Este documento trata sobre la farmacocinética. Explica que la farmacocinética estudia los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos en el organismo. Describe los diferentes mecanismos por los cuales los fármacos pueden pasar a través de las membranas biológicas, como la difusión simple, difusión facilitada y transporte activo. También analiza factores que afectan la absorción de los fármacos, como la liposolubilidad, tamaño molecular,

1. Clase 1. Farmacocinética Dr. Alexis Mejías Delamano Tercera Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires

2. Farmacología.Definiciones La Farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en los organismos. Un Fármaco es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación, la prevención o el diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado. La Farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico en cada momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo. La Farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los fármacos. La Farmacología Clínica es la disciplina que analiza las propiedades y el comportamiento de los fármacos cuando son aplicados a un ser humano sano o enfermo. La Farmacología Terapéutica establece las pautas de tratamiento racional que deben seguirse en los diversos procesos patológicos.

3. Farmacocinética. Definición La Farmacocinética es un conjunto de procesos que determina la concentración de las drogas en la biofase, como así también el estudio de cada uno de estos procesos. La farmacocinética es un proceso dinámico, donde todos los procesos ocurren simultáneamente. Absorción Distribución Metabolismo Excreción

4. Farmacocinética

5. Absorción. Definición y Características La absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación presistémica. El conocimiento de las características de absorción de un fármaco es útil para seleccionar la vía de administración y la forma farmacéutica óptima, conocer las repercusiones que pueden tener sobre la respuesta terapéutica, la existencia de factores que alteran la velocidad de absorción o la cantidad absorbida.

6. Mecanismos de pasaje de membranas Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación requieren el pasaje de las moléculas del fármaco a través de las membranas biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por difusión pasiva, por difusión facilitada o por transporte activo. Las moléculas de gran tamaño lo hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis. La velocidad de difusión a través de la bicapalipídica depende del tamaño de la molécula, de su liposolubilidad y de su grado de ionización: - las moléculas pequeñas y no polares son las que difunden con mayor rapidez - las moléculas polares sin carga eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y con lentitud si son mayores - las moléculas ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera lipídica

7. Mecanismos de pasaje de membranas Las moléculas que pasan dificultosamente a través de la bicapa lipídica utilizan proteínas específicas que actúan como canales o como sistemas transportadores: - los canales dejan pasar moléculas de un tamaño y una carga determinadas a favor de un gradiente electroquímico - las proteínas transportadoras fijan la molécula y la transfieren a través de la membrana Cuando el transporte es a favor del gradiente electroquímico, no requiere energía (ATP) y se denomina difusión facilitada; cuando se realiza contra un gradiente electroquímico, consume energía y se denomina transporte activo.

10. Difusión Facilitada: Es un proceso por el cual las sustancias prácticamente insolubles en lípidos se unen a una estructura de la membrana denominada portador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes de la difusión simple. A este mecanismo se lo denomina difusión facilitada. Las características más importantes de la difusión facilitada son: -Saturabilidad. Existe una velocidad máxima de pasaje de membrana, correspondiente a la ocupación por la droga de la totalidad de los portadores. -Selectividad. Los portadores son selectivos para moléculas de determinadas características. -Competición. 2 drogas pueden competir al utilizar el mismo portador. -Reversibilidad. La unión droga-portador es reversible. -Bidireccionalidad. La fusión facilitada se realiza siempre a favor de un gradiente de concentración. El sentido de la misma depende exclusivamente de dicho gradiente y es independiente del mecanismo transportador (portador).

12. Difusión a través de poros: Es el pasaje por difusión de una droga a través poros. Se diferencia de la ultrafiltración en que no hay movimiento de agua, aunque en muchos capilares los procesos de ultrafiltración y difusión pueden estar asociados. La difusión a través de poros es el principal fenómeno que ocurre durante la hemodiálisis.

14. Factores determinantes de la Difusión Simple a) Liposolubilidad Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión simple es directamente proporcional a la liposolubilidad de la droga. Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla de un solvente no polar y un solvente polar. Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentración de la droga en cada una de ellas. El cociente de ambas concentraciones se denomina Coeficiente de Partición lípido/agua. Cuanto más alto es el coeficiente de partición, más liposoluble es el fármaco. b) Tamaño molecular Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión es inversamente proporcional al tamaño molecular: las moléculas de bajo peso molecular (moléculas pequeñas) difunden más rápidamente que las de mayor tamaño. c) Ionización molecular La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, pudiendo presentarse en parte ionizadas y en parte no. Las moléculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser más hidrosolubles, mientras que las no ionizadas son más liposolubles. La fracción no ionizada de los fármacos determinan la velocidad de pasaje de una droga a través de las membranas: manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fracción no ionizada, mayor es la velocidad de pasaje de un fármaco a través de una membrana. Para calcular la fracción no ionizada de una droga se necesita conocer: - Si la droga es un ácido o una base - pKa de la droga: valor de pH en el cual una droga presenta un el 50% de sus moléculas ionizadas y el otro 50% en estado no ionizado. - pH del medio orgánico

15. Ionización molecular Un ácido débil aumentará el número de sus moléculas sin disociar o no ionizadas a medida que el pH del medio tiende a incrementar la acidez, es decir a sea inferior a su pKa y por el contrario ese ácido débil aumentará la proporción de moléculas disociadas o ionizadas a mediada que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base débil. Por lo tanto, el pH de la solución en la que está disuelta la droga tiene gran importancia para los procesos de absorción pasiva de la misma. Por eso los ácidos débiles se absorbenbien en el estómago, donde el pH es ácido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es alcalino.

18. Se denomina absorción al pasaje de una droga desde un compartimiento en comunicación con el exterior a la sangre del compartimiento presistémico.

