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Genetik Mukoviszidose
 

Genetik Mukoviszidose

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  • Der Basisdefekt bei CF ist eine Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; deutsch etwa: Regulator der Transmembran-Leitfähigkeit bei cystischer Fibrose), Das CFTR-Gen codiert für ein Protein, das den Ionentransport von Chlorid und Natrium in den Epithelzellen exokriner Drüsen reguliert. Bei cystischer Fibrose ist der Salz- und als Folge davon auch der Wassertransport gestört. In Die Veränderungen im CFTR-Protein führen aufgrund des gestörten Salz- und Wassertransports dazu, dass das gebildete Sekret wesentlich visköser ist und das betroffene Organ verstopft. Vor allem die Lunge, die Bauchspeicheldrüse, die Leber und der Darm sind davon betroffen.
  • Folge genetischer Veränderungen ist die fehlerhafte Synthese bzw. der gestörte Transport eines Proteinkomplexes, des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), der als Chlorionenkanal fungiert. Aufgrund dieses Defektes kommt es im Respirationstrakt zu einer Störung des Transport von Chloridionen und zu gesteigerten Natriumionenabsorption an der apikalen Membran der Epithelzellen und zu einem verstärkten transzellulären Wassertransport. Es gibt zwar noch zusätzliche, Kalzium-abhängige intakte Chloridkanäle sowie weitere Transportmechanismen . Diese sind jedoch nicht in der Lage, den CFTR-abhängigen Defekt zu kompensieren
  • Das CFTR-Gen ist auf Chromosom 7 lokalisiert. Bei Patienten, die an Mukoviszidose erkrankt sind, also homozygote Merkmalsträgern, sind beide Allele betroffen.
  • CFTR ist ein Ionenkanal und bildet als solcher Poren in der Zellmembran epithelialer Zellen. Er ermöglicht auf diese Weise den Austausch von Wasser und Ionen. Darüber hinaus deutet Vieles darauf hin , dass CFTR auch die Aktivität anderer Ionenkanäle steuert, wie den epithelialen Natriumkanal ENaC. Über den ENaC erfolgt die Reabsorption von Na + aus dem Interstitium in das Zelllumen. Bei einer Störung des CFTR wird also auch die Funktion des ENaC in Mitleidenschaft gezogen, so dass sowohl Na + - alsauch Cl - -Haushalt und der Wasserhaushalt insgesamt gestört werden.* Man geht davon aus, dass die Wechselbeziehungen von CFTR und ENaC die entschiedenden Rolle in der Pathophysiologie der Atemwegserkrankung bei CF spielen. D.h., die pathophysiologischen Mechanismen die CF zugrunde liegen, entstehen sowohl durch einen gestörten Cl - -Transport durch CFTR selbst als auch durch eine veränderte Aktivität anderer epithelialer Ionenkanäle, die durch CFTR kontrolliert werden. * inhibitorische Wirkung des CFTR auf ENaC: epithelialer Na + -Transport wird während aktivem Cl - -Influx inhibiert Fakt: höherer Na + -Einstrom in CF-Epithelzellen und gleichzeitiger Wassereinstrom möglicherweise bei defektem CFTR mehr Na + -Einstrom in Zelle, da keine inhibitorische Wirkung des CFTR
  • Beim Gesunden fungiert CFTR als cAMP-abhängiger Chloridkanal und Regulator des epithelialen Na + -Kanals (ENaC). Durch die Koordination von Cl - -Sekretion und ENaC-abhängiger Na + -Resorption spielt CFTR eine zentrale Rolle in der Regulation der Befeuchtung der Atemwegsoberflächen. Der die Atemwegsoberflächen bedeckende perizilliäre Flüssigkeitsfilm ermöglicht den Zilienschlag und spielt somit eine wichtige Rolle für eine normale mukoziliäre Clearance. Bei Mukoviszidose kommt es zu einem Defekt der CFTR-vermittelten Cl - -Sekretion und einer gesteigerten ENaC-vermittelten Na + -Resorption. Dies führt zur Volumenreduktion des periziliären Flüssigkeitsfilms und einer erhöhten Viskosität des Bronchialsekrets. Als Folge davon wird die mukoziliäre Clearance erheblich gestört - der Schleim bleibt in den Atemwegen liegen und eingedrungene Partikel und Keime werden nicht mehr abtransportiert.
