65169305
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

65169305

on

  • 281 views

 

Statistics

Views

Total Views
281
Views on SlideShare
281
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
2
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Adobe PDF

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

65169305 65169305 Document Transcript

  • Bioquímica y Patología ClínicaAsociación Bioquímica Argentinainfo@aba-online.org.arISSN (Versión impresa): 1515-6761ARGENTINA 2006 Orlando Gabriel Carballo ANTICUERPOS ANTI-PÉPTIDOS CÍCLICOS CITRULINADOS (ANTI-CCP) EN ARTRITIS REUMATOIDEA Bioquímica y Patología Clínica, año/vol. 69, número 003 Asociación Bioquímica Argentina Buenos Aires, Argentina pp. 24-29 Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal Universidad Autónoma del Estado de México
  • Anticuerpos Anti-Péptidos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP) en Artritis ReumatoideaOrlando Gabriel Carballo RESUMENBioquímico. La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica poliarticular,Especialista en Inmunología. inflamatoria, crónica, que afecta al 1 – 2 % de la población mundial, caracterizada por múltiplesdeformidadesyasociadaconunaconsiderablemorbilidadymortalidad.AunqueLugar de Trabajo la etiología exacta de la AR no se conoce, existen fuertes evidencias de su naturalezaUnidad Inmunología Hospital C.G.Durand autoinmune ya que distintos autoanticuerpos están asociados con la enfermedad.Laboratorio Manlab Durante el primer tiempo de la enfermedad, raramente se reúnen los criterios de la Colegio Americano de Reumatología revisados en 1987. El curso impredecible yEnviar Correspondencia a: altamente variado de la enfermedad sugiere la necesidad de pruebas diagnósticasOrlando Gabriel Carballo altamente sensibles y específicas. La AR está clasificada entre la enfermedadesE-mail: : gabriel@carballo.com.ar autoinmunes debido a la presencia de factor reumatoideo (FR). Sin embargo, el FR no es muy específico y puede ser hallado en otros desordenes reumáticos, infecciones y en individuos sanos. Además del FR, otro grupo de autoanticuerpos ha sido detectado recientemente en el suero de pacientes con AR: anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados. Estos autoanticuerpos fueron reportados como poderosos marcadores serológicos para el diagnóstico temprano de la AR y el pronóstico de la destrucción del tejido sinovial. Esto sugiere la posibilidad que la citrulinación de proteínas intraarticular puede ser el evento inicial que lleve a la producción de autoanticuerpos. Otro hecho a considerar es el factor genético, como ser el polimorfismo genético de la enzima Peptidil Arginina Deaminasa que podría estar asociado a la ruptura de los mecanismos de tolerancia e inducción de la autoinmunidad. Palabras Clave anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados, filagrina, factor perinuclear, Artritis Reumatoidea. SUMMARY Rheumatoid Arthritis is a systemic, chronic, inflammatory autoimmune polyjoint disease, characterized by multiple deformities and associated with a considerable morbidity and mortality, affecting 1–2% of the world population. Although the precise etiology of RA remains unknown, there is strong evidence for the autoimmunity nature, since several autoantibodies are associated with the disease. During the first time of the disease, the 1987 revised criteria of the American College of Rheumatology (ACR) are rarely met. The highly variable and unpredictable course of the disease suggests the need for highly sensitive and specific diagnostic tests. RA is categorized among systemic autoimmune disease because of the presence of rheumatoid factor (RF). However RF are not very specific for this disease and can also be found in other rheumatic disorders, infections and in healthy individuals. Besides the rheumatoid factor (RF), another group of autoantibodies has recently been detected in serum of patients with RA: the anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. These autoantibodies have reported to be a powerful serologic marker for early diagnostic of RA and prognostic of joint destruction. Anti-citrullinated protein antibodies are locally produced in RA joints, and are localized in synovial tissue. This suggests a possibility that local citrullination of intraarticular proteins might be the initial event leading to autoantibody production. The genetic factor is another issue to be considered, like the gene polymorphism of the Peptidyl Arginine Deiminase, that might be associated with the breakage of self-tolerance and induction of autoimmunity.Revista ByPC. Incorporada al Latindex. Keywords Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, filaggrin, perinuclear factor,ISSN 1515-6761 Código Bibliográfico: RByPC Rheumatoid ArthritisTrabajo Recibido: 13-09-05 Aceptado: 30-09-05
  • REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 69 Nº3 2006 Pág 24-25Artículo: págs 24 29INTRODUCCION imponiendo al resto debido a su razonable sensibilidad y elevada especificidad para el diagnóstico de AR. Aparece comoLa Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune un marcador temprano de enfermedad y un factor pronósticosistémica articular, inflamatoria, crónica, que afecta al 1 – 2 % de de la destrucción articular. Como ventaja adicional el ELISAla población mundial, caracterizada por múltiples deformidades es una prueba de fácil realización en un laboratorio de rutinay asociada con una considerable morbilidad y mortalidad . y automatizable. En este trabajo se discutirá la naturaleza deAunque no se conoce la etiología precisa de la enfermedad hay éstos autoantígenos, importancia clínica y posible significadofuertes evidencias de su origen autoinmune ya que existe una etiopatogénico de los autoanticuerpos anti-CCP en pacienteselevada asociación entre la aparición de autoanticuerpos y la con AR.enfermedad. IdentificacióndelasproteínasCitrulinadascomoautoantígenosEl diagnóstico de la AR se basa principalmente en manifestaciones específico de la AR y su significado etiopatogénicoclínicas con un limitado soporte serológico 2/3. La única pruebaserológica mencionada entre los criterios diagnósticos de AR El FAP, descrito por Nienhuis y Mandema en 196412, reacciona cones la determinación de factor reumatoideo (FR) en suero, un gránulos de keratohialina perinucleares distribuídos alrededorautoanticuerpo dirigido contra la región constante (Fc) de la del núcleo de las células de la mucosa bucal, identificados porinmunoglobulina G, realizado por cualquier método en el que se inmunofluorescencia indirecta (IFI) (Foto 1). Su sensibilidad sedemuestre un valor predictivo negativo igual o mayor al 95 %. encuentra entre el 49 y el 91 % de los pacientes con AR y suLas técnicas utilizadas van desde la aglutinación de glóbulos especificidad entre el 73 y el 99 %. Esta determinación presentarojos de carnero4 (Rose-Waller en Inglaterra), la aglutinación de diversos inconvenientes metodológicos, por ejemplo sólo el 5 alpartículas de látex, hasta las nuevas técnicas de nefelometría 10 % de los donantes de células de mucosa bucal presentan estosy ELISA, ésta última permite evaluar las distintas clases de gránulos de keratohialina alrededor del núcleo. La dependenciainmunoglobulina (FR-IgG, FR-IgA y FR-IgM). Habitualmente se en la disponibilidad de dadores y los inconvenientes en ladetermina el isotipo IgM (FR-IgM). Aunque tiene una sensibilidad realización de la IFI son las principales razones por las cualesdel 70 a 80 % su especificidad es baja ya que es detectado esta determinación no es rutinariamente usada.en otras enfermedades del tejido conectivo5, enfermedadescrónicas hepáticas e infecciones y, dependiendo del sistema Los AKA, determinados por IFI, están dirigidos contra el estratoen estudio, hasta el 15 % de individuos sanos, aumentando corneo del tercio medio del esófago de la rata (Foto 2), fueronla prevalencia de reacciones positivas con la edad. La injuria originalmente descriptos por Young en 197913, presentandoarticular progresa dentro de los dos primeros años de la una buena especificidad (88 al 99%) y una pobre sensibilidadenfermedad, el diagnóstico temprano y el tratamiento agresivo (35 al 59 %)14. Aunque se utilizó el término de anti-keratina,puede evitar esta evolución. El FR ha fracasado como marcador debido a que la reacción positiva coloreaba la estructuratemprano de enfermedad ya que usualmente esta ausente o es cornificada del epitelio del esófago, el autoantígeno no habíavariable en AR de menos de un año de evolución. sido identificado en aquel momento. Nuevamente, esta técnicaEn los últimos años se han descrito nuevos de autoanticuerpos Foto 1.en AR y se ha discutido su importancia clínica y posible rol Factor perinuclear (FAP). Inmunofluorescencia indirecta enpatogénico. Anticuerpos anti-keratina (AKA), Factor perinuclear células de mucosa bucal, se observa el núcleo coloreado con(FAP) que reacciona con epitopes de la profilagrina y anticuerpos bromuro de etidio y la coloración positiva en los gránulos deanti-filagrina (AFA) fueron los primeramente descritos. Estas keratohialina alrededor del núcleo.proteínas siguen una vía común postraslacional que involucrala deaminación de péptidos que contienen arginina a través dela enzima Peptidil Arginina Deaminasa (PAD) a péptidos ciclicoscitrulinados6/7. Otros autoanticuepos son: anti-Sa dirigido contraun antígeno abundante en tejido placentario y en la sinovialde pacientes con AR8, anti-RA33 que reconoce la proteína A2,asociada al complejo de ribonucleoproteínas heterogéneasnucleares9, anti-RA1 dirigido contra los dominios 3 y 4 dela calpastatina, un inhibidor de la calpaina, miembro de lascisteínas proteinasas implicadas en el daño articular10. En 1998Schellekens7 describe un anticuerpo contra péptidos ciclicoscitrulinados en el suero de pacientes con AR y van Jaarsvelddemostró su especificidad11.Las determinación de anticuerpos anti-péptidos cíclicoscitrulinados (anti-CCP), mediante la técnica de ELISA, se está
  • Anticuerpos Anti-Péptidos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP) en Artritis ReumatoideaFoto 2. Figura 1.Anticuerpos anti-keratina. Corte criostático de esófago de Cambios postraslacionales de la Filagrina por acción delrata donde se observa la positividad en el estrato corneo. estrés oxidativo por la enzima Peptidil Arginino Deaminasa (PAD)no se impuso entre los estudios rutinarios de laboratorio debido concentraciones de calcio para su actividad (10-5 mol/l).al inconveniente de la disponibilidad de sustrato y la técnica de Normalmente la concentración de calcio intracelular es muchoIFI, para la cual se necesita un especialista en la interpretación menor (10-7 mol/l) y la enzima se activa durante determinadosde las imágenes. eventos que llevan a la elevación de la concentración de calcio, como ser durante la muerte celular o la inflamación18.Se ha propuesto una relación inmunológica entre FAP yAKA debido a la fuerte correlación de positividad entre La filagrina es producida durante el último estadío deestos dos anticuerpos en el suero de pacientes con AR. Los diferenciación de las células epiteliales de los mamíferos. Ésta,anticuerpos anti-FAP y un anticuerpo monoclonal específico es sintetizada como una proteína precursora fuertementepara profilagrina humana producen patrones idénticos en fosforilada, la profilagrina, de aproximadamente 400 kDa,la inmunofluorescencia indirecta12. Simon y colaboradores15 formada por 10 a 12 filagrinas repetidas de 324 secuenciasidentificaron como una isoforma de la filagrina, un extracto de aminoácidos. La profilagrina es depositada en gránulos, yproteico de 40 KD proveniente de epidermis humana, que la filagrina es liberada por proteólisis durante la diferenciaciónreacciona específicamente con suero de pacientes con AR en celular. Durante este estado, la proteína es defosforiladawestern blots. Una fracción de la IgG purificada por afinidad de y aproximadamente un 20 % de los residuos de argininasueros de pacientes usando esta proteína de 40 KD fue reactiva son convertidos en citrulina. La gran heterogeneidad en laen ambos pruebas, FAP y AKA16. Todas estas experiencias indican secuencia de aminoácidos de la filagrina (30 a 40 % de losque los dos anticuerpos, al menos en parte, reaccionan con residuos de aminoácidos de las unidades repetidas de filagrinalos mismos epitopes. Su elevada especificidad, elevador valor son variables) y la citrulinación de los residuos de argininapredictivo positivo y el hecho de ser un marcador diagnóstico dan como resultado una gran heterogeneidad en la carga19. Estemprano, son indicativos del posible rol de estos anticuerpos interesante discutir el efecto que tiene la citrulinación de laen la patogénesis de la AR. proteína. Mientras la arginina tiene carga positiva, la citrulina tiene carga neutra, esto lleva a una disminución en la cargaEstos anticuerpos se unen a determinantes antigénicos que neta de la proteína. Como resultado la proteína adopta unacontienen un aminoácido inusual, la citrulina, formado por estructura alterada, generalmente mas abierta. Este cambiomodificaciones postraslacionales de residuos de arginina puede provocar una alteración en la función de la proteína ypor la PAD, dando lugar a péptidos citrulinados. (Figura 1). De mostrar epitopes crípticos que pueden llevar a la ruptura de laesta manera se destruyen puentes salinos, interfiriendo en la tolerancia y la respuesta autoinmune.formación de puentes de H, con pérdida de carga positiva, lo queinterfiere en la formación de filamentos intermedios. Existen El rol de los autoanticuerpos anti-CCP en la patogénesis de la ARcinco isotipos altamente conservados en todas las especies es poco claro aún. Posiblemente existan distintos hechos quede mamíferos (PAD1 a PAD 4 y PAD 6). La principal diferencia asocien los anticuerpos anti-CCP con la AR, la muerte celular,entre los isotipos es su expresión específica de tejido. Todos la inflamación, el aumento en la concentración de calcio, lalos sustratos de las enzimas PAD son proteínas que tiene asociación a factores genéticos, pueden llevar a un incrementouna función estructural, por ejemplo filamentos intermedios, de la citrulinación de proteínas con la consiguiente producciónhistonas, keratina, fibrina17. Esta enzima requiere elevadas de autoanticuerpos previo a la manifestación de los síntomas
  • REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 69 Nº3 2006 Pág 26-27Artículo: págs 24 29clínicos específicos para la enfermedad. trabajo realizado con una gran cohorte de pacientes (n=231)Se podría plantear un paralelismo entre la AR y la enfermedad con lupus eritematoso sistémico (LES), 10 tenían enfermedadcelíaca. La enfermedad celíaca es una enfermedad crónica articular erosiva, de los cuales 6 tenían FR positivo mientrasintestinal causada por una respuesta inmune a antígenos del que solo 2 presentaban valores positivo para anti-CCP. De losgluten luego que la transglutaminasa actúa sobre la gliadina, pacientes con LES que no presentaban artritis erosiva solo elgenerando un neoantígeno que es presentado, en el contexto 0,5 % dio anti-CCP positivo, contrastando con un 18 % de FR28.de moléculas HLA específicas, al sistema inmune, que lo Todos estos estudios confirman que la determinación de anti-desconoce como propio generando una respuesta autoinmune. CCP es una herramienta muy importante en el diagnóstico deEn la AR la citrulinación puede llevar a la modificación de AR.un autoantígeno desenmascarando un epitope críptico quese une a moléculas de HLA clase II iniciando una respuesta Diagnóstico temprano de la ARautoinmune. En la mayoría de las enfermedades, uno de los principales objetivos de los médicos es hacer un diagnóstico temprano paraIMPORTANCIA CLÍNICA DEL ANTICUERPO iniciar el tratamiento y conseguir una mejor evolución. En la ARANTI-CCP se pueden evidenciar daños radiográficos significativos dentro de los primeros dos años de la enfermedad. En la mayoría deEl requerimiento más importante para un buen marcador los casos de AR, los síntomas clínicos de comienzo son suavesdiagnóstico es su especificidad para la enfermedad, y que y no específicos y, generalmente, los pacientes no completansea positivo en un porcentaje relativamente elevado de los criterios de la clasificación de la ACR2/3. Desde hace muchospacientes. Distintos trabajos han demostrado que el anticuerpo años los investigadores han estado buscando un autoanticuepoanti-CCP muestra un buen balance entre sensibilidad y que sea un marcador temprano de AR. Los anti-CCP pueden serespecificidad20/21. detectados en cerca del 50 – 60 % (sensibilidad) de los pacientes con AR temprana, usualmente después de 3 – 6 meses deLos primeros equipos para determinar anticuerpos anti-CCP la aparición de los primeros síntomas29. La especificidad deutilizaban como antígeno distintas variantes lineales de filagrina. los anticuerpos anti-CCP es, aproximadamente del 95 – 98La sensibilidad mejoró con la introducción de cambios cíclicos % con respecto a las formas de artritis indiferenciadas quedel péptido en la cual residuos citrulinados eran expuestos a no desarrollan AR. El Factor Reumatoideo IgM específico esla unión del anticuerpo, esto dio origen a la primera generación frecuentemente encontrado en estos pacientes pero con menorde anti-CCP22. Sin embargo, como la filagrina no se proponía especificidad para AR.como agente desencadenante de la autoinmunidad ya que noestaba presente en la articulación, de una librería peptídica El diagnóstico diferencial entre la Artritis Reumatoidea dese seleccionaron algunos más específicos. Esto dio origen a reciente comienzo y la Polimialgia Reumática (PMR) puede serla segunda generación de equipos para la determinación de difícil debido a la ausencia de marcadores séricos. La presenciaanti-CCP23, que demostró tener un muy buen valor predictivo de anticuerpos anti-CCP en pacientes con síntomas de PMR,positivo (50 %) y valor predictivo negativo (75 %). En un estudio puede ser interpretado como altamente sugestivo de AR demulticéntrico 79 % de los pacientes con AR, 0 % de los normales reciente comienzo30.y 5 % de los pacientes con enfermedad control dieron el ensayopositivo24. Mientras que en otro estudio, utilizando anti-CCP de Los Anti-CCP pueden predecir el desarrollo de AR por años31.segunda generación, dieron positivos el 82 % de AR crónica, Un estudio utilizando un ensayo de anti-CCP de segunda1 % de individuos sanos, y 2 % de pacientes con enfermedad generación encuentra que el 93 % de los pacientes con anti-CCPcontrol25. En uno de los primeros trabajos donde se utilizó un positivo con formas indiferenciadas de poliartritis progresa aequipo de anti-CCP de segunda generación se demostró un AR, mientras que sólo el 25 % de los pacientes con poliartritisvalor diagóstico adicional de este anticuerpo, el 38,4 % de los indiferenciada con anti-CCP negativo evolucionan a AR despuéspacientes con AR seronegativos para el FR dieron positivos para de los 3 años de seguimiento. La presencia de anticuerpos anti-anticuerpos anti-CCP26. CCP daba una odd ratio del 37.8 en predecir el desarrollo de AR dentro de los tres años32.Una significante proporción de individuos que padecen hepatitisa virus C (HCV) sufren una forma de poliartritis simétrica que Los anticuerpos anti-CCP aparecen como un nuevo marcadorrecuerda a la AR, ya que la mayoría de ellos dan positivos inmunológico sensible y específico para el diagnóstico de lapara el FR, éste no sirve para discriminar la artritis asociada AR, especialmente útil en las formas iniciales de la enfermedad.a HCV de la AR. En cambio los anti-CCP discriminaban entre Además de sus propiedades diagnósticas, algunos autoresAR y artropatías asociada a HCV27. Del mismo modo cuando también han sugerido que los anticuerpos anti-CCP tienen valorun paciente con lupus eritematoso sistémico tiene asociado pronóstico basados en estudios que muestran una asociaciónun fenómeno de poliartritis puede confundirse con AR. En un de los mismos con las formas erosivas de la enfermedad.
  • Anticuerpos Anti-Péptidos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP) en Artritis ReumatoideaANTI-CCP COMO FACTOR PREDICTOR DE y la inducción de autoinmunidad contra proteínas citrulinadas.ENFERMEDAD SEVERA Muchas investigaciones se deben sumar con el fin de aclarar los mecanismos y el significado de la citrulinación de proteínasDistintas observaciones indican que la presencia de anticuerpos en la etiopatogenia de la Artritis Reumatoidea.anti-CCP en la AR se asocia al desarrollo de una enfermedadmás erosiva33/34. La probabilidad que la puntuación de Sharp(método para evaluar la afección articular en pacientes con AR) BIBLIOGRAFIAaumente luego de seis meses, fue significativamente mas altaen los pacientes con anti-CCP positivos que en los pacientes 1 Pincus T. Long-term outcomes in rheumatoid arthritis. Br Jcon FR IgM positivos, por lo tanto, los anticuerpos anti-CCP Rheumatol. 1995;34Suppl 2:59-73se muestran como un factor predictor independiente de daño 2Arnett, F. C.; Edworthy, S. M.; Bloch, D. A. et al. The ARA 1987radiológico y progresión de la enfermedad35. Sin embargo revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.otros autores demostraron que la combinación del FR IgM y el Arthritis Rheum 1988; 31: pp. 315-24.anticuerpos anti-CCP tienen la capacidad de predecir la actividad 3Jacobsson, L. T. H.; Knowler, W. C.; Pillember, S. et al. A cross-erosiva y la progresión de la enfermedad36. sectional and longitudinal comparison of the Rome criteria for active rheumatoid arthritis (equivalent to the American College of Rheumatology 1987 criteria for rheumatoid arthritis).RELACIÓN DEL ANTI-CCP Arthritis Rheum 1994; 37: pp. 1479-1486. 4Waaler E. On the occurrence of a factor in human serumY EL TRATAMIENTO activating the specific agglutination of sheep bood corpuscles.Los reportes de respuesta de los anticuerpos anti-CCP a la Acta Pathol Microbio Scand 1940; 17:172-188.terapia con anti-TNF son contradictorios. En un estudio de 62 5Eggeland T, Munthe E. The role of the laboratory in rheumatology.pacientes con AR refractaria al tratamiento, tratados con anti- Rheumatoid factors. Clin Rheum Dis 1983; 9:135–60.TNF se observaba una disminución en los títulos de FR sin una 6Girbal-Neuhauser E, Durieux JJ, Arnaud M, et a.: The epitopesdisminución de los anti-CCP (p = 0,240) Esto sugeriría que targeted by the rheumatoid arthritis-associated antifilaggrintanto el FR como los anti-CCP son dos sistemas independiente autoantibodies are posttranslationally generated on variousde anticuerpos en la AR30. Otro estudio, sin embargo, demuestra sites of (pro)filaggrin by deimination of arginine residues. Jque, en un grupo de pacientes tratados con anti-TNF, se podía Immunol 1999; 162:585–594.constatar una disminución del título, tanto del FR como de los 7Schellekens GA, de Jong BAW, Van den Hoogen FHJ, Van deanticuerpos anti-CCP en aquellos pacientes que presentaban Putte LBA, Van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituentmejoría clínica, sugiriendo que estos anticuerpos podían ser of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-una herramienta útil para medir la eficacia del tratamiento37 . specific autoantibodies. J Clin Invest 1998; 101:273–281.Serán necesarios mas estudios, multicéntricos y controlados, 8Després N, Boire G, Lopezlongo FJ, Ménard HA. The Sa systempara investigar la respuesta de los anti-CCP al tratamiento. — a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994; 21:1027–1033. 9Steiner G, Hartmuth K, Skriner K, et al. Purification and partialCONCLUSION sequencing of the nuclear autoantigen RA33 shows that it is indistinguishable from the A2 protein of the heterogeneousLos anticuerpos anti-CCP representan una gran promesa nuclear ribonucleoprotein complex. J Clin Invest 1992;como marcador de enfermedad temprana, pueden predecir 90:1061–1066.la evolución a AR de un paciente que presenta una artritis 10Després N, Talbot G, Plouffe B, Boire G, Ménard HA. Detectionindiferenciada, y tienen la capacidad de distinguir la artritis and expression of a cDNA clone that encodes a polypeptideerosiva de la no erosiva. Si el anti-CCP fuera utilizado en la containing 2 inhibitory domains of human calpastatin and itsrutina diaria para el diagnóstico de la AR juntamente con el recognition by rheumatoid arthritis sera. J Clin Invest 1995;FR, se debería considerar nuevos criterios diagnósticos y de 95:1891–1896.clasificación para la Artritis Reumatoidea. En el tejido sinovial de 11van Jaarsveld CHM, ter Borg EJ, Jacobs JWG, Schellekensla articulación de pacientes con AR se puede identificar fibrina GA, Gmeling-Meyling FHJ, van Booma-Frankfort C, et al. Thecitrulinada, esto conlleva a la síntesis local de autoanticuerpo prognostic value of the antiperinuclear factor, anti-citrullinatedanti-proteína citrulinada. Estos descubrimientos sugieren peptide antibodies and rheumatoid factor in early rheumatoidfuertemente la posibilidad que la citrulinación intraarticular de arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:689–97.proteínas podría ser el evento inicial que guía a la producción de 12Nienhuis, R.L.F., and E.A. Mandema. A new serum factor inautoanticuerpos en la AR. patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor. Ann. Rheum. Dis. 1964; 23:302–305.Factores genéticos tales como el HLA y el polimorfismo de la 13Young, B.J.J., R.K. Mallya, R.D.J. Leslie, C.J.M. Clark, and T.J.enzima PAD pueden estar asociados a la ruptura de la tolerancia Ham-blin. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis. Br.
  • REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 69 Nº3 2006 Pág 28-29Artículo: págs 24 29Med. J. 1979; 2:97–99. clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies14Hoet, R.M., and W.J. Van Venrooij. The antiperinuclear compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoidfactor and antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis. In arthritis. Ann Rheum Dis 63, 2004; 1079-1084.Rheumatoid Arthritis. J. Smolen, J. Kalden, and R.N. Maini, 27Bombardieri M, Alessandri C, Labbadia G, et al. Role ofeditors. Springer-Verlag, Berlin. 1992; 299–318. anticyclic citrullinated peptide antibodies in discriminating15Simon, M., E. Girbal, M. Sebbag, V. Gomés-Daudrix, C. Vincent, patients with rheumatoid arthritis from patients with chronicG. Sa-lema, and G. Serre. The cytokeratin filament-aggregating hepatitisprotein filag-grin is the target of the so-called “antikeratin C infection-associated polyarticular involvement. Arthritis Resantibodies,” autoantibodies specific for rheumatoid arthritis. J. Ther 2004; 6, R137-R141.Clin. Invest. 1993; 92:1387–1393. 28Mediwake R, Isenberg DA, Schellekens GA, van Venrooij WJ.16Sebbag, M., M. Simon, C. Vincent, C. Masson-Bessiere, E. Use of anti-citrullinated peptide and anti-RA33 antibodies inGirbal, J.J. Durieux, and G. Serre. The antiperinuclear factor and distinguishing erosive arthritis in patients with systemic lupusthe so-called anti-keratin antibodies are the same rheumatoid erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;arthritis-specific autoantibodies. J. Clin. Invest 1995; 95:2672– 60, 67-68.2679. 