Chamamos a atenção para as diferenças do, o humor fica instável, fica prolixo, delirante, comna história clínica do transtorno afetivo bipolar que não ideias de referência, persecutório, excitado. Compra com-começa de forma exuberante. Tem evolução insidiosa. pulsivamente, fica insone, comportamento totalmenteAs primeiras crises de mania são discretas, seguidas de saltuário, não conclui o que começa, porém, permanecedepressão menos intensa. Depois, seguem-se crises mais com uma resistência física bastante aumentada. Passa a revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 13
  • 14. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA correr grandes riscos até na vida profissional, frequente- RBM - Como controla o uso do lítio ao longo do mente agressivo e, às vezes, com agitação psicomotora, tempo? pensamento acelerado, necessitando de atenção médica imediata. A litioterapia é excelente, mas exige atenção do médi- Um dos grandes riscos da bipolaridade surge da mu- co para os efeitos secundários por conta do uso prolon- dança do quadro da mania para a depressão. É uma gado do lítio no TAB. Às vezes é necessária a ajuda do depressão singular, diferente das demais. Nesta fase endocrinologista, quando as funções tiroidianas ficam há um acinte à própria sobrevivência pessoal. A pes- muito alteradas, ou do nefrologista, por conta da altera- soa é tomada por um impulso de autoeliminação. Na ção renal, sem que haja necessidade de interromper a fase de depressão o paciente deve ser monitorado por- litioterapia. É questão de adequar o tratamento. O pri- que pode ser levado ao suicídio ou passa a elaborar meiro passo é o paciente interiorizar a necessidade de intelectualmente como fazer isso. A medicação é es- tomar lítio dentro dos critérios estabelecidos. sencial e, às vezes, hospitalização e eletroconvulsote- É um medicamento que exige do médico um cuidado rapia. também na avaliação clínica, posteriormente, para evi- tar problemas no uso prolongado como é o caso espe- RBM - O lítio é considerado a terapia de escolha cialmente da bipolaridade. O primeiro passo é levar o para o paciente bipolar por contornar eficientemen- paciente a interiorizar a necessidade de tomar lítio den- te este risco. Qual é a sua opinião? tro dos critérios estabelecidos. Os pacientes que já ti- veram uma crise entendem bem isso, assim como seus O lítio é, hoje, a melhor opção para o tratamento de familiares. transtorno afetivo bipolar. Se tivéssemos de estabelecer uma escala de eficiência, daríamos nota 7 ao lítio e nota RBM - Em que consiste esta adequação? 4 ao ácido valproico, que é o segundo medicamento de escolha no caso de TAB (Kennedy, S - Simpósio no Méxi- No transtorno afetivo bipolar existem situações parti- co,2007 - Laboratório Lilly). Destacadamente, o lítio é a culares. Às vezes usamos lítio associado a outros medi- melhor opção. Indicamos de forma sistemática e tenho camentos como ácido valproico, lamotrigina, oxcarba- pacientes que usam há mais de 30 anos com acompa- zepina, carbamazepina ou algum neuroléptico associa- nhamento sem nenhum grande problema. Preferimos do (quetiapina, aripiprazol, olanzapina, risperidona ou usar o lítio de ação prolongada porque o paciente cria de paliperidona). Quando necessário, utilizamos a bupropi- forma mais eficaz o hábito de ingerir o comprimido pela ona como antidepressivo. manhã e à noite. Assim, evita-se o risco do paciente es- No caso do lítio, dependendo da idade do paciente e quecer no meio do dia, desequilibrando a dosagem da condição clínica, começamos com dosagem pequena litêmica. e depois vamos aumentando gradativamente, sempre O que fazemos na clínica é monitorar regularmente com monitoramento através de litemia de quatro em o paciente fazendo litemia em janeiro, maio e setem- quatro meses, que permite um controle muito eficaz na bro, um mês quente, outro frio, outro de meia estação. faixa de 0,7 a 1.4 mEq/L. Juntamente com a litemia pesquisamos, também, fun- ções da tireoide, do rim, glicemia, triglicérides, leuco- RBM - Há fatores externos que influenciam a doen- grama, eletrocardiograma, dosagem plasmática de ça? sódio, potássio, fósforo e cálcio. O lítio sendo usado adequadamente não apresenta problemas graves. O O componente situacional pode dar um colorido es- monitoramento clínico e conscientização do paciente pecífico ao quadro clínico que se desenvolve, acentuan- são fundamentais para isso porque, uma vez feito o di- do ou atenuando alguns sintomas. Inúmeros aconteci- agnóstico, ele precisa conscientizar-se de que vai to- mentos vitais estressantes podem agravar a predisposi- mar a medicação indicada durante muito tempo. Tam- ção endógena do TAB, como separações conjugais, con- bém a família é orientada e mobilizada para auxiliar flitos no trabalho, falências, situações graves em famí- neste controle porque toda medicação tem efeitos ad- lia. Também as drogas estimulantes do sistema nervoso versos, em especial o lítio, se não for respeitada a pres- central servem de gatilho para desencadear o processo, crição e a orientação médica. alterando a ciclagem do transtorno afetivo bipolar.14 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 15. revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 15
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  • 17. revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 17
  • 18. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA Anibal Silveira e a patogênese A harmonia mental advém da subordinação da criou a classificação patogenética das doenças individualidade à sociabilidade, dos instintos aos mentais. E, na década de 70, organizaria uma sentimentos, do egoísmo ao altruísmo. Orientan- escola orientada por critérios patogenéticos pou- do-se por este conceito, o psiquiatra paulista co antes de falecer, em 1979, aos 77 anos. Anibal Silveira, considerado um dos mestres da Palladini resume o critério patogenético de psiquiatria brasileira, criou uma original teoria da Anibal Silveira como uma avaliação dos fenôme- personalidade. Construída sobre base biológica, nos psicopatológicos enquanto expressões sis- sua teoria vem sendo progressivamente resgata- têmicas. da pela sua modernidade. Foi em São Paulo que “Consiste na filiação dos sintomas e quadros Silveira passou a maior par- clínicos, respectivamente, te de sua vida profissional, a sistemas e esferas psí- especificamente no Hospital quicas e cerebrais. Inclui, Juqueri, onde desenvolveu também, o estudo da par- seus estudos sobre doenças ticipação da carga genéti- mentais, que resultaram em ca em cada entidade clíni- numerosos artigos, mais de ca. A patogênese indica a 400, dispersos em centenas origem de uma determina- de publicações científicas. da desordem patológica. É No seu livro “Patogêne- cerebropatogênese quan- se”, o psiquiatra Paulo do relativa à origem e di- Palladini esmiúça o pensa- nâmica encefálicas; mento de Anibal Silveira. psicopatogênese quando Mostra em todas as suas relativa à origem e dinâmi- nuances a sua modernidade ca psíquicas...