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    • CÁNCER“una palabra genérica que abarca ungrupo de más de cien enfermedadesdistintas con mas de mil variedadeshistopatológicas que solo compartencomo característica común unaproliferación anormal y descontrolada” Mariano Barbacid ESTE GRUPO DE ENFERMEDADES COMPARTEN SIMILARES MECANISOS MOLECULARES Y CELULARES 1
    • Pero recordemos: EN NUESTRO ORGANISMO OCURREN PROLIFERACIONES CELULARES QUE DEPENDEN DE UN ESTRICTO CONTROL EL PROCESO DE CICATRIZACIÓNEl desarrollo y la homeostasis de nuestro organismo depende de un crítico balanceentre genes que inducen a la proliferación celular y genes que la inhiben¿qué hubiese pasado si la herida aquella se hubiese infectado? ➠ el proceso infeccioso se acompañaría de la actuación del sistema inmune. ➠ Se habrían implicado mayor numero de células que acuden a la herida. ➠ Se tendría que eliminar estas células de nuestro organismo y tendría que aparecer el proceso de apoptosis. TODO ESTE PROCESO ESTA CONTROLADO POR GENES Y MUTACIONES O ERRORES EN EL CONTROL DE ESTA EXPRESIÓN GENERARÍA UN CANCER.
    • UNA IDEA DE LA IMPORTANCIA DEL CÁNCER • Constituye la segunda causa de mortalidad en los llamados países desarrollados. • Uno de cada cinco personas fallece debido a esta enfermedad. • En la Unión europea se diagnostican cada año unos dos millones de nuevos casos. • Cada año se diagnostican en ESPAÑA 160.000 nuevos casos de los que mueren unos 90.000 • Se estima que la tasa es de 400 por cada 100.000. • El 25% de los españoles mueren por cáncer.
    • La importancia del cáncer ha ido creciendo durante al siglopasado gracias a dos fenómenos:1. La disminución de las muertes causadas por infecciones debido a las mejoras de las condiciones higiénicas y al descubrimiento de los antibióticos.1. El aumento paralelo de la incidencia del cáncer con respecto a la esperanza de vida de la población lo que se confirma con el hecho, hoy científicamente aceptado, de que la edad es el principal factor de riesgo para desarrollar cáncer.
    • La palabra cáncer viene del termino griego karkinoma cuyo equivalente en latín es cáncer. El termino griego lo enunció Hipócrates en el siglo IV a.c. para definir el crecimiento radial infiltrante de algunos tumores de mama a modo del cuerpo de un cangrejo.El cáncer es el resultado de dos procesossucesivos:• La proliferación de un grupo de células denominado TUMOR O NEOPLASIA.• Adquisición posterior de éstas células de la capacidad invasiva que les permite escapar de su sitio natural y colonizar y proliferar en otros tejidos u órganos lo que se denomina METÁSTASIS. AMBOS PROCESOS SON NECESARIOS PARA DEFINIR UN CANCER
    • Sin embargo se pueden dar dos situaciones:Tumor benigno: cuando solo tiene lugar un aumento del crecimiento celular en el lugar donde normalmente se hallan. Normalmente se resuelven mediante cirugía.Tumor maligno o CANCER: cuando las células de un tumor son capaces de invadir los tejidos circundantes, o los distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio sanguíneo o linfático, es decir, de formar metástasis. Éstas son las responsables de la gran mayoría de los fallos en los tratamientos y por tanto de las muertes por cáncer.
    • Los tipos mas comunes de tumores se desarrollan en personas adultas y ancianos han acumulado mas errores en el genoma de las células del organismo mas expuestas.Las personas mas jóvenes y los niños también pueden desarrollar tumores pero están mas relacionados con perfiles genéticos vulnerables o alteraciones genéticas heredadas.Los cinco tipos de cáncer mas comunes en el mundo son los de: • pulmón • estómago • mama • colorrectal • cuello uterino.También es muy frecuente el de próstata.
    • Un tumor sigue la siguiente secuencia:Alteraciones cuantitativas: • Hiperplasia: aumento en el numero de célulasAlteraciones cualitativas: • Displasia: anomalías proliferativas. • Metaplasia: cambios morfológicos y funcionales en la célula. • Anaplasia: es la falta total de diferenciación en las células y suponen casos muy avanzados
    • Existen mas de 200 tipos de células en nuestro organismo y en principio cualquiera de ellastienen la capacidad potencial de originar un tumor, sin embargo:• El 90% de los tumores son generados por células epiteliales y se denominan carcinomas. Los epitelios reúnen dos características que lo hacen mas vulnerables: - Son las células que mantienen durante mas tiempo su capacidad de dividirse. - Su localización, recubriendo superficies de cavidades abiertas o cerradas, los expone a la acción de agentes tóxicos de todo tipo que alteran su comportamiento.Los adenomas son tumores benignos epiteliales y el adenocarcinoma es sucorrespondiente tumor maligno.El prefijo :• adeno se refiere a un epitelio secretor• escamoso se utiliza para los epitelios de revestimiento.
    • Otros tipos mayoritarios de cáncer son: - Los sarcomas, derivados de los tejidos mesenquimales. - Leucemias, Linfomas y Mielomas: originados en las células de la sangre. - Neuroblastomas y gliomas: derivados de las células del sistema nervioso y que no llegan a provocar metástasis.
