BIOFARMACIA Dra. María Nella Gai H [email_address] Asignatura de Biofarmacia y Farmacocinética Departamento de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas Universidad de Chile

¿Cómo se administra un fármaco? En una forma farmacéutica

En una forma farmacéutica

Fase farmacocinética Fase Farmacéutica Desde el sitio de administración al sitio de acción Fármaco disponible para la absorción Fármaco disponible para la acción Fase farmacodinámica Efecto farmacológico (terapéutico/tóxico)

Fármaco disponible para la absorción

Fármaco disponible para la acción

Efecto farmacológico (terapéutico/tóxico)

INGRESO DE FÁRMACO AL ORGANISMO DIRECTO Intravascular (i.v., i.a.) INDIRECTO Extravascular (absorción: paso desde el sitio de administración a la circulación general) (p.o.,i.m., rectal, i.p., t.d.)

INDIRECTO

Extravascular (absorción: paso desde el sitio de administración a la circulación general)

(p.o.,i.m., rectal, i.p., t.d.)

Forma farmacéutica Si se pone una dosis de fármaco dentro de la circulación, toda la dosis está disponible para ejercer efecto ( 100% biodisponible ) Si se pone una dosis de fármaco fuera de la circulación (ej: oral), tiene que alcanzar la circulación para ejercer efecto y en ese paso puede perderse una parte: lo que llega a la circulación es lo que está biodisponible.

Si se pone una dosis de fármaco dentro de la circulación, toda la dosis está disponible para ejercer efecto ( 100% biodisponible )

Si se pone una dosis de fármaco fuera de la circulación (ej: oral), tiene que alcanzar la circulación para ejercer efecto y en ese paso puede perderse una parte: lo que llega a la circulación es lo que está biodisponible.

Alcanzar la circulación ¿De qué factores depende? De la f.f: tiene que entregar la dosis en forma eficiente , disolverse en el medio biológico en que se encuentra y absorberse (pasar desde el sitio de administración a la circulación general). De características propias del fármaco De características propias del sitio de administración

¿De qué factores depende?

De la f.f: tiene que entregar la dosis en forma eficiente , disolverse en el medio biológico en que se encuentra y absorberse (pasar desde el sitio de administración a la circulación general).

De características propias del fármaco

De características propias del sitio de administración

FARMACOCINÉTICA Estudia el curso en el tiempo de un medicamento introducido a un organismo vivo (cinética de absorción, distribución, metabolismo y excreción ADME) mediante el uso de modelos matemáticos que permiten describir los procesos.

Estudia el curso en el tiempo de un medicamento introducido a un organismo vivo (cinética de absorción, distribución, metabolismo y excreción ADME) mediante el uso de modelos matemáticos que permiten describir los procesos.

FARMACODINAMIA Estudia los procesos involucrados en la interacción fármaco-receptor y los eventos posteriores que concluyen en la acción farmacológica del medicamento.

Estudia los procesos involucrados en la interacción fármaco-receptor y los eventos posteriores que concluyen en la acción farmacológica del medicamento.

BIOFARMACIA Estudio de los factores físico-químicos que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y el empleo de esta información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los preparados farmacéuticos.

Estudio de los factores físico-químicos que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y el empleo de esta información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los preparados farmacéuticos.

BIODISPONIBILIDAD CFR: velocidad y cuantía con las cuales una sustancia activa o radical activo es absorbido desde una forma farmacéutica y queda disponible en el sitio de acción. APHA: medida de la velocidad y de la cantidad de medicamento administrado en una forma farmacéutica que llega a la circulación general .

CFR: velocidad y cuantía con las cuales una sustancia activa o radical activo es absorbido desde una forma farmacéutica y queda disponible en el sitio de acción.

APHA: medida de la velocidad y de la cantidad de medicamento administrado en una forma farmacéutica que llega a la circulación general .

BIODISPONIBILIDAD OMS y NORMA CHILENA : velocidad y cantidad de la disponibilidad de un principio activo desde una forma farmacéutica, determinadas a través de su curva de concentración versus tiempo en la circulación sistémica o mediante su excreción en orina .

OMS y NORMA CHILENA : velocidad y cantidad de la disponibilidad de un principio activo desde una forma farmacéutica, determinadas a través de su curva de concentración versus tiempo en la circulación sistémica o mediante su excreción en orina .

CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Y SU INFLUENCIA EN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS 1.- MECANISMOS DE ABSORCIÓN Difusión simple Difusión facilitada Transporte activo Filtración o Transporte convectivo (poros) Pinocitosis Transporte por pares iónicos

1.- MECANISMOS DE ABSORCIÓN

Difusión simple

Difusión facilitada

Transporte activo

Filtración o Transporte convectivo (poros)

Pinocitosis

Transporte por pares iónicos

Localización de los mecanismos de absorción a.- Estómago: difusión, filtración o transporte convectivo, transporte activo. b.- Intestino delgado: difusión, difusión facilitada, transporte convectivo, transporte activo, pinocitosis, transporte por pares iónicos. c.- Colon: difusión pasiva, transporte convectivo d.- Recto: difusión pasiva, transporte convectivo, transporte por pares iónicos.

a.- Estómago: difusión, filtración o transporte convectivo, transporte activo.

b.- Intestino delgado: difusión, difusión facilitada, transporte convectivo, transporte activo, pinocitosis, transporte por pares iónicos.

c.- Colon: difusión pasiva, transporte convectivo

d.- Recto: difusión pasiva, transporte convectivo, transporte por pares iónicos.

FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS a.- Solubilidad en lípidos: a mayor lipofilicidad de la molécula, más rápida la absorción (mayor permeabilidad) b.- Constante de disociación c.- pH en el sitio de absorción Teoría de partición por pH: la fracción no ionizada es la que mejor se absorbe

a.- Solubilidad en lípidos: a mayor lipofilicidad de la molécula, más rápida la absorción (mayor permeabilidad)

b.- Constante de disociación

c.- pH en el sitio de absorción

Teoría de partición por pH: la fracción no ionizada es la que mejor se absorbe

FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS (cont) Ácido: pKa -pH = log (fu/fi) Base: pKa - pH = log (fi/fu) Causas de las desviaciones de la teoría de partición por pH: - absorción de la forma ionizada (transporte por pares iónicos) - capa acuosa fija sobre la superficie de la mucosa - pH del microclima a nivel de la membrana celular

Ácido: pKa -pH = log (fu/fi)

Base: pKa - pH = log (fi/fu)

Causas de las desviaciones de la teoría de partición por pH:

- absorción de la forma ionizada (transporte por pares iónicos)

- capa acuosa fija sobre la superficie de la mucosa

- pH del microclima a nivel de la membrana celular

pH/pKa Fármacos ácidos pKa – pH = log (fu/fi) Ejemplo 1: AAS pKa 3,5 A) pH 1,5 (estómago en ayunas) 3.5 – 1.5 = 2 = log (fu/fi) 100 no ionizada/1 ionizada B) pH 2.5 (estómago con alimentos) 3.5 – 2.5 = 1 = log (fu/fi) 10 no ionizada/ 1 ionizada

pKa – pH = log (fu/fi)

Ejemplo 1: AAS pKa 3,5

A) pH 1,5 (estómago en ayunas)

3.5 – 1.5 = 2 = log (fu/fi)

100 no ionizada/1 ionizada

B) pH 2.5 (estómago con alimentos)

3.5 – 2.5 = 1 = log (fu/fi)

10 no ionizada/ 1 ionizada

C) pH 2.5 (estómago con alimentos) 3.5 – 2.5 = 0 = log (fu/fi) 1 no ionizada/1 ionizada D) pH 6.5 (pasa al duodeno) 3.5 – 6.5 = -3 = log (fu/fi) 1 no ionizada/1000 ionizada

C) pH 2.5 (estómago con alimentos)

3.5 – 2.5 = 0 = log (fu/fi)

1 no ionizada/1 ionizada

D) pH 6.5 (pasa al duodeno)

3.5 – 6.5 = -3 = log (fu/fi)

1 no ionizada/1000 ionizada

pH/pKa Fármacos ácidos pKa – pH = log (fu/fi) Ejemplo 2: Fenitoína pKa 8.5 A) pH 1,5 (estómago en ayunas) 8.5 – 1.5 = 7 = log (fu/fi) 10 millones no ionizada/1 ionizada B) pH 3.5 (estómago con alimentos) 8.5 – 3.5 = 5 = log (fu/fi) 100.000 no ionizadas/ 1 ionizada

pKa – pH = log (fu/fi)

Ejemplo 2: Fenitoína pKa 8.5

A) pH 1,5 (estómago en ayunas)

8.5 – 1.5 = 7 = log (fu/fi)

10 millones no ionizada/1 ionizada

B) pH 3.5 (estómago con alimentos)

8.5 – 3.5 = 5 = log (fu/fi)

100.000 no ionizadas/ 1 ionizada

C) pH 6.5 (pasa al duodeno) 8.5 – 6.5 = 2 = log (fu/fi) 100 no ionizada/1 ionizada D) pH 8 (colon) 8.5 – 8 = 0.5 = log (fu/fi) 3 no ionizada/1 ionizada

C) pH 6.5 (pasa al duodeno)

8.5 – 6.5 = 2 = log (fu/fi)

100 no ionizada/1 ionizada

D) pH 8 (colon)

8.5 – 8 = 0.5 = log (fu/fi)

