Soluciones Farmaceuticas

SOLUCION
Sistema formado por al menos un soluto disuelto en uno o más solventes
Soluto/solvente (componentes) determinado por su proporción
Sistema monofásico y homogéneo
El solvente debe mostrar adecuada interacción con soluto
Si es mezcla de solventes, éstos deben ser miscibles entre sí
Ejemplo mezcla solventes miscibles:
Etanol-agua
Etanol-cloroformo
Recordar regla de las fases GIBBS: F = C - P + 2

Solución farmacéutica -Forma farmacéutica líquida -Al menos uno de los solutos disueltos corresponde a un principio activo - Clasifican según vía de administración:
Orales ( más populares, jarabes, elíxires, gotas )
Oticas
Oftálmicas ( estériles )
tópicas
Intravenosa ( estéril, apirogénica, libre partículas)
Intramuscular
Otras

SFO: ventajas
Administración
Uniformidad de contenido
Uniformidad de dosificación
Biodisponibilidad
Modificaciones organolépticas
Menor irritación gástrica
SFO: desventajas y desafíos
Volumen
Estabilidad
Seguridad en la dosis
Transporte
Solubilidad

Tipos de vehículos para SFO
JARABES : soluciones acuosas que contienen azúcar en alta concentración
Ejemplo: Jarabe simple USP
Fch : dos fórmulas equivalentes para elaborar JS
Características físicas: líquido viscoso (sirupuoso), inodoro, incoloro, densidad 1,32
Pueden contener saborizantes y colorantes permitidos
No requieren de preservantes pero……
Limitaciones:
-vehículo para fármacos poco solubles
-vehículos para dosis muy altas de principios activos
-elaboración (inversión y caramelización)
Qué ventajas posee como vehículo de fármacos???
SOLUCIONES FARMACEUTICAS ORALES

Fórmula de un jarabe libre de azúcar c.s Agua Purificada 0,17% Sacarina sódica 0,17% Ciclamato sódico 1,50% Carboximetilcelulosa Cantidad Componente

SFO:Elíxires : Soluciones alcohol/agua que contienen azúcar. Vehículo para fármacos poco solubles ( notar que cuando la palabra alcohol se menciona en formulaciones, se refiere al uso de alcohol etílico solamente) Cuántos F describen un vehículo elíxir base?? Pueden contener saborizantes, colorantes Preservantes no son necesarios si el cont alcohol es >10-12% Contenido de alcohol dependerá de la Cs de principios activos El término elíxir es antiguo en farmacia. Por tanto, algunos productos continúan siendo denominados elíxires aunque no contiene alcohol en su fórmula Elixir de la vida

Ej. Elíxir de Fenobarbital Fenobarbital 0,400 g Esencia de naranja 0,025 g Propilenglicol 10 mL Alcohol 20 mL Solución de sorbitol 60 mL Agente colorante c.s. Agua purificada c.s.p. 100 mL
Notar que:
Alcohol utilizado para solubilizar fenobarbital ácido
Propilenglicol adicionado para aumentar la Cs del barbitúrico

SFO MENOS COMUNMENTE USADAS POCIONES: MELITOS OTRAS ALCOHOLICAS: VINOS MEDICINALES FORMAS ACIDAS: VINAGRES & LIMONADAS AGUAS AROMATICAS
Formas galénicas
Extemporáneas
No tienen existencia comercial

SOLUCIONES FARMACEUTICAS USO EXTERNO (SFEX) Afecciones fosas nasales Viscosantes, buffers, modificadores tonicidad Agua Depende de la afección Gt. nasales queratolíticos Piroxilina (nitrocelulosa) Etér etílico/etanol Fármacos (AS) Colodiones Afecciones conducto auditivo Agua pero con viscosantes Glicoles Depende de la afección Gt. óticas Afecciones orofaríngeas Ídem colutorio pero sin viscosante Ídem colutorios Ídem colutorios Gargarismos Afecciones cavidad bucal Alcohol, viscosantes, edulcorantes no cariogénicos, buffers Agua AB,AS, Analgésicos, anestésicos Colutorios Vehículo NO Alcohol Extractos plantas o compuestos químicos Tinturas Vehículo A veces incluye agua Alcohol Sustancias volátiles Espíritus Usos Otros componentes Solvente Soluto Tipo