    • Cuestiones previas sobre la célula, los genes y su comportamiento El cáncer es una enfermedad de señales celulares, de información y comunicación entre las células de un mismo tejido y entre éstas y las células de todo el organismo. Ir a la diapositiva nº 61 a 68: Recordando el ADN
    • Cuestiones previas sobre la célula, los genes y su comportamiento -1- Las instrucciones derivadas del material genético indicarán la localización de las células en función de sus actividades. • Las epiteliales irán muy juntas entre sí para recubrir y adquirir funciones glandulares algunas de ellas. • las mesenquimales darán lugar a tejidos de sostén como cartílagos, huesos músculos, entre otros. Un organismo complejo requiere de una sincronización entre señales celulares vecinas, entre poblaciones diferencias de células y señales a distancia El medioambiente interno es cambiante y en muchas ocasiones agresivo y por tanto hemos de ir adaptándonos lo cual implica un mayor control en este dialogo celular. En ocasiones, las células pierden su capacidad de escuchar o de comunicar las señales que rigen el comportamiento .El plan genético incluye ordenes que originan un verdadero programa de eliminación de las células dañadas.
    • Cuestiones previas sobre la célula, los genes y su comportamiento -1- En la actualidad numerosos estudios indican • que el cáncer comienza a nivel celular y molecular • que las causas principales se centran:  En la exposición a cancerígenos (agentes químicos, radiaciones y ciertos virus )  Esto se llegan a desestabilizar el material genético, a alterar el ADN, hasta llevarlo a inducir errores  Los errores son las mutaciones originadas fundamentalmente a la hora de la división celular. Afortunadamente la inmensa mayoría de estas mutaciones no llegan a tener una trascendencia • bien porque ocurren en regiones del genoma que no originan respuestas • bien como eliminación de la célula cuya respuesta ha sido alterada de forma significa. De forma muy general, las alteraciones genéticas celulares se van adquiriendo a lo largo de la vida, en lugares del organismo sometidos de lleno al impacto de agentes dañinos.
    • ¿Donde radica el origen del cáncer? todas las células de un tumor derivan de una sola célula por lo que lo tumores son monoclonales.CARCINOGÉNESIS Agente capaz de actuar sobre la célula y modificar su comportamiento provocando que comience a dividirseCarcinógeno de forma incontrolada. Daño en el ADN Su naturaleza puede ser química, física o viral o múltiple. MUTACIÓN (alteración genética) Mas del 80% son exógenos ➠ Altera la función celular ➠ Facilita la clonación ➠ Permite la expansión TUMOR
    • • Entre el comienzo de la alteración y las manifestaciones tumorales se conoce como periodo de latencia• El periodo de latencia puede durar entre 5 y 20 años• Durante este periodo mas o menos largo de latencia, los factores etiológicos no son siempre identificables.Un tumor es detectable a losrayos X cuando su tamaño esrelativamente considerable:algo mas de 0,5 cm. dediámetro.Un tumor es palpable cuandoalcanza 1 cm. En esta fase sunumero de células estarácomprendido entre 100 y 1.000millones.
    • Como enfermedad genética el cáncer no es generalmente hereditarioSe puede transmitir o heredar una alteración entre una célula y las clonales de dosformas diferentes:• Por un cambio genético: se transmite un cambio en la secuencia del ADN (genes).• Por un cambio epigénico: se transmite la alteración en el modo en que se expresan los genes.Sin embargo que una alteración se transmita de una células a otras no implica que elcáncer desarrollado en un individuo sea heredado por su descendencialo que ocurre en un porcentaje muy pequeño, tan solo cuando las mutaciones ocurrenen los genes de las células germinales (5 al 10% de los canceres de mama siendo losgenes implicados son los llamados BRCA1, BRCA2)
    • EPIGENÉTICA La epigenética es lo que permite explicar por qué el hombre y el chimpancé son tan distintos en su complejidad si, como se sabe, comparten el 99% de los genes. Cuando hablamos de epigenética nos referimos a fenómenos queVideo: http://vimeo.com/25406038 no afectan la secuencia de ADN de los genes pero que sí varían su expresión. La epigenética es el interlocutor del ambiente con la genética. Es lo que explica la acción del estilo de vida sobre los genes. Las enfermedades se deberían entonces a alteraciones genéticas y epigenéticas. El código epigenético está constituido por un sistema de moléculas unidas al ADN o a las histonas, y gobierna la expresión de los genes pues sus colas proteicas (las de las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones químicas, como los acetilos que amplifican genes vecinos. La herencia epigenética resulta de la transmisión de secuencias de información no-ADN a través de la meiosis o mitosis.
