Liofilización




          Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
                        Facultad de Farmaci...
Liofilización
Introducción

                                              SUBLIMACIÓN
Fundamentos
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                            Desecación “tradicional”
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Introducción
                             Otras Aplicaciones
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  Grupo anatómico-terapéutico   Principio activo
  A, Aparato digestivo y        Complejos Polivitamínicos
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Introducción
                          Ventajas
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Introducción
                                   Aplicaciones
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                                 Congelación
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                           Desecación secundaria
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  • Esquema
    liofilizador
  • C...
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  1. 1. Liofilización Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia Universidad de Valencia Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Definición: • Preparación del material método de desecación en el que se • Esquema liofilizador elimina el agua por congelación del • Congelación producto húmedo y posterior • Desecación 1ª • Desecación 2ª sublimación del hielo en Control condiciones de vacío. Al Formulación suministrar calor el hielo sublima y Equipos Problemas se evita el paso por la fase líquida. Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  2. 2. Liofilización Introducción SUBLIMACIÓN Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación Fusión Evaporación • Desecación 1ª Sólido • Desecación 2ª Líquido Gas Solidificación Licuefación Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Condensación Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Desecación Estabilización • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador Contaminación microbiológica • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Degradación química Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  3. 3. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción Contaminación microbiológica • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos Degradación química • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  4. 4. Liofilización Introducción Fundamentos Desecación “tradicional” • Descripción • Preparación del material Vapor de Agua • Esquema liofilizador •Presión atmosférica • Congelación • Desecación 1ª •Temperaturas elevadas • Desecación 2ª Agua líquida Control Formulación Degradación química Equipos Problemas Resumen de Desnaturalización Proteínas procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos Aminoácidos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación Factor VIII • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de Coagulación procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  5. 5. Liofilización Introducción Fundamentos • ¿y la congelación? • Descripción • Preparación – Temperatura de congelación del material • Esquema – Mantener la cadena de frío liofilizador – Descongelación ≈ desnaturalización • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Factor VII Control Formulación Equipos Problemas Resumen de Liofilización Desecación procesos Congelación Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Aplicaciones en la Industria Farmacéutica Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Origen Humano: • Esquema Plasma, hemoderivados, leche liofilizador • Congelación Huesos, córneas • Desecación 1ª • Desecación 2ª • Origen animal: Sueros, antígenos, enzimas Control • Origen vegetal: Formulación Equipos Extractos, antibióticos, vitaminas Problemas • Microorganismos: Resumen de procesos Vacunas, bacilos lácticos, cultivos tipo Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  6. 6. Liofilización Introducción Otras Aplicaciones Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Industria Alimentaria • Esquema • Conservación restos arqueológicos liofilizador • Congelación • Recuperación archivos y documentos tras • Desecación 1ª inundaciones, incendios... • Desecación 2ª • Conservación flores, plantas Control • Conservación pequeños animales Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  7. 7. Liofilización Grupo anatómico-terapéutico Principio activo A, Aparato digestivo y Complejos Polivitamínicos metabolismo Levaduras: Saccharomices boulardii B, Sangre y órganos Fibrinógeno Estreptoquinasa hematopoyéticos Antitrombina III Urokinasa Warfarina Alteplasa Sargramostin Factor VIII de la Eritropoyetina coagulación Factor IX de la coagulación C, Aparato cardiovascular Alprostadilo G,Terapia genitourinaria y Estrógenos conjugados hormonas sexuales Folitrofina Menotropina H, Terapia hormonal Levotiroxina Somatropina Somatostatina Liofilización Grupo anatómico-terapéutico Principio activo J, Antiinfecciosos vía Minociclina Vacunas uso veterinario: sistémica Teicoplanina • Bronquitis infecciosa Metronidazol aviar Vacunas: • Bursitis aviar • BCG • Peste Porcina • Cólera • Hepatitis canina • Fiebre Tifoidea L, Antineoplásicos Asparraginasa Leucovorina Carboplatino Metotrexato Ciclofosfamida Vinblastina Doxorubicina Plicamicina Idarubicina M, Aparato locomotor Indometacina V, Varios Azatioprina