Solubilidad
Parámetro clave para determinar una formulación óptima (estable) de una solución
a) Cuantitativamente!
Concentración de soluto en una solución saturada a determinada temperatura.
Solución saturada:
máxima concentración a la cual una puede prepararse una solución de un determinado p.a.
Ejemplo: Acido Acetilsalicílico se disuelve en:
300 mL agua @ 25 o C
100 mL agua @ 37 o C
5 mL etanol
17 ml Cloroformo
10-15 mL eter
PARAMETROS FISICOQUIMICOS EN LA ELABORACION DE SOLUCIONES

Solubilidad
b) Cualitativamente !
Formación de una dispersión molecular homogénea; sistema de una fase.
Solublidad se expresa como:
g de sólido (soluto)/ mL solvente
mL de líquido (soluto)/ mL solvente
Factores afectan solubilidad:
Temperatura
presión (especialmente para gases) Ley de Henry (S g  P g )
carácter hidrofóbico/hidrofílico
constante dieléctrica (característica del solvente)
pKa del fármaco
pH del medio
(fuerza iónica-efecto de ion común)

pH y pKa determinan las siguientes propiedades fisicoquímicas y comportamiento in vivo:
a. Formulación
b. Ruta de administración
c. Estabilidad
d. Interacción de fármacos
e. Absorción
f. Distribución a tejidos
g. Clearance (ruta)
h. Clearance (velocidad)
Mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles
Objetivo es obtener fármacos como ácidos o bases débiles

Ecuación Henderson-Hasselbach
pH = pKa +
Cómo reconcocer ácidos de bases???
Si pKa > 7 bases débiles
Si pKa < 7 ácidos débiles
si el fármaco viene como sal de Na, K, Ca, Mg o Li Acido débil
si el fármaco viene como sal de HCl, HBr, Sulfato, fosfato base débil
A veces es necesario analizar la estructura química para decidir si se trata de ácido o base débil
Log [A]/[HA] ácidos débiles Log [B]/[BH + ] bases débiles

Ejemplo 1:
Un médico solicita preparar una solución acuosa de fenitoína iv para un paciente epiléptico. Como prepararía la solución y qué precauciones sugeriría al médico. Además, el médico no quiere alcohol en la formulación pues recuerda que posee un efecto sinérgico con fenitoína .
Analizando los datos en Index Merck la fenítoina:
es prácticamente insoluble en agua
b) 1 g es soluble en aprox. 60 mL alcohol
c) pKa 8.1

Si el fármaco no tiene grupo funcional ionizable (no es ni ácido ni base débil)
Convirtiendo un fármaco a ácido o base débil no altera lo suficientemente su solubilidad para obtener una formulación apropiada
COSOLVENTES
Fenobarbital sódico 10% etanol, 40% propilenglicol
Fenobarbital sódico 67% propilenglicol
Hidralazina HCL 10% propilenglicol
Dihidroergotamina mesilato 9.8% etanol y 15% glicerina
Diazepam 10% etanol y 40% propilenglicol

Cosolventes comúnmente usados
Etanol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, cremófor (polietilenglicoles + aceite castor + parabenos)
Nota: alcoholes # impar de carbonos son tóxicos ej MeOH
Isopropanol solubilidad semejante a etanol (solo uso externo)
Aceites: maíz, oliva, coco (viscosidad, uso im, oleato de etilo)
Debe considerarse que cosolvente pueden:
1.Causar irritación local/sistémica
2.Contribuir a una toxicidad mayor
3.precipitar el fármaco en el torrente sanguíneo
4.aumentar, disminuir o no afectar la solubilidad