    • Genes implicados en el origen del cáncer Existe diferente tasa de divisiones celulares dependiendo del tipo de células y de los requerimientos orgánicos: • Las neuronas una vez diferenciadas ya no se dividen mas • Los precursores hematopoyéticos tienen una alta rasa de divisiones para reemplazar a las células viejas de la sangre. • Los epitelios están continuamente siendo reparados pues están sometidos a múltiples lesiones Debe existir un estricto control para evitar una proliferación excesiva cuyo proceso implica la replicación del ADN y de otros componentes celulares para formar dos células idénticas.MITOSIS: http://vimeo.com/14359441 MEIOSIS: http://vimeo.com/14359433 REPLICA ADN: TRADUCCION: TRANSCRIPCION: http://www.youtube.co http://www.youtube.com/wa http://www.youtube. m/watch?v=g8pc7MCb3S tch?v=FNqmh4PoMPQ&featur com/watch?v=G_rkde c&feature=related e=rellist&playnext=1&list=PL8 vhop4&feature=autop 8F57FD31C3F2264 lay&list=PLCB67A7347 4B64E14&lf=rellist&pl CONTROL DEL CICLO CELULAR aynext=2 http://www.youtube.com/watch?v =xxhlzw-6sU8&feature=related
    • Las mutaciones que dan origen al cáncer tienen lugar en tres tipos de genesque controlan la proliferación celular: • Los proto-oncogenes • Los genes supresores de tumores • Los genes de reparación del ADN. Pero antes de continuar desterremos una confusiónnuestras células no tiene normalmente genes inductores de cáncer
    • Los genes del cancer: • Proto-oncogenes • Genes supresores de tumoresLos proto-oncogenes • Genes reparadores de ADN Actúan normalmente regulando la proliferación, la diferenciación o la M supervivencia celular. U T En ocasiones a estos se les llama oncogenes celulares y se les menciona A con el prefijo “c-“. Un ejemplo: c-jun seria el proto-oncogen u oncogen celular jun. C I Ó N Oncogén Son proto-oncogenes que han mutado y dan origen a proteínas que actúan estimulando el crecimiento o la invasividad celular. Existen unos oncogenes virales que inducen tumores y se les antepone el prefijo “v-“ como el v-jun u oncogén del virus del sarcoma aviar 17.
    • Los genes del cancer: • Proto-oncogenes • Genes supresores de tumores •La información que llevan los proto-oncogenes Genes reparadores de ADNconsiste en la codificación de proteínas deseñalización (oncoproteinas) y pueden ser:• Factores de crecimiento.• Receptores de los factores de crecimiento.• Mensajeros citoplasmáticos.• Factores de transcripción.
    • Los genes del cancer: • Proto-oncogenes •La activación: Conversión de proto-oncogen en oncogen • Genes supresores de tumores Genes reparadores de ADNPuede ocurrir por los siguientes mecanismosReorganizaciones cromosómicas:un gen puede pasar a ubicarse en otro lugar del genoma (translocación)que estépróxima a la transcripción o pasar de estar inhibido y cuando cambia de lugardesinhibirse. En el linfoma de Burkitt o linfoma de células tipo B y en la leucemia mieloide crónica ocurren translocaciones que consisten en el intercambio de material genético entre cromosomas no homólogos de distintos pares de cromosomas.Amplificación y sobre-expresión génica:consiste en realizar múltiples copias de un mismo gen por reduplicación lo que traecomo consecuencia la síntesis excesiva de una proteína lo cual conlleva efectosoncogénicos al igual en cuando se alteran regiones reguladoras de la transcripcióngénica lo que conduce a sobre-expresión.Mutaciones puntuales activadoras como consecuencias de cambios de una solabase en la secuencia de un gen lo que trae aparejado la sustitución de sólo unaminoácido en la cadena proteica.Otros mecanismos de activación son las deleciones caracterizadas por la pérdidade un segmento cromosómico lo cual generará proteínas hiperactivas debido a lapérdida de un dominio autoinhibitorio.
    • Los genes del cancer: • Proto-oncogenes La relación entre los proto-oncogenes y los • Genes supresores de tumores • Genes reparadores de ADN oncogenes se puede representar por este simil:“los oncogenes (reguladores positivos) podrían ser como el acelerador de un coche. Sise queda atascado, no se puede frenar y el coche tiene un accidente. Es decir, sitenemos una lesión en este tipo de genes la proliferación celular queda sin control yllevará a un proceso tumoral.Lo proto-oncogenes (reguladores negativos) se pueden asimilar al freno del coche. Sise rompen también tendremos un accidente. De esta forma, si se sufre una lesión enestos genes de regulación negativa dejan de ejercer ese freno y la proliferación celularse dispara”. Por tanto, el cáncer no es más que una célula quedeclara la independencia y empieza a proliferar por su cuenta. Es pues una enfermedad genética del ciclo celular, la mayoría de las veces no hereditaria
    • Los genes del cáncer: • Proto-oncogenes • Genes supresores de tumores • Genes reparadores de ADNGenes supresores de tumores • Controlan el ciclo de división celular, evitando el crecimiento excesivo • Promueven el mantenimiento de las características que especifican la localización de las células en un lugar determinado.Inducen la aparición de canceres cuando, al mutar, dejan deexpresarse o producen una proteína no funcional.
    • Los genes del cáncer: • Proto-oncogenesGen supresor P53: • • Genes supresores de tumores Genes reparadores de ADNse encuentra en el brazo corto delcromosoma 17, es uno de los supresoresde tumores más importantes. La proteína pRB es producida por el gen supresor pRB que se encuentra en el Se encuentra mutado en más de la mitad de cromosoma 13 en la posición q14.1-q14.2 todos los cánceres humano. Se llama “guardan del genoma” ya que antes daños del ADN Regula el ciclo celular al inhibir la división celular. detiene la división celular. Su inactividad lleva a la célula a una alta proliferación a la vez que las Cuando falta la célula estará estimulada a dividirse expone a alteraciones genéticas adicionales. constantemente. Se la denominó proteína del retinoblastoma.