  • Man unterscheidet 5 Mutationsklassen: 1.Klasse: keine Proteinsynthese, da Mutation richtiges Spleißen verhindert 2.Klasse: Protein kann nicht im ER reifen 3.Klasse: Protein reift und erreicht Zielmembran, jedoch fehlende Funktion als Chloridkanal 4.Klasse: Protein in Zielmembran hat aber abnormale leitende Eigenschaften 5.Klasse: Bildung einiger funktionsfähiger Proteine. Klassen 1-3 sind schwere Mutationen während 4 und 5 zu den leichten Mutationen zählen, weil hier die Funktion des Kanals nicht vollständig gehemmt ist.
  • Die zunächst in der Transkription gebildete prä-mRNA enthält noch Introns und Exons. Durch das Splicing (zusammenkleben) werden die Introns entfernt und die angrenzenden Exons miteinander zur fertigen mRNA verknüpft. Mutationen des CFTR-Gens werden in 5 Klassen unterteilt Klasse I = Transkriptionsfehler Nullmutation, entweder kein oder instabiles mRNA-Transkript , aber kein full-length Protein Klasse II = falsches Proccessing, durch Mutation/Deletion, inkorrekt gefaltetes Protein (Processing), Protein erreicht nicht Zelloberfläche ( ΔF508-Mutation) Klasse III = defekte Transporter-Funktion, aber korrekt gefaltetes Protein an Zelloberfläche, keine oder verminderte Ausschleusung von Cl - -Ionen , Restfunktion Klasse IV = verminderte Leitfähigkeit für Cl - -Ionen , Protein erreicht Oberfläche und funktioniert, jedoch geringerer Cl - -Austausch, Aufrechterhaltung der exokriner Pankreasfunktion Klasse V = splicing-Mutation, keine veränderte DNA-Sequenz, aber falsch zusammengesetztes mRNA-Transkript, kompletter oder teilweise Funktionsverlust, schwere bis milde Ausprägung der CF Variabilität beide Allele sind betroffen (homozygot), haben aber nicht zwangsläufig die gleiche Mutation Umweltfaktoren (verschiedene Ausprägungen bei eineiigen Zwillingen möglich)

Genetik Mukoviszidose Genetik Mukoviszidose Presentation Transcript

  • Mukoviszidose Cystische Fibrose
      • Einführung: Was ist Mukoviszidose?