Cómo se calcula la cantidad de cosolvente requerido para un determinado fármaco
Ecuacion log S T
Ecuación usada para determinar la mínima cantidad de cosolvente necesario para solubilizar un fármaco en agua
Log S T = F 1 log S 1 + F 1 logS 2 + …….. F n S n
S T = Solubilidad total del fármaco en la mezcla de solventes.
F = Fracción del solvente determinado
S = solubilidad del fármaco en el solvente determinado
(S se expresa como porcentaje o fracción)

Preparación de soluciones 1. Simple disolución (disolver el fármaco en el solvente apropiado) 2. Si disolucion no es rapida….  agitación, calentar, uso tensoactivos, etc 3. Dispersante :  area superficial de soluto expuesto al solvente, acelera saturación del medio Ej. Talco/esencias

Recomendaciones
Agitación moderada evita atrapar aire + formación espuma
Agitadores magnéticos o mezcladores ahorro tiempo y mejora uniformidad
Disolución se acelera por el uso baño ultrasónico
Filtración útil para obtener solución clara
Siempre conocer pH y concentración alcohol producto final
Efectividad de preservante es comúnmente pH dependiente: benzoato sodio pH  4.0, parabenos pH 4-8
Disolver sales en un volumen pequeño de agua; luego adicionar vehículo viscoso
Agregar líquidos de alta viscosidad a los de baja viscosidad
Elixires debe prepararse disolviendo por separado los componentes soluble en alcohol y agua. Luego, la solución alcohólica es adicionada a la soln. Acuosa.
Talco puede usarse para remover exceso de esencias (1-2 g/100 mL solución)

Componentes adicionales en una preparación líquida
Preservantes:
Debe ser efectivo contra un amplio espectro de MO
Física, química y microbiológicamente estable
No tóxico, no sencibilizante, adecuadamente soluble, compatible, de aceptable olor y sabor a la concentración usada
ACIDOS NETROS MERCURIALES CPTOS AMONIO CUATERNARIO

0,05-0,2 Acido sórbico y sus sales 0,5-1 Acido bórico y sus sales 0,1-0,3 Acido benzoico y sus sales 0,001-0,2 Esteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico 0,005-0,1 O-fenilfenol 0,05-01 Clorocresol 0,2-0,5 Fenol % ACIDOS 0,002-0,005 Acetato y nitrato fenilmercúrico 0,001-0,1 nitromersol 0,001-0,1 Timerosal % MERCURIALES 0,2-1  -feniletil alcohol 1 Bencilalcohol 0,5 Clorobutanol % NEUTROS

Especies de microorganismos que no DEBEN ESTAR PRESENTES en preparados orales líquidos
Especies de pseudomonas (Ps. Aureginosa)
Enterobacter
Scherichia Coli
Especies proteolíticas de clostridium
Candida albicans

EDULCORANTES
Sacarosa (soluble hasta un 85%) Jarabe (recristalización en tapas)
Glucosa líquida, altamente viscosa, a partir de la hidrólisis parcial del almidón con ácido fuerte (dextrosa, dextrina y maltosa)
Sacarina, 250-500 veces más dulce que sacarosa
Aspartamo: éster metílico de ácido aspártico y fenilalanina, 200 veces más dulce que sacarosa

Agentes viscosantes
Polivinilpirrolidona, derivados de celulosa (metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica)
Saborizantes
Salado ------- recomendable maple, damasco, durazno, vainilla
Amargo------guinda, chocolate, combinaciones menta, anis
Dulce--------vainilla, guinda
Agrio--------sabores cítricos, frambueza, licor anis

Consideraciones con respecto al scale up de soluciones orales farmacéuticas
Principios básicos de elaboración son los mismos independiente de la cantidad a elaborar
Materias primas asegurar identidad, pureza, uniformidad y libre de mo
Recordar que además del pa el AGUA es el principal componente de la formulación líquida

Obtención de agua como materia prima

EQUIPOS
Tanques de mezclado con sistema de agitación
Artefactos de medición para grandes y pequeñas cantidades de sólidos y líquidos
Sistemas de filtración para el producto final
Material equipos acero inoxidable pulido y con chaquetas de agua para enfriar o calentar el contenido
Línea de llenado alimentada manualmente o por gravedad

