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Le manuel du généraliste 2 maladies systémiques
 

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    Le manuel du généraliste 2 maladies systémiques Le manuel du généraliste 2 maladies systémiques Document Transcript

    • Critères de classification des connectivites L. Arnaud, Z. Amoura Les connectivites sont des maladies auto-immunes non spécifiques d’organes. Cette appellation témoigne d’une atteinte souvent multiviscérale et protéiforme, qui rend le diagnostic de ces affections parfois difficile. Ces critères obéissent à des regroupements symptomatiques et résultent d’une analyse statistique établie le plus souvent à partir d’un recrutement rhumatologique. Certains critères ont été certainement surévalués aux dépens d’autres. De plus, il s’agit avant tout de critères de classification ayant pour objectif de permettre la constitution de séries homogènes de patients lors d’études cliniques, et non de critères diagnostiques individuels. Ceux-ci peuvent donc ne pas s’appliquer à un patient donné et le sens clinique du médecin doit toujours prévaloir. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Connectivites ; Critères de classification ; Lupus systémique ; Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif ; Myosites ; Sclérodermie Plan ■ Introduction 1 ■ Critères de classification des connectivites Critères de classification du lupus systémique Critères de classification du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Critères de classification des myosites inflammatoires primitives Critères de classification de la sclérodermie systémique Critères de classification du syndrome de Sharp 1 3 3 3 3 5 Critères de classification des connectivites Les connectivites sont des maladies auto-immunes non spécifiques d’organes. Cette appellation témoigne d’une atteinte souvent multiviscérale, qui rend le diagnostic de ces affections parfois difficile. “ Point fort Introduction Le terme connectivite (ou collagénose, selon l’ancienne terminologie) désignait initialement un ensemble d’affections ayant comme dénominateur commun des modifications anatomopathologiques du tissu conjonctif. Même si les conceptions physiopathologiques ont considérablement évolué et ne mettent plus au premier plan les anomalies du tissu collagène, le terme de connectivite a été consacré par l’usage et désigne habituellement la polyarthrite rhumatoïde – qui ne sera pas abordée ici – le lupus érythémateux systémique (LES), les myopathies inflammatoires primitives (dermatomyosite, polymyosite et myosite à inclusion), la sclérodermie systémique, le syndrome de GