DESORDENES AFECTIVOS ANDREA MARQUEZ  LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www. ipbi. com. ar Asociación ...
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<ul><li>Sabemos que se caracterizan por  trastornos de la alimentación, del sueño,  por algias , por síntomas neurodistóni...
La depresión no es una enfermedad cerebral sino multisistémica. <ul><li>Es la patología de la pérdida de los mecanismos ad...
Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alter...
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Alteraciones neurofisiológicas <ul><li>Depresión resistente  presentan  atrofia  frontoestriatal  y disminución de flujo e...
Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo TC RM
Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo SPECT
Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo SPECT
CASO  M E M   ESCUELA DE  MEDICINA NUCLEAR I nst .  NEUROCIENCIAS  y  SALUD  MENTAL DRA.  ROXANA  GALENO DR.  MANUEL  GUIR...
Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alter...
Alteraciones neuroquímicas <ul><li>a)   disminución del tono aminérgico </li></ul><ul><li>b)   disminución de producción d...
ESTRÉS DEPRESIÓN INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR REPETICION DE EPISODIOS  DEPRESIVOS FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO FAL...
5HT y DEPRESION Reducción en los niveles  5-HIAA en LCR Reducción de la unión de transportadores de serotonina plaquetario...
Noradrenalina y Depresión <ul><li>Reserpina depleciona NA y da depresión </li></ul><ul><li>Tricíclicos bloquean recaptació...
Noradrenalina y Depresión <ul><li>Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con disminución de MOPEG e hipercortisolemia </li>...
Transportador de Noradrenalina <ul><li>617 aminoácidos </li></ul><ul><li>No presenta variaciones individuales ni predispos...
Serotonina y Depresión <ul><li>Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión) </li></ul><ul><li>ISRS bloquean la recaptación d...
 
<ul><li>630 aminoácidos,  </li></ul><ul><li>SERT humano es 92% homologo  con SERT de ratas </li></ul><ul><li>Los SERTs cer...
Dopamina y Depresión <ul><li>L-dopa y bromocriptina tienen un moderado efecto antidepresivo </li></ul><ul><li>Bloqueantes ...
Transportador de dopamina <ul><li>2 variantes? </li></ul><ul><li>Moleculas con acción NA pueden estimularlo </li></ul>
 
Mecanismos transcripcionales <ul><li>Aumento de CREB y su ARNm  NEUROGENESIS </li></ul><ul><li>Aumento de ARNm para MAP2  ...
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D isminución  d e producción  d e factores de crecimiento neurales (FCN ) <ul><li>La depresión afecta la producción y regu...
F actores de crecimiento neurales (FCN ) <ul><li>BDNF/ NT 4-5   Recep.  TrK B  + P75 </li></ul><ul><li>NGF  Recep. TrK A  ...
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D isminución  de  sinaptogénesis, neurogénesis  y  muerte neuronal   <ul><li>El disbalance entre  neurotoxicidad y  neurog...
Alteraciones Gliales <ul><li>Alteraciones de sustancia blanca ( oligodendrocitos ) </li></ul><ul><li>Aparición de marcador...
<ul><li>Pero... Mas allá del cerebro    </li></ul>
Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alter...
 
Eje CLHHPA en Depresión    <ul><li>DST no supresor   Carroll y Nemeroff </li></ul><ul><li>CRH/ACTH con respuesta plana   G...
DST POSITIVO según Nemeroff en depresión endógena del adulto  (1995) <ul><li>14% en sintomatología depresiva en gral </li>...
DST positivo <ul><li>Mayor frecuencia en pacientes : </li></ul><ul><li>De  menor edad  </li></ul><ul><li>Con mayor inhibic...
RITMO CIRCADIANO DE  CORTISOL PLASMÁTICO <ul><li>Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng /dL </li></ul><ul><li>Ritmo normal...
 
PRUEBA CRH/ACTH <ul><li>RESPUESTA NORMAL:  </li></ul><ul><li>Aumento ACTH tras estímulo con CRH </li></ul><ul><li>RESPUEST...
 
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¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto?  Ruptura del feedback hipotalámico? <ul><li>La hipersecreción de CRH en...
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Hormonas Esteroideas Niveles y tipos de respuesta   <ul><li>Niveles  muy bajos   (sin activación receptores)  no permiten ...
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Disfunción Adrenal I <ul><li>Hiperactividad CLHHA   con aumento de cortisol y de CRH   por Receptores hipocampales y corti...
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Oxitocina  The touch hormone <ul><li>Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje </li></ul><ul><li>Estimula secreción de PRL  <...
Oxitocina  en desórdenes afectivos <ul><li>Su deficiencia contribuye a la depresión </li></ul><ul><li>Deja de liberarse en...
Gráfico del colesterol <ul><li>1184 </li></ul>
DHEA : Características <ul><li>Es el esteroide suprarrenal más abundante. </li></ul><ul><li>Precursora de estradiol y test...
DHEA: efectos  <ul><li>Cardiovascular : protector </li></ul><ul><li>Metabólico : estimulación de glucogenolisis; control l...
DHEA y Depresión <ul><li>Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticos   Hansen, 82; Gold...
LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS <ul><li>NORADRENALINA - SEROTONINA  </li></ul><ul><li>CORTISOL - DHEA  </li></ul><ul><li>ADH (V...
 
Eje C-L-H-H-Tiroideo
Eje  C- L-H-H-Tiroideo <ul><li>C urva plana TRH-TSH en unipolares como marcador de rasgo  Prange,82 </li></ul><ul><li>C ur...
Eje C-L-H-H-Prolactinico <ul><li>Eje prola </li></ul>
Eje  C- L-H-H-Prolactinico <ul><li>P rolactina aumentada en depresiones por stress </li></ul><ul><li>R espuesta normal TRH...
Eje C-L-H-H-Somatotrófico
Eje  C- L-H-H- So matr ó fico <ul><li>M enor GH nocturna en depresión del adulto   Shillkraut,75 </li></ul><ul><li>M ayor ...