    • Los genes del cáncer: • Proto-oncogenesBRCA1 • • Genes supresores de tumores Genes reparadores de ADN(breast cáncer 1 ó cáncer de mama 1): BRCA2Se localiza en el cromosoma 17 en la (breast cáncer 2 ó cáncer de mama 2):posición 21. Localizada en el cromosoma 13 en la posiciónregula el ciclo celular evitando la 12.3 (13q12.3).proliferación incontrolada. Su proteínadetecta y repara daños en el ADN Es vital para arreglar cortes en la molécula de ADN
    • Proto-oncogenes y genes supresores originan respuestas que se equilibran
    • Los genes del cáncer: •Genes de reparación del ADN: • • Proto-oncogenes Genes supresores de tumores Genes reparadores de ADN • Reparan los errores producidos en la incorporación de los nucleótidos durante la replicación de ADN • Reparan las alteraciones inducidas en la molécula de ADN por radiaciones y agentes químicos.Su mutación conducen a la aparición de errores en el genomaconocido con la denominación de fenotipo mutador y tendránefectos cancerígenos cuando impliquen a proto-oncogenes o genessupresores de tumores.
    • Otros genes que intervienen en el desarrollo de un cáncer son • los metastogenes • los genes supresores de las metástasis. Diversos estudios han encontrado que la alteración de determinados genes no están asociados con las etapas iniciales del desarrollo tumoral no afectando pues a la tumorigénesis ni al crecimiento del tumor primario sino alterando la capacidad del tumor de generar metástasis.NM23,gen que codifica una quinasa cuya expresión se vereducida en las células metastásicasLa molécula MKK4facilita la apoptosis celular mediada por el estrés.Cuando se inactiva puede hacer que célulasestresadas cuando llegan a un nuevo ambiente no sevean afectadas y facilite la colonización.El gen de la cadherina-Eestá involucrado en la adhesión célula-célula por loque disminuye la adhesión celular antes suinactividad o su disminución adquiriendo la célulamayor capacidad para migrar e invadir.
    • Se conocen unos 100 oncogenes, unos 30 genes supresores y algunos genes implicados en la reparación del ADN (nuestro genoma posee entre 35.000 y 40.000 genes)Conocer cuales son y como funcionan estos genesdiana de los carcinógenos son fundamentales para desentrañar la transformación de las células normales en cancerígenas y a la vez diseñar nuevas estrategias anticancerosas y mejorar la existentes.
    • Los Carcinógenos: agentes cancerígenosSon agentes que causan mutaciones en los proto-oncogenes, genes supresores de tumores, y,posiblemente en genes de reparación del ADN.Los agentes externos que causan la aparición decáncer se pueden agrupar en tres categorías: • compuestos químicos • agentes físicos • virus.
    • Los carcinógenos químicosSon responsables de entre el 80 y el 90% de los cánceres.Estos agentes se caracterizan por ser electrofílicos (deficientes de electrones) y, por tanto,son capaces de reaccionar con los compuestos nucleofílicos (ricos en electrones) como lasproteínas y los ácidos nucleicos.El mecanismo de acción es por enlaces covalentes al ADN ocasionando daños en suestructura y provocando mutaciones de forma: • Directa. • Indirecta tras ser modificados en el proceso de desintoxicación en el hígado (benzopireno o la aflatoxina de origen natural producida por el hongo Aspergillus Flavus que contamina cultivos como los de maíz o arroz) Los datos de experimentación indican que se desarrollarán mas tumores en proporción directa a los aductos formados de tal forma que a mas aductos mas posibilidad de desarrollar cáncer.
    • La agencia Internacional para laInvestigación en Cáncer (IARC)publica monografías con elriesgo carcinogénico de losagentes físicos, químicos yvirológicos y los clasifica en cincogrupos: • 1 es carcinógeno para el hombre, • 2A es probablemente cancerígeno para el hombre, • 2B es posiblemente cancerígenos para el hombre, • 3 no es clasificable • 4 probablemente no carcinógeno.
    • Los carcinógenos físicosEstán constituidos fundamentalmente por las radiaciones ionizantes, la luz ultravioleta y las fibrasminerales.Las radiaciones son responsables de aproximadamente un 5% de los cánceres.Su mecanismo de acción es incidir sobre el ADN causándole: • Rotura en la cadena de nucleótidos • Induciendo la formación de enlaces covalentes entre bases de la misma o de distinta cadena • Provocando errores durante la replicación de ADN • Modificando la expresión del ADN.Entre las radiaciones las mas dañinas son al ionizantes cuyo mecanismo de acción mas probable es lageneración de perdidas (deleciones) de fragmentos de ADN y de translocaciones cromosómicas.La radiación ultravioleta se asocia a canceres de piel de tipo no melanoma aunque también a losmelanomas. Su mecanismo de acción es la formación de dímeros de pirimidinas en el ADN yalteraciones inmunológicas.Las fibras minerales son las del asbesto las que mas se ha estudiado.Originan dos tipos de cánceres: los mesoteliomas y los carcinomas pulmonares.Su mecanismo de acción parece estar confirmado que se basa en la estructura física de la fibras(algunas fibras de vidrio de similar estructura inducen los mismos efectos)
    • Los virus como inductores de cáncerEntre un 5 y un 10% de los canceres son causados por virusen el hombre. En animales es porcentaje es muy superior.Su mecanismo de acción consiste en que presentan en su Hepatitis Bgenoma versiones mutadas de proto-oncogenes queexpresan oncogenes y causan el desarrollo de tumores. papilomas HPV-16• Los virus de los papilomas HPV-16 y HPV-18 a través de los oncogenes E6 y E7 que inactivan proteínas codificadas por genes supresores Rb y p53 de las células que infectan. Hepatitis C• Hepatitis B y C, los papilovirus, el virus de Epstein Barr (EBV), los virus herpes simplex (HSV), el herpesvirus herpesvirus HHV8 HHV8 y retrovirus como los de leucemias de células T humanas (HTLV-I y II) y el VIH: una veces tienen una acción epigénica alterando los productos de genes que son claves y otras alterando la acción del sistema virus de Epstein Barr inmune sobre las células cancerosas. VIH Herpesvirus HHV8 Retrovirus Leucemia T
    • Agentes endógenos productores de cáncerSe ha estudiado en microorganismos que la probabilidad de errores durante la replicación del ADNes una entre cada 100.000 ó 1.000.000 de nucleótidos incorporados.En el ser humano se estima que durante la vida se realizan 10 millones de billones de divisionescelulares.¿Podríamos creer que todas las divisiones ocurrirán sin errores? Evidentemente existirán errores al azar. Éstas mutaciones que la propia célula comete durante la replicación de ADN pueden ser fuentes de cánceres aunque no en la proporción que podríamos esperar dadas las cifras anteriores sumadas a la exposición a cancerígenos externos.Algunas hormonas desempeñan una acción crítica en la etiología de varios cánceres mama, útero, próstata, ovario, tiroides, hueso y testículo.El mecanismo ocurre por una estimulación prolongada en órganos que dependen funcionalmentede hormonas esteroideas o polipeptídicas como consecuencia de la dieta, el uso de hormonasexógenas, y alteraciones en el control genético en las vías de síntesis, metabólicas y/o transporte. La principal consecuencia de esta sobre-exposición hormonal es el aumento de la proliferación celular, proceso determinante en la promoción tumoral y en estudios mas recientes también como iniciadores del cáncer mamario y prostático.