3 no ionizada/1 ionizada

pKa y pH Fármacos ácidos Acidos muy débiles (pKa >8) – como fenitoína, teofilina, glutetimida- se encuentran en forma no ionizada a lo largo de todo el tracto gastrointestinal Acidos débiles (pKa entre 2,5 y 7,5): su absorción es muy sensible a los cambios de pH en el medio gastrointestinal Acidos furtes (pKa <2) se encuentran ionizados a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidos

pKa y pH Fármacos básicos pKa – pH = log (fi/fu) Ejemplo 1: Nitrazepam pKa 3 A) pH 1.5 (estómago en ayunas) 3 – 1.5 =1.5 = log (fi/fu) 30 partes ionizada/1 no ionizada B) pH 3 (estómago con alimentos) 3 – 3 = 0 = log (fi/fu) 1 ionizada/1 no ionizada

pKa – pH = log (fi/fu)

Ejemplo 1: Nitrazepam pKa 3

A) pH 1.5 (estómago en ayunas)

3 – 1.5 =1.5 = log (fi/fu)

30 partes ionizada/1 no ionizada

B) pH 3 (estómago con alimentos)

3 – 3 = 0 = log (fi/fu)

1 ionizada/1 no ionizada

C) pH 6 (pasa al duodeno) 3 – 6 = 3 = log (fi/fu) 1 ionizada/ 1000 no ionizada D) pH 8 (colon) 3 – 8 = -5 = log (fi/fu) 1 ionizada/ 100.000 no ionizada

C) pH 6 (pasa al duodeno)

3 – 6 = 3 = log (fi/fu)

1 ionizada/ 1000 no ionizada

D) pH 8 (colon)

3 – 8 = -5 = log (fi/fu)

1 ionizada/ 100.000 no ionizada

pKa – pH = log (fi/fu) Ejemplo 2: Procainamida pKa 9.5 A) pH 1.5 (estómago en ayunas) 9.5 – 1.5 = 8 = log (fi/fu) 100 millones ionizada /1 no ionizada B) pH 3 ( estómago con alimentos) 9.5 – 3 = 6.5 = log (fi/fu) 3 millones ionizada/1 no ionizada

pKa – pH = log (fi/fu)

Ejemplo 2: Procainamida pKa 9.5

A) pH 1.5 (estómago en ayunas)

9.5 – 1.5 = 8 = log (fi/fu)

100 millones ionizada /1 no ionizada

B) pH 3 ( estómago con alimentos)

9.5 – 3 = 6.5 = log (fi/fu)

3 millones ionizada/1 no ionizada

C) pH 6 (pasa al duodeno) 9.5 – 6 = 3.5 = log (fi/fu) 3000 ionizada/ 1 no ionizada D) pH 8 (colon) 9.5 – 8 =1.5 = log (fi/fu) 31 ionizada/ 1 no ionizada

C) pH 6 (pasa al duodeno)

9.5 – 6 = 3.5 = log (fi/fu)

3000 ionizada/ 1 no ionizada

D) pH 8 (colon)

9.5 – 8 =1.5 = log (fi/fu)

31 ionizada/ 1 no ionizada

pKa y pH Fármacos Básicos Bases débiles (pKa <5) son escasamente absorbidas desde el estómago y están en forma no ionizada en el intestino Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorción es muy sensible a los cambios de pH en el medio gastrointestinal Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentran ionizadas a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidas

BIOEQUIVALENCIA CFR: la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y cuantía en la cual el ingrediente o radical activo de un equivalente farmacéutico o alternativa farmacéutica queda disponible en el sitio de acción , cuando se administra en la misma dosis molar bajo condiciones semejantes en un estudio de diseño apropiado .

CFR: la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y cuantía en la cual el ingrediente o radical activo de un equivalente farmacéutico o alternativa farmacéutica queda disponible en el sitio de acción , cuando se administra en la misma dosis molar bajo condiciones semejantes en un estudio de diseño apropiado .

Producto farmacéutico (drug product) Se refiere a una forma farmacéutica terminada (ej. comprimido, cápsula, solución), que contiene el principio activo, generalmente pero no necesariamente, en asociación con ingredientes inactivos.

Se refiere a una forma farmacéutica terminada (ej. comprimido, cápsula, solución), que contiene el principio activo, generalmente pero no necesariamente, en asociación con ingredientes inactivos.

Equivalentes farmacéuticos FDA: Producto farmacéutico que contiene idéntica cantidad de idénticos principios activos (misma sal o mismo éster del mismo radical terapéutico) en la misma forma farmacéutica, pero no necesariamente con los mismos excipientes. Debe cumplir con todas las normas de farmacopeas o aplicación de otros estándares como identidad, potencia, calidad y pureza y, cuando proceda, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y/o de disolución .

Equivalentes farmacéuticos OMS: Dos productos son equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma farmacéutica; si cumplen los mismos estándares o comparables y si son para administrarse por la misma ruta. Sin embargo, la equivalencia farmacéutica no implica necesa- riamente equivalencia terapéutica ya que las diferencias en los excipientes y/o los procesos de manufactura pueden llevar a diferencias en el comportamiento de los productos.