Eje C-L-H-H-Gonadal <ul><li>647 </li></ul>
Estrógenos y SNC <ul><li>Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza que colocalizan con NGF  (neurom...
Eje C-L-H-H-gonadal <ul><li>Curvas LHRH/LH-FSH de respuesta inversa en AN moderada </li></ul><ul><li>Curvas LHRH/LH-FSH si...
Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alter...
DEPRESION TRASTORNOS  AFECTIVOS <ul><li>HPA </li></ul><ul><li>SNA  </li></ul><ul><li>COMPORTAM.  </li></ul><ul><li>ALTERAD...
<ul><li>La combinación de stress crónico o depresión con altos niveles de  GCs  parecen estimular la preferencia por la in...
Depresión y Metabolismo <ul><li>Hipercortisolemia, en asociación con la respuesta “blunted” de hormonas de crecimiento y s...
Depresión Y Metabolismo <ul><li>Asociada con  disminución de la mineralización ósea , como resultado del aumento del corti...
Depresión y Metabolismo <ul><li>L a hipocolesterolemia predispone al suicidio   por aumentar la disponibilidad de albúmina...
Patofisiología Depresión <ul><li>Hipoactividad o hiperactividad del SERT  y aumento de repuesta plaquetaria  a 5-HT .   Sc...
Depresión e  inmunidad <ul><li>Aumento plasmático  de  </li></ul><ul><li>IL - 1 Beta </li></ul><ul><li>IL - 6 </li></ul><u...
Depresión y Sueño <ul><li>M enor latencia REM  en  endógena </li></ul><ul><li>M ayor densidad REM  en la  primera mitad de...
Resumen Depresión  como  enf. sistémica <ul><li>HIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL </li></ul><ul><li>HIPOFUNCION TIROIDEA </li></u...
Resumen Depresión  como  enf. sistémica <ul><li>HTA </li></ul><ul><li>INFLAMACIÓN </li></ul><ul><li>ACTIVACIÓN PLAQUETARIA...
FACTORES DE RIESGO PSICOSOCIALES  vs FACTORES TRADICIONALES   Rozansky, 99
Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminucion neurogénesis Aumento neurotoxicidad Predispos...
Fenotipo vulnerable   Lesión Primaria Sistema  CRH NA y 5HT Neuropéptidos Sistema Inmune DA  ? ACh  ? TRH / GH  ? Lopez Ma...
Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminucion neurogénesis Aumento neurotoxicidad Predispos...
INFLUENCE OF LIFE STRESS ON DEPRESSION: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 T...
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Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Predispos...
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CONCLUSIONES I <ul><li>La depresión endógena es una enfermedad  crónica, recurrente  y evolutiva que afecta a todo el orga...
CONCLUSIONES II <ul><li>Se origina en  disbalances de varios órganos  (entre ellos, pero no exclusiva - mente en el cerebr...
 
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Depresion como enfermedad sistemica

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  • To examine the role of NA in the pathophysiology of depression, much evidence was gathered over time. Among pharmacological models, the syndrome induced by reserpine has been the most widely used. The interest came from the observation that animals who were exposed to reserpine, which depletes both NA and 5-HT, were reported to induce depression. More evidence of the role of NA in depression was detected when the first antidepressant drugs were introduced, which were affecting the NA system. Furthermore, Bipolar I patients had low urinary MHPG levels, a metabolite of NA, and patients with lower MHPG levels responded to NA uptake blockers whereas high MHPG excretors did not. On the other hand, some unipolar depressed patients had significantly higher MHPG levels in comparison with the Bipolar I depressed patients and controls.
  • Later on, in the early &apos;80s, a significant positive relationship between the urinary levels of MHPG and the plasma cortisol levels in depressed patients was detected. Several studies point to activation of peripheral NA systems in depressed patients with pronounced HPA axis activity. The MHPG-cortisol relationships suggest a relationship between increased activity of both the HPA axis and central NA systems.  2 -Receptors control release of growth hormone (GH). In depressed patients, blunted GH responses to clonidine have been observed. Of particular interest is the observation that the blunted GH response to clonidine may be a trait marker that persists in depressed patients after recovery. Considerable attention has been paid not only to  2 -receptors but also to the  2 -receptors in depression. These receptors have been studied extensively, also via the brains of suicide victims. It turned out that the availability of both receptors was increased in these patients, whereas in response to NA drugs, a down-regulation of these receptors could be detected.
  • ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase
  • 5
  • Depresion como enfermedad sistemica

    1. 1. DESORDENES AFECTIVOS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www. ipbi. com. ar Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica www. aapb. org. ar
    2. 2. En un primer momento histórico <ul><li>Decíamos ayer , que la depresión era una enfermedad psíquica menor. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que no era causa de muerte, salvo casos extremos de suicidio. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que no generaba discapacidad. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que cada episodio se restituía ad integrum . </li></ul>Lopez Mato, 04
    3. 3. <ul><li>Decíamos ayer , que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que era rara la recurrencia. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que la depresión era una enfermedad psicológica de comprensión y explicación psicodinámica. </li></ul>Lopez Mato, 04
    4. 4. <ul><li>Decíamos ayer , que era la resultante de una pugna entre estructuras de un &quot;aparato p síquico&quot; dividido en pronombres. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que era una distorsión de capacidades funcionales nombradas con verbos en infinitivo. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que la depresión era una reacción vivencial. </li></ul>Lopez Mato, 04
    5. 5. <ul><li>Decíamos ayer , que el tratamiento eran solo </li></ul><ul><li>por medio d e psicoterapias llamadas </li></ul><ul><li>“ profundas ” . </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que la influencia de factores </li></ul><ul><li>psicológicos o del entorno lo explicaba todo, </li></ul><ul><li>sin lugar para la vulnerabilidad genética. </li></ul>Lopez Mato, 04
    6. 6. Pero, también en un segundo momento histórico <ul><li>Decíamos ayer , que la depresión era una enfermedad puramente cerebral. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que era un disbalance cuanti - cuali tativo de neurotransmisores. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que era puramente genética </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que la genética lo e xplicaría t odo, sin lugar para la influencia de factores psicológicos o del entorno. </li></ul>Lopez Mato, 04
    7. 7. <ul><li>Decíamos ayer , que el tratamiento era sólo biológico. </li></ul><ul><li>Decíamos ayer , que la enfermedad tenía síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas </li></ul><ul><li>y que la sintomatología psicológica era solo la consecuencia del mal funcionamiento cerebral </li></ul>Lopez Mato, 04
    8. 8. Pero ... contrariamente al &quot; Dicebamus hesterna die… “ de Fray Luis de Leon <ul><li>en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no siendo tan antagónicas. </li></ul><ul><li>Y comenzamos a descubrir y describir complementariedades </li></ul>Lopez Mato, 04
    9. 9. Decimos hoy , que la depresión, o mejor dicho los desordenes afectivos , <ul><li>S on enfermedades biológicas y sistémicas </li></ul><ul><li>pero con indudable gatillo </li></ul><ul><li>y repercusión psicosocial . </li></ul><ul><li>Aceptamos que sus bases anatómicas, </li></ul><ul><li>fisiológicas y endócrinas producen los </li></ul><ul><li>síntomas depresivos, los mantienen y </li></ul><ul><li>son responsables de la recurrencia y/o </li></ul><ul><li> la cronicidad. </li></ul><ul><li>Lopez Mato, 04 </li></ul>
    10. 10. <ul><li>Sabemos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por algias , por síntomas neurodistónicos que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, endócrino, hemodinámico, respiratorio, gonadal, somatosensorial y el SNC y SNA. </li></ul><ul><li>Es decir, del cuerpo en su totalidad </li></ul>Lopez Mato, 04
    11. 11. La depresión no es una enfermedad cerebral sino multisistémica. <ul><li>Es la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales . </li></ul><ul><li>Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta. </li></ul><ul><li>Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso pero es incapacitante desde el inicio debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su totalidad. </li></ul>Lopez Mato, 04
    12. 12. Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroendócrinas </li></ul><ul><li>Alteraciones sistémicas </li></ul>Lopez Mato, 04
    13. 13. Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroendócrinas </li></ul><ul><li>Alteraciones sistémicas </li></ul>Lopez Mato, 04
    14. 14.   <ul><li>Depresión no psicótica presentan menor flujo cerebral en corteza frontal superior izquierda y derecha y corteza cingular </li></ul><ul><li>Depresión psicótica agrega menor flujo en corteza parietal izquierda y cerebelo izquierdo y aumento de flujo en corteza frontal inferior y ganglios basales </li></ul>Alteraciones neurofisiológicas   G onul AS, .Turke Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004
    15. 15. Alteraciones neurofisiológicas <ul><li>Depresión resistente presentan atrofia frontoestriatal y disminución de flujo en hipocampo izquierda, que solo normaliza con TEC </li></ul>Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04 <ul><li>Depresión bipolar presenta mayor tamaño </li></ul><ul><li>hipofisario que unipolar , secundario a </li></ul><ul><li>mayor compromiso del eje adrenal </li></ul>Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,, Biol Psychiatry. 01
    16. 16. Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo TC RM
    17. 17. Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo SPECT
    18. 18. Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo SPECT
    19. 19. CASO M E M ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR I nst . NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO MENDOZA  ARGENTINA Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo PET
