Your SlideShare is downloading. ×
0
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Introducción a la Preformulacion
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Introducción a la Preformulacion

2,196

Published on

Iniciación a los estudios de preformulacion farmaceutica

Iniciación a los estudios de preformulacion farmaceutica

Published in: Technology
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
2,196
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
7
Actions
Shares
0
Downloads
46
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Estudo de Preformulação
  • 2. Definição <ul><li>Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia </li></ul><ul><li>Influência na resposta: </li></ul><ul><li>Físico-mecânica </li></ul><ul><li>Dissolução </li></ul><ul><li>Biodisponibilidade </li></ul><ul><li>Consequentemente – Eficácia de uma formulação </li></ul>
  • 3. Estudo multidisciplinar <ul><li>Vários níveis </li></ul><ul><li>Molécula </li></ul><ul><li>Partícula </li></ul><ul><li>Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias) </li></ul>
  • 4. Estudos preliminares - molécula <ul><li>Lipofilicidade </li></ul><ul><li>Log de P </li></ul><ul><li>Pró-fármacos </li></ul><ul><li>Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA) </li></ul>
  • 5. Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA) <ul><li>I – alta solubilidade e alta permeabilidade </li></ul><ul><li>II – Baixa solubilidade e alta permeabilidade </li></ul><ul><li>III - alta solubilidade e baixa permeabilidade </li></ul><ul><li>IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidade </li></ul>
  • 6. Estudos preliminares - molécula <ul><li>Lipofilicidade </li></ul><ul><li>Eritromicina </li></ul><ul><li>Propil estolato sal de ác. Láurico </li></ul><ul><li>4 x mais absorvida, não solúvel em água , não hidrolisada </li></ul>
  • 7. Estudos preliminares - molécula <ul><li>Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água </li></ul><ul><li>Claritomicina X Eritromicina sulfato </li></ul><ul><li>pH acima de 6.8 </li></ul><ul><li>Claritromicina - Log P – 5x maior </li></ul><ul><li>Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in vivo” </li></ul><ul><li>Balanço estabilidade/ lipofilicidade, decorrente da sua ionização, garante maior absorção </li></ul>
  • 8. Estudos preliminares - molécula <ul><li>Ionização: </li></ul><ul><li>Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos formulativos </li></ul><ul><li>Eritromicina + peróxido de Benzoíla formulada com carbopol. </li></ul><ul><li>Precipitação e aglomeração com carbopol </li></ul><ul><li>Incompatibilidade de cargas. </li></ul><ul><li>Recomenda-se uso de quitosano </li></ul>
  • 9. Estudos preliminares - molécula <ul><li>Dissolução X Lipofilicidade </li></ul><ul><li>Solubilidade intrínseca </li></ul><ul><li>Ionização do Fármacos </li></ul><ul><li>Solubilização micelar </li></ul><ul><li>Formação de sais </li></ul><ul><li>Inclusos e complexos </li></ul>
  • 10. Solubilidade <ul><li>boa solubilidade em meio aquoso </li></ul><ul><li>Solubilidade intrínseca </li></ul><ul><li>auxiliar na escolha de um meio discriminador </li></ul><ul><li>teste de dissolução de suas formulações derivadas </li></ul><ul><li>substância - solubilidade menor ou igual a 1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7 </li></ul><ul><li>problema potencial de biodisponibilidade </li></ul>
  • 11. Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínseca
  • 12. Dissolução X Lipofilicidade <ul><li>Vantagens </li></ul><ul><li>Produtos mais puros </li></ul><ul><li>Solúveis (em geral) </li></ul><ul><li>Biodisponibilidade e seu controle </li></ul><ul><li>Desvantagens </li></ul><ul><li>Cristalinidade </li></ul><ul><li>Hidratação </li></ul><ul><li>Estabilidade </li></ul>
  • 13. Objetivos de boa formulação farmacêutica <ul><li>Robustez </li></ul><ul><li>Estabilidade </li></ul><ul><li>Produtividade </li></ul><ul><li>Dissolução </li></ul><ul><li>Biodisponibilidade </li></ul>
  • 14. Parâmetros a serem avaliados <ul><li>Garantir uma robustez e validação </li></ul><ul><li>Caracterização da matéria-prima </li></ul><ul><li>Cristalinidade e polimorfismo </li></ul><ul><li>Higroscopia </li></ul><ul><li>Densidade real/aparente </li></ul><ul><li>Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro) </li></ul><ul><li>Solubilidade e dissolução </li></ul><ul><li>Estabilidade </li></ul>
  • 15. Preformulação – Avaliação da partícula <ul><li>Cristalino X Amorfo </li></ul><ul><li>Cristais – menor solubilidade </li></ul><ul><li>Maior estabilidade </li></ul><ul><li>Geometria e granulometria mais uniforme </li></ul><ul><li>Boa compactabilidade; </li></ul><ul><li>Densidade real maior </li></ul><ul><li>Maior tapped e bulk density </li></ul><ul><li>Sofrem transições polimórficas (excipientes) </li></ul>