“ desde o início de sua carrei- “O diagnóstico ra profissional. Já em 1931, patogenético não deve dei- na sua defesa de tese de for- xar de incluir a investiga- mação médica na Faculda- ção da época do início da de de Medicina de São Paulo, Silveira propunha a desordem psíquica considerada, pois a sequên- organização de clínicas abertas para tratamento cia dos fatos clínicos é fundamental para a avali- precoce de doenças mentais considerando a in- ação”. ternação em hospital fechado como último recur- Por fim, ele indica que a escola psiquiátrica so. Critério que viria a ser posto em prática construída por Anibal Silveira ao longo de meio cinquenta anos depois. século constitui-se de sólida teoria e abrange to- Anibal Silveira não parou por aí. Todos os seus dos os aspectos relativos às desordens mentais, estudos posteriores sobre doenças mentais con- sua gênese, diagnóstico, tratamento, prevenção. vergiram para a correlação entre cérebro e men- O fundamento filosófico, os embasamentos bio- te e entre mente e meio social. Além de lógico e sociológico, a teoria da personalidade, o aprofundar estudos sobre as concepções de psi- psicodiagnóstico e psicopatologia pelo critério quiatras como o alemão Karl Kleist ou o suíço patogenético, destaca Palladini, permitem inter- Hermann Rorschach, fundou em 1952, em São venções precisas e profundas nos processos en- Paulo, uma sociedade com esse nome. Em 1960 cefálicos, psíquicos e sociais.18 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 19. destaque Uma coisa interessante, até paradoxal, é o uso dos Contudo, a população mais vulnerável para o TAB éantidepressivos no tratamento da depressão do pacien- encontrada na elaboração da anamnese heredológica,te bipolar. Os antidepressivos podem diminuir a ciclagem onde aparecem na constelação familial, de forma maisdo transtorno afetivo bipolar. O médico tem de proteger clara, os indivíduos predispostos com elementos queo paciente com estabilizadores de humor para utilizar o podem ter algum indicador de TAB para então o especi-antidepressivo. Se uma pessoa tem um ciclo de crises a alista fazer o diagnóstico e realizar o tratamento pre-cada dois anos, ao tomar um antidepressivo esta ciclagem ventivo.se encurta e ele passa a ter crises mais próximas. Às É necessária a adoção de estratégias preventivas e uti-vezes, o paciente necessita ampliar o tratamento com lização de fatores de proteção na população mais pre-outros estabilizantes de humor e neurolépticos. Outras disposta ao TAB. Alguns países, como os Estados Uni-vezes, a depressão exige eletroconvulsoterapia ou remite dos, chegam a gastar bilhões de dólares para prevenir ecom doses da associação sinérgica de venlafaxina e controlar o TAB.mirtazapina, que deve ser utilizada pouco tempo e de- A utilização da anamnese heredológica, a partir depois substituída por bupropiona. pacientes que estão sendo tratados, permite identificar na constelação familial elementos sugestivos dessa con- dição mórbida e realizar o tratamento precoce ao lado de orientar esta população sobre os benefícios do trata- Certamente o uso exagerado de substân- mento profilático. cias psicoativas, estimulantes, anfetami- RBM - Como conclusão o que acrescentaria? nas, álcool e até antidepressivos em ida- de cada vez mais precoce eleva a vulne- Quanto ao lítio, vale registrar que seu uso vem sendo estudado na profilaxia dos quadros demenciais, como a rabilidade nas populações mais predis- doença de Alzheimer, na profilaxia de algumas formas postas, expondo sintomas maníacos de enxaqueca e até para potencializar alguns antidepres- mais cedo. sivos, sem contar a sua importância na prevenção do suicídio. Depois, o registro de que o TAB é muito confundido com outras patologias. Kleist já assinalou em seu estudoRBM - Existem segmentos populacionais com maior o que chamou de Fasofrenias (psicoses fásicas), utilizan-vulnerabilidade para TAB? do também o critério patogênico, como faz Anibal Silveira, ficando mais evidente que ciclotimia, TAB, psicoses be- Isso ainda não foi estudado adequadamente, pois ca- nignas como as esquizoafetivas, tem prognósticos dife-recemos de dados epidemiológicos por várias razões. rentes, pois a esfera de personalidade responsável tam-Uma delas está ligada ao diagnóstico correto. Ainda se bém é distinta: afetiva no TAB, conativa na ciclotimia econfunde muito o transtorno afetivo bipolar com ciclo- na esfera intelectual as formas paranóides (psicose agu-timia, com psicose benigna, com psicoses de evolução da de inspiração, alucinose agunda, e psicose de refe-episódica que Kleist chamava de psicoses degenerativas, rência).não por haver degeneração do cérebro, mas porque a Umas podem demenciar. TAB não demencia.própria psicose degenera, para as quais Anibal Silveira Finalmente, a Psiquiatria exige diagnóstico diferencialpropôs o nome de psicoses diatéticas, denominação que para que se realize tratamento adequado, estudo epide-Kleist aceitou. Este tipo de psicose lembra muito o TAB miológico, prevenção e prognóstico. Tudo é possível comque também evolui episodicamente. Mas são coisas dis- a Psiquiatria Patogenética, utilizando a evolução clinica,tintas. a anamnese heredológica como instrumento semiológico Certamente o uso exagerado de substâncias psico- importante ou basta uma máquina programada para ava-ativas, estimulantes, anfetaminas, álcool e até antidepres- liar sintomas e tabelas para realizar o atendimento clíni-sivos em idade cada vez mais precoce eleva a vulnerabi- co dos pacientes.lidade nas populações mais predispostas, expondo sin-tomas maníacos mais cedo. revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 19
  • 20. Revista Brasileira de destaque Medicina NEUROPSIQUIATRIA Transtorno de humor (afetivo) bipolar - TAB RBM - Qual é a incidência de TAB no Brasil e a ida- de em que se manifesta? Há alguma informação sobre prevalência geográfica no país? O transtorno bipolar (TAB) é um problema médico crônico que se mantém durante toda a vida, assim como o diabetes e a hipertensão arterial. Tem morbidade ele- vada, com risco de morte por suicídio, mas é passível Ricardo Cezar de tratamento, com bom controle do quadro. O TAB Torresan começa em geral entre 14 e 30 anos de idade, podendo Departamento de inclusive se iniciar na infância, sendo raro seu início em Neurologia, Psicologia e idades mais avançadas. A idade média de início se en- Psiquiatria da Faculda- de de Medicina de contra entre 20 e 24 anos. A forma de determinar o Botucatu, UNESP. início da doença não é consenso na literatura. Em geral, os sintomas aparecem pela primeira vez antes que os pacientes satisfaçam os critérios diagnósticos e o pri- meiro contato clínico se dá ainda mais tarde. A datação dos sintomas iniciais seria muito imprecisa, pois exige a rememoração por parte dos portadores que poderiam ser sugestionados pelos entrevistadores. A literatura é consistente na observação de uma lacuna de tempo sig- Florence nificativa entre o início da doença e o primeiro trata- Kerr-Corrêa mento. Estabelecer o início do TAB pode ser de extrema Departamento de importância para indivíduos geneticamente vulneráveis Neurologia, Psicologia e e para seus clínicos, já que pode oferecer pistas quanto Psiquiatria da Faculda- ao curso futuro. de de Medicina de Botucatu, UNESP. Com a introdução do conceito de espectro bipolar, ampliando as fronteiras diagnósticas, as estimativas de prevalências encontradas são substancialmente mais al- Gabriel Savi Coll tas. São escassos os trabalhos nacionais sobre a preva- Centro de Saúde Escola da Faculdade lência do TAB, não sendo possível passar um panorama de Medicina de Botucatu, UNESP. regional de sua ocorrência, com estudos principalmente ocorrendo na região Sudeste. Em amostras populacio- nais a prevalência de TAB I varia entre 0,5% e 3,3%; a de TAB II entre 0,3% e 8,4%; e considerando-se o “espectro20 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 21. revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 21
