Introducción a la Preformulacion

Estudo de Preformulação

Definição
Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia
Influência na resposta:
Físico-mecânica
Dissolução
Biodisponibilidade
Consequentemente – Eficácia de uma formulação

Estudo multidisciplinar
Vários níveis
Molécula
Partícula
Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias)

Estudos preliminares - molécula
Lipofilicidade
Log de P
Pró-fármacos
Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA)

Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA)
I – alta solubilidade e alta permeabilidade
II – Baixa solubilidade e alta permeabilidade
III - alta solubilidade e baixa permeabilidade
IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidade

Lipofilicidade
Eritromicina
Propil estolato sal de ác. Láurico
4 x mais absorvida, não solúvel em água , não hidrolisada

Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água
Claritomicina X Eritromicina sulfato
pH acima de 6.8
Claritromicina - Log P – 5x maior
Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in vivo”
Balanço estabilidade/ lipofilicidade, decorrente da sua ionização, garante maior absorção

Ionização:
Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos formulativos
Eritromicina + peróxido de Benzoíla formulada com carbopol.
Precipitação e aglomeração com carbopol
Incompatibilidade de cargas.
Recomenda-se uso de quitosano

Dissolução X Lipofilicidade
Solubilidade intrínseca
Ionização do Fármacos
Solubilização micelar
Formação de sais
Inclusos e complexos

Solubilidade
boa solubilidade em meio aquoso
Solubilidade intrínseca
auxiliar na escolha de um meio discriminador
teste de dissolução de suas formulações derivadas
substância - solubilidade menor ou igual a 1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7
problema potencial de biodisponibilidade

Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínseca

Dissolução X Lipofilicidade
Vantagens
Produtos mais puros
Solúveis (em geral)
Biodisponibilidade e seu controle
Desvantagens
Cristalinidade
Hidratação
Estabilidade

Objetivos de boa formulação farmacêutica
Robustez
Estabilidade
Produtividade
Dissolução
Biodisponibilidade

Parâmetros a serem avaliados
Garantir uma robustez e validação
Caracterização da matéria-prima
Cristalinidade e polimorfismo
Higroscopia
Densidade real/aparente
Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro)
Solubilidade e dissolução
Estabilidade

Preformulação – Avaliação da partícula
Cristalino X Amorfo
Cristais – menor solubilidade
Maior estabilidade
Geometria e granulometria mais uniforme
Boa compactabilidade;
Densidade real maior
Maior tapped e bulk density
Sofrem transições polimórficas (excipientes)

Cristalino X Amorfo
RESTRIÇÕES:
Polimorfismos e formação de clatratos ou solvatos;
Solvatos - solventes estequiométricos
Clatratos- aleatório-não reprodutível
Maior número de moléculas de solvente menor solubilidade
Interconversão durante o processamento

Cristalinidade e polimorfismo
Definição
Propriedades de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas
Energia de rede cristalina - determina diferentes estabilidades do cristal
Consequência - Diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade.
A estruturas fundamental do cristal determinar diferentes habitos .

Polimorfismo
Monotropos – uma forma cristalina
Enantiotropos – mais de uma forma cristalina

Relação direta com o processo de fabricação
Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável
Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento)
Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)

Polimorfismo - Estavudina
3 polimorfos
I, II e III – diferentes PF.
171.6, 168.9 e 141.9 o C;
Polimorfo III hidratado (3:1 de água).
I – cristais em forma de bastão;
II – agulhas curtas ou bastão;
III – Irregular; consequência na moagem.

