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Bioequivalencia

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Breve explicacion de la bioequivalencia

Breve explicacion de la bioequivalencia

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  • 1. PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA SERVICIO DE FARMACIA Prescripción por principio activo. Errores y riesgos Madrid, 22 de Marzo de 2007
  • 2.  
  • 3. Las Administraciones sanitarias fomentarán la prescripción de los medicamentos identificados por su principio activo en la receta médica. En los casos en los que el prescriptor indique en la receta simplemente un principio activo, el farmacéutico dispensará el medicamento que tenga menor precio y, en caso de igualdad de precio, el genérico, si lo hubiere. LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. (BOE nº 178 de 27 de julio 2006) Artículo 85. Prescripción por principio activo.
  • 4. Calidad farmacéutica Los principios activos, los excipientes y las formas de dosificación deben cumplir las especificaciones establecidas en las Farmacopeas, Formularios, Guías de calidad (ICH, etc.) o DMF de los medicamentos innovadores.
  • 5. Diferencias entre medicamentos con el mismo principio activo
    • Contenido en principio activo.
    • Tipo y nivel de impurezas.
    • Ensayo de disolución.
    • Biodisponibilidad.
    • Bioequivalencia.
    X La bioequivalencia es condición necesaria, pero no suficiente, para asegurar la equivalencia terapéutica
  • 6. Ningún lote de fabricación es liberado en una industria farmacéutica sin conformidad de especificaciones. Para formulaciones sólidas destinadas a administración por vía oral, el ensayo de disolución es garantía de homogeneidad de lotes y tiene importantes aplicaciones biofarmacéuticas
  • 7. Estudio sobre calidad farmacéutica de diferentes claritromicinas* % P. activo % Disuelto % Impu* %Impu. Tot. Klacid ® 500 (Brasil) 99,6 92-98 0,34 1,76 Klacid ® 250 (Italia) 97,2 86-96 0,41 1,46 Klacid ® 500 (Reino Unido) 97,6 94-98 0,48 1,63 Klacid ® 250 (Italia) 98,4 89-94 0,15 1,61 Claritromicina Alter ® 250 (España) 100,0 90-96 0,55 1,64 Claritromicina Alter ® 500 (España) 99,6 87-95 0,21 1,16 Claritromicina Geminis ® 250 (España) 100,0 90-97 0,56 2,78 Claritromicina Geminis ® 500 (España) 100,2 89-95 0,39 1,79 *Lotes identificados. Contenido en principio activo: 95-105%. Ensayo disolución: 85% en 30´(USP) Especificaciones Abbott: Impurezas *6,11-di-O-metil-eritromicina A: 0,8%, Totales: 3,0% CH. Nightingale Clin Drug Invest 2005; 25: 135-52 Referencia Abbott
  • 8. Administración de medicamentos por vía oral. Solubilidad y permeabilidad Forma dosificación  Disgregación  Disolución  Absorción  Biodisponibilidad 1500 ml secreciones gástricas permeabilidad enzimas motilidad pH viscosidad vaciado gástrico bacterias                                                     2000 ml secreciones gástricas          350 ml 8500 ml 500 ml bilis 1500 ml secreciones pancreaticas 1200 ml agua & 1500 ml saliva  Fármaco sólido Fármaco disuelto 
  • 9. Disgregación Disolución Biodisponibilidad Forma de dosificación 25 50 75 100 0 10 20 30 40 0 Tiempo Concentración sérica Minutos % disuelto Administración de medicamentos por vía oral. Solubilidad y permeabilidad Absorción La disolución es necesaria para la absorción de los principios activos
  • 10. Cambios en la biodisponibilidad y concentraciones séricas (D=500 mg/12 h) Concentración (mg/L) Tiempo (horas) F = 0,7 F = 1 F = 0,4
  • 11. Concentración (ng/mL) Días de tratamiento Patrón de adherencia en un paciente con un tratamiento crónico
  • 12. Bioequivalencia Concentración Tiempo Concentración Tiempo Efecto Biodisponibilidad Efecto Biodisponibilidad B A A-B Las diferencias de biodisponibilidad pueden tener importantes repercusiones clínicas Concentración Tiempo
  • 13. Clases de medicamentos
    • Medicamentos innovadores.