Alternativa farmacéutica Producto farmacéutico que contiene el mismo radical activo, o su precursor, pero no necesariamente en la misma cantidad o forma farmacéutica, o como la misma sal o éster. Cada producto cumple individualmente con todas las normas de farmacopeas o aplicación de otros estándares como identidad, potencia, calidad y pureza y, cuando proceda, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y/o de disolución.

Producto farmacéutico que contiene el mismo radical activo, o su precursor, pero no necesariamente en la misma cantidad o forma farmacéutica, o como la misma sal o éster.

Cada producto cumple individualmente con todas las normas de farmacopeas o aplicación de otros estándares como identidad, potencia, calidad y pureza y, cuando proceda, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y/o de disolución.

Equivalentes farmacéuticos Fármaco: Nitrendipino Tensofar (Pharma Investi): comp 20 mg Nitensum (Tecnofarma): comp. 20 mg Nitrendipino (Andrómaco): comp 20 mg Misma forma farmacéutica (comprimido), mismo fármaco (nitrendipino), misma dosis (20 mg), misma vía (oral)

Fármaco: Nitrendipino

Tensofar (Pharma Investi): comp 20 mg

Nitensum (Tecnofarma): comp. 20 mg

Nitrendipino (Andrómaco): comp 20 mg

Misma forma farmacéutica (comprimido), mismo fármaco (nitrendipino), misma dosis (20 mg), misma vía (oral)

Alternativas farmacéuticas Fármaco: Amoxicilina Amobiotic (Lab. Chile) compr. 750 mg y compr.500 mg Amoval (Saval) compr 1 gramo Amoxicilina (Bestpharma) cáps 500 mg Diferente f.f. (Compr y cápsulas), diferente dosis (500, 750 y 1000 mg)

Fármaco: Amoxicilina

Amobiotic (Lab. Chile) compr. 750 mg y compr.500 mg

Amoval (Saval) compr 1 gramo

Amoxicilina (Bestpharma) cáps 500 mg

Diferente f.f. (Compr y cápsulas), diferente dosis (500, 750 y 1000 mg)

Productos bioequivalentes CFR: son equivalentes o alternativas farmacéuticas que no presentan diferencia significativa en la cuantía y velocidad de absorción cuando se administran en la misma dosis molar en un estudio de diseño apropiado. Cuando existe una diferencia intencional en la velocidad de absorción (productos de liberación controlada), pueden considerarse bioequivalentes si no hay diferencias en la cantidad absorbida y el producto está convenientemente rotulado.

CFR: son equivalentes o alternativas farmacéuticas que no presentan diferencia significativa en la cuantía y velocidad de absorción cuando se administran en la misma dosis molar en un estudio de diseño apropiado.

Cuando existe una diferencia intencional en la velocidad de absorción (productos de liberación controlada), pueden considerarse bioequivalentes si no hay diferencias en la cantidad absorbida y el producto está convenientemente rotulado.

Productos farmacéuticos bioequivalentes Norma chilena : dos productos farmacéuticos se considerarán bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuyas velocidades y cantidades de absorción no muestran una diferencia significativa, cuando son administrados en la misma dosis molar, bajo similares condiciones experimentales, ya sea en dosis simple o en dosis múltiple.

Norma chilena : dos productos farmacéuticos se considerarán bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuyas velocidades y cantidades de absorción no muestran una diferencia significativa, cuando son administrados en la misma dosis molar, bajo similares condiciones experimentales, ya sea en dosis simple o en dosis múltiple.

Productos farmacéuticos bioequivalentes Norma chilena (cont): algunos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas pueden ser equivalentes en su cantidad de absorción pero no en su velocidad de absorción y aún pueden ser considerados bioequivalentes, porque tales diferencias en la velocidad de absorción son intencionales y están señaladas en el rotulado, no son esenciales para alcanzar la concentración de fármaco efectiva en el cuerpo en uso crónico, y son consideradas insignificantes desde el punto de vista médico para el producto farmacéutico en particular.

Norma chilena (cont): algunos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas pueden ser equivalentes en su cantidad de absorción pero no en su velocidad de absorción y aún pueden ser considerados bioequivalentes, porque tales diferencias en la velocidad de absorción son intencionales y están señaladas en el rotulado, no son esenciales para alcanzar la concentración de fármaco efectiva en el cuerpo en uso crónico, y son consideradas insignificantes desde el punto de vista médico para el producto farmacéutico en particular.

Requerimiento de bioequivalencia Significa una exigencia impuesta por un organismo regulador (ISP ó FDA por ejemplo) para una prueba in vitro y/o in vivo, la cual debe ser satisfecha como una condición de marketing.

Significa una exigencia impuesta por un organismo regulador (ISP ó FDA por ejemplo) para una prueba in vitro y/o in vivo, la cual debe ser satisfecha como una condición de marketing.

BIODISPONIBILIDAD Define la calidad de un producto Se refiere a la eficiencia de una forma farmacéutica o sistema terapéutico Surge con la administración extravascular de medicamentos Se refiere a la velocidad y cantidad absorbida de la sustancia activa administrada, en donde la absorción se entiende como el conjunto de procesos que ocurren entre el sitio de administración y el sitio donde se mide el medicamento

Define la calidad de un producto

Se refiere a la eficiencia de una forma farmacéutica o sistema terapéutico

Surge con la administración extravascular de medicamentos

Se refiere a la velocidad y cantidad absorbida de la sustancia activa administrada, en donde la absorción se entiende como el conjunto de procesos que ocurren entre el sitio de administración y el sitio donde se mide el medicamento

Bioequivalencia Tiene implícito un concepto de tipo legal Existe una referencia contra la cual se debe comparar un producto. Producto de referencia habitualmente es el Producto farmacéutico innovador : el que primero fue autorizado para ser comercializado, normalmente como fármaco patentado, sobre la base de antecedentes completos de seguridad, calidad y eficacia, de acuerdo a los requisitos pertinentes.

Tiene implícito un concepto de tipo legal

Existe una referencia contra la cual se debe comparar un producto.

Producto de referencia habitualmente es el Producto farmacéutico innovador : el que primero fue autorizado para ser comercializado, normalmente como fármaco patentado, sobre la base de antecedentes completos de seguridad, calidad y eficacia, de acuerdo a los requisitos pertinentes.

Un producto puede no ser bioequivalente respecto a la referencia porque: presenta una menor biodisponibilidad (problema: fracaso terapéutico) presenta una mayor biodisponibilidad (problema: seguridad en el uso) presenta una alta variabilidad (problema: fracaso terapéutico y seguridad en el uso

Un producto puede no ser bioequivalente respecto a la referencia porque:

presenta una menor biodisponibilidad (problema: fracaso terapéutico)

presenta una mayor biodisponibilidad (problema: seguridad en el uso)

presenta una alta variabilidad (problema: fracaso terapéutico y seguridad en el uso

¿Por qué son importantes los estudios de BE? Para asegurar intercambiabilidad El producto nuevo hace uso del conocimiento generado por el producto innovador, el que ha pasado por diferentes fases de estudio, para garantizar eficacia y seguridad Si tienen la misma BD, se puede tener una certeza razonable de que tendrán eficacia y seguridad comparables

Para asegurar intercambiabilidad

El producto nuevo hace uso del conocimiento generado por el producto innovador, el que ha pasado por diferentes fases de estudio, para garantizar eficacia y seguridad

Si tienen la misma BD, se puede tener una certeza razonable de que tendrán eficacia y seguridad comparables

Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: CFR Un estudio “in vivo” en humanos Un estudio “in vivo” en animales, que se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos Un estudio “in vivo” en animales, que no se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos Un estudio “in vitro”, que se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos Un estudio “in vitro”, que no se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos

Un estudio “in vivo” en humanos

Un estudio “in vivo” en animales, que se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos

Un estudio “in vivo” en animales, que no se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos

Un estudio “in vitro”, que se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos

Un estudio “in vitro”, que no se ha correlacionado con datos “in vivo” en humanos

Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: Norma chilena Un estudio “in vivo” en humanos, donde se determine concentración de medicamento o metabolito en plasma, suero o sangre. Un estudio “in vitro” que haya sido correlacionado y sea predictivo de BD “in vivo” en humanos. Un estudio “in vivo” en humanos, donde se determine concentración de medicamento o metabolito en orina.

Un estudio “in vivo” en humanos, donde se determine concentración de medicamento o metabolito en plasma, suero o sangre.

Un estudio “in vitro” que haya sido correlacionado y sea predictivo de BD “in vivo” en humanos.

Un estudio “in vivo” en humanos, donde se determine concentración de medicamento o metabolito en orina.

Estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia: Norma chilena (cont ) Un estudio “in vivo” en humanos, donde se mida un efecto farmacológico agudo apropiado, siempre que este efecto pueda medirse con suficiente exactitud, sensibilidad y precisión. Estudios clínicos bien controlados en seres humanos, que establezcan la efectividad y seguridad de los productos farmacéuticos. Un ensayo de disolución “in vitro” que asegure la BD “in vivo” en humanos. Cualquier otro procedimiento, que sea considerado técnicamente adecuado por el ISP, para establecer equivalencia terapéutica.

Un estudio “in vivo” en humanos, donde se mida un efecto farmacológico agudo apropiado, siempre que este efecto pueda medirse con suficiente exactitud, sensibilidad y precisión.

Estudios clínicos bien controlados en seres humanos, que establezcan la efectividad y seguridad de los productos farmacéuticos.

Un ensayo de disolución “in vitro” que asegure la BD “in vivo” en humanos.

Cualquier otro procedimiento, que sea considerado técnicamente adecuado por el ISP, para establecer equivalencia terapéutica.