    • Factores de riesgo• La edad es el principal factor de riesgo• El tabaco es el mas importante factor de riesgo externo.• La dieta y el alcohol pueden contribuir a la aparición de cáncer.• Las causas ambientales influyen en la aparición del cáncer.• Existen virus y bacterias que pueden predisponer a ciertos cánceres.• Las radiaciones UV pueden provocar cáncer.• Existen motivos de discusión en relación con los anticonceptivos orales.• Algunos estudios consideran el estrés psicológico como factor de riesgo El hecho de que un elevado porcentaje, entre el 80 y el 90%, de los cánceres se deban a causas ambientales y no genéticas, significa que la mayor parte de ellos si son evitable. Sin embargo los factores de riesgo son distintos para los diferentes tipos de cánceres. Dichos factores no se conocen aún muy bien, ni como actúan, ni como, posiblemente, interaccionan.
    • ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESISLos estudios epidemiológicos sugieren que se requieren al menos seis pasos genéticosy/o epigenéticos independientes para alcanzar la transformación neoplásica.La carcinogénesis comprende cuatro etapas: 1. Iniciación. 2. Promoción. 3. Conversión maligna. 4. Progresión.
    • CARCINOGÉNESIS Iniciación Promoción Conversión maligna ProgresiónIniciación tumoral: la célula es aún capaz de reparar la alteración genética y revertir la alteraciónImplica la exposición de las células normales a agentes iniciadoresque causan daños irreversibles en los genes.La iniciación puede ser un evento:• Genético, de baja frecuencia y es directamente dependiente de la dosis del carcinógeno. Las células pueden permanecer estacionarias pero iniciadas durante mas o menos tiempo y podrían tener una respuesta aumentada ante estímulos de crecimiento.• Epigenético, silenciando genes supresores de tumor por metilación de la región reguladora del ADN.
    • CARCINOGÉNESIS Iniciación Promoción Conversión maligna Progresión crotónPromoción tumoral:Comprende la expansión clonal selectiva de las células iniciadashasta formar tumores visibles, generalmente de carácterbenigno o focos de células preneoplásicas.Actúan estimulando la proliferación celular de manera similar acomo lo hacen los factores de crecimiento, por tanto no son Los mas estudiados pertenecen a los ésterescapaces por si mismos de producir mutaciones en al ADN ya que de forbol extraidos de las semillas de crotónno son carcinogénicos y no requieren de activación metabólica siendo el mas potente el PMA (12-para ser funcionales. tetradecanoylphorbol-13-acetate).Se caracterizan por: Esta propiedad la tienen sustancias como las• Su habilidad para reducir el periodo de latencia en la • dioxinas, formación del tumor después de la exposición de un tejido a • benzoyl peróxido, un iniciador. • lactonas macrociclícas,• Aumentar el número de tumores formados en ese tejido. bromometilbenzantraceno,• Ser capaces de inducir la formación tumoral en combinación • sacarina, con una dosis de un indicador que es demasiado baja para • DDT, ser carcinogénica por si misma. • condensado de humo de cigarrillo,• Es mas efectivo administrado de forma frecuente que la • ciclamatos, dosis total. • estrógenos,• Si la administración se detiene antes de que haya ocurrido • ácidos biliares, la transformación maligna, las lesiones pueden revertir. • luz ultravioleta, • cicatrizaciones o irritaciones crónicas, • dietas hipergrasas.