20. Distribución de fármacos El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentración. Este pasaje de la droga depende de las características del fármaco (tamaño de la molécula, liposolubilidad y grado de ionización), de su unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano, de la luz capilar y de las características del endotelio capilar. Un fármaco muy liposoluble accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones, más despacio en el músculo e ingresará con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las válvulas cardíacas. Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentración.

22. La fracción de droga unida a proteína es muy variable, pudiendo ser desde casi nula hasta prácticamente el 100% según la droga y su concentración. Generalmente, el porcentaje de unión a proteína tiene importancia clínica cuando es mayor del 80%, en relación a las consecuencias de un posible desplazamiento por la administración de otra droga (interacción farmacocinética). Existen proteínas específicas para algunas drogas que son sustancias propias del organismo (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para el hierro).

28. Las características lipofílicas que facilitan el pasaje de los fármacos a través de las membranas plasmáticas y su posterior acceso al sitio de acción, obstaculiza su eliminación del organismo. La excreción de la droga intacta (sin modificaciones) por vía renal interviene poco en la eliminación de la mayoría de los medicamentos porque al ser lipofílico son filtrados por el glomérulo y reabsorbido a nivel tubular. Por eso mismo, la biotransformación de los fármacos en metabolitos inactivos y mas hidrofílicos para poder ser eliminados del cuerpo.

31. Conjugación con Glicina

32. Conjugación con Ácido Acético

34. Los metabolitos son más polares, más hidrosolubles y menos liposolubles que la droga original, facilitando la eliminación de estos metabolitos del cuerpo. Frecuentemente, los metabolitos son inactivos o mucho menos activos que la droga original.

35. Las prodrogas son drogas inactivas que pueden activarse y sus metabolitos ser los activos. Las prodrogas se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o In Vitro, si no está presente el sistema enzimático activador. Esto se conoce como activación metabólica o bioactivación. El hígado, la mucosa intestinal y el plasma son sitios importantes de activación de prodrogas.

38. Su función fisiológica es el metabolismo de sustancias xenobióticas y endógenas como bilirrubina y hormonas. Este sistema es el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.

39. Aproximadamente, el 60% de los fármacos son metabolizados a través de este sistema enzimático.

41. En su mayor parte son monooxigenasas. Se han clasificado en familias, subfamilias y formas individuales de acuerdo a su homología secuencial.

42. La mayoría de los procesos metabólicos de los fármacos utilizan sólo unas pocas formas de citocromo P-450. CYP3A4 es la más importante (50%), seguida por CYP2 D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1 CYP2A6, CYP1A2 y otras enzimas del citocromo P450.

44. Represión enzimática: Es la disminución de la velocidad de reacción enzimática debido a la disminución de la concentración de enzima.

45. Estimulación enzimática: La estimulación enzimática es el incremento de la velocidad de reacción enzimática sin aumentar la concentración enzimática.

47. Excreción de fármacos. Conceptos La excreción se trata de uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar) Los fármacos se eliminan del organismo, ya sea en forma inalterada (moléculas de la fracción libre) o modificados como metabolitos inactivos o activos. Los órganos eliminan con mayor eficiencia los compuestos polares (hidrofílicos) que aquellas sustancias no polares con mayor liposolubilidad. Por lo tanto, los fármacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados a compuestos mas polares. Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.

48. Excreción renal de drogas Es la vía más importante de excreción de los fármacos, siendo particularmente relevante cuando se eliminan en forma exclusiva por esta vía, en forma inalterada (moléculas de la fracción libre) o como metabolitos activos. El nefrón es el principal sistema de excreción de las drogas. La excreción es el resultado de la combinación de los procesos de ultrafiltración, reabsorción y secreción tubular. Además, se llevan a cabo procesos metabólicos y de acumulación.

50. La filtración glomerular se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas. Como consecuencia, la filtración aumenta cuando disminuye la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas.

51. El glomérulo renal solamente filtra las moléculas de droga libre en plasma, sin que se produzca disociación del complejo droga-proteína. Como el peso molecular de la mayoría de las drogas es inferior a 6.000 Kd, el tamaño molecular no constituye una barrera para la filtración.

54. La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión simple cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de concentración.

56. Tanto el túbulo proximal como el distal tienen la capacidad de modificar el pH urinario; como consecuencia, pueden variar la fracción no ionizada, la reabsorción y la excreción de las drogas.

57. Si se alcaliniza la orina, aumenta la excreción de ácidos (por ejemplo: barbitúricos, salicilatos), porque aumenta su fracción ionizada, por lo que disminuye su reabsorción tubular y se incrementa la droga eliminada.

58. Si se acidifica la orina, disminuye la reabsorción de bases (por ejemplo: anfetaminas, cocaína) ya que incrementa la fracción ionizada y su consecuente eliminación. La efectividad de las modificaciones del pH urinario en el tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas depende del pKa y la liposolubilidad de la droga.

60. La hemoperfusión a través de absorbentes (carbón activado, resinas), consiste en un dispositivo por el cual circula la sangre, como en la hemodiálisis pero en lugar de quedar en contacto con un líquido queda en contacto con el absorbente. La velocidad de salida de la droga es altamente dependiente de su afinidad por el absorbente Es el método ideal para la eliminación de fármacos cuando se produjo una intoxicación aguda, pero en nuestro país no es una técnica fácilmente disponible.

61. En la diálisis peritoneal se utiliza al peritoneo como membrana de intercambio. Se inyecta una solución hipertónica, se la deja unas pocas horas y, luego se retira. En el extremo arterial de los capilares, se produce una ultrafiltración desde plasma al líquido peritoneal y en el extremo venoso pueden difundir las drogas en ambos sentidos. Es poco efectiva para remover drogas del organismo y para el tratamiento de intoxicaciones.