Criterios para establecer requerimientos de Bioequivalencia Evidencia de juicios clínicos y observaciones en pacientes de que estos productos no proporcionan efectos terapéuticos comparables Evidencia de estudios de bioequivalenciaque indiquen que tales productos no son bioequivalentes Evidencia de que los fármacos presentan un margen terapéutico estrecho

Evidencia de juicios clínicos y observaciones en pacientes de que estos productos no proporcionan efectos terapéuticos comparables

Evidencia de estudios de bioequivalenciaque indiquen que tales productos no son bioequivalentes

Evidencia de que los fármacos presentan un margen terapéutico estrecho

Cuando la falta de bioequivalencia puede tener un efecto adverso serio en tratamiento o prevención de una enfermedad Evidencia físico – química que: - El fármaco tiene baja solubilidad en agua o que la disolución en el estómago es crítica para la absorción - La velocidad de disolución es baja - Tamaño de partícula o superficie específica del fármaco es crítica en la biodisponibilidad

Cuando la falta de bioequivalencia puede tener un efecto adverso serio en tratamiento o prevención de una enfermedad

Evidencia físico – química que:

- El fármaco tiene baja solubilidad en agua o que la disolución en el estómago es crítica para la absorción

- La velocidad de disolución es baja

- Tamaño de partícula o superficie específica del fármaco es crítica en la biodisponibilidad

- Cuando existen polimorfos, solvatos, complejos y cualquier modificación cristalina de baja solubilidad - Alta relación excipiente /fármaco ( >5) - Excipientes que pueden interferir en la absorción Evidencias farmacocinéticas que: - Principio activo o su precursor es absorbido en algún sitio localizado - Grado de absorción del fármaco o su precursor es bajo

- Cuando existen polimorfos, solvatos, complejos y cualquier modificación cristalina de baja solubilidad

- Alta relación excipiente /fármaco ( >5)

- Excipientes que pueden interferir en la absorción

Evidencias farmacocinéticas que:

- Principio activo o su precursor es absorbido en algún sitio localizado

- Grado de absorción del fármaco o su precursor es bajo

- Metabolismo rápido del fármaco en la pared intestinal o en el hígado durante el proceso de absorción - El fármaco es rápidamente metabolizado o excretado, de modo que se necesita rápida disolución y absorción para obtener un efecto terapéutico - El fármaco es inestable en porciones específicas del tracto GI y requiere recubrimientos o tratamientos especiales para asegurar su absorción - El fármaco presenta una cinética dosis dependiente en o cerca del rango terapéutico

- Metabolismo rápido del fármaco en la pared intestinal o en el hígado durante el proceso de absorción

- El fármaco es rápidamente metabolizado o excretado, de modo que se necesita rápida disolución y absorción para obtener un efecto terapéutico

- El fármaco es inestable en porciones específicas del tracto GI y requiere recubrimientos o tratamientos especiales para asegurar su absorción

- El fármaco presenta una cinética dosis dependiente en o cerca del rango terapéutico

¿Cómo se hacen los estudios de BE? Estudios en seres humanos (in vivo) Sólo cuando se cumplen ciertas condiciones muy especiales, pueden hacerse in vitro

Estudios en seres humanos (in vivo)

Sólo cuando se cumplen ciertas condiciones muy especiales, pueden hacerse in vitro

Métodos para documentar BD y BE Estudios farmacocinéticos. Estudios farmacodinámicos. Estudios clínicos comparativos. Estudios in vitro.

Estudios farmacocinéticos.

Estudios farmacodinámicos.

Estudios clínicos comparativos.

Estudios in vitro.

Orden de precedencia para hacer estudios de BD o BE Estudio farmacocinético en sangre total, plasma o suero (in vivo), o un estudio in vitro previamente correlacionado con un estudio in vivo, o un estudio in vivo en animales correlacionado con datos de BD en humanos. Estudio farmacocinético en que se mide la excreción urinaria en función del tiempo.

Estudio farmacocinético en sangre total, plasma o suero (in vivo), o un estudio in vitro previamente correlacionado con un estudio in vivo, o un estudio in vivo en animales correlacionado con datos de BD en humanos.

Estudio farmacocinético en que se mide la excreción urinaria en función del tiempo.

Orden de precedencia para hacer estudios de BD o BE Un estudio in vivo en humanos en el que se mide un efecto farmacológico agudo en función del tiempo (útil cuando no se pretende un efecto sistémico. Un ensayo clínico bien controlado. Una prueba in vitro aceptable por la autoridades sanitarias que asegure BD.

Un estudio in vivo en humanos en el que se mide un efecto farmacológico agudo en función del tiempo (útil cuando no se pretende un efecto sistémico.

Un ensayo clínico bien controlado.

Una prueba in vitro aceptable por la autoridades sanitarias que asegure BD.

Conclusión: La primera alternativa para hacer un estudio de BD o BE es un estudio farmacocinético. ¿Cómo se hace?