Procedimientos de elaboración Formula de jarabe y método de fabricación 2750,0 kg 550,00 mg Azúcar granulada estándar 5000 Litros 1,0 mL Agua purificada USP csp 500,0 litros (642,5 kg) 0,1 mL (128,5 mg) Solución sorbitol, USP 250,0 litros (312,250 kg) 0,05 mL (62,45 mg) Glicerina 0,5 kg 0,1 mg Colorante FD&C amarillo # 6 25,0 litros (22,5 kg) 0,005 mL (4,5 mg) Saborizante 250,0 litros (204,0 kg) 0,05 mL (40,8 mg) Alcohol, USP 0,5 kg 0,10 mg Mentol, USP 5,0 kg 1,00 mg Benzoato sodio USP 10,0 kg 2,00 mg Fármaco Por lote (5000 L) Por mL Formula

Instrucciones
Cargar tanque con 2000 litros de agua purificada y calentar a 50°
Adicionar a continuación los siguientes componentes y las cantidades especificadas en la formula del lote. Disolver cada uno con agitación, antes de adicionar el siguiente: a) fármaco b) benzoato de sodio c( azúcar granulada estándar. Agitar contenido del tanque hasta homogeneidad y luego enfriar a 30°
Adicionar luego la cantidad de glicerina especificada. Agitar hasta que el lote se presente homogéneo
Adicionar la cantidad especificada de solución de sorbitol. Agite el contenido hasta homogeneidad
Instrucciones
Medir 20 L de alcohol en un contenedor de acero inoxidable apropiado. Adicionar y disolver las cantidades de mentol especificadas. Adicionar y disolver la carga de saborizante especificada
Cargar la solución alcohólica de mentol y saborizante al lote en el tanque de mezclado. Agite hasta homogeneización
Adicionar el balance de la cantidad especificada de alcohol al tanque. Agite hasta homogeneidad
Adicionar 10 L de agua purificada a un container de acero inoxidable apropiado. Disuelva la cantidad especificada de colorante FD&C
Adicione la solución del colorante al tanque de la formulación
Adicionar al tanque agua purificada en cantidad suficiente para 5000 L

Control calidad/empaque/almacenamiento/ rotulado Control calidad: Volumen final, pH, apariencia, olor, claridez Empaque : Envases plásticos/vidrio (soluciones orales y otras pueden ser envasadas en botellas colapsables para aplicación spray. Envases resistentes a la luz Almacenamiento : TA o refrigerada (fármaco) Jarabes, a menudo refrigerados (estabilidad). Precipitación es posible, redisolver a T.A. Etiquetado : Uso (ext/int), almacenamiento, agitar, Etc Pacientes : Medición dosis, administración, remover y cerrar tapa, almacenamiento, inspección por inestabilidad, niños, eliminación luego de expirado el producto.

Algunos ejemplos de formulaciones en forma de solución
DUCHA
Alumbre 4 g
Sulfato Zinc 4 g
Fenol licuado 5 mL
Glicerina 125 mL
Agua c.s.p 1000 mL
ENEMA
ácido de sodio 16 g
Fosfato de sodio 6 g
Excipientes c.s.p 100 mL
GARGARISMO
Glicerina fenolada 50 mL
Solución de amaranto 10 mL
Agua c.s.p 1000 mL
GOTAS NASALES
Efedrina HCl 0,5 g
Clorobutanol 0,5 g
NaCl 0,5 g
Agua c.s.p 100 mL
ELIXIR
Terpina hidratada 6 g
Esencia de naranjas 0,1 mL
Benzaldehído 0,005 mL
Soluc. Sorbitol USP 10 mL
Propilenglicol 40 mL
Alcohol 43 mL
Agua purificada c.s.p 100 mL

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Soluciones Farmaceuticas

by elfoxy99 on Jan 07, 2009

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