    20. 20. Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroendócrinas </li></ul><ul><li>Alteraciones sistémicas </li></ul>Lopez Mato, 04
    21. 21. Alteraciones neuroquímicas <ul><li>a) disminución del tono aminérgico </li></ul><ul><li>b)   disminución de producción de FCN </li></ul><ul><li>c)    aumento de la neurotoxicidad </li></ul><ul><li>d)    disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y aumento de muerte neuronal. </li></ul><ul><li>e) alteraciones gliales </li></ul>
    22. 22. ESTRÉS DEPRESIÓN INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA  Glutamato NMDA  Ca 2+ PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES ROS  Cortisol GR  Capacidad Energética Litio Akt BAD Bcl-x ROS Ca 2+ Litio VPA Bcl-2 Citocromo C RSK-2 Ras GTP Raf MEK ERK CREB Bcl-2 Antidepresivos GSK-3 Litio  5HT  NA trkB trkB BDNF P P trkB trkB BDNF P P
    23. 23. 5HT y DEPRESION Reducción en los niveles 5-HIAA en LCR Reducción de la unión de transportadores de serotonina plaquetarios Disminución de síntomas m CPP Lopez Mato A. PINE II, Polemos 04 NA y DEPRESION Reducción de los sitios de unión plaquetarios alpha-2 Respuesta hormonal Clonidina GH chata Disminución atenuado de MOPEG PEPTIDOS y DEPRESION Hiperactividad CRH Hipoactividad TRH Hipoactividad GH, GnRH D isminución del T ono A minérgico
    24. 24. Noradrenalina y Depresión <ul><li>Reserpina depleciona NA y da depresión </li></ul><ul><li>Tricíclicos bloquean recaptación de NA </li></ul><ul><li>IMAO bloquean degradación de NA </li></ul><ul><li>Depresivos bipolares eliminan bajas cantidades de MOPEG en orina 24 horas </li></ul><ul><li>Depresivos unipolares son heterogéneos con eliminación urinaria de MOPEG </li></ul><ul><li>Depresivos que eliminan bajas cantidades de MOPEG por orina responden a bloqueadores de la recaptación de NA </li></ul>
    25. 25. Noradrenalina y Depresión <ul><li>Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con disminución de MOPEG e hipercortisolemia </li></ul><ul><li>Respuesta plana GH a clonidina (agonista NA) es marcador de rasgo de depresión </li></ul><ul><li>Bloqueo de síntesis de NA en depresivos eutímicos por tratamiento con agonistas NA resulta en recaída en la depresión </li></ul><ul><li>Receptores  2 y  2 aumentados en cerebro de suicidas </li></ul><ul><li>Fármacos NA dan down-regulation de  2 </li></ul>
    26. 26. Transportador de Noradrenalina <ul><li>617 aminoácidos </li></ul><ul><li>No presenta variaciones individuales ni predisposición génica </li></ul><ul><li>La máyor divergencia entre transportadores amínicos son en terminaciones NH2- y COOH-, y en las asas extracelulares largas TMD3-4 </li></ul>
    27. 27. Serotonina y Depresión <ul><li>Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión) </li></ul><ul><li>ISRS bloquean la recaptación de 5-HT. </li></ul><ul><li>IMAO bloquean la degradación de 5-HT </li></ul><ul><li>Niveles bajos de 5HIA/LCR : riesgo suicida, violencia y conducta impulsiva </li></ul><ul><li>Binding de 3 H-Imipramina- y 3 H-paroxetina- disminuido en plaquetas de depresivos </li></ul><ul><li>SERT alterado en depresión </li></ul><ul><li>5-HT 2A up-regulado en cerebro de suicidas </li></ul><ul><li>Depleción dietaria de triptofano da recaída en pacientes eutímicos tratados con ISRS </li></ul><ul><li>GCs regulan al 5-HT 1A en cerebro </li></ul>
    28. 29. <ul><li>630 aminoácidos, </li></ul><ul><li>SERT humano es 92% homologo con SERT de ratas </li></ul><ul><li>Los SERTs cerebrales y plaquetarios son </li></ul><ul><li>polipéptidos idénticos que difieren en grado </li></ul><ul><li>de glicosilación </li></ul><ul><li>Los alelos genicos para su formación </li></ul><ul><li>determinan vulnerabilidad de stress hacia </li></ul><ul><li>depresion </li></ul>Transportador de Serotonina
    29. 30. Dopamina y Depresión <ul><li>L-dopa y bromocriptina tienen un moderado efecto antidepresivo </li></ul><ul><li>Bloqueantes DA pueden dar depresión </li></ul><ul><li>Inhibidores de recaptación DA son ATD </li></ul><ul><li>Depresivos con inhibición motriz pueden presentar disminución de AHV en plasma y orina </li></ul><ul><li>Depresivos psicóticos pueden tener aumento de DA y AHV en plasma y en LCR por actividad dopamina  hidroxilasa disminuida </li></ul>
    30. 31. Transportador de dopamina <ul><li>2 variantes? </li></ul><ul><li>Moleculas con acción NA pueden estimularlo </li></ul>
    31. 33. Mecanismos transcripcionales <ul><li>Aumento de CREB y su ARNm NEUROGENESIS </li></ul><ul><li>Aumento de ARNm para MAP2 SINAPTOGENESIS </li></ul>
    32. 34. GTP GDP Trk B Trk A NGF BDNF Resiliencia celular ADs GCs NMDA Glu R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001 GRB2 SOS RasGTP Raf MEK ERK GSk-3  PI3-K Akt CREB Bcl-2 RSK-2 Elk-1  -catenina GR BDNF Isquemia Factores genéticos y ambientales Episodios afectivos Ca Trk B CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS  m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Bcl-2
    33. 35. D isminución d e producción d e factores de crecimiento neurales (FCN ) <ul><li>La depresión afecta la producción y regulación de FCN ( reparación neuronal , s inaptogénesis, neurogénesis y cese de neurotoxicidad y muerte ) </li></ul><ul><li>L a formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o extrinsecos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicio , vínculos de sosten, etc   </li></ul>
    34. 36. F actores de crecimiento neurales (FCN ) <ul><li>BDNF/ NT 4-5 Recep. TrK B + P75 </li></ul><ul><li>NGF Recep. TrK A + P75 </li></ul><ul><li>NT 3 Recep. TrK C + P75 </li></ul><ul><li>Las neuronas que no reciben FCN mueren por : </li></ul><ul><ul><ul><ul><li>RADICALES LIBRES </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>APOPTOSIS </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>NEUROTOXICIDAD </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Balance permanente entre FC y TNF </li></ul><ul><li>(dependiente de la PRL, GH y CRH) </li></ul><ul><li>Lopez Mato, 00 </li></ul>