  • 22. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA bipolar” variando entre 3,3% e 10,9%. Num estudo reali- apresenta pelo menos um episódio de mania ou estado zado em São Paulo se obteve prevalência de 1% para TAB misto ao longo da vida, não importando quantas depres- I, 0,7% para TAB II e 8,3% para o “espectro bipolar”. Atin- sões ou hipomanias o paciente tenha apresentado. No ge igualmente homens e mulheres de qualquer raça e bipolar tipo II há a presença de pelo menos um episódio está associado a maiores prejuízos psicossociais e pro- de hipomania, de duração mínima de dois a quatro, com fissionais. os mesmos sintomas da mania, mas jamais graves a pon- to de causarem consequências sérias ou surtos psicóti- RBM - Quais são as causas ou fatores desencadea- cos, além de episódios depressivos em frequência e in- dores? tensidade variáveis. As bases biológicas do TAB mostram tratar-se de um RBM - Como estabelecer um diagnóstico mais se- quadro complexo de interação entre múltiplos genes guro? associados a fatores ambientais e suas consequências para o organismo. O conceito de carga alostática, pro- O TAB demonstra ser uma categoria diagnóstica rela- posto por Kapcizinskiet et al. (2008), sugere um elo en- tivamente consistente e estável nos sistemas diagnósti- tre as alterações moleculares associadas a eventos cos atuais e caracterização de um indivíduo como bipo- estressores biológicos e ambientais que ocorrem em ní- lar leva a previsões válidas sobre história familiar, curso, vel neuronal e que levariam a um rompimento em circui- prognóstico e resposta a tratamento. O diagnóstico do tos intimamente associados à regulação do humor e que TAB é eminentemente clínico. Para um diagnóstico resultaria na exacerbação de sintomas do humor. Estu- confiável do TAB se exige uma visão tanto longitudinal dos indicam que eventos de vida estressantes como a quanto transversal do paciente, já que a doença se mani- perda de um ente querido ou mudança no emprego po- festa em fases (mania, hipomania, estados mistos e de- dem anteceder o início de um episódio de humor. Entre pressão), com a possibilidade de períodos de remissão potenciais desencadeantes de episódios de humor esta- completa dos sintomas entre elas, podendo os pacientes riam também o uso de medicações antidepressivas, pri- negar, ou esquecer, de episódios prévios e mais bran- vação de sono e o abuso de drogas, principalmente os dos. Apenas a avaliação com encontros frequentes com estimulantes do SNC. o paciente, além de relatos de outras pessoas que convi- A herança genética tem papel importante para o apa- vem com ele, em especial os familiares, poderiam ajudar recimento do transtorno, que quanto maior o número a formar um quadro mais preciso da história, dos sinto- de genes biologicamente alterados, maior o risco de mas e do comportamento do paciente, corroborando um expressão do fenótipo. Mais recentemente tem sido diagnóstico mais preciso. Sem a contribuição da família, sugerido que variações do gene do transportador de até metade dos portadores de TAB poderia não ser ca- dopamina (DA) podem estar envolvidas na suscetibili- racterizada como tal. dade para o desenvolvimento de TAB e o tratamento Não existe, até o momento, qualquer exame subsidiá- com lítio regula a quantidade de transportadores de rio que confirme ou colabore de forma determinante para dopamina em cérebros de ratos. Atualmente se aceita o diagnóstico do TAB. A separação entre TAB das formas que a vulnerabilidade para o transtorno bipolar é em de depressão unipolar, proposto no DSM-IV da Associa- grande parte genética e as forças ambientais psicosso- ção Americana de Psiquiatria (APA) pode dificultar a iden- ciais ou físicas contribuiriam proeminentemente nas tificação de casos que posteriormente seriam reclassi- fases iniciais do TAB. ficados como bipolares. Os diagnósticos alternativos prin- cipais, que deveriam ser descartados ao se diagnosticar RBM - Há diferenças na manifestação do TAB? a fase maníaca do TAB, são a esquizofrenia, as psicoses secundárias por uso problemático de substâncias O transtorno bipolar é usualmente classificado em tipo psicoativas, uma condição médica geral. Outros diagnós- I e tipo II. O termo “espectro bipolar” engloba as formas ticos diferenciais relevantes são o transtorno esquizo- oficialmente descritas e as subclínicas, aquelas que não afetivo, a depressão unipolar, o transtorno do déficit de preenchem os critérios de duração ou gravidade desses atenção e hiperatividade (TDAH), o transtorno de perso- subtipos. O termo bipolar tipo I se refere à forma clássi- nalidade borderline, a demência e epilepsia (especialmen- ca da doença maníaco-depressiva, na qual o indivíduo te a do lobo temporal).22 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 23. destaqueRBM - Quais são os principais mecanismos de ação RBM - E os principais efeitos adversos?do lítio? Existe uma extensa lista de efeitos colaterais do lítio, Apesar de ser um medicamento de eficácia estabeleci- porém, vamos considerar aqui aqueles efeitos mais rele-da há muito tempo, ainda não temos uma compreensão vantes, tanto pela frequência como pela gravidade dostotal dos mecanismos de ação do lítio. No entanto, nos mesmos. Os sistemas envolvidos com maior frequênciaúltimos anos, houve um avanço no entendimento dos são: o cardiovascular, o dermatológico, o gastrointesti-mecanismos de ação da droga.Podemos considerar que nal, o neurológico, o endocrinológico, o renal e o fetalo lítio funciona de duas formas diferentes: (teratogenicidade).1. Efeitos na modulação da transmissão de monoaminas, Embora os sintomas renais, endócrinos, cardiovascu- principalmente potencializando a transmissão sero- lares e tóxicos (relacionados com aumento excessivo dos toninérgica; níveis plasmáticos do lítio) acarretem riscos, o monitora-2. Mecanismos de “segundos mensageiros” ou de sinali- mento cuidadoso, no curto e longo prazo, pode prevenir zação intracelular. a maior parte dos problemas relacionados com o lítio. Em relação ao primeiro, sabemos que o lítio modulade forma significativa a neurotransmissão serotoninér- Efeitos cardiovascularesgica aumentando a atividade de monoaminas nas vias São geralmente bem tolerados e o mais frequente é oserotoninérgicas.O lítio afeta a dopamina, esta droga atraso na condução atrioventricular, alongamento do in-diminui os estímulos dopaminérgicos nas vias mesolím- tervalo QT e achatamento da onda T. Porém tais achadosbicas e mesocorticais. Alguns pesquisadores têm associa- raramente são encontrados em dosagens terapêuticas edo esse efeito à eficácia antimaníaca da droga, já que o são mais frequentes na intoxicação por lítio.efeito antidopaminérgico aparece quando a droga é ad- O lítio, porém, é contraindicado em pacientes com fa-ministrada em forma aguda. lência cardíaca e síndrome do nodo sinusal. Temos, ain- O efeito mais interessante, e talvez de maior relevân- da, de tomar cuidado no uso da droga em pacientes diuré-cia do lítio, está nos sistemas de sinalização intracelular. ticos tiazídicos, pois estes podem elevar perigosamenteHá muito tempo sabemos que o lítio afeta a atividade de a concentração do lítio.enzimas intracelulares que mediam diversos processosbioquímicos dentro dos neurônios. Foi descoberto recen- Efeitos dermatológicostemente que o lítio é um potente inibidor da enzima gli- Logo no início do uso do lítio podem aparecer reaçõescogênio sintase-quinase-3 (GSK3). Esta enzima é um po- de tipo psoriático na pele ou piorar uma psoríase prévia.tente mediador de importantes processos bioquímicos Geralmente, estas reações desaparecem de maneira es-celulares, entre os quais está a regulação de fatores de pontânea e raramente requerem a suspensão da droga.transcrição associados a apoptose e plasticidade neural. Este poderia ser um dos motivos pelos quais o lítio apre- Efeitos gastrointestinaissenta atividade neuroprotetora. O lítio teria potencial para Diarreia e náuseas são efeitos frequentes no uso da dro-proteger neurônios da morte celular quando estes sofrem ga. Estes efeitos podem incomodar e dificultar a adesão aoagressão por diferentes mecanismos tóxicos (estresse, lítio.Recomendam-se dietas constipantes, diminuições dainsuficiência vascular etc.). Além disso, o lítio tem a capa- dose, uso de formulações de liberação prolongada. Estascidade de estimular a formação de novas conexões sináp- medidas podem ajudar a reduzir estes sintomas.ticas, fato evidenciado pelo aumento dos volumes de subs- Outro efeito colateral que aparece com determinadatância cinzenta em diversas áreas do cérebro após o uso frequência é o aumento de peso. Deve-se orientar o paci-crônico do lítio. Esta atividade protetora do lítio é acom- ente sobre as medidas a serem tomadas caso isso suce-panhada pelo incremento dos fatores de proteção da, assim como explicar previamente esta possibilidade.antiapoptóticos como o Bcl-2, assim como indução daexpressão do fator de proteção cerebral (BDNF). Efeitos neurológicos Podemos concluir que o lítio pode modular vários al- Os tremores são efeitos neurológicos que acontecemvos, mas ainda estamos longe de entender totalmente com muita frequência no uso da droga, dependendo dacomo esses efeitos se combinam para dar ao lítio a sua dose. Geralmente são bem tolerados, não requerendocapacidade estabilizadora do humor. tratamento. revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 23
  • 24. destaque nos rins acontece de forma similar, portanto, todo esta- O lítio é uma droga menos teratogênica do que leva à diminuição do sódio (restrição do sal, desi- dratação, diuréticos) aumentará a reabsorção do lítio e que os demais estabilizadores do humor. consequentemente aumentará a sua toxicidade. É a única que comprovadamente dimi- Como já mencionado, o controle periódico dos níveis do lítio, assim como dos efeitos colaterais, poderá aju- nui a incidência de suicídios e ainda con- dar a evitar problemas relacionados com o uso deste siderada, pela maioria dos especialistas, importante recurso terapêutico. como a primeira escolha. RBM - Como conclusão, quais são as recomenda- ções básicas? Quadros de confusão mental poderão aparecer com o Assim como outros psicofármacos, o lítio apresenta uso do lítio, principalmente, associados a dosagens aci- efeitos colaterais adversos que deverão ser acompanha- ma das recomendadas ou quando o paciente ingere gran- dos. Portanto, o planejamento do uso da droga precisa des quantidades da droga com intencionalidade suicida. ser cuidadosamente considerado dentro da equação ris- Sedação é outro efeito comum, porém, é pouco inten- co-benefício e individualizada, considerando que cada so e geralmente o paciente se habitua ao remédio e a paciente pode ser particularmente vulnerável aos diver- sonolência desaparece. sos efeitos colaterais da droga. Por outro lado, é uma droga menos teratogênica que Efeitos endócrinos os demais estabilizadores do humor. É a única que com- O lítio está associado à indução de hipotireoidismo, provadamente diminui a incidência de suicídios e ainda principalmente nos pacientes com antecedentes anterio- considerada, pela maioria dos especialistas, como a pri- res desta doença ou, ainda, quando há antecedentes fa- meira escolha. miliares da mesma. O ideal é acompanhar o paciente de perto e suple- Referências bibliográficas mentar com T4 sempre que seja necessário. No entanto, 1. American Psychiatric Association (APA).Diagnostic and statistical ma- raramente é necessário suspender o tratamento com lítio nual of mental disorders (DSM-IV-TR). Washington D.C., 2000. por esse motivo. 2. Angst J, et al. Toward a redefinition of subthreshold bipolarity: epidemiology and proposed criteria for bipolar-II, minor bipolar disorders and hypomania. J. AffectDisorders. 2003: 73: 133-46. Efeitos renais 3. Goodwin FK, Jamison KR. Doença maniac-depressiva: transtorno bi- polar e depressão recorrente. 2. Ed - Porto Alegre: 1359p; Artmed, Os efeitos do lítio na funcionalidade renal têm sido 2010. amplamente estudados, uma vez que o uso crônico des- 4. Janicak G. Philip, Principles and Practice of Psychopharmacology, fifth edition 2011 Lippincott Williams and Wilkins. ta droga pode gerar mudanças morfológicas nos rins. 5. Kapczinski F, Quevedo J - Transtorno bipolar: teoria e clínica, Porto Alegre, 2009, Ed Artmed. Essas mudanças podem gerar toxicidade renal e levar à 6. Kapczinski, F et al. Allostatic load in bipolar disorder: implication for interrupção do tratamento, porém, é importante desta- pathophysiology and treatment. Neur and Beh Rewies 32, 675-692, 2008. car que este quadro é pouco frequente e aparece em 7. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, Greenberg PE, Hirschfeld RM, determinados pacientes com suscetibilidade especial à Petukhova M, Kessler RC.Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication.Arch droga. Gen Psychiatry.2007, 64:543-52. 8. Moreno DH, Andrade LH. The lifetime prevalence, health services A funcionalidade renal deverá ser avaliada periodica- utilization and risk of suicide in bipolar spectrum subjects, including mente nos pacientes que utilizam lítio. Dessa forma, subthreshold categories in the São Paulo ECA study. J Affect Disord 2005; 87: 231-241. podemos prevenir e evitar posteriores complicações. 9. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability Polidipsia e poliúria são frequentes com o uso do me- by cause 1990-2020: global burden of disease study. Lancet 1997, 349, 1498-1504. dicamento, mas sem prejuízos significativos. Se o paci- 10. Organização mundial da saúde (OMS). Classificação de transtornos ente superar os 5 litros de ingestão diária, podemos con- mentais e de comportamento da CID-10. 10ª Ed. Porto Alegre, 1993, Ed Artes Médicas. siderar o diagnóstico de diabetes insípida. Neste caso, 11. Sthal´s Essential Psychopharmacology. The Prescriber´s Guide fourth edition 2011 Cambridge University Press. podemos recorrer ao especialista para auxiliar no con- 12. Yatham LN, Kennedy SH, O´Donnovan C, et al. Canadian network for trole da síndrome. mood and anxiety treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2007. Bipolar Devemos lembrar que a reabsorção do sódio e do lítio Disord.2006; 8:721-39.24 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 25. Revista Brasileira de artigo comentado Medicina NEUROPSIQUIATRIA Memantina na doença de Alzheimer moderada a grave Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease Reisberg, B et al. N Engl J Med 2003; 348:1333-41. Renata Areza-Fegyveres Alzheimer e desordens relacionadas (National Institute Médica Neurologista especializada em of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke distúrbios cognitivos e de comportamento and The Alzheimer’s Disease and Related Disorder’s pela USP. Doutora em Neurologia pela USP. Association – NINCDS-ADRDA)². Outros critérios de in- Neurologista pesquisadora colaboradora do clusão consistiam em: pontuação do Miniexame do Esta- Grupo de Neurologia Cognitiva e do do Mental (MEEM)³ inicial de 3 a 14, estágios 5 ou 6 na Comportamento da USP. Membro do Departamento Científico de Escala de Deterioração Global (Global Deterioration Scale Distúrbios Cognitivos e do Envelhecimento - GDS)4 e estágio 6a ou mais no Instrumento de Acesso e da Academia Brasileira de Neurologia. Estagiamento Funcional (Funcional Assessment Staging E-mail: renataareza@yahoo.com.br Instrument – FAST)5; o que significa a presença de de- mência com comprometimento funcional grave. Os paci- entes eram acompanhados por cuidadores confiáveis e haviam realizado neuroimagem (tomografia ou ressonân-Introdução cia de crânio) nos últimos 12 meses. Os critérios de exclusão foram: demência vascular, A superestimulação do receptor N-metil-D-aspartato outra doença neurológica clinicamente significativa, de-(NMDA) pelo glutamato, principal neurotransmissor pressão maior pelo DSM-IV ou pontuação maior que 4 naexcitatório no cérebro, é implicado em doenças neuro- Escala de Hachinski modificada6. Outras doenças clíni-degenerativas. Este estudo investiga a memantina, anta- cas significativas ou alterações laboratoriais também fo-gonista do receptor NMDA, para o tratamento de doença ram excluídas, bem como pacientes que utilizavam me-de Alzheimer (DA). dicações concomitantes como anticonvulsivantes, anti- parkinsonianos, hipnóticos, neurolépticos e outros. Pa-Pacientes e métodos cientes que recebiam antidepressivos por pelo menos dois meses em doses estáveis foram incluídos. Foram selecionados pacientes com idade maior ou O desenho do estudo consistiu em dois grupos para-igual a 50 anos, que residiam na comunidade com diag- lelos de pacientes aleatoriamente distribuídos para rece-nóstico de DA, de acordo com os critérios do Manual ber memantina 20mg, por dia, ou placebo com aparên-Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais (Diagnostic cia idêntica, duplo-cego, que foram seguidos por 28 se-and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edição - manas. Os indivíduos que desistiram prematuramenteDSM-IV)¹ e do Instituto Nacional de Disordens Neurológi- do estudo foram encorajados a participar das medidascas e Comunicativas e AVC e Associação de Doença de finais de avaliação (end-point measures) no momento da revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 25
  • 26. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA saída do estudo e a também a retornar na 28ª semana semanas. Somente 5 dos 71 pacientes que desistiram para uma nova avaliação, que incluiu todos os instru- voltaram para completar a avaliação final na 28ª semana mentos de desfecho. Houve participação de 32 centros (retrieve drop-out visit). Foram múltiplos os motivos de especializados nos Estados Unidos. desistência prematura: efeitos adversos (22 (17%) no gru- Medidas de eficácia: As variáveis previamente es- po placebo e 13 (10%) no grupo da memantina); recusa a pecificadas de eficácia primária foram: pontuação global continuar participando (14 (11%) no grupo placebo e 12 na Impressão de Mudança Baseada em Entrevista Clínica (10%) no grupo da memantina); óbito (4 (3%) no grupo Associada à Avaliação do Cuidador (Clinician’s Interview- placebo e 1 (1%) recebendo memantina); violação de pro- Based Impresssion of Change Plus Caregiver input – CIBIC- tocolo (3 (2%) pacientes no grupo placebo e o mesmo no plus)7; instrumento que associa a impressão do médico grupo memantina); mudança de cuidador (2 (2%) pacien- assistente com a opinião do cuidador para verificar me- tes recebendo placebo e nenhum do grupo memantina). lhora do quadro clínico, na 28ª semana e a mudança do Os grupos eram semelhantes nas características de momento inicial até a 28ª semana com o Inventário de base como distribuição de homens e mulheres, idade, Atividades Diárias modificado (Alzheimer’s Disease educação, raça, pontuação no MEEM e estágio da GDS. Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory Sessenta e sete eram do sexo feminino e a média de modificado para demência grave – ADCS-ADLsev)8,9. As idade foi de 76 anos. A média do MEEM de entrada foi avaliações foram realizadas na entrada do estudo, na 12ª de 7,9. e na 28ª semana ou no momento da retirada do estudo, caso houvesse desistência precoce. Eficácia Seis outras variáveis de eficácia foram realizadas: a As análises foram realizadas de duas formas: a pri- Bateria de Alteração Grave (Severe Impairment Battery), meira considerou a última visita realizada como avalia- escala de 51 itens desenhada para avaliar o desempe- ção final e a segunda foi realizada apenas com as visitas nho cognitivo em pacientes com demência grave10,11; obtidas para as variáveis de eficácia. A pontuação do MEEM3; GDS4, que avalia desempenho funcional e cogni- CIBIC-plus na última avaliação (diferença entre os gru- tivo; a FAST5, que avalia a magnitude da piora funcional pos média=0,3; p=0,06) e na 28ª semana (diferença mé- progressiva; o Inventário Neuropsiquiátrico (Neuropsy- dia 0,3; p=0,003) demonstra a efetividade da memanti- chiatric Inventory – NPI)12, que avalia predominantemen- na. te sintomas comportamentais quantitativamente e quali- A pontuação total do ADCS-ADLsev na última avalia- tativamente e, por fim, a escala de Utilização de Recur- ção e na 28ª semana demonstrou significativamente sos em Demência (Resource Utilization in Dementia)13, menos deterioração no grupo da memantina do que no instrumento desenhado para avaliar a sobrecarga do grupo placebo (média de diferenças 2,1 (0,02) no pri- cuidador e quantificar os custos com a doença. meiro grupo e 3,4 (0,003) no segundo grupo, respecti- As medidas de segurança, que dizem respeito aos efei- vamente). tos adversos e tolerabilidade da medicação, foram reali- A Bateria de Alteração Grave mostrou diferença signi- zadas em todas as consultas. ficativa a favor da memantina (p<0,001) na última visita e nos casos observados (p=0,002). Resultados O grupo tratado com memantina demonstrou menos deterioração nos estágios funcionais mensurados pela População do estudo FAST (p=0,02 na última observação levada adiante e Foram rastreados 345 pacientes nos 32 centros de p=0,007 nos casos observados na 28ª semana). Análises pesquisa, 252 foram distribuídos aleatoriamente nos adicionais foram realizadas com dois subgrupos de pa- grupos de estudo. Setenta e um pacientes desistiram do cientes divididos em MEEM de 10 a 14 e menor que 10 tratamento antes da 28ª semana (42 dos 126 em uso de pontos. Ambos os grupos apresentaram benefício nas placebo e 29 de 126 no grupo memantina). Cento e oi- medidas de desfecho em relação ao grupo placebo. tenta e um pacientes completaram o estudo duplo-cego. Cinco pacientes foram excluídos da análise do ADCS- Segurança e tolerabilidade ADLsev e 16 da análise do CIBIC-plus, porque não foram A maioria dos pacientes apresentou eventos adversos avaliados após a visita inicial. A duração média (desvio durante o estudo (84% com memantina e 87% com place- padrão) do tratamento para ambos os grupos foi de 24(8) bo). No entanto, a maioria dos eventos adversos foi clas-2626 revista brasileira de medicina -- edição especial/neuropsiquiatria -- vol. 69 -- abril de 2012 revista brasileira de medicina edição especial/neuropsiquiatria vol. 69 abril de 2012
  • 27. artigo comentadosificada como leve a moderado e foram considerados não medicações para doença de Alzheimer. Diferenças narelacionados ou possivelmente não relacionados com a pontuação em escalas quantitativas entre os grupos tra-medicação. A taxa de incidência para os efeitos adversos tados com memantina ante o grupo placebo não neces-mais frequentes no grupo que utilizou memantina não sariamente indicam que esses efeitos são significativosexcedeu 2% a mais do que o grupo em uso de placebo. A clinicamente.taxa de desistência por efeitos colaterais foi maior no A análise das respostas (taxas de resposta individual)grupo placebo do que no grupo memantina, como visto é geralmente realizada para ilustrar a importância clíni-nos resultados. Agitação foi o motivo mais comum de ca do tratamento. No presente estudo uma diferença sig-desistência (7% no grupo placebo e 5% no grupo meman- nificativa no critério pré-definido como resposta, quetina). Efeitos adversos sérios foram relatados em 23 pa- consistia em vários pontos de desfecho, foi observada.cientes recebendo placebo (18%) e em 16 pacientes utili- Os efeitos do tratamento demonstrados nas áreas cogni-zando memantina (13%). Ocorreram sete óbitos, dois dos tiva e funcional se refletiram em melhora no comporta-quais no grupo da memantina. A maioria dos efeitos ad- mento (menos agitação nos relatos de eventos adversos)versos e todos os óbitos foram considerados não relaci- e redução na sobrecarga dos cuidadores (menos horasonados à medicação do estudo. dispensadas na assistência ao paciente). Os autores alegam que os resultados do presente es- tudo não podem ser comparados diretamente com ou- Este estudo demonstra evidências de que tros ensaios de outras drogas (tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina), pois praticamente todos os a modulação da memantina sobre os estudos publicados com esses compostos foram realiza- receptores de NMDA, a fim de reduzir a dos em pacientes com DA leve a moderada, com exce- ção de apenas um deles14. No entanto, mesmo neste últi- exotoxicidade induzida pelo glutamato, mo, foram incluídos pacientes com doença menos avan- alivia os sintomas da doença de Alzhei- çada (MEEM de base 12 pontos frente a 8 pontos no pre- sente estudo). mer. Essa nova abordagem é diferente Os autores também comentam sobre as limitações do do mecanismo colinomimético de todas estudo. A taxa de desistência foi de 28%, o que provavel- as outras drogas aprovadas atualmen- mente resultou da gravidade da doença. A frequência de retirada foi maior no grupo placebo. No entanto, a mé- te como tratamento da DA. dia de duração do tratamento nos dois grupos foi seme- lhante (24 semanas). Por fim, as três análises realizadas, com diferentes estratégias de substituição dos dadosDiscussão faltantes, mostraram que a memantina realmente reduz o declínio em pacientes com DA moderada a grave. Este estudo demonstra evidências de que a modula-ção da memantina sobre os receptores de NMDA, a fim Comentáriode reduzir a exotoxicidade induzida pelo glutamato, ali-via os sintomas da DA. Essa nova abordagem é diferente Este é um dos principais estudos que alicerçou o usodo mecanismo colinomimético de todas as outras dro- da memantina entre os clínicos na época em que foi pu-gas aprovadas atualmente como tratamento da DA. Este blicado. É um ensaio clínico com desenho clássico, emestudo avaliou pacientes em estágio grave da doença, que há dois grupos de pacientes; um utilizando placebosendo mais de 95% com pontuação no FAS igual a 6. e outro recebendo a droga testada, distribuídos aleatori-Diferenças significativas observadas a favor da meman- amente, que caminham paralelamente. Os avaliadorestina na ADCLS-ADLsev, na FAS e na Bateria de Alterações foram cegos para a condição do paciente e quanto aoGraves sugerem declínio nessas capacidades críticas, que uso de droga ou placebo, bem como os pacientes. Al-ficou aparente na avaliação global subjetiva dos pacien- guns ensaios clínicos utilizam o modelo de grupos cru-tes com CIBIC-plus. zados (cross-over) em que os dois grupos passam pelo A relevância clínica do efeito do tratamento foi assun- tratamento com a droga e pelo placebo, de modo que oto exaustivamente discutido nos ensaios clínicos das mesmo grupo se torna controle dele próprio. Além dis- revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 27
  • 28. artigo comentado lenta. Esse fato é visível clinicamente para profissionais O surgimento da memantina é um avan- que lidam com este tipo de doença há muitos anos e se recordam de como a doença transcorria sem essa possi- ço e um alívio para a frustração de se bilidade terapêutica. Consequentemente, o declínio fun- deparar com um paciente em fase gra- cional é mais lento e o paciente mantém a sua indepen- dência em alguns aspectos por mais tempo. ve e não ter opção de drogas para pres- crever. Com a memantina a velocidade Referências bibliográficas de piora da cognição e do comportamen- 1. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4ª Ed.: DSM- IV. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 1994. to desses pacientes é mais lenta. Esse 2. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS- fato é visível clinicamente para profissi- ADRDA Work Group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology onais que lidam com este tipo de doença 1984; 34:939-44. 3. Folstein MF, Folstein SE, McMcHugh PR. “Mini-Mental State”: a practical há muitos anos e se recordam de como method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12:189-98. a doença transcorria sem essa possibili- 4. Reiseberg B, Ferris SH, de Leon MJ, Crook T. The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J dade terapêutica. Psychiatry 1982; 139:1136-9. 5. Sclan SG, Reiseberg B. Functional assessment staging (FAST) in Alzheimer’s disease: reliability, validity and ordinality. Int Pschogeriatr 1992; 4:Suppl 1:55-69. 6. Rosen WG, Terry RD, Fuld PA, Katzman R, Peck A. Pathological verification of ischemic score in differentiation of dementias. Ann so, uma das limitações do estudo é não haver informa- Neurol 1980; 7:486-8. 7. Reiseberg B, Schneider L, Doody R, ET al. Clinical global measures ção sobre a 28ª semana na maior parte dos pacientes of dementia: position paper from the International Working Group que desistiram do estudo. Esta é uma das limitações do on Harmonization of Dementia Drug Guidelines. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11:Suppl 3:8-18. estudo. De fato, após análises variadas o grupo que usou 8. Galasko D, Bennet D, Sano M et al. An Inventory to assess activities a memantina apresentou pontuações significativamente of daily living for clinical trials in Alzheimer’s disease: the Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; melhores, tanto nos instrumentos que avaliaram cognição 11:Suppl 2:S33-39. quanto naqueles que mensuraram o aspecto funcional. 9. Galasko DR, Schmitt FA, Jin S et al. Detailed assessment for cognition and activities of daily living in moderate to severe Alzheimer’s No Brasil há cerca de duas décadas os clínicos que disease. Neurobiol Aging 2000; 21:Suppl 1:S168. Abstract. assistiam pacientes com DA não dispunham de opção 10. Panisset M, Roudier M, Saxton J, Boller F. Severe Impairment Battery: a neuropsychological test for severely demented patients. Arch farmacológica para prescrever aos seus pacientes. Vie- Neurol 1994; 51:41-5. ram, então, os inibidores da acetilcolinesterase. Estes 11. Schmitt FA, Ashford W, Ernersto C et al. The Severe Impairment Battery: concurrent validity and assessment of longitudinal change representavam uma possibilidade terapêutica para paci- in Alzheimer’s disease: the Alzheimer’s Disease Cooperative Study. entes em estágio leve a moderado. No entanto, à medida Alzheimer’s Dis Assoc Disord 1997; 11:Suppl 2:S51-56. 12. Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, que a doença avançava e os pacientes se tornavam mais Gornbein J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive graves, novamente os clínicos não dispunham de drogas assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44:2308-14. para melhorar sua qualidade de vida ou diminuir a velo- 13. Wimo A, Wetterholm AL, Mastey V, Winblad B. Evaluation of the cidade da doença. O surgimento da memantina é um healthcare resource utilization and caregiver time in anti-dementia drug trials. Em: Wimo A. Jonsson B, Karlson G, Winblad B, eds. Health avanço e um alívio para a frustração de se deparar com economics of dementia. Chichester, Inglaterra: John Wiley, 1998; um paciente em fase grave e não ter opção de drogas 465-99. 14. Feldman H, Gauthier S, Hecker J, Vellas B, Subbiah P, Whalen E. A 24- para prescrever. Com a memantina a velocidade de piora week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to da cognição e do comportamento desses pacientes é mais severe Alzheimer’s disease. Neurology 2001; 57:613-20.28 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 29. Revista Brasileira de artigo comentado Medicina NEUROPSIQUIATRIA Eficácia comparativa e aceitabilidade de 12 antidepressivos da nova geração: uma meta-análise de múltiplos tratamentos Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple treatments meta-analysis Andrea Cipriani et al. Lancet 2009; 373:746-58 Elisa Brietzke acrescentam em efeito clínico em relação a outros fár- Médica psiquiatra. macos do mesmo grupo, incluindo eficácia, efetividade Doutora em Psiquiatria pela Universidade e tolerabilidade permanece, porém, relativamente pou- Federal do Rio Grande do Sul. CRM 128.292 co investigado. Para resumir a literatura científica no que diz respeito a um determinado tema, a metodologia mais usada são os estudos de meta-análise. Porém, no que diz respeitoIntrodução aos antidepressivos no tratamento da depressão maior, as metodologias convencionais de meta-análises mos- Este artigo foi publicado na revista Lancet por um tram algumas inconsistências no momento de comparargrupo multidisciplinar de sete centros de excelência diversos antidepressivos de segunda geração com rela-da Europa e Japão. Ele é um exemplo interessante de ção à eficácia.como o emprego de métodos robustos de análise po-dem responder a uma pergunta extremamente relevan- Métodoste na prática clínica. A escolha do antidepressivo a serusado no tratamento de pacientes com transtorno de- Neste estudo, foi realizada uma metodologia de meta-pressivo maior faz parte do dia-a-dia do psiquiatra. Por análise de múltiplos tratamentos, que levou em contaoutro lado, o clínico que se disponha a pesquisar na tanto comparações diretas quanto indiretas, com o obje-literatura dados comparativos referentes a eficácia, to- tivo de avaliar 12 antidepressivos da nova geração nolerabilidade e abandono de tratamento, frequentemen- tratamento de depressão maior. Os autores iniciaram umate estará diante de um quebra-cabeça de múltiplos da- busca na literatura de todos os ensaios clínicos randomi-dos, em que tirar uma conclusão definitiva será uma zados, controlados, que comparassem 12 antidepressi-tarefa bastante trabalhosa. vos de nova geração. Para isso incluíram 117 ensaios clí- Na introdução do artigo os autores argumentam que nicos randomizados controlados (em um total de 25.928nos últimos 20 anos diversos antidepressivos surgiram participantes), de 1991 a 30 de novembro de 2007, queno mercado, sendo que muitos deles são modificações tenham comparado qualquer um dos seguintes antide-de moléculas mais antigas. O quanto estas modificações pressivos para o tratamento da depressão maior em adul- revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 29
  • 30. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA tos: bupropiona, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, minalciprano, mirtazapina, pa- O estudo mostrou que existem diferen- roxetina, reboxetina, sertralina e venlafaxina. Além dis- so, o protocolo de revisão de artigos foi elaborado e dei- ças clinicamente importantes entre os xado livremente no website da instituição para que ou- antidepressivos comumente prescritos, tros estudos não encontrados ou mesmo dados não pu- no que diz respeito tanto à eficácia quan- blicados pudesse ser levados em conta na revisão. Os autores classificaram os estudos quanto à qualidade do to à aceitabilidade. Em termos de res- seu desenho em: adequado, duvidoso ou inadequado e posta, a mirtazapina, o escitalopram, a somente os que foram classificados nas duas primeiras categorias foram incluídos na revisão final. venlafaxina e a sertralina foram mais O principal desfecho foi a proporção de pacientes que eficazes. Já em termos de aceitabilida- responderam e a proporção de pacientes que abandona- ram o tratamento para o qual havia sido alocado. A aná- de, o escitalopram, a setralina e a lise foi feita seguindo o método de “intenção-de-tratar”, bupropiona foram superiores. ou seja, os sujeitos foram considerados como perten- cendo ao grupo para o qual foram designados na randomização, independente do tipo de análise feito em cada estudo individualmente. Além disso, os indivíduos realizada nos Estados Unidos e Europa (63%) e cerca de perdidos foram considerados como não respondendores, dois terços dos pacientes arrolados eram do sexo femi- uma forma conservadora de analisar este tipo de situa- nino (64%). Em 11 estudos havia desfechos relacionados ção. à eficácia e em 112 os desfechos eram relacionados a É interessante notar que alguns detalhes da metodo- aceitabilidade. O tempo médio de duração dos estudos logia tornam o estudo bastante robusto. Como diferen- foi de 8,1 semanas e o número médio de participantes tes doses foram utilizadas nos estudos incluídos, os au- incluídos foi de 109. Apenas 14 estudos adotaram em tores buscaram atingir um grau adequado de compara- tempo de seguimento superior a 14 semanas. É interes- bilidade entre os diferentes medicamentos e incluíram sante notar, também, que a maioria dos estudos excluiu apenas estudos em que doses equivalentes de antide- a participação de pacientes idosos (acima de 65 anos) e pressivo foram usadas. a maior parte foi realizada em centros de referência. Do ponto de vista estatístico, uma análise bastante Apenas sete estudos foram feitos em serviços de aten- sofisticada foi utilizada. Primeiramente, os diferentes tra- ção primária. Os pacientes incluídos tinham, na maioria tamentos foram analisados um contra outro. Posterior- dos casos, depressão moderada. Os escores médios da mente, através de modelagem estatística, os desfechos escala Hamilton Depression Rating Scale - 17 itens fo- (“respondeu” ou “não respondeu” e “tolerou” ou “não to- ram de 24,47 na entrada. lerou”) foram incluídos em múltiplas comparações entre A mirtazapina, o escitalopram, a venlafaxina e a ser- os diferentes antidepressivos. Os diferentes tratamen- tralina foram significativamente mais eficazes que a tos foram, então, colocados em um ranking, conforme duloxetina (odds ratios [OR] 1.39, 1.33, 1.30 e 1.27, res- sua eficácia, e em outro, conforme sua tolerabilidade. pectivamente), a fluvoxamina (1.41, 1.35, 1.30, e 1.27, respectivamente), a paroxetina (1.35, 1.30, 1.27, e 1.22, Resultados respectivamente) e a reboxetina (2.03, 1.95, 1.89, e 1.85, respectivamente). A reboxetina foi significativamente Na busca eletrônica por artigos foram encontrados, menos eficaz do que os outros antidepressivos testados. inicialmente, 345 referências potencialmente relevantes O escitalopram e a sertralina demonstraram o melhor para a meta-análise, dos quais 274 artigos potencialmente perfil de aceitabilidade, levando a taxas significativamente elegíveis foram selecionados. Foram excluídos 172 arti- menores de descontinuação do que a duloxetina, fluvo- gos por não preencherem os critérios de inclusão. Os xamina, paroxetina, reboxetina e venlafaxina. autores identificaram, também, um total de 15 artigos As probabilidades de estar entre os quatro tratamen- não publicados relevantes para a revisão. Foram selecio- tos mais eficazes foram: mirtazapina 24,4%; escitalopram nados, no total, 117 artigos. A maioria dos estudos foi 23,7%; venlafaxina 22,3%; sertralina 20,3%; citalopram30 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012
  • 31. artigo comentado3,4%; milnaciprano 2,7%; bupropiona 2%; duloxetina 0,9%; nos eficaz entre os 12 antidepressivos.fluvoxamina 0,7%; paroxetina 0,1%; fluoxetina 0% e re- É importante notar que os resultados desse estudo seboxetina 0%. As probabilidades de estar entre os quatro aplicam somente às primeiras 8 semanas de tratamento,tratamentos mais tolerados foram: escitalpram 27,6%; pois o foco dos autores foi na resposta inicial. Os estu-setralina 21,3%; bupropiona 19,3%; citalopram 18,7%; dos que buscam investigar respostas mais prolongadasminalciprano 7,1%; mirtazapina 4,4%; fluoxetina 3,4%; aos antidepressivos possivelmente encontrariam diferen-venlafaxina 0,9%; duloxetina 0,7%; fluvoxamina 0,4%; ças ainda maiores, mas a sua heterogeneidade faz comparoxetina 0,2% e reboxetina 0,1%. que agrupar seus resultados em uma meta-análise seja mais sujeito a viéses.Discussão dos autores Os autores discutem, também, um possível papel das fontes financiadoras nos resultados dos estudos incluí- Na seção de discussão os autores enfatizam a exten- dos, especialmente no que diz respeito a medicamentossa revisão da literatura e a adoção de rígidos critérios de mais novos. A metodologia escolhida por incorporar com-inclusão e exclusão, o que torna a metodologia do estu- parações diretas e indiretas diminui o risco desse tipo dedo bastante robusta. Além disso, referem que os resulta- viés.dos podem, potencialmente, ser de grande valia para o Na etapa final do texto os autores comentam sobre aclínico, no momento de optar pela prescrição de um ou exigência, adotada por alguns