Nueva Estrategia de Validación de Procesos

Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéu...
Nueva estrategia de Validación de procesos
Agenda


   Situación Actual y Situación Futura

   Entorno Regulatorio Previo
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Estrategia Actual


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  which produces a high degree of assurance ...
Validación de Procesos: Situación 1987




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Estrategia Propuesta

“ The collection and evaluation of data, from the process
   design stage throughout production, whi...
ENTORNO REGULATORIO PREVIO
Johnny E. Aguilar
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LBH589 Project Leader Novartis Far...
“Un Paradigma en crisis”


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          ...
Que es erróneo dentro de la Industria Farmacéutica


     Cualquier cambio es malo

     Garantia de Calidad por producto ...
Enfoque de las nuevas ICH

    Product quality and performance achieved and assured by design of
    effective and efficie...
10 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
Parte 1 Diseño del Proceso
Johnny E. Aguilar
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Novartis Farmacéutica – España
DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

                D3       CSP           sPOC       ISA                                         ...
FDA: Validación de Procesos
• Durante está etapa el proceso de fabricación debe ser definido además
  se trabaja en el con...
ESTRATEGIAS DEL DISEÑO DE PROCESOS

  Diseñar un proceso adecuado que permita una producción comercial
  consistente y que...
CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN
            DEL PROCESO




15 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS...
CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO

            RIESGOS DEL PROCESO Y LIMITES DE FALLO
                                ...
CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO
                  ANÁLISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE)




  17 | Nueva Validac...
ESTRATEGIAS PARA EL
                     CONTROL DE PROCESOS




18 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | S...
ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS




  19 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novar...
ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE
 PROCESOS: ICH Q8

• Todas las fuentes críticas de variabilidad están identificadas y se
  ...
ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS




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Parte 2 Calificación del Proceso

Johnny E. Aguilar
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Novartis Farmacéutica – Esp...
Design of Facility & Qualification of
                                  premises & equipment




23 | Nueva Validacion Pro...
ESTRATEGIAS CUALIFICACIÓN DE PROCESOS


        ETAPA DISEÑO: FACTORES A TENER EN CUENTA

                                ...
ESTRATEGIAS DE CUALIFICACIÓN DE PROCESOS




FRA




 25 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS...
PERFORMANCE QUALIFICATION




26 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
PERFORMANCE QUALIFICATION

Etapa previa a la liberación de un producto al
mercado

Basada en el conocimiento del proceso (...
Parte 3 Verificación continua del Proceso

Johnny E. Aguilar
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Novartis Farmacéut...
FDA: Validación del Proceso
• El objetivo es mantener el proceso en estado validado durante la
  producción.
• Los planes ...
Monitorización Continua

   Verifica que el proceso está controlado

   Añade garantía acerca de la calidad del
   product...
Herramientas para la verificación continua del proceso




   31 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subj...
Reacciones de la Industria

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Novartis Farmacéutica – España
Reaction from US
FDA: Validación de Proceso                                                                    Industry

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Reaction from EU
FDA: Validación de Proceso                                                                    Industry


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FDA: Validación de Proceso                                                     ?     Are we prepared
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Conclusión Final

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Novartis Farmacéutica – España
Wrap up
  FDA Process Validation



• No existe un número fijo de lotes,

• Process understanding es el nuevo lema

• Fuer...
PREGUNTAS
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Novartis Farmacéutica - España




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Nueva estrategia de validación de procesos