    35. 37. <ul><li>Funciones provida </li></ul><ul><ul><li>Facilitación de la acción estrogénica </li></ul></ul><ul><ul><li>Estimulación de la formación de receptores colinérgicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Estimulación de la inducción de stem cellls para neurogénesis </li></ul></ul><ul><ul><li>Estabilización de ARNm para tubulina </li></ul></ul><ul><li>Funciones anti muerte </li></ul><ul><ul><li>Supresión de la expresión de genes suicidas </li></ul></ul><ul><ul><li>Estabilización homeostática del calcio </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis) </li></ul></ul><ul><ul><li>Inducción de proteínas contra el stress oxidativo </li></ul></ul><ul><ul><li>Inducción para proteínas anti-apoptóticas (Bc12) </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Lopez Mato, 00 </li></ul></ul></ul></ul></ul>
    36. 38. A umento de neurotoxicidad <ul><li>E fecto depresógeno de glutamato, responsable de la neurotoxicidad. </li></ul><ul><li>ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc-dependiente sobre el NMDA , con la consecuente disminu ción de hiperactivación glutamatérgica y la neurotoxicidad </li></ul>
    37. 39. D isminución de sinaptogénesis, neurogénesis y muerte neuronal <ul><li>El disbalance entre neurotoxicidad y neurogénesis provocan muerte neuronal con atrofia demostrada en hipocampo (traducida en alteraciones cognitivas y adaptativas PNIE ) y atrofia supuesta en relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados a las emociones </li></ul><ul><li>Atrofia “detenida” por terapeútica ATD </li></ul>
    38. 40. Alteraciones Gliales <ul><li>Alteraciones de sustancia blanca ( oligodendrocitos ) </li></ul><ul><li>Aparición de marcadores de daño astrocitaria </li></ul><ul><li>Alteración de función macrofágica de la microglia </li></ul>
    39. 41. <ul><li>Pero... Mas allá del cerebro </li></ul>
    40. 42. Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroendócrinas </li></ul><ul><li>Alteraciones sistémicas </li></ul>
    41. 44. Eje CLHHPA en Depresión <ul><li>DST no supresor Carroll y Nemeroff </li></ul><ul><li>CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 </li></ul><ul><li>AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84 </li></ul><ul><li>Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 </li></ul><ul><li>Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 </li></ul><ul><li>Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 </li></ul><ul><li>Disminución de receptores de CRH en corteza </li></ul><ul><li>frontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88 </li></ul><ul><li>Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc Ewen </li></ul>Lopez Mato, PNIE I, 02
    42. 45. DST POSITIVO según Nemeroff en depresión endógena del adulto (1995) <ul><li>14% en sintomatología depresiva en gral </li></ul><ul><li>48% en depresión mayor sin melancolía </li></ul><ul><li>78% en depresión mayor con melancolía </li></ul><ul><li>95% en depresión psicótica </li></ul>
    43. 46. DST positivo <ul><li>Mayor frecuencia en pacientes : </li></ul><ul><li>De menor edad </li></ul><ul><li>Con mayor inhibición </li></ul><ul><li>Con síntomas psicóticos </li></ul><ul><li>Con agresividad (riesgo de suicidio) </li></ul>
    44. 47. RITMO CIRCADIANO DE CORTISOL PLASMÁTICO <ul><li>Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng /dL </li></ul><ul><li>Ritmo normal : </li></ul><ul><li>Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM </li></ul><ul><li>declinando durante el curso del día, </li></ul><ul><li>siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM </li></ul><ul><li>Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo </li></ul>Lopez Mato, 04
    45. 49. PRUEBA CRH/ACTH <ul><li>RESPUESTA NORMAL: </li></ul><ul><li>Aumento ACTH tras estímulo con CRH </li></ul><ul><li>RESPUESTA en CUSHING: </li></ul><ul><li>Aumento ACTH basal con aumento pos estímulo </li></ul><ul><li>RESPUESTA en DEPRESIVOS: </li></ul><ul><li>Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo: Respuesta plana. </li></ul>Lopez Mato, 04
    46. 51. CRH: Efectos Fisiológicos <ul><li>Anorexígeno. Levine; 83 </li></ul><ul><li>Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico. </li></ul><ul><li>Disminución de sexualidad Sirinath; 83 </li></ul><ul><li>Aumento de la agresión. </li></ul><ul><li>Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86 </li></ul><ul><li>Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83 </li></ul><ul><li>Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87 </li></ul><ul><li>Ansiogénico. Butler; 90 </li></ul><ul><li>Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT. </li></ul><ul><li>ANTAGONISTAS: Corticostatinas </li></ul>
    47. 52. CRH LCR en distintos Trastornos Psiquiátricos CSF CRH (pg/ml) 120 80 40 0 160 Control Alzheimer Manía Depresión Esquizofrenia Alzheimer y Depresión
    48. 53. Reducción en las concentraciones de CRH en LCR después de TEC * 0 20 40 60 80 100 CRF (pg/mL ± SEM) Pre-TEC Post-TEC
    49. 54. Tratamiento crónico con venlafaxina en monos reduce CRH en LCR *p  0.05 320 160 0 CSF CRH (pg/mL) Vehículo Venlafaxina (15 mg/kg/día) n=12 n=12 * Kalin et al. Observaciones no publicadas.
    50. 55. ¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto? Ruptura del feedback hipotalámico? <ul><li>La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión puede ser secundaria a la desensibilización de </li></ul><ul><li>receptores a glucocorticoides en hipocampo </li></ul><ul><li>Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995 </li></ul><ul><li>Hipocampo, Nemeroff 95 </li></ul><ul><li>Prefrontal, Nemeroff 02 </li></ul><ul><li>Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo , Mc Ewen 03 </li></ul><ul><li>Cuanto mas jerarquizada es la región mas cantidad de tipo II </li></ul>
    51. 56. Receptores a Corticoides Centrales <ul><li>GcR o tipo II </li></ul><ul><li>Stress (confrontamiento) = alarma </li></ul><ul><li>McR o tipo I </li></ul><ul><li>Coping( afrontamiento ) =conducta cotidiana </li></ul><ul><li>En condiciones fisiológicas ( homeostasis, cambios circadianos) más activado el I ; </li></ul><ul><li>En condiciones patológicas (situación aversiva, sobrecarga, stress agudo) más activado el II ipbi 2000 </li></ul>
    52. 57. Hormonas Esteroideas Niveles y tipos de respuesta <ul><li>Niveles muy bajos (sin activación receptores) no permiten afrontamiento, ni regulacion circadiana. </li></ul><ul><li>Niveles normales (activación de McR o tipo I) permiten ritmo diario y afrontamiento. </li></ul><ul><li>Niveles altos (activación de GcR o tipo II): respuesta aguda de STRESS con adaptación </li></ul><ul><li>Niveles muy altos (sobreactivación de GcR tipo II): respuestas rígidas, no plásticas, desadaptativas. Ruptura de equilibrio </li></ul><ul><li>Lopez Mato, 00 </li></ul>
    53. 58. Hormonas Esteroideas Niveles y tipos de respuesta <ul><li>Niveles muy bajos (sin activación receptores) </li></ul><ul><li>ADISSON; DEPRESIÓN ATIPICA; SFC; PTSD . </li></ul><ul><li>Niveles normales (activación de McR o tipo I) </li></ul><ul><li> AFRONTAMIENTO. </li></ul><ul><li>Niveles altos (activación de GcR o tipo II): </li></ul><ul><li> STRESS CON ADAPTACIÓN </li></ul><ul><li>Niveles muy altos (sobreactivación de GcR tipo II): CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA; STRESS CRÓNICO O DISTRESS Lopez Mato, 00 </li></ul>
    54. 59. Disfunción Adrenal I <ul><li>Hiperactividad CLHHA con aumento de cortisol y de CRH por Receptores hipocampales y corticales desensibilizados </li></ul><ul><li>no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol </li></ul><ul><li>Lopez Mato, PNIE I, 02 </li></ul>
    55. 60. Stress vs. Depresión ( Lopez Mato, 99) <ul><li>STRESS  STRESS </li></ul><ul><li>AGUDO CRÓNICO </li></ul><ul><li>   </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>PTSD DEPRESIÓN </li></ul>
    56. 61. PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHA <ul><li>El stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica. </li></ul><ul><li>La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, inmune o infecciosa. </li></ul><ul><li>Lopez Mato, 00 </li></ul>
    57. 62. Disfunción Adrenal II <ul><li>Hiperfunción del tono de vasopresina ( conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos) </li></ul><ul><li>Disminución de secreción de ocitocina </li></ul><ul><li>(conductas de apego, de la adherencia vincular e indispensable para permitir el afrontamiento positivo) </li></ul><ul><li>Disminución global o alteración circadiana del ritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual) </li></ul>
    58. 64. Vasopresina <ul><li>Nonapéptido SNC y SNA </li></ul><ul><li>Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con proyecciones a todo el cerebro. </li></ul><ul><li>Controlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DA </li></ul><ul><li>Es un potencial NT y NM con funciones : </li></ul><ul><li>Balance hidroelectrolitico </li></ul><ul><li>Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). </li></ul><ul><li>Estimula tareas de aprendizaje y memoria. </li></ul><ul><li>Mediador de respuesta agresiva al stress </li></ul>
    59. 65. Vasopresina Acciones <ul><li>La vasopresina influye sobre: </li></ul><ul><li>Memoria </li></ul><ul><li>Sueño REM </li></ul><ul><li>Sensibilidad al dolor </li></ul><ul><li>Ritmos biológicos </li></ul><ul><li>Respuesta al stress </li></ul><ul><li>Balance hidroelectrolítico </li></ul><ul><li>Su acción PNIE más importante es la potenciación </li></ul><ul><li>de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH. </li></ul>
    60. 66. Vasopresina en depresión <ul><li>Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemia </li></ul><ul><li>Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos osmóticos </li></ul><ul><li>Gold; 1983 </li></ul>
    61. 67. Oxitocina The touch hormone <ul><li>Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje </li></ul><ul><li>Estimula secreción de PRL </li></ul><ul><li>Posee ritmo diurno opuesto al cortisol </li></ul><ul><li>Liberado por estimulación de pezon </li></ul><ul><li>Liberado por caricias (mucosas, piel) </li></ul><ul><li>Liberado en respuesta a emociones positivas </li></ul><ul><li>MAS OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERAS </li></ul>
    62. 68. Oxitocina en desórdenes afectivos <ul><li>Su deficiencia contribuye a la depresión </li></ul><ul><li>Deja de liberarse en las situaciones de stress en las cuales no existe afrontamiento posible. </li></ul><ul><li>Factor endógeno de afrontamiento y apego social </li></ul>
    63. 69. Gráfico del colesterol <ul><li>1184 </li></ul>
    64. 70. DHEA : Características <ul><li>Es el esteroide suprarrenal más abundante. </li></ul><ul><li>Precursora de estradiol y testosterona. </li></ul><ul><li>Posee ritmo circadiano, con valores mínimos por la mañana. </li></ul><ul><li>Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19 años en mujeres. </li></ul><ul><li>Disminuye entre los 40-50 años, proporcionalmente con la prolactina. </li></ul>
    65. 71. DHEA: efectos <ul><li>Cardiovascular : protector </li></ul><ul><li>Metabólico : estimulación de glucogenolisis; control lipídico, glucémico e insulínico </li></ul><ul><li>Dermatológico : control crecimiento piloso y secreción seborreica </li></ul><ul><li>Tejido óseo : aumento de la densidad ósea </li></ul><ul><li>Endocrinológico suprarrenal y gonadal </li></ul><ul><li>Inmunitario : antiglucocorticoideo </li></ul><ul><li>Cerebral : crecimiento neuronal, estimulación y síntesis glial, aumento flujo cerebral. </li></ul><ul><li>Neuroprotección y sensación de bienestar. </li></ul>