      • Epidemiologie + Prognose
      • Pathophysiologie
    Mukoviszidose
      • Genetik
      • Organmanifestationen
      • Lungenmanifestation
  • Pathophysiologie Genetik
  • Ätiologie Ursache: Gendefekt Mutation im CFTR-Gen Funktionsstörung des CFTR-Proteins gestörter Ionentransport an der Oberfläche von Epithelzellen exokriner Drüsen gestörter Salz- und Wassertransport verdicktes, zähes Sekret Basisdefekt
  • Basisdefekt: Defekt im CFTR-Gen
    • CFTR-Gen codiert für CFTR-Protein
    • CFTR-Protein bildet einen Ionenkanal, der für den Cl - -Ionentransport aus der Zelle zuständig ist
    CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
    • 1989: Identifizierung des CF-Gens
    • 1992: CF-Gen kodiert für Chloridkanal CFTR
    • inzwischen ca. 1.500 Mutationen bekannt
    defektes CFTR-Protein defekter oder fehlender Ionenkanal gestörter Ionentransport
  • Das CFTR-Gen X X Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Gen
  • Vom Gen zum Protein CFTR-Gen (25 kb) CFTR-Protein: (1480 aa) CFTR als Membranbestandteil: der Cl - -Kanal
  • Vom Gen zum Protein
    • 1. Schritt: Transkription - Übersetzung der DNA in mRNA
    • 2. Schritt: Translation - Übersetzung der mRNA in Aminosäuresequenz
    • 3. Schritt: Prozessierung - Faltung, Reifung und Modifikation des Polypeptids
    • 4. Schritt: Transport von membranständigen Proteinen an die Zelloberfläche
  • CFTR- Biologische Funktion
    • Transmembranprotein, bildet Ionenkanal
    • gehört zu den ABC*-Ionentransportern: transportieren Ionen gegen den Konzentrationsgradienten unter Energieverbrauch (ATP)
    • reguliert den Transport von Chlorid und Wasser über die Zellmembran
    • in der apikalen Zellmembran sekretorischer Epithelien hohe Expressionsrate im respiratorischen Gewebe (submuköse Drüsen)
    • Regulation durch cAMP
    • weitere Funktion: Regulation des epithelialen Na + - Kanals (ENaC)
  • Vom Gendefekt zur Erkrankung- Basisdefekt in den CF-Atemwegen gestörter Salztransport im Epithel: verminderte Cl – -Abgabe, gesteigerte Na + -Aufnahme H 2 O folgt osmotisch der höchsten Ionenkonzentration in der Zelle H 2 O-Entzug aus dem Sekret Schleim wird zähflüssiger Bronchialepithel
  • Auswirkungen des Basisdefekts gestörter Chlorid- transport hoch visköse Sekrete Schweiß mit hohem Salzgehalt neonatal Gallengangverlegung Salzverlustsyndrom v.a bei Fieber und Hitze Darmverschluss durch Mekonium Mekoniumileus Lunge Gestörte mukoziliäre Clearance Chronische Pneumonie Insuffizienz der Lunge Cor pulmonale Darm Verstopfung Distale intestinale Obstruktion Pankreas Verstopfung der exokrinen Ausführgänge Fibrosierung des Pankreas Maldigestion Gedeihstörung Diabetes mellitus Leber Gallensteine Leberzirrhose Pfortaderhochdruck Ductus deferens Verschluss Azoospermie Fertilisationsstörung
  • Mutationen des CF-Gens
    • nur weitere 21 Mutationen kommen bei mehr als 0,1% der CF-Patienten vor
    • häufigste Mutationen: ΔF508
    • Deletion von 3 Basen, die für Phenylalanin (F) codieren, an Position 508 des CFTR-Proteins
    • 70% aller Mutationen in Westeuropa und Nordamerika
    • Deutschland: bei 67% der Patienten (homozygot 49%, 18% heterozygot)
    • ΔF508 gehört zu den Klasse II-Mutationen
  • Verschiedene Klassen von Mutationen Normal Klasse I keine Synthese Klasse II keine Reifung Klasse III gestörte Regulation Klasse IV verminderte Leitfähigkeit Klasse V verringertes Vorkommen
  • Korrelation von Genotyp und Phänotyp
    • Klasse IV = verminderte Leitfähigkeit für Cl -
    • Klasse V = verringertes Vorkommen, verminderte Stabilität,
    Die Mutationsklasse bestimmt die Ausprägung der Erkrankung schwerer Defekt bzw. vollständiger Verlust, schwere Pankreasinsuffizienz gestörte Funktion, milde Pankreasinsuffizienz Diagnose häufig später Klasse I = vollständiger Verlust Klasse II = Reifungsstörung ( ΔF508-Mutation) Klasse III = Regulationsstörung: kein Cl - -Transport
    • für die Lungenfunktion besteht keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp
    • große Variabilität der Erkrankung (verschiedene Mutationen auf den beiden Allelen, Umweltfaktoren)