    • Medicamentos bajo licencia.
    • Medicamentos Genéricos (EFG).
    • Medicamentos sin estudios de bioequivalencia.
    • Medicamentos con margen terapéutico estrecho.
    • Medicamentos de diagnóstico hospitalario.
    • Medicamentos biológicos, incluyendo biotecnológicos.
    • Medicamentos con liberación controlada.
    • Otros medicamentos (huérfanos, medicamentos en investigación, etc.).
  • 14. Muchos medicamentos innovadores que se administran por vía oral han debido demostrar la equivalencia terapéutica de un lote industrial mediante un estudio de bioequivalencia. Medicamentos innovadores
  • 15. “ La garantía de una correcta fabricación asegura la equivalencia terapéutica” Medicamentos bajo licencia El licenciante (laboratorio innovador) transfiere al licenciatario la tecnología de la fabricación. La producción del medicamento puede ser realizada por el licenciador, por el licenciante o por ambos.
  • 16. Medicamentos que contienen omeprazol fabricados por Esteve (España)
    • Croacia:
    Pliva
    • Holanda:
    Centrafarm, Merck, Ratiopharm, Sandoz Pharmac.
    • Portugal:
    JutaPharma, Merck, Sandoz Pharmac., Winthrop
    • Austria:
    Genericon, Merck, Orsade, Sandoz Pharmac.
    • Bélgica:
    AAXL Pharma, Merck
    • Alemania:
    Aliud Pharma, Biochemie Pharma, Biomo Pharma, CT Arzneimittel, Hexal, Merckdura, Sandoz Pharmac. Stada, Winthrop
    • Dinamarca:
    Arrow, Copyfarm
    • España:
    Kern, Merck Farma y Química, Pensa Pharma, Pharmagenus, Ranbaxy, Ratiopharm, Sandoz Farmacéutica, Winthrop
    • Finlandia:
    Winthrop
    • Francia:
    Almus, Arrow, Biogaran, Eg-Labo, Teva, Winthrop
  • 17. Sustitución de genéricos Calidad farmacéutica Calidad farmacéutica Seguridad terapéutica Eficacia clínica Bioequivalencia Sustitución Genérico Innovador Medicamentos con el mismo principio activo y valores de biodisponibilidad similares conducen a respuestas terapéuticas similares (eficacia y seguridad)
  • 18. Medicamentos sin estudios de bioequivalencia 2. Copias:
    • Registros al amparo de la patente de procedimiento (?)
    • Diclofenaco Lepori, diclofenaco Aldo Unión, diclofenaco Ratiopharm, tamoxifeno Funk, paracetamol Winthrop, budesonida Aldo Unión
    3. Bioexención:
    • Clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
    • Excipientes sin efecto sobre la velocidad o extensión de la absorción
    • Fármacos con amplio margen terapéutico
    • Fármacos estables en el tracto gastrointestinal
    • Fármacos que no se absorben en la cavidad oral
    • Ej.: amitriptilina, enalaprilo, metoprolol, ranitidina, paracetamol, prednisolona, captoprilo, etc.
    1. Medicamentos que no requieren demostrar bioequivalencia
    • Medicamentos administrados por vía parenteral
    • Productos óticos u oftálmicos en disolución
    • Gases para inhalación
    • Disoluciones para uso oral
    • Productos tópicos en disolución oral
  • 19. Medicamentos con liberación modificada y mismo principio activo Concentración (mg/L) Tiempo (horas) Intervalo = 24 h Intervalo = 12 h Intervalo = 12 h
  • 20. Perfil de disolución y farmacocinética de doxazosina GITS* (4 mg) Carduran ® 4 mg liberación inmediata Carduran Neo ® 4 mg   * G astro I ntestinal T herapeutic S ystem. Chung M. Br J Clin Pharmacol, 1999 Tiempo (horas) 30 25 20 15 10 5 0 24 21 18 15 12 9 6 3 0                       Concentración de doxazosina en plasma (ngml -1 ) 100,00 20,00 40,00 60,00 80,00 0,00 20 22 24 18 10 2 4 6 8 0 12 14 16 Cantidades liberadas acumuladas (%)                    Tiempo (horas)
  • 21.   Presión arterial diastólica Presión arterial sistólica  RR (mmHg) Prueba de tolerancia ortostática. Efecto 1ª dosis -20 -15 -10 -5 0 5 - 17.5 - 4.9 - 9.5 + 1.6   p < 0.001   Mann SJ. J Clin Hypert, 2006 Diferencias en mareos, sudoración, tinnitus, palpitaciones, etc. Carduran Neo ® 4 mg Carduran ® 2 mg
  • 22.  