    66. 72. DHEA y Depresión <ul><li>Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96 </li></ul><ul><li>Alteración en su ritmo circadiano Heuser, 98 generalmente invertido Posligua-Balseca, 95 </li></ul><ul><li>Aumento de excreción (u) diaria total Tollefson, 90 </li></ul><ul><li>Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertina López-Mato, Boullosa; 99 </li></ul>
    67. 73. LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS <ul><li>NORADRENALINA - SEROTONINA </li></ul><ul><li>CORTISOL - DHEA </li></ul><ul><li>ADH (VP) - OCITOCINA </li></ul><ul><li>CRH - FNA </li></ul><ul><li>CRH - OCITOCINA </li></ul>
    68. 75. Eje C-L-H-H-Tiroideo
    69. 76. Eje C- L-H-H-Tiroideo <ul><li>C urva plana TRH-TSH en unipolares como marcador de rasgo Prange,82 </li></ul><ul><li>C urva de hiperrespuesta en bipolares Nemeroff, 83- Lopez Mato ,95 </li></ul><ul><li>M enor TSH plasmática nocturna Bartalena,90 </li></ul><ul><li>A umento de TRH en LCR de pacientes suicidas Nemeroff,89 </li></ul><ul><li>C urva normal TRH-prolactina </li></ul><ul><li>ipbi 98 </li></ul>
    70. 77. Eje C-L-H-H-Prolactinico <ul><li>Eje prola </li></ul>
    71. 78. Eje C- L-H-H-Prolactinico <ul><li>P rolactina aumentada en depresiones por stress </li></ul><ul><li>R espuesta normal TRH-Prolactina </li></ul><ul><li>C urva plana fenfluramina-prolactina en depresión endógena Stalh,92 </li></ul><ul><li>ipbi 98 </li></ul>
    72. 79. Eje C-L-H-H-Somatotrófico
    73. 80. Eje C- L-H-H- So matr ó fico <ul><li>M enor GH nocturna en depresión del adulto Shillkraut,75 </li></ul><ul><li>M ayor GH nocturna en depresión adolescente Mendelewicz,85 </li></ul><ul><li>C urva plana clonidina-GH como marcador de estado Matussek,80 </li></ul><ul><li>C urva plana hipoglucemia inducida como marcador de rasgo Mendelewicz,85 </li></ul><ul><li>Mayor GHIF en LCR Rubinov,86 </li></ul><ul><li>ipbi 9 8 </li></ul>
    74. 81. Eje C-L-H-H-Gonadal <ul><li>647 </li></ul>
    75. 82. Estrógenos y SNC <ul><li>Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza que colocalizan con NGF (neuromodulación ) </li></ul><ul><li>Desplazan triptofano de unión a la albúmina (ATD) </li></ul><ul><li>Altas concentraciones inhiben a MAO (IMAO) </li></ul><ul><li>Producen down-regulation receptor 5-HT 2 (SSRI) </li></ul><ul><li>Incrementan liberación catecolaminas (estimulante) </li></ul><ul><li>Aumentan actividad acetilcolinatransferasa ( promnesico) </li></ul><ul><li>Modulan positivamente receptores NMDA (CA1) </li></ul><ul><li>Estimulan factores transcripcionales para BDNF y NGF (sinaptogénesis,neurogénesis) </li></ul><ul><li>Lopez Mato, 00 </li></ul>
    76. 83. Eje C-L-H-H-gonadal <ul><li>Curvas LHRH/LH-FSH de respuesta inversa en AN moderada </li></ul><ul><li>Curvas LHRH/LH-FSH sin respuesta en AN severas </li></ul><ul><li>Curvas de hiperrespuesta en depresiones climatéricas o con compromiso hormonal. </li></ul>
    77. 84. Patofisiología <ul><li>Alteraciones neurofisiológicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroquímicas </li></ul><ul><li>Alteraciones neuroendócrinas </li></ul><ul><li>Alteraciones sistémicas </li></ul>
    78. 85. DEPRESION TRASTORNOS AFECTIVOS <ul><li>HPA </li></ul><ul><li>SNA </li></ul><ul><li>COMPORTAM. </li></ul><ul><li>ALTERADOS </li></ul>CLHHA REACTIVIDAD ALTERNADA A LOS STRESWSORES <ul><li>Disfunción SNA </li></ul><ul><li>Resistencia insulina </li></ul><ul><li>Obesidad central </li></ul><ul><li>Inflamación </li></ul>. Activación plaquetaria <ul><li>Disf. Endotelial </li></ul><ul><li>densidad ósea </li></ul><ul><li>Efectos somáticos </li></ul><ul><li>Hipertensión </li></ul>. Disfuncion ovárica . Disfunción inmune Rozansky, 99
    79. 86. <ul><li>La combinación de stress crónico o depresión con altos niveles de GCs parecen estimular la preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono. Dallman M.F., 04 </li></ul><ul><li>Los GC afectan la transmisión Dopaminérgica en la áreas cerebrales correspondientes a la motivación y a la recompensa . Lindley S.E., 99 </li></ul>Depresión y Metabolismo
    80. 87. Depresión y Metabolismo <ul><li>Hipercortisolemia, en asociación con la respuesta “blunted” de hormonas de crecimiento y sexuales, favorecen la obesidad . </li></ul><ul><li>Weber-Hamann B., 02 </li></ul><ul><li>La insulinoresistencia y DBT se desencadenan en depresión, dando además mayor frecuencia de complicaciones DBT . De Groot M, 01 . </li></ul><ul><li>Desencadena alt. Plaq.,  ß-tromboglobulina y factor 4 plaquetario , y aumento de receptores de glicoproteína IIb/IIIa. De Groot M, 01 . </li></ul>
    81. 88. Depresión Y Metabolismo <ul><li>Asociada con disminución de la mineralización ósea , como resultado del aumento del cortisol, la disminucion de DHEA y la probable interacción local de proteínas inflamatorias . </li></ul><ul><li>Lopez Mato, 03 </li></ul>
    82. 89. Depresión y Metabolismo <ul><li>L a hipocolesterolemia predispone al suicidio por aumentar la disponibilidad de albúmina que disminuye el triptofano disponible Galli 92 </li></ul><ul><li>L a hipoglucemia predispone a las conductas impulsivas con auto - héteroagresion Yaryura 80 </li></ul><ul><li>L a hipercalcemia predispone a la depresión psicótica o ansiosa </li></ul><ul><li>L a hipomagnesemia predispone a la depresión inhibida </li></ul><ul><li>ipbi 98 </li></ul>
    83. 90. Patofisiología Depresión <ul><li>Hipoactividad o hiperactividad del SERT y aumento de repuesta plaquetaria a 5-HT . Schins A., 03 </li></ul><ul><li>Aumento proteína C reactiva , IL-6, TNF , y otras proteinas inflamatorias . Anisman H, 02 </li></ul><ul><li>El mecanismo potencial de dicha asociación involucra la estimulación del eje HPA, SNA y un sinergismo inducido por efectos periféricos (ej: hiperglucemia ) Esposito K, 02 </li></ul>