29Nell V, Machold K, Hueber W et al. The diagnostic significance17Nijenhuis S, Zendman AJW, Vossenaar ER, Pruijn GJM, of autoantibodies in patiens with very early rheumatoidvan Venrooij WJ. Autoantibodies to citrullinated proteins in arthritis. Arthritis Res Ther 2003, 5(suppl 1):16rheumatoid arthritis: clinical performance and biochemical 30De Rycke L, Verhelst X, Kruithof E, et al. Rheumatoid factor,aspects of an RA-specific marker. Clin Chim Acta 2004; 350:17– but not anti-citrullinated protein antibodies, is modulated by34. infliximab treatment in Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis18Fujisaki, M. and Sugawara, K. Properties of peptidylarginine Published Online First [date of publication]*. doi:10.1136/deiminase from the epidermis of new born rats. J. Biochem. ard.2004. 023523(Tokyo) 1981; 89, 257±263. 31Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies19Gan, S.Q., O.W. McBride, W.W. Idler, M. Nedialka, and P .M. against citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predictSteinert. 1990. Organization, structure, and polymorphisms of the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.the human profilaggrin gene. Biochemistry. 29:9432–9440. 2003; 48:2741-9.20Vossenaar ER, van Venrooij WJ. Anti-CCP antibodies, a specific 32van Gaalen FA, Linn-Rasker SP van Venrooij WJ, et al. ,marker for (early) rheumatoid arthritis. Clin Applied Immunol Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCP)Rev 2004; 4, 239-262. predict progression to rheumatoid arthritis in patients with21Zendman AJW, Vossenaar ER, van Venrooij WJ. Autoantibodies undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritisto citrullinated (poly)peptides: a key diagnostic and prognostic Rheum 2004; 50:709-715.marker for rheumatoid arthritis. Autoimmunity 2004; 37, 295- 33Kroot E, De Jong B, Van Leeuwen M, Swinkels H, Van Den299. Hoogen F, Van Hof M, Van de Putte L, Van Rijswijk M, Van Venrooij22Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, et al. The diagnostic WJ and Van Riel P The prognostic value of anti-cyclic citrullinated .properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a peptide antibody in patients with onset rheumatoid arthritis.cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 2000; 43, 155- Arthritis Rheum 2000; 43:1831-1835.163. 34Westgeest AA, Boerbooms AM, Jongmans M, Vandenbroucke23van Boekel MA, de Jong BA, Drijfhout JW, et al. Selection of JP Vierwinden G, Van de Putte LB. Antiperinuclear factor; ,diagnostic marker peptides for autoimmune diseases using indicator of more severe disease in seronegative rheumatoidsynthetic peptide libraries. In Autoantigens and autoantibodies: arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999; 14: 893-7diagnostic tools and clues to understanding autoimmunity. 35Forslind K, Ahlmén M, Eberhardt K, et al. Prediction ofReport on the 5th Dresden symposium on autoantibodies. radiological outcome in early RA in clinical practice: role ofEdited by Conrad K, Humbel RL, Muerer M, Shoenfeld Y, Tan EM. antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum DisLengerich, Germany: Pabst Science Publishers. 2000; 140- 2004; 63:1090-5.145. 36Vencovsky J, Machacek S, Sedova L, et al. Autoantibodies24Vasishta A. Diagnosing early-onset rheumatoid arthritis: the can be prognostic markers of an erosive disease in earlyrole of anti-CCP antibodies. rheumatoid artritis. Ann Rheum Dis. 2003 ; 62 :427-430.Am Clin Lab 2002; 21, 34-36. 37Alessandri C, Bombardieri M, Papa N et al. Decrease of anti-25van Venrooij WJ, Hazes JM, Visser H. Anticitrullinated protein/ cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factorpeptide antibody and its role in the diagnosis and prognosis of following anti-TNF� therapy (infliximab) in rheumatoid arthritisearly rheumatoid arthritis. Neth J Med 2002; 60, 383-388. is associated with clinical improvement. Ann Rheum Dis 2004;26Vallbracht I, Rieber J, Oppermann M, et al. Diagnostic and 63:1218 –1221.