La primera alternativa para hacer un estudio de BD o BE es un estudio farmacocinético.

¿Cómo se hace?

Condiciones experimentales Sujetos participantes: Humanos sanos. Humanos enfermos: excepcional Animales: excepcional Selección de los sujetos: Características antropométricas Estado de salud Hábitos alimenticios y sociales Características síquicas

Sujetos participantes:

Humanos sanos.

Humanos enfermos: excepcional

Animales: excepcional

Selección de los sujetos:

Características antropométricas

Estado de salud

Hábitos alimenticios y sociales

Características síquicas

El trabajo con humanos debe cumplir con: Los sujetos deben ser efectivamente voluntarios Seguir las normas internacionales de experimentación en humanos Estudio debe ser sometido a un Comité de Ética Los sujetos deben firmar un consentimiento informado

Los sujetos deben ser efectivamente voluntarios

Seguir las normas internacionales de experimentación en humanos

Estudio debe ser sometido a un Comité de Ética

Los sujetos deben firmar un consentimiento informado

Consentimiento informado debe incluir: Toda la información acerca del medicamento Todas las molestias e inconvenientes que puede experimentar el sujeto Número de muestras y volumen de sangre a extraer Profesionales a cargo del estudio Responsabilidades legales Posibilidad de retirarse del estudio cuando quiera y sin explicar sus razones

Toda la información acerca del medicamento

Todas las molestias e inconvenientes que puede experimentar el sujeto

Número de muestras y volumen de sangre a extraer

Profesionales a cargo del estudio

Responsabilidades legales

Posibilidad de retirarse del estudio cuando quiera y sin explicar sus razones

Condiciones experimentales Líquido biológico Sangre: total, plasma, suero. Orina Molécula a analizar Fármaco original Metabolito Tipo de BD a determinar Absoluta: referencia es la administración i.v. Relativa: puede ser BE

Líquido biológico

Sangre: total, plasma, suero.

Orina

Molécula a analizar

Fármaco original

Metabolito

Tipo de BD a determinar

Absoluta: referencia es la administración i.v.

Relativa: puede ser BE

Modalidad de administración ( Condiciones experimentales) Dosis única Ventajas: rápida obtención de muestras cómoda para el voluntario segura Desventajas: analíticas (sensibilidad) tiempo largo de obtención de muestras Dosis múltiple Ventajas: analíticas menor tiempo de obtención de muestras Desventajas: tiempo largo para alcanzar el E.E (SS) probables reacciones adversas.

Modalidad de administración ( Condiciones experimentales)

Dosis única

Ventajas:

rápida obtención de muestras

cómoda para el voluntario

segura

Desventajas:

analíticas (sensibilidad)

tiempo largo de obtención de muestras

Dosis múltiple

Ventajas:

analíticas

menor tiempo de obtención de muestras

Desventajas:

tiempo largo para alcanzar el E.E (SS)

probables reacciones adversas.

Condiciones experimentales Dosis a administrar: la misma cuando es posible. Si no, corregir algunos parámetros Horario de administración: el mismo Alimentación: rigurosamente controlada Período de depuración (“wash out”): 7 a 10 vidas medias

Dosis a administrar: la misma cuando es posible. Si no, corregir algunos parámetros

Horario de administración: el mismo

Alimentación: rigurosamente controlada

Período de depuración (“wash out”): 7 a 10 vidas medias

Condiciones experimentales 11.- Número de muestras: 12 a 15, que permitan calcular en forma experimental a lo menos 85% de ABC Parte ascendente de la curva: 4 a 5 Alrededor del máximo: 4 a 5 Parte descendente: 4 a 5 Ultimo punto: 1/5 a 1/10 de la Cmax

11.- Número de muestras:

12 a 15, que permitan calcular en forma experimental a lo menos 85% de ABC

Parte ascendente de la curva: 4 a 5

Alrededor del máximo: 4 a 5

Parte descendente: 4 a 5

Ultimo punto: 1/5 a 1/10 de la Cmax

Condiciones experimentales 12.- Número de sujetos Mientras mayor es la variabilidad farmacocinética, se requiere un mayor número de sujetos para probar, o no probar, BD y BE.

12.- Número de sujetos

Mientras mayor es la variabilidad farmacocinética, se requiere un mayor número de sujetos para probar, o no probar, BD y BE.