países, da realização deoutro antidepressivo. estudos controlados com placebo, para definir como O estudo mostrou que existem diferenças clinicamen- adequada a avaliação de eficácia de um fármaco. Os au-te importantes entre os antidepressivos comumente pres- tores comentam que este tipo de estudo é, na maioriacritos, no que diz respeito tanto à eficácia quanto à acei- dos casos, realizado por propósitos regulatórios e que,tabilidade. Em termos de resposta, a mirtazapina, o esci- por ter a preocupação de não manter pacientes potenci-talopram, a venlafaxina e a sertralina foram mais efica- almente graves em regime exclusivo de placebo, acabamzes. Já em termos de aceitabilidade, o escitalopram, a recrutando uma grande proporção de pacientes com de-setralina e a bupropiona foram superiores. Estes resulta- pressão leve.dos indicam que dois dos mais eficazes antidepressivos Por causa disso as taxas de resposta a placebo em(a mirtazapina e a venlafaxina) podem não ser os melho- estudos com antidepressivos são sempre bastante ele-res quando se pensa em tolerabilidade em geral. Consi- vadas (até 40%). Os autores sugerem que, devido à dis-derando-se os resultados do estudo de forma global, há ponibilidade de um tratamento eficaz, bem tolerado eevidências de que a sertralina e o escitalopram sejam os de custo razoável como a setralina, seria interessantemais equilibrados no que diz respeito a eficácia e tolera- considerar que novas alternativas de tratamento medi-bilidade. camentoso fossem testadas contra a sertralina e não mais Os autores discutem, também, as limitações do pre- contra placebo.sente artigo. Importantes desfechos como efeitos adver-sos, efeitos tóxicos, sintomas de descontinuação e fun- Comentáriocionamento social não foram investigados. Também podeser considerada uma limitação o fato de que não foi feita Este estudo tem como principal ponto forte o fato deuma análise de custo-efetividade, o que também é útil responder a uma pergunta fundamental da prática clíni-quando se trata de guiar escolhas do clínico. Neste caso, ca do psiquiatra: “Que antidepressivo vou prescrever parauma análise desse tipo não foi possível porque alguns este paciente?” Sabemos que muitos fatores influenciemdos medicamentos permaneciam protegidos por paten- a escolha de um ou outro antidepressivo, como a res-tes e outros não, o que era um fator de grande desigual- posta prévia, resposta na família, perfil de efeitos adver-dade de custo. sos, disponibilidade, preço etc. Porém, eficácia e tolera- Quanto aos antidepressivos de pior desempenho nes- bilidade, justamente os dois desfechos analisados nestete estudo, a reboxetina, a fluvoxamina, a paroxetina e a artigo, são os principais parâmetros para definir a esco-duloxetina foram as medicações menos eficazes, o que lha dessas medicações. Exatamente por isso, os autoresos torna alternativas menos favoráveis como uma pri- escolheram desfechos dicotômicos (“respondeu” ou “nãomeira escolha no tratamento agudo da depressão. Além respondeu à medicação” e “tolerou” ou “não tolerou” adisso, a reboxetina foi o agente menos tolerado e o me- medicação) em vez de escolher variações nos escores de revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012 31
  • 32. Revista Brasileira de Medicina NEUROPSIQUIATRIA como o Lancet. Além disso, do ponto de vista ciencio- Do ponto de vista clínico, os resultados métrico, este artigo tem sido altamente citado (cerca de 300 citações) desde a sua publicação em 2009, o que desse estudo indicam que a sertralina indica um alto valor dos seus achados para a pesquisa poderia ser considerada a melhor es- realizada em campo. Devido à sua qualidade, o artigo foi levado em conta na elaboração de guidelines que seguem colha para iniciar o tratamento para o referencial da medicina embasada em evidências. depressões moderadas a graves em Do ponto de vista clínico, os resultados desse estudo indicam que a sertralina poderia ser considerada a me- adultos, por causa do seu equilíbrio fa- lhor escolha para iniciar o tratamento para depressões vorável entre benefícios, aceitabilida- moderadas a graves em adultos, por causa do seu equi- de e custos. líbrio favorável entre benefícios, aceitabilidade e custos. É interessante notar que outros fatores relevantes a respeito da decisão entre os diferentes antidepressivos envolvidos nesta análise não foram explorados. Entre eles escalas de gravidade de depressão. A situação ideal para se destaca o potencial de interações medicamentosas. o tratamento do paciente com depressão maior é a bus- Embora na maioria dos estudos a presença de comorbi- ca da resposta e da tolerabilidade. Quando qualquer um dades médicas gerais e o uso de outras medicações seja desses fatores não é atingido, sentimentos de frustração frequentemente considerado um fator de exclusão, sa- ou desesperança em relação ao tratamento podem ocor- bemos que, na prática clínica, é comum que o potencial rer no paciente deprimido o que pode, potencialmente, de interações medicamentosas tenha que ser levado em ameaçar o vínculo e até mesmo a adesão ao tratamento. conta no momento de escolher um antidepressivo. No O outro ponto forte do estudo foi fazer uma revisão que diz respeito à sertralina, este medicamento apresen- extensa da literatura e até mesmo de estudos não publi- ta um baixo potencial de interação, podendo constituir- cados sobre o tema, através de consultas a colegas, a se em uma escolha viável para pacientes idosos ou companhias farmacêuticas e a outros centros de pesqui- polimedicados. Deve-se lembrar, porém, que, assim como sa. Na rotina do clínico, muitas vezes não há espaço para os demais antidepressivos de segunda geração, o uso buscas detalhadas de informações na literatura científi- concomitante com inibidores da MAO deve ser evitado, ca, o que faz com que artigos que resumam com compe- assim como a administração concomitante de triptanos. tência o conhecimento na área sejam extremamente va- A eficácia da sertralina também foi demonstrada em liosos. O estudo comentado, porém, foi muito além de outras condições frequentemente comórbidas com a de- uma excelente revisão de literatura. A escolha de uma pressão maior, tais como fobia social, transtorno obses- metodologia original e robusta de comparação de múlti- sivo-compulsivo (TOC), transtorno do pânico com ou sem plas alternativas de tratamento ofereceu ao leitor uma agorafobia, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), análise muito mais detalhada em relação à que encon- transtornos alimentares e transtorno disfórico pré-mens- tramos nos estudos anteriores, incluindo fatores tão di- trual. Estes dados tornam a sertralina uma opção viável versos como a qualidade metodológica de cada estudo para o tratamento de pacientes que sejam portadores de individualmente, a dosagem dos medicamentos antide- ambas as condições. pressivos investigados e até mesmo as fontes de financi- Os resultados desse estudo demonstram, através de amento dos estudos incluídos. Métodos mais simples uma revisão extensa da literatura e por métodos robus- permitem a comparação de apenas poucos parâmetros, tos de análise estatística, o que a experiência clínica vem o que acaba não sendo útil para a tomada de uma deci- indicando sistematicamente. A sertralina é um antide- são complexa, como a abordada aqui. Certamente a ex- pressivo que apresenta um excelente equilíbrio entre efi- tensão da revisão da literatura e a qualidade do trata- cácia, tolerabilidade e custo para a maioria dos pacien- mento dos dados foram os fatores decisivos para a pu- tes com depressão maior, constituindo-se em uma op- blicação deste artigo em uma revista de tanto impacto ção de primeira escolha para esta condição.32 revista brasileira de medicina - edição especial/neuropsiquiatria - vol. 69 - abril de 2012

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