    • CARCINOGÉNESIS Iniciación Promoción Conversión maligna ProgresiónConversión maligna:Transformación de las células preneoplásicas en células que expresan un fenotipo maligno. Requiere demas cambios genéticos provenientes de errores en síntesis de ADN.Se postula que la conversión maligna puede ser mediada por la activación de oncogenes y/o lainactivación de genes supresores de tumor. CARCINOGÉNESIS Iniciación Promoción Conversión maligna Progresión Progresión: Comprende la expresión del fenotipo maligno y la tendencia de las células malignas a adquirir características cada vez mas agresivas. Se caracteriza por: • Inestabilidad del genoma. • Amplificación de algunos genes y la expresión alterada de otros. • Mayor tasa de crecimiento. • Adquisición de propiedades como la invasión local y la diseminación metastásica a distancia. • El factor determinante, según las evidencias observadas es la acumulación de las mutaciones y no el orden en el que ocurren las mismas. • Puede ocurrir de forma espontánea como errores en la replicación o por acción de carcinógenos.
    • La célula tumoral• No respeta las reglas de convivencia establecidas en un tejido• Es capaz de atacar o invadir los tejidos adyacentes, mediante recursos químicos y mecánicos.• Pueden llegar a matar células vecinas.• Pueden llegar a evitar las restricciones tisulares e invadir tejidos distantes.• Los tumores no son tejidos uniformes• estas constituidos por múltiples poblaciones celulares con una diversidad de propiedades bioquímicas y fisiológicas.• Esta variabilidad contempla sus características morfológicas, su cariotipo, la composición química de la membrana, su antigenicidad e inmunogenicidad, la respuesta al tratamiento así como su capacidad de invadir o de generar metástasis.
    • Alteraciones de la célula cancerosa -1-Las alteraciones que se relacionan están presentes en la mayoría de las células tumorales.No son universales y en muchos casos la diferencia entre una célula normal y otramaligna son cuantitativas mas que cualitativas.
    • Alteraciones de la célula cancerosa -2-
    • Alteraciones de la célula cancerosa -3-
    • La Metástasis -1-La causa del fallo de los tratamientos y de la muerte de los pacientes con cáncer es casisiempre la metástasis.Aproximadamente el 90% de las muertes por cáncer se deben a la diseminación tumoral.La metástasis es laconsecuencia de un complejoproceso selectivo,multifactorial en el que lascélulas se desprenden de untumor y entran en lacirculación para llegar acrecer en otro lugar.Este proceso de conoce comocascada metastásica y en elparticipan factores inherentesa la célula tumoral y factoresdel huésped.
    • La Metástasis -2-La capacidad de formar metástasis se basa en la capacidad de las células del tumorprimario de adquirir propiedades invasivas.Es la invasividad la característica esencial del cáncerHoy día podemos afirmar que el cáncer es el resultado de la acumulación demutaciones y se conocen muchas mutaciones que explican el aumento en laproliferación celular pero aún se sabe poco sobre las mutaciones responsables de quelas células se hagan invasivas.La metástasis sería el resultado final de la acumulación de mutaciones, probablementeen una secuencia específica del ADN para cada tipo celular que originaría: 1. Una hiperplasia o crecimiento desordenado. 2. Luego invasividad celular. 3. Vascularización o angiogénesis 4. Adhesión y proliferación en otro tejido distante. http://www.youtube.co m/watch?v=LEpTTolebq o&feature=fvwrel
    • La Metástasis: propiedades -1-• Metástasis y tumorigénesis no son sinónimos.• El potencial metastásico varía entre individuos, entre tipos tumorales y dentro de un mismo tumor.• La metástasis no es un proceso inherente a la célula tumoral. La invasión celular es una propiedad importante en condiciones normales como el desarrollo embrionario, en procesos inflamatorios y en reparación de heridas. Dice H.F. Dvorak que “los tumores son heridas que no sanan”• Metástasis e invasión no son fenotipos equivalentes.• La metástasis se forma a partir de múltiples rutas: Hematológica, linfática, cavidades serosas y epiteliales.• Las metástasis son clonales en origen. A medida que proliferan se vuelven heterogénicas.• Las metástasis no se distribuyen al azar. La distribución de la metástasis está relacionado con el sitio de origen y tipo de tumor primario. Por ejemplo, el cáncer de mama metastatiza principalmente en hueso y pulmón, con menor frecuencia en hígado, cerebro y médula adrenal y raramente en otros sitios.
    • La Metástasis: propiedades -2-• El proceso metastásico es altamente ineficiente: Sólo el 0,01% de las células que se desprenden de un tumor y entran en la circulación llegarán a dar un crecimiento secundario• Cada paso de la cascada metastásica es limitante. Para que la metástasis sea exitosa la célula tumoral debe atravesar cada etapa y, si fracasa en algún paso, será eliminada:  Debe disociarse del tumor primario  Debe invadir los tejidos del huésped.  Debe viajar por la circulación sanguínea y/o linfática o a través de la cavidades.  Escapar de la vigilancia inmunológica  Detenerse e un órgano denominado órgano blanco.• La célula extravasada no es una metástasis.
    • METÁSTASIS Hiperplasia Invasividad Vascularización Adhesión Adhesión Deg. Matriz Movilidad La adhesión de intercelular de las células tumorales está mediada por moléculas de la familia de las cadherinas. El fenotipo invasor se asocia a la perdida de la cadherina E expresada normalmente en células epiteliales y en la adquisición de la Caherina N, típica de células mesenquimales. • La quinasa FAK regula el crecimiento, la diferenciación, la adhesión, la motilidad y la apoptosis. Se encuentra en mayor concentración en canceres de mama y de colon metastásicos. Hoy se piensa en la posible utilidad terapéutica como anticancerígeno de drogas capaces de inhibirla. • El gen CD44 codifica proteínas receptoras para el ácido hialurónico. Se ha detectado niveles altos de ácido hialurónico en el suero de pacientes cancerosos existiendo una correlación respecto a la agresividad tumoral.