  8. 8. Liofilización Introducción Ventajas Fundamentos • Descripción • Preparación • Se obtienen productos de redisolución rápida del material • La forma y características del producto final son • Esquema liofilizador esencialmente las originales • Congelación • Desecación 1ª • Proceso idóneo para sustancias termolábiles • Desecación 2ª • Los constituyentes oxidables están protegidos Control • Contenido muy bajo de humedad final Formulación • Compatible con la elaboración en medio aséptico Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Inconvenientes Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Alto coste de instalaciones y equipos • Desecación 1ª • Desecación 2ª • Elevado gasto energético Control • Operación de larga duración Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  9. 9. Liofilización Introducción Aplicaciones Fundamentos • Descripción • Preparación del material Productos inestables 4 • Esquema liofilizador Sustancias termolábiles 4 • Congelación Se requieren condiciones de asepsia 4 • Desecación 1ª • Desecación 2ª Dosificación exacta difícil del sólido 4 pulverulento Control 4 Redisolución rápida y completa Formulación Equipos 4 Productos de elevado coste Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fases: Fundamentos 1. Congelación. • Descripción • Preparación 2. Desecación primaria. del material 3. Desecación secundaria. • Esquema liofilizador 760 • Congelación Líquido Presión (mm Hg) • Desecación 1ª • Desecación 2ª Sólido Control 4,58 Formulación Equipos Problemas Vapor Resumen de Sublimación procesos 0 100 Temperatura (ºC) Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  10. 10. Liofilización Introducción Congelación Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Desecación primaria Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  11. 11. Liofilización Introducción Desecación secundaria Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Estantes Fundamentos Q • Descripción SUBLIMACIÓN • Preparación del material • Esquema Proceso ENDOTÉRMICO liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Gas Sólido Control Formulación Equipos Condensación Problemas Proceso EXOTÉRMICO Resumen de procesos Q Condensador Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  12. 12. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción > TC, PC TA, PA Fundamentos • Descripción • Preparación del material B • Esquema liofilizador Bomba • Congelación vacío A C • Desecación 1ª • Desecación 2ª Refrigerante L Control V S Formulación PA Equipos Problemas PS Resumen de PC procesos TC TA Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  13. 13. Liofilización µm Hg Atm Bar Torr mbar Pascal Atmósferas 1 1,013 760 1013 101308 760000 Bar 0,987 1 750,12 1000 100000 750120 Torr 0,00132 0,00129 1 1,33 133,3 1000 Milibar 0,000987 0,001 0,75 1 100 750 Pascal 0,00000987 0,00001 0,0075 0,01 1 7,5 Micrómetros 0,00000132 0,00000129 0,001 0,00133 0,133 1 (micrones) Liofilización Introducción Fundamentos • Congelación: • Descripción • Preparación del material • Esquema – ¿A qué temperatura debe congelarse liofilizador el producto? • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª – ¿A qué velocidad debe realizarse la Control congelación? Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  14. 14. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción c • Preparación Temperatura (ºC) del material Solución • Esquema Solución a 0 liofilizador + • Congelación NaCl • Desecación 1ª • Desecación 2ª b -21.5 Control Hielo Formulación + Equipos NaCl Problemas Resumen de 0 23 100 procesos NaCl (%) Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Sustancias Equipos cristalinas Problemas Sustancias Resumen de amorfas procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  15. 15. Liofilización Introducción Fundamentos Temperatura de congelación • Descripción • Preparación del material • Esquema • Sólidos • Sólidos amorfos liofilizador cristalinos • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Temperatura de Formulación Temperatura de Equipos eutexia transición vítrea Problemas Resumen de procesos Te, Tg Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Te: Representa la máxima • Descripción temperatura que puede alcanzar el • Preparación del material producto durante la desecación • Esquema liofilizador primaria • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª • Tg: Representa la máxima Control Formulación temperatura, tanto en la Equipos desecación primaria como en la Problemas Resumen de secundaria. Aumenta al disminuir procesos el contenido de agua. Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  16. 16. Liofilización Introducción Velocidad Número y Estructura Desecación Desecación Fundamentos congelación tamaño del material primaria secundaria • Descripción cristales • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación Pocos y Poros Desorción • Desecación 1ª Lenta Más rápida grandes grandes más lenta • Desecación 2ª Poros Control pequeños y Formulación Numerosos Desorción Rápida mayor Más lenta Equipos y pequeños más rápida superficie Problemas específica Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Residuo seco Dirección de Control transferencia Formulación de masa y calor Disolución congelada Equipos Problemas Bandeja Resumen de procesos Estante caliente Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  17. 