  1. 1. Nueva Estrategia de Validación de Procesos Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica – España BCN 10-Dec-2009
  2. 2. Nueva estrategia de Validación de procesos Agenda Situación Actual y Situación Futura Entorno Regulatorio Previo Nueva estrategia de Validación de Procesos • Diseño del Proceso • Calificación del Proceso • Verificación continua del Proceso Reacciones de la Industria Conclusiones Finales 2 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  3. 3. Estrategia Actual ‘‘ Process validation is establishing documented evidence which produces a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality characteristics’’ GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION MAY, 1987 FDA 3 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  4. 4. Validación de Procesos: Situación 1987 4 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  5. 5. Estrategia Propuesta “ The collection and evaluation of data, from the process design stage throughout production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products” New GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION 2008 FDA The text includes elements of the FDA Initiative cGMPs for the 21st Century (i.e. risk management, quality management tools) as well as the concept product lifecycle, which is as well connected to ICH Q8, Q9 and Q10 guidelines 5 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  6. 6. ENTORNO REGULATORIO PREVIO Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager LBH589 Project Leader Novartis Farmacéutica – España
  7. 7. “Un Paradigma en crisis” Main points from this: • High tech in R & D • Relatively low tech in Manufacturing • It matters Big Pharma manufacturing costs are $ 90 Bn Significantly more than R&D Quality by Design: A Challenge to the Pharma Industry (CAMP, R. Scherzer. FDA Sci. Board. 4/9/02) 7 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  8. 8. Que es erróneo dentro de la Industria Farmacéutica Cualquier cambio es malo Garantia de Calidad por producto acabado Blind Compliance not Science No mejora continua Calidad basado en evidencia documental (calidad vía inspección) 8 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  9. 9. Enfoque de las nuevas ICH Product quality and performance achieved and assured by design of effective and efficient manufacturing processes Product specifications based on mechanistic understanding of how formulation and process factors impact product performance An ability to effect Continuous Improvement and Continuous "real time" assurance of quality ICH Meeting Brussels 2003 The new Paradigm Pharmaceutical Development (Q8) Present: Knowledge transfer / Science based / Consistent output Quality Risk Management (Q9) Present: Opportunity to use structured process thinking Pharmaceutical Quality Systems (Q10) Future: Quality Systems across product Q8 Q9 Q10 life cycle 9 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  10. 10. 10 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  11. 11. Parte 1 Diseño del Proceso Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica – España
  12. 12. DESARROLLO DE MEDICAMENTOS D3 CSP sPOC ISA Ph IIb readout Ph. III readout Sub Launch POC Ph IIa readout sPOC DDP FDP SDP Development P1 Activities CSP P1 Prot. Adequate Prototype Launch/Validation/ resupply Confirmation Dev MF Optimization FMI FMI Pre-Validation FMI Validation Assess CSF /FMI feas FMI Confirmation Lab /Pilot Analy Quality Analy Quality Challenge 1 Review 1 Challenge 2 Review 2 Peer Reviews Quality Review 3 CSP Dev Asses MF/FMI feasibility FMI Strategy FMI pilot Pre-val/ Confirmation Strategy Protocols & reports Risk Assessments, Experiments Experiments Lab & Pilot Batches Confirmation Batches MF/FMI feasibility CSF Risk Risk QbD1 QbD2 QbD3 12 |Scientific peer review Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | peer review | MS&T Novartis Baseline Document Quality Date | Subject
  13. 13. FDA: Validación de Procesos • Durante está etapa el proceso de fabricación debe ser definido además se trabaja en el conocimiento del proceso así como en su comprendimiento. • En las primeras fases no es necesario aplicar cGMP, pero debe estar basado en conocimientos cientificos. • Se recomienda utilizar las herramientas de análisis de riesgos en conexión con DOE’s. (envolviendo los riesgos del proceso) • Una documentación adecuada de las actividades y estudios resultantes en la compresión del proceso es esencial. • Una estrategia para el control del proceso debe ser establecida, la cual debe estar basada del conocimiento y comprensión del proceso (limits, IPC, PAT) 13 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  14. 14. ESTRATEGIAS DEL DISEÑO DE PROCESOS Diseñar un proceso adecuado que permita una producción comercial consistente y que cumpla con los requerimientos de calidad establecidos Debe definir el proceso que posteriormente se verá reflejado en la documentación de fabricación y control La calidad de los productos se define en la etapa de DISEÑO. S: Utilizado para conocer la variabilidad del proceso en la etapa industrial S: No es necesario probar hasta que el proceso falle CONTROLAR EL PROCESO EN LAS CONDICIONES QUE SE DEFINAN (Incluyendo combinaciones de variables) 14 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  15. 15. CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO 15 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  16. 16. CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO RIESGOS DEL PROCESO Y LIMITES DE FALLO ¿POR QUÉ HACER UN ANÁLISIS DEL PROCESO ? Conocer todos los factores que afectan al proceso y a su calidad Identificar variables críticas Parámetros de control 16 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  17. 17. CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO ANÁLISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE) 17 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  18. 18. ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS 18 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  19. 19. ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS 19 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  20. 20. ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS: ICH Q8 • Todas las fuentes críticas de variabilidad están identificadas y se conoce la relación entre ellas. • La variabilidad se controla a través del proceso • La calidad del producto se puede predecir con precisión y seguridad en el diseño del espacio establecido 20 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  21. 21. ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS Process Analytical Technology “La calidad no puede ser probada en los productos; sino que debe construirse o debería ser una característica del diseño” 21 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  22. 22. Parte 2 Calificación del Proceso Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica – España