    • METÁSTASIS Hiperplasia Invasividad Vascularización Adhesión Adhesión Deg. Matriz MovilidadLas células cancerosas secretan proteasas, enzimas que destruyenla matriz extracelular.Esta fenómeno es como consecuencia: • Del incremento de la producción de proteasas • De la inhibición de las mismas. Las MMP (Matrix Metallo Proteinases):  degradan los colágenos, proteoglicanos y glicoproteínas. Las serín-proteasas como la uPA (urokinasa-tuype of Plasminogen Activator) y las tPA (tissue-tuype of Plasminogen Activator):  activan el plasminógeno a plasmina  degradan proteínas como las fibronectinas.
    • METÁSTASIS Hiperplasia Invasividad Vascularización Adhesión Adhesión Deg. Matriz MovilidadLas células tumorales altamente invasivas y metastásicasmuestran una mayor movilidad que las normales y las de menorpotencial metastásico.Las células se mueven: Entre los factores potenciadores de la movilidad se encuentran: • Al azar por quimiocinesis. • En respuesta a gradientes solubles por quimijotaxis • el HGF (hepatocyte Growth • Hacia proteínas insolubles de la matriz extracelular por Factor), primer factor haptotaxis encontrado • Por factores secretados por ellas mismas. es capaz de disociar las células epiteliales e inducir su movilidad. • el AMF (Autocrine Motility Factor) • el FGF ácido y básico. El movimiento de las células tumorales se asemeja al movimiento ameboide de los leucocitos.
    • METÁSTASIS Hiperplasia Invasividad Vascularización Adhesión La formación de nuevos vasos a partir de los existentes es lo que se conoce como angiogénesis y tiene lugar de un modo controlado en el ciclo reproductivo de la mujer adulta, en la reparación de heridas y durante el desarrollo embrionario. La vasculogénesis se refiere al desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de la migración hacia el tumor de células progenitoras de médula ósea que expresan el factor de crecimiento del endotelio vascular y su receptor VEGFR2. Para que un tumor crezca mas de 5-10 mm (1 millón de células)necesita de vascularización para: • Que las células puedan diseminarse. • Para satisfacer las demandas de nutrientes y oxígeno • Para la eliminación de anhídrido carbónico, ácido láctico y otras sustancias de desecho. Consta de varios procesos: 1. Remodelación de la membrana que rodea a los vasos existentes por degradación proteolitica. 2. La proliferación de las células endoteliales 3. Migración de las células endoteliales formando nuevos capilares.
    • METÁSTASIS Hiperplasia Invasividad Vascularización AdhesiónLa angiogénesis permite dos fenómenosnecesarios para la diseminación:1. Al principio para permitir que las células cancerosas accedan al torrente circulatorio degradando la matriz que recubre los vasos sanguíneos y linfáticos y atravesando sus paredes, lo que permitirá la diseminación. Se realiza mediante un doble mecanismo: • Bien por la llegada de las células tumorales a los vasos situados en las inmediaciones del lugar de Los tumores no inducen nuevos vasos linfáticos crecimiento primario pero la angiogénesis inducida por el tumor ocasiona un aumento de la presión • Mas frecuentemente por la inducción intratumoral que provoca un flujo de linfa hacia de la formación de nuevos vasos el exterior del tumor en la que viajan células sanguíneos tumorales y que es drenada por los vasos linfáticos regionales.1. Al final, cuando alguna célula ha La angiogénesis es necesaria para las metástasis sobrevivido a la extravasación y coloniza en los ganglio linfáticos. tejidos distantes, para poder reiniciar el crecimiento de nuevos tumores secundarios.
    • METÁSTASIS Hiperplasia Invasividad Vascularización AdhesiónLa densidad de vasos es un factor pronóstico significativo de los cánceres de mama ypróstata: si es baja, el pronostico es bueno, pero si es elevada, indicando una potente angiogénesis , el pronostico es peor.Factores angiogénicos: • FGF básico y ácido y el VEGF: actúan directamente aumentando la proliferación de las células endoteliales. • VEGF o VPF es, además, un inductor de la permeabilidad de los vasos (Vascular Permeability Factor) lo que facilita la entrada de las células en los vasos. • VEGF-B y el VEGF-C que intervienen en acciones similares a los anteriores y en la homeostasis tisular. • Es muy posible también que los siguientes factores tengan efectos angiogénicos: Hgf/sc, l IL-8 y al TNF-alfa, a algunas moléculas pequeñas de prostaglandinas E1 y E2 y a las enzimas angiogenina y el factor de crecimiento de células endoteliales de derivado de las plaquetas PD-ECGF (Platelet-Derived Endothelial Cell Growth Factor)
    • METÁSTASIS Hiperplasia Invasividad Vascularización AdhesiónCuando las células tumorales se encuentran cerca de los vasos deben atravesar sus paredes paraacceder a la circulación sanguínea (generalmente los sarcomas) o a la linfática (generalmente loscarcinomas) por lo que: 1. Deben deformarse y todo dependerá de la rigidez de la paredes y de la proporción entre su diámetro y el del vaso. 2. Sobrevivir al probable ataque del sistema inmunitario 3. Adherirse a la pared de los vasos en la región distante. 4. Por ultimo extravasarse para lo cual necesitará primero poder pararse en los microcapilares.El riesgo de metástasisdependerá del numerode células del tumorprimario que alcanzan eltorrente circulatorio.Se ha calculado que untumor primario de 1 cm.de diámetro pueda darlugar al paso demillones de células a lasangre cada día.