Metodología analítica Generalmente cromatográfica (HPLC, GC, con diferentes detectores) Debe demostrar: Selectividad Sensibilidad Precisión, exactitud Recuperación Linealidad Estabilidad

Generalmente cromatográfica (HPLC, GC, con diferentes detectores)

Debe demostrar:

Selectividad

Sensibilidad

Precisión, exactitud

Recuperación

Linealidad

Estabilidad

TIPOS DE ESTUDIOS No replicado Para la mayoría de las FF liberación inmediata Replicado Para ff de liberación modificada Fármacos de alta variabilidad (CV >30% en la variabilidad intrasujeto), incluyendo ff de liberación rápida

Diseño experimental propiamente tal Completamente cruzado Cada sujeto sirve como su propio control Disminuye la variabilidad intersujeto Permite disminuir número de sujetos en los estudios Ejemplo: 2x2, no replicado Período 1 2 Grupo 1 E R 2 R E R: referencia E: producto en estudio

Completamente cruzado

Cada sujeto sirve como su propio control

Disminuye la variabilidad intersujeto

Permite disminuir número de sujetos en los estudios

Ejemplo: 2x2, no replicado Período

1 2

Grupo

1 E R

2 R E

R: referencia

E: producto en estudio

Diseño experimental propiamente tal Replicado: Período 1 2 3 4 Secuencia 1 E R E R 2 R E R E

Replicado:

Período

1 2 3 4

Secuencia

1 E R E R

2 R E R E

Cantidad absorbida: sangre F = ABC T . (Vd K) T D R ABC R (Vd K) R D T Si dosis y Cl iguales: F = ABC T ABC R

F = ABC T . (Vd K) T D R

ABC R (Vd K) R D T

Si dosis y Cl iguales:

F = ABC T

ABC R

Cantidad absorbida: orina F = Xu T . fu T . D R Xu R fu R D T Si fu y las dosis son iguales: F = Xu T Xu R

F = Xu T . fu T . D R

Xu R fu R D T

Si fu y las dosis son iguales:

F = Xu T

Xu R

MEDIDAS DE VELOCIDAD DE ABSORCIÓN Cmax ABC Cmax = ka, TMR, TMA tmax = Fdosis e -Ktmax Vd = l n ka/K)/(ka-K)

MEDIDAS DE VELOCIDAD DE ABSORCIÓN Directa Constante de velocidad de absorción Perfil de absorción Indirecta Cmax y/o tmax TMR y TMA (análisis de los momentos estadísticos)

Directa

Constante de velocidad de absorción

Perfil de absorción

Indirecta

Cmax y/o tmax

TMR y TMA

(análisis de los momentos estadísticos)

Desventajas de Cmax Poco sensible a los cambios en la velocidad (ka). No es una medida pura de la velocidad de absorción. Sensibilidad disminuye con vida media larga. Pobremente definida cuando existen múltiples máximos o un perfil aplanado.

Poco sensible a los cambios en la velocidad (ka).

No es una medida pura de la velocidad de absorción.

Sensibilidad disminuye con vida media larga.

Pobremente definida cuando existen múltiples máximos o un perfil aplanado.

Exposición Las medidas de exposición pueden ser semejantes a las que se han usado habitualmente, pero el concepto de exposición redirige el pensamiento para enfocarlo en la forma de la curva de concentración plasmática versus tiempo.

Las medidas de exposición pueden ser semejantes a las que se han usado habitualmente, pero el concepto de exposición redirige el pensamiento para enfocarlo en la forma de la curva de concentración plasmática versus tiempo.

Concepto de exposición El objetivo general de un estudio de BE es asegurar que la exposición interna al medicamento es suficientemente similar en ambas formulaciones. La exposición puede tener 3 características: Exposición total al fármaco: ABC 0  t o ABC 0   ABC 0   para dosis múltiple Exposición máxima: Cmax Exposición temprana: importante cuando se necesita un inicio rápido de la acción.

Concepto de exposición Dos curvas de Cpl versus tiempo pueden tener las mismas ABC y Cmax y tener diferente exposición temprana. ¿Cómo se mide? ABC truncada en la mediana del tmax de la formulación de referencia.

Exposición total, máxima y temprana

Concepto de exposición ¿Buena o mala? Depende: Si es un analgésico, se quieren obtener altos valores de exposición temprana. Si se quiere evitar una acción excesiva, entonces a la inversa. En estudios de BE: la misma que la referencia

¿Buena o mala? Depende:

Si es un analgésico, se quieren obtener altos valores de exposición temprana. Si se quiere evitar una acción excesiva, entonces a la inversa.

En estudios de BE: la misma que la referencia

Análisis estadístico Medidas en estudios de Bioequivalencia Velocidad: Cmax (exposición máxima) Cuantía: ABC (exposición total) Cmax y ABC, log transformados del producto en estudio deben caer dentro del intervalo 80-125% utilizando un intervalo de confianza del 90%, equivalente al Two one-sided test Tmax no se usa para adoptar decisiones por falta de un criterio estadístico apropiado. Analizar exposición temprana

Medidas en estudios de Bioequivalencia

Velocidad: Cmax (exposición máxima)

Cuantía: ABC (exposición total)

Cmax y ABC, log transformados del producto en estudio deben caer dentro del intervalo 80-125% utilizando un intervalo de confianza del 90%, equivalente al Two one-sided test

Tmax no se usa para adoptar decisiones por falta de un criterio estadístico apropiado. Analizar exposición temprana