  23. 23. Design of Facility & Qualification of premises & equipment 23 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  24. 24. ESTRATEGIAS CUALIFICACIÓN DE PROCESOS ETAPA DISEÑO: FACTORES A TENER EN CUENTA SISTEMAS EQUIPOS INSTALACIONES SERVICIOS Minimizar riesgo de error Minimizar riesgo de error Sensores y dispositivos adecuados Efectividad limpieza Minimizar riesgo de contaminación Verificación periódica Materiales de construcción (AISI- Tamaño adecuado para efectuar el 314, aceites, silicona) proceso Seguros Efectividad mantenimiento Flujo de personas/ materiales que no Capacidad suficiente para el ponga en riesgo los procesos proceso Efectos adversos sobre la calidad del producto HSE Garanticen seguridad y eficacia: alarmas 24 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  25. 25. ESTRATEGIAS DE CUALIFICACIÓN DE PROCESOS FRA 25 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  26. 26. PERFORMANCE QUALIFICATION 26 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  27. 27. PERFORMANCE QUALIFICATION Etapa previa a la liberación de un producto al mercado Basada en el conocimiento del proceso (diseño experimental, lotes pilotos, escalado del proceso) Confirmación de la robustez del proceso Mayor nivel de muestreo Test / Análisis adicionales Los lotes PQ deben se desarrollados por el personal de producción bajo condiciones normales (desaparece el concepto de Worst Case) 27 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  28. 28. Parte 3 Verificación continua del Proceso Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica – España
  29. 29. FDA: Validación del Proceso • El objetivo es mantener el proceso en estado validado durante la producción. • Los planes de muestreo en curso y la evaluación de datos se deben ser analizados por métodos estadístico evaluando la estabilidad y la capacidad del proceso. • Los datos deben ser tratados estadísticamente y las variaciones inter e intra lotes deben de tratarse explícitamente mientras se realiza el programa de verificación continua del proceso. • Las reclamaciones, OOS, Desviaciones, etc. pueden informar de las variabilidades del proceso • Medidas adicionales teniendo en cuenta las Fases 1 y 2 pueden ser requeridas. 29 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  30. 30. Monitorización Continua Verifica que el proceso está controlado Añade garantía acerca de la calidad del producto. Demuestra las necesidades u oportunidades de mejora (proceso, estrategia de control) Monitorización de la fase de Producción • Evalua los datos de los indicadores de calidad, los cambios, etc • Periodicamente se decide la necesidad de nuevos estudios, ej. Lotes de confirmación u otros experimentos. 30 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  31. 31. Herramientas para la verificación continua del proceso 31 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  32. 32. Reacciones de la Industria Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica – España
  33. 33. Reaction from US FDA: Validación de Proceso Industry • La respuesta de la industria en los E.E.U.U. demuestra un acuerdo general con estos principios, reflejando los conceptos actuales como espacio de diseño, así como el tratamiento estadístico de datos • Todavía no existe un completo alineamiento con los nuevos estandares internacionales (ICH Q8, & Q9; Q10) • Los requisitos de la validación en los primeros pasos del desarrollo y fabricación del producto son demasiado estrictos, es deseable una fase previa de aproximación a la validación. • Questions arise on legacy products and on whether existing products would have to be revalidated • Existen dudas acerca de los productos maduros, sobre si se deben revalidar. • Se solicita más información con respecto a PATy cómo se relaciona con la validación de proceso 33 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  34. 34. Reaction from EU FDA: Validación de Proceso Industry • La Industria Europea observa una desconexión en el alcance de la Validación entre FDA y EU • Se solicita a la FDA clarificar exactamente que significa lifecycle approach • Las regulaciones europeas continuan manteniendo el concepto de los 3 lotes, revalidación y calificación en sus fases de DQ, IQ, OQ, PQ • Existen muchas compañías que no tienen intención de cambiar sus programas de validación. 34 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  35. 35. FDA: Validación de Proceso ? Are we prepared for the future • Disponiendo de un equipo de expertos multidisciplinar capaz de desarrollar estos nuevos requerimientos. • Para desarrollar estudios de DOE desarrollando el conocimiento del proceso y que demuestren las distintas relaciones de variables incluyendo interacciones multifactoriales entre variables IN/OUT. • Para realizar ensayos estadísticos y revisar los datos existentes para medir y evaluar la estabilidad y capacidad de proceso • Disponiendo de herramientas y sistemas informaticos adecuados. • Para adaptar nuestros planes de validación actuales 35 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  36. 36. Conclusión Final Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica – España
  37. 37. Wrap up FDA Process Validation • No existe un número fijo de lotes, • Process understanding es el nuevo lema • Fuerte enfasis en métodos basados en scientific sound, Six- Sigma, Cpk y control estadístico en procesos • Revalidacion y validación retrospectiva desaparece • Liberación Concurrente es posible en algunos casos 37 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  38. 38. PREGUNTAS 38 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  39. 39. Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica - España AS johnny.aguilar@novartis.com CI G RA 39 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
  40. 40. n t. ci de n ac an kin e ra lt of e v u us is n res hn .R lity t he Jo ua a ys t. Q al w ff or is te It en te llig in 40 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
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