  • 23. Errores de medicación atribuidos a formulaciones farmacéuticas Errores Errores grave/mortales (n=402) (n=52)  Agentes cardiovasculares 51,7% 4% (Diltiazem, Verapamil, Mononitrato de Isosorbide, Nifedipina)  Agentes hipoglucemiantes 9,7% 30% (Glipizide, Insulina)  Estupefacientes 9,2% 30% (Fentanilo, Morfina)  Psicofármacos 8,5% 4% (Haloperidol, Bupropion, Venlafaxina)  Antiepilépticos 3,2% 0% (Carbamazepina, Ácido Valproico)  Antimicrobianos 2,5% 12% (Anfotericina B, Saquinavir)  Inmunosupresores 2,0% 8% (Ciclosporina)  Otros 13,2% 12% Prescribing Errors Involing Medication Dosage Form. Timothy S. Lesar. JGIM, 2002
  • 24. Errores con formulaciones de liberación controlada y mismo principio activo Formulaciones Errores detectados Klacid Unidia ® 500 mg (Claritromicina) 500 mg/12 horas Carduran Neo ® 4 mg (Doxazosina) 8 mg/12 horas Carduran Neo ® 4 mg (Doxazosina) Carduran ® 4 mg MST continus ® 10-100 mg (Morfina) 10 mg/8 horas Uni-Masdil ® 200 mg (Diltiazem) Uni-Masdil ® 200 mg/12 horas Manidon Retard ® 180 mg (Verapamilo) Manidon Retard ® 180 mg/12 horas
  • 25. La Gliclazida de liberación inmediata (LI) (Diamicron 80), se debe administrar cada 12 horas. La mayoría de los pacientes están controlados con 2 ó más comp./día (86% de los pacientes) (IMS Marzo 2006). Si por error, se administran 2 ó más comprimidos de Gliclazida (LI) en una dosis única, el riesgo de hipoglucemia es elevado. Por el contrario, la Gliclazida de liberación modificada (Unidiamicron o Diamicron 30) se administra siempre en una dosis única diaria. Cambio en la respuesta con diferente perfil de liberación y mismo principio activo
  • 26.  
  • 27. En el acto de la dispensación no serán sustituibles sin la autorización expresa del médico prescriptor los medicamentos incluidos en los siguientes grupos o subgrupos terapéuticos y especialidades farmacéuticas: Artículo 1 de la Orden del Ministerio de de Sanidad y Consumo, de 28 de mayo de 1986
    • A10A. Insulinas y análogos
    • B01AA. Antagonistas de la vitamina K.
    • Especialidades farmacéuticas clasificadas con el código B02BD02 (Factor VIII de la coagulación) y B02BD04 (Factor IX de la coagulación).
    • C01A. Glucósidos cardíacos.
    • Medicamentos sometidos a especial control médico por la Orden de 13 de mayo de 1985. (Der. Vit. A, Ac. Hidroxámico, talidomida).
    • Medicamentos de estrecho margen terapéutico sometidos a monitorización de sus niveles plasmáticos.
  • 28.
    • Medicamentos con el mismo principio activo y bioequi-valentes son intercambiables (EFG).
    • Medicamentos con el mismo principio activo y que no han demostrado su bioequivalencia no son intercambiables* .
    • Medicamentos con el mismo principio activo y estrecho margen terapéutico no deben intercambiarse .
    • Los medicamentos biológicos, incluidos los biotecno-lógicos no deberían ser intercambiables .
    • Formulaciones de un mismo principio activo y diferente perfil de liberación no son intercambiables .
    *Existen excepciones Conclusiones
  • 29. Hipocrates (460-370 aC) “ Es simplemente inaceptable para los pacientes ser dañados por el mismo sistema sanitario que supuestamente les ofrece alivio y curación” To err is human: building a safer health system. Institute of Medicine. USA, 1999

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