  • 16. Cristalino X Amorfo <ul><li>RESTRIÇÕES: </li></ul><ul><li>Polimorfismos e formação de clatratos ou solvatos; </li></ul><ul><li>Solvatos - solventes estequiométricos </li></ul><ul><li>Clatratos- aleatório-não reprodutível </li></ul><ul><li>Maior número de moléculas de solvente menor solubilidade </li></ul><ul><li>Interconversão durante o processamento </li></ul>
  • 17. Cristalinidade e polimorfismo <ul><li>Definição </li></ul><ul><li>Propriedades de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas </li></ul><ul><li>Energia de rede cristalina - determina diferentes estabilidades do cristal </li></ul><ul><li>Consequência - Diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade. </li></ul><ul><li>A estruturas fundamental do cristal determinar diferentes habitos . </li></ul>
  • 18. Preformulação – Avaliação da partícula <ul><li>Polimorfismo </li></ul><ul><li>Monotropos – uma forma cristalina </li></ul><ul><li>Enantiotropos – mais de uma forma cristalina </li></ul>
  • 19. Preformulação – Avaliação da partícula <ul><li>Relação direta com o processo de fabricação </li></ul><ul><li>Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável </li></ul><ul><li>Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento) </li></ul><ul><li>Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros) </li></ul>
  • 20. Polimorfismo - Estavudina <ul><li>3 polimorfos </li></ul><ul><li>I, II e III – diferentes PF. </li></ul><ul><li>171.6, 168.9 e 141.9 o C; </li></ul><ul><li>Polimorfo III hidratado (3:1 de água). </li></ul><ul><li>I – cristais em forma de bastão; </li></ul><ul><li>II – agulhas curtas ou bastão; </li></ul><ul><li>III – Irregular; consequência na moagem. </li></ul>
  • 21. Polimorfismo - Estavudina <ul><li>Dissolução </li></ul><ul><li>Forma I: menos solúvel </li></ul><ul><li>Forma II: Se converte na forma III em solução </li></ul><ul><li>Forma III : mais solúvel </li></ul><ul><li>em isopropanol </li></ul>
  • 22. Polimorfismo - Estavudina I II I 80 ºC por 24h à vácuo III II I 60 ºC por 24h à vácuo III II I 50 ºC por 4 semanas Forma III 90,6mg/ml/ cm2/seg Forma II 106,8mg/ml/ cm2/seg Forma I 88,8mg/ml/ cm2/seg Condições
  • 23. Polimorfismo - Estavudina <ul><li>Determinação de polimorfismo </li></ul><ul><li>Microscopia eletrônica de Varredura (SEM) </li></ul><ul><li>Difração de raios-X (XRD) </li></ul><ul><li>Análise Térmica </li></ul>
  • 24. Polimorfismo - naproxeno
  • 25. Preformulação – Avaliação da partícula <ul><li>Geometria da partícula </li></ul><ul><li>Influência direta no fluxo </li></ul><ul><li>Partículas esferóides – melhor fluxo; </li></ul><ul><li>Mistura X segregação </li></ul><ul><li>Cristais X amorfos </li></ul><ul><li>Divisão do material </li></ul><ul><li>Processo de fabricação </li></ul>
  • 26. Preformulação – Avaliação da partícula <ul><li>Lactose anidra: </li></ul><ul><li>Agregados de cristais muito pequenos na forma de agulhas </li></ul><ul><li>Hidrato: Cristais médios cúbicos; </li></ul><ul><li>FastFlo ou similares: </li></ul><ul><li>Agregados arredondados coesos de pequenos cristais </li></ul>
  • 27. Preformulação – Avaliação da partícula <ul><li>Distribuição de tamanho </li></ul><ul><li>Influencia todos os fenômenos de mistura </li></ul><ul><li>Consequentemente a segregação </li></ul><ul><li>Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais ) </li></ul>
  • 28. Preformulação – Avaliação da partícula <ul><li>Distribuição de tamanho: </li></ul><ul><li>uso de moinhos de martelo </li></ul><ul><li>alimentação sufocada x livre </li></ul>
  • 29. Distribuição de tamanho <ul><li>Peneiras classificadoras </li></ul><ul><li>uso na rotina de trabalho </li></ul><ul><li>Para pós grosseiros (850-425μm) </li></ul><ul><li>Medianos (425-250μm): 100g de pó por 20min </li></ul><ul><li>Pós finos (125-180μm): 25g de pó por 30 min </li></ul>
  • 30. Distribuição de tamanho <ul><li>Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software) </li></ul><ul><li>Correlação distribuição granulométrica e Biodisponibilidade </li></ul><ul><li>Outras técnicas: </li></ul><ul><li>Difração de Raios-X </li></ul><ul><li>Análise Térmica </li></ul>
  • 31. Densidade real <ul><li>Indica a porosidade do material </li></ul><ul><li>Noção da eficiência de mistura </li></ul><ul><li>É o menor volume que pode ocupar uma determinada massa de pó: Tamanho dos punções </li></ul><ul><li>Determinação com uso de picnômetro em não solvente. </li></ul>