    84. 91. Depresión e inmunidad <ul><li>Aumento plasmático de </li></ul><ul><li>IL - 1 Beta </li></ul><ul><li>IL - 6 </li></ul><ul><li>TNF </li></ul><ul><ul><ul><li>Disminución plasmática de NK </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ipbi 2000 </li></ul></ul></ul>
    85. 92. Depresión y Sueño <ul><li>M enor latencia REM en endógena </li></ul><ul><li>M ayor densidad REM en la primera mitad de noche </li></ul><ul><li>R educción etapas 3 y 4 NOREM </li></ul><ul><li>D isminución excr eción melatonina nocturna </li></ul><ul><li>D ism inución de rec . ß adrenérgico pineal ipbi 98 </li></ul>
    86. 93. Resumen Depresión como enf. sistémica <ul><li>HIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL </li></ul><ul><li>HIPOFUNCION TIROIDEA </li></ul><ul><li>HIPOFUNCION SOMATOTROFICA </li></ul><ul><li>HIPOFUNCION GONADAL </li></ul><ul><li>DISFUNCIÓN DEL SNA </li></ul><ul><li>INSULINORESITENCIA </li></ul><ul><li>OBESIDAD CENTRAL </li></ul><ul><li>Lopez Mato, 00 </li></ul>
    87. 94. Resumen Depresión como enf. sistémica <ul><li>HTA </li></ul><ul><li>INFLAMACIÓN </li></ul><ul><li>ACTIVACIÓN PLAQUETARIA </li></ul><ul><li>DISFUNCIÓN OVÁRICA </li></ul><ul><li>DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA </li></ul><ul><li>DISFUNCIÓN INMUNE </li></ul><ul><li>Lopez Mato, 00 </li></ul>
    88. 95. FACTORES DE RIESGO PSICOSOCIALES vs FACTORES TRADICIONALES Rozansky, 99
    89. 96. Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminucion neurogénesis Aumento neurotoxicidad Predisposición genética Eventos adversos tempranos Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales Alteraciones Biológicas Cambios Conductuales y Emocionales - Depresión - Ansiedad Eventos Vitales o Traumas de Adultez Nemeroff
    90. 97. Fenotipo vulnerable Lesión Primaria Sistema CRH NA y 5HT Neuropéptidos Sistema Inmune DA ? ACh ? TRH / GH ? Lopez Mato, 04
    91. 98. Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminucion neurogénesis Aumento neurotoxicidad Predisposición genética Eventos adversos tempranos Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales Alteraciones Biológicas Cambios Conductuales y Emocionales - Depresión - Ansiedad Eventos Vitales o Traumas de Adultez
    92. 99. INFLUENCE OF LIFE STRESS ON DEPRESSION: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Mofett,1,2* Alan Taylor,1 Ian W. Craig,1 Hona Lee Harrington,2 Joseph McClay,1 Jonathan Mill,1 Judy Martin,3 Antony Braithwaite,4 Richie Poulton,3   1 Medical Research Council Social, Genetic, and Developmental Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, UK. 2 Department of Psychology, University of Wisconsin, Madison, USA 3 Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, NZ 4 Department of Pathology, University of Otago, Dunedin, NZ
    93. 100. SERT: Ansiedad y Depresión <ul><li>847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural) </li></ul><ul><li>Determinación genética de diferentes alelos de SERT </li></ul><ul><li>(l-l; l-x; x-x) </li></ul><ul><li>Sometidos a escalas de eventos stressantes entre 21 y 27 años </li></ul><ul><li>2 alelos largos (32%): no depresión post stress </li></ul><ul><li>2 alelos cortos o mixtos (68%): si depresión post stress </li></ul><ul><li>Science, 2003 </li></ul>
    94. 101. Resumen Estudios SERT <ul><li>Casi el 70% de la población nace con gen SERT de alelos cortos o mixtos </li></ul><ul><li>El SERT hipofuncionante predispone a hacer depresión ante el stress </li></ul><ul><li>El SERT hipofuncionante se observa en varias patologías con síntomatología depresiva </li></ul><ul><li>La transcripción del SERT se vincula a factores gonadales y esteroideos </li></ul><ul><li>El SERT hipofuncionante es predictor de pobre respuesta a IRSS </li></ul>
    95. 102. Predisposición Genética <ul><li>Mutación del gen MAO-A en varones impulsivos violentos con CI bajo Brunner, 95 </li></ul><ul><li>Alteraciones en la codificacón de triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) en impulsivos suicidas violentos Nielson, 98 </li></ul><ul><li>Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 </li></ul><ul><li>Baja actividad del alelo de la COMT correlaciona con violencia Siever, oo </li></ul>
    96. 103. Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Predisposición genética Eventos adversos tempranos Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales Alteraciones Biológicas Cambios Conductuales y Emocionales - Depresión - Ansiedad Eventos Vitales o Traumas de Adultez
    97. 104. Eventos adversos tempranos <ul><li>Los abusos o neglect en los tres </li></ul><ul><li>primeros años de vida </li></ul><ul><li>(época de mielinización activa del SNC </li></ul><ul><li>y de maduración de todas las vías PNIE) </li></ul><ul><li>dejan trazas o huellas de alteración </li></ul><ul><li>de por vida, </li></ul><ul><li>que se traducen en tendencia </li></ul><ul><li>a la depresión o al stress </li></ul>
    98. 105. CONCLUSIONES I <ul><li>La depresión endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no solo al cerebro </li></ul><ul><li>Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidad . Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externo </li></ul><ul><li>Aumenta la percepción y la interocepción </li></ul>Lopez Mato, 02
    99. 106. CONCLUSIONES II <ul><li>Se origina en disbalances de varios órganos (entre ellos, pero no exclusiva - mente en el cerebro) . </li></ul><ul><li>El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunción </li></ul><ul><li>La depresi ó n es sistémica . Lopez Mato, 05 </li></ul>

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