Dissolução
Forma I: menos solúvel
Forma II: Se converte na forma III em solução
Forma III : mais solúvel
em isopropanol

Polimorfismo - Estavudina I II I 80 ºC por 24h à vácuo III II I 60 ºC por 24h à vácuo III II I 50 ºC por 4 semanas Forma III 90,6mg/ml/ cm2/seg Forma II 106,8mg/ml/ cm2/seg Forma I 88,8mg/ml/ cm2/seg Condições

Determinação de polimorfismo
Microscopia eletrônica de Varredura (SEM)
Difração de raios-X (XRD)
Análise Térmica

Polimorfismo - naproxeno

Geometria da partícula
Influência direta no fluxo
Partículas esferóides – melhor fluxo;
Mistura X segregação
Cristais X amorfos
Divisão do material
Processo de fabricação

Lactose anidra:
Agregados de cristais muito pequenos na forma de agulhas
Hidrato: Cristais médios cúbicos;
FastFlo ou similares:
Agregados arredondados coesos de pequenos cristais

Distribuição de tamanho
Influencia todos os fenômenos de mistura
Consequentemente a segregação
Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais )

Distribuição de tamanho:
uso de moinhos de martelo
alimentação sufocada x livre

Peneiras classificadoras
uso na rotina de trabalho
Para pós grosseiros (850-425μm)
Medianos (425-250μm): 100g de pó por 20min
Pós finos (125-180μm): 25g de pó por 30 min

Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software)
Correlação distribuição granulométrica e Biodisponibilidade
Outras técnicas:
Difração de Raios-X
Análise Térmica

Densidade real
Indica a porosidade do material
Noção da eficiência de mistura
É o menor volume que pode ocupar uma determinada massa de pó: Tamanho dos punções
Determinação com uso de picnômetro em não solvente.

Densidade aparente
Dependente da técnica:
Preparação do granulado
Do fármaco
Liofilização
Cristalização,
precipitação

Tapped density e bulk densidade

Propriedades do Bulk
Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material para sua medida.
Derivam-se das propriedades das partículas

Propriedades do Bulk
Área superficial (volume e geometria da partícula)
Influencia todos fenômenos físico-químicos correlatos
Compressibilidade x compactabilidade
Fluxo
Higroscopia
Solubilidade e dissolução
Estabilidade

Compressibilidade x compactabilidade
relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressão
compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão
compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequada

FLUXO DA MISTURA DE PÓS
Carga elétrica
Densidade
Umidade absorvida
Geometria e tamanho da partícula
Equipamento Sotax para medida de fluxo de pós

Compressibilidade X fluxo excelente 12% Lactose Fastflo muito ruim 49% Talco aceitável 19% Lactose. H2O excelente 15% Emcompress fluxo compressibilidade material

Higroscopia
Em excesso – adesão aos punções
Aumenta o limite elástico;
acima de 3,0%
Resistência a consolidação
0,5 – 3,0%
Efeito de lubrificação
Incrementar processo de consolidação .

Higroscopia
Fármacos problemáticos
Atenolol
Extratos secos vegetais
Ácido ascórbico
Ranitidina

Solubilidade
Determinar possíveis interações entre a droga e o solvente
liberação, biodisponibilidade e absorção
temperatura, pH, velocidade de dissolução, pKa
H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e 0,1M NaOH

Dissolução
Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulação
Estrutura química
Cristalinidade
habito
Tamanho da partícula
Área superficial

Dissolução
processo - um soluto sólido de razoáveis características de solubilidade entra em solução
O teste de dissolução in vitro deve simular a condição sink in vivo
grande volume de meio de dissolução
Soluto não atinja mais do que 10-15  - solubilidade máxima

Estabilidade
Kraft > poliéster > Alumíno
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu
PET > PE > Vidro - estratégia de mercado
Estudo de casos – sólidos orais:
Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg
Celulose microcristalina......................14,0 Kg
Lactose...............................................10,0 Kg
PVP K30.............................................2,0 Kg
Aerosil.................................................0,4 Kg
Estearato de magnésio.......................0,3 Kg
Explosol..............................................2,0Kg
Secagem em leito 40 o C – granular com isopropanol
ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.
Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg
em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e
amolece.

Estabilidade
Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30
e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito
e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de
Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.
Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos.
Orfenadrina;cafeina; dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado.
Cafeina e paracetamol; granular em separado.
Sulfato Ferroso;
Vitamina C ;
Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio

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Introducción a la Preformulacion

by elfoxy99 on Jan 07, 2009

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