    • Sobre la localización de las metástasis Las células de cada tipo de tumor tienen una tendencia a formar metástasis en órganos específicos.Existen dos hipótesis:See and soll (semilla y suelo): propuesta en 1889 por Stephen Paget. Propone que cada célula tumoral se establecerá allí donde encuentre un microambiente adecuado a sus capacidades y posiblidades de proliferar. Debería pues contar con receptores y señales propicias en los tejidos donde crecerá la metástasis.Mecánica, planteada 40 años después por James Ewing. Propone que la preferencia de un determinado tejido para alojar el crecimiento de matástasis depende del número de células tumorales que lleguen por la circulación según su localización y anatomía por lo que formarán metástasis en el primer microcapilar adecuado en el queden atrapadas. Estas hipótesis no se excluyen sino que, probablemente constituyan ambas la situación mas real.El tumor secundario dependerá de:• Su capacidad proliferativa e invasiva.• La composición de la matriz extracelular y su capacidad de respuesta a los factores de crecimiento.• Capacidad de respuesta a los factores de crecimiento y a los factores angiogénicos.
    • El sistema inmune y los cánceres proliferación de una masa de células con un Crecimiento tumoral cierto numero de mutaciones sistema inmuneHipótesis de la vigilancia inmunológica (inmune surveillance) • El sistema inmune a través de las células NK (Natural Killer) muestran una capacidad espontánea para reconocer y destruir células tumorales e infectadas por virus. mecanismos mediados por la células T : TIL (Tumor-Infiltrating Lymphocytes). Son linfocitos citotóxicos contra células tumorales y que constituyen en la actualidad unas de las esperanzas para las nuevas terapias.Las células tumorales pueden eludir estos mecanismos lo cual ocurre con mas frecuencia de losdeseable pero no se sabe como ocurre. • Apoya esta teoría sería el hecho de que los pacientes transplantados y, por tanto, inmunodeprimidos, tienen una mayor incidencia de padecer cáncer.Existen observaciones experimentales que no apoyan: los ratones nude, que carecen de timo, presentanuna incidencia de tumores muy similar a los animales normales.
    • Las células tumorales tienen muy poco poder antigénico.Anticuerpos contra antígenos expresados por tumores: • Los TAA (Tumor-Associated Antigenes): • los anticuerpos anti-CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) • los anti alfa-fetoproteina. Estos marcadores que son proteínas que normalmente se expresan solo o preferentemente durante el periodo embrionario y que son reexpresados de modo mas o menos específico por células tumorales. • Anticuerpos sobre las formas mutadas de la p53, EGF-R y la proteína de fusión Bcr-Abl.
    • Cual es el motivo por el que las células tumorales no son destruidas.• Es posible que se produzca la inducción de anergia o tolerancia por mecanismos que son desconocidos.• Existen factores solubles inhibidores como el IL-10.• Puede existir inducción de apoptosis de los linfocitos T infiltrantes de los tumores por las propias células tumorales.• El VEGF se ha identificado hace poco tiempo como uno de los factores secretados por líneas celulares tumorales causantes de inhibición de la maduración funcional de células dendríticas. Si esto es confirmado este factor tendría una indicación muy importante para la terapia.Pero la hipótesis mas aceptada se basa en que la reducida respuesta inmunológica inducidapor las células tumorales se debe a que expresan bajos niveles de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad o MHC (Major Histocompatibility Complex antigens) o de otras moléculas accesorias de este complejo como las de la familia B7
    • ¿Cómo hablan las células? Las células utilizan moléculas como sistemas de información Las moléculas informativas deben ser polímeros (combinación de monómeros)Polímero de cuatro Polímeromonómeros MonómeroPOLIMERO monómeros ADN nucleótidos
    • Existen 4 nucleótidos que se combinan para Base nitrogenadas formar + Azúcar de 5 átomos de carbono • ADN: + Purinas: Adenina Guanina Ácido fosfórico Pirimidínicas: Timina, Citosina • ARN Purinas: Adenina, Guanina Pirimidínicas: Citosina, UraciloLOS NUCLEOTIDOS son lasunidades monoméricas de los ácidos nucleicos ADN ARN
    • El ADN está formado por dos cadenas enrolladas que sonimágenes especulares.Cada cadena contiene 4 tipos de bases en un determinadoordenUna molécula de ADN tiene miles de bases
    • ¿Cuál es la información de las células? • La información contenida en el ADN sirve para fabricar proteínas • Las proteínas “ejecutan” las instrucciones contenidas en el ADN.
    • Un cromosoma es una parte del ADN celular unido a proteínas. Está formado por secuencias que se denominan GENESUN GEN ES UNA SECUENCIA DE ADN QUECONTIENE LA INFORMACION NECESARIA PARA: • Codificar una proteína o varias proteínas. • Regular su síntesis (dónde, cuándo y que cantidad de proteína se debe sintetizar)
    • ¿Cual es el resultado de la información?osteocito LAS CÉLULAS SON DIFERENTES UNAS DE neurona OTRAS: Fibra muscular • Todas las células contienen la misma información genética • No todas las células utilizan toda la información genética sino que “leen” sólo aquellos genes que requieren para realizar una determinada función ACTUAN DE FORMA DIFERENCIADA • Distintas necesidades Respuestas diferentes Formas diferentes • El tipo de respuesta y el momento en el que se origina linfocito está regulada por genes concretos.