17. Liofilización Introducción Fundamentos Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Residuo seco Dirección de Control transferencia Formulación de masa y calor Disolución congelada Equipos Problemas Bandeja Resumen de procesos Estante caliente Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Residuo seco Dirección de Control transferencia Formulación de masa y calor Disolución congelada Equipos Problemas Bandeja Resumen de procesos Estante caliente Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  18. 18. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación 6 Trasferencia térmica Condensador del material • Esquema 5 Condensación liofilizador • Congelación 4 Trasferencia de vapor • Desecación 1ª • Desecación 2ª hasta el condensador Control 3 Trasferencia de vapor Formulación en el material poroso Equipos Problemas 2 Sublimación Resumen de 1 Trasferencia térmica procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos Condensador • Descripción Resistencia • Preparación Pcon (80µ)** del material • Esquema Cámara liofilizador Pc (100µ) • Congelación • Desecación 1ª Tapón • Desecación 2ª Pv (120µ) Control Producto seco Formulación Equipos Pi (500µ) Problemas Resumen de procesos Adaptado de Pikal MJ et al. J.Pharm. Sci . 73 1984 Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  19. 19. Liofilización Introducción Balance de masa y calor Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema Qentrada = Qsalida + Qacumulado liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Es el que se Es el que recibe Control utiliza en el producto Formulación calentar el desde los Equipos Son las calorías producto estantes Problemas gastadas en Resumen de sublimar el procesos hielo Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Mecanismos de transmisión de calor Fundamentos • Descripción • Preparación • Radiación: del material • Esquema liofilizador • Congelación No necesita materia • Desecación 1ª • Desecación 2ª • Convección: Diferencias de densidad debidas a Control diferencias de Formulación temperatura Equipos Problemas • Conducción: Resumen de procesos Molécula a molécula Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  20. 20. Liofilización Introducción Fundamentos Condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema 5 liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª 4 Control 3 Formulación Equipos 2 Problemas 1 Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción Temperatura estante • Preparación 500 del material Temperatura (ºC ) Presión (µm Hg) • Esquema 40 Temperatura 400 liofilizador producto • Congelación 20 • Desecación 1ª 300 • Desecación 2ª 0 200 Control -20 Formulación Presión 100 Equipos -40 Problemas Congelación Desecación Desecación secundaria Resumen de primaria procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  21. 21. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación • Diluyentes o sustancias de carga del material • Esquema • Isotonizantes y tampones liofilizador • Congelación • Cosolventes • Desecación 1ª • Desecación 2ª • Excipientes para incrementar Tg Control • Crioprotectores Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Cámaras de desecación y condensación • Preparación del material separadas con válvulas para la determinación • Esquema del punto final. liofilizador • Congelación • Permiten la esterilización con vapor a presión • Desecación 1ª a 121 ºC. • Desecación 2ª • Sensores de presión y temperatura Control conectados a sistemas de registro y control. Formulación • Desplazamiento de los estantes mediante Equipos sistemas neumáticos para el cierre de los Problemas viales. Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  22. 22. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación • Sistemas de emergencia de vacío, del material refrigeración y calefacción. • Esquema liofilizador • Dispositivos de filtración esterilizante para el • Congelación aire empleado al romper el vacío. • Desecación 1ª • Desecación 2ª • Sistemas de introducción de gases inertes para incrementar la presión en la cámara sin Control alterar la presión parcial de vapor de agua. Formulación • Dispositivos de autolimpieza interior. Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  23. 23. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  24. 24. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  25. 25. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción Laboratorio Piloto Industrial • Preparación del material • Esquema 3 3 Bomba Vacío 6 m /h 18-35 m /h liofilizador • Congelación Capacidad 6-10 Kg 15-30 Kg 30-300 Kg • Desecación 1ª • Desecación 2ª condensador Temperatura -50ºC -50ºC a-80ºC -75ºC Control condensador Formulación 2 2 2 Superficie*(nº 0,33 m *(3) 0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8) Equipos estantes) Problemas Capacidad 850 1200-4500 4500-30000 Resumen de viales 20 mm procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  26. 26. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo
  27. 27. Liofilización Introducción Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo Liofilización Introducción Fundamentos • Encapsulación • Llenado viales • Descripción • Descongelación • Preparación • Congelación condensador del material • Carga liofilizador • Esquema • Limpieza superficies • Desecación primaria liofilizador • Esterilización equipo • Congelación • Desecación secundaria • Prueba integridad filtros • Desecación 1ª • Desecación 2ª• Cierre viales • Prueba de fugas • Ruptura del vacío • Prueba de funcionalidad Control • Descarga Formulación Equipos Controles del producto: Problemas Contenido residual de humedad: Resumen de •Método ponderal procesos •Método de Karl-Fisher Seminario Liofilización. Baxter. 1999 M.V. Bermejo

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