  • 32. Densidade aparente <ul><li>Dependente da técnica: </li></ul><ul><li>Preparação do granulado </li></ul><ul><li>Do fármaco </li></ul><ul><li>Liofilização </li></ul><ul><li>Cristalização, </li></ul><ul><li>precipitação </li></ul>
  • 33. Tapped density e bulk densidade
  • 34. Propriedades do Bulk <ul><li>Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material para sua medida. </li></ul><ul><li>Derivam-se das propriedades das partículas </li></ul>
  • 35. Propriedades do Bulk <ul><li>Área superficial (volume e geometria da partícula) </li></ul><ul><li>Influencia todos fenômenos físico-químicos correlatos </li></ul><ul><li>Compressibilidade x compactabilidade </li></ul><ul><li>Fluxo </li></ul><ul><li>Higroscopia </li></ul><ul><li>Solubilidade e dissolução </li></ul><ul><li>Estabilidade </li></ul>
  • 36. Compressibilidade x compactabilidade <ul><li>relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressão </li></ul><ul><li>compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão </li></ul><ul><li>compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequada </li></ul>
  • 37. FLUXO DA MISTURA DE PÓS <ul><li>Carga elétrica </li></ul><ul><li>Densidade </li></ul><ul><li>Umidade absorvida </li></ul><ul><li>Geometria e tamanho da partícula </li></ul><ul><li>Equipamento Sotax para medida de fluxo de pós </li></ul>
  • 38. Compressibilidade X fluxo excelente 12% Lactose Fastflo muito ruim 49% Talco aceitável 19% Lactose. H2O excelente 15% Emcompress fluxo compressibilidade material
  • 39. Higroscopia <ul><li>Em excesso – adesão aos punções </li></ul><ul><li>Aumenta o limite elástico; </li></ul><ul><li>acima de 3,0% </li></ul><ul><li>Resistência a consolidação </li></ul><ul><li>0,5 – 3,0% </li></ul><ul><li>Efeito de lubrificação </li></ul><ul><li>Incrementar processo de consolidação . </li></ul>
  • 40. Higroscopia <ul><li>Fármacos problemáticos </li></ul><ul><li>Atenolol </li></ul><ul><li>Extratos secos vegetais </li></ul><ul><li>Ácido ascórbico </li></ul><ul><li>Ranitidina </li></ul>
  • 41. Solubilidade <ul><li>Determinar possíveis interações entre a droga e o solvente </li></ul><ul><li>liberação, biodisponibilidade e absorção </li></ul><ul><li>temperatura, pH, velocidade de dissolução, pKa </li></ul><ul><li>H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e 0,1M NaOH </li></ul>
  • 42. Dissolução <ul><li>Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulação </li></ul><ul><li>Estrutura química </li></ul><ul><li>Cristalinidade </li></ul><ul><li>habito </li></ul><ul><li>Tamanho da partícula </li></ul><ul><li>Área superficial </li></ul>
  • 43. Dissolução <ul><li>processo - um soluto sólido de razoáveis características de solubilidade entra em solução </li></ul><ul><li>O teste de dissolução in vitro deve simular a condição sink in vivo </li></ul><ul><li>grande volume de meio de dissolução </li></ul><ul><li>Soluto não atinja mais do que 10-15  - solubilidade máxima </li></ul>
  • 44. Estabilidade <ul><li>Kraft > poliéster > Alumíno </li></ul><ul><li>PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu </li></ul><ul><li>PET > PE > Vidro - estratégia de mercado </li></ul><ul><li>Estudo de casos – sólidos orais: </li></ul><ul><li>Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg </li></ul><ul><li>Celulose microcristalina......................14,0 Kg </li></ul><ul><li>Lactose...............................................10,0 Kg </li></ul><ul><li>PVP K30.............................................2,0 Kg </li></ul><ul><li>Aerosil.................................................0,4 Kg </li></ul><ul><li>Estearato de magnésio.......................0,3 Kg </li></ul><ul><li>Explosol..............................................2,0Kg </li></ul><ul><li>Secagem em leito 40 o C – granular com isopropanol </li></ul><ul><li>ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp. </li></ul><ul><li>Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg </li></ul><ul><li>em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e </li></ul><ul><li>amolece. </li></ul>
  • 45. Estabilidade <ul><li>Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30 </li></ul><ul><li>e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito </li></ul><ul><li>e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de </li></ul><ul><li>Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução. </li></ul><ul><li>Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos. </li></ul><ul><li>Orfenadrina;cafeina; dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. </li></ul><ul><li>Cafeina e paracetamol; granular em separado. </li></ul><ul><li>Sulfato Ferroso; </li></ul><ul><li>Vitamina C ; </li></ul><ul><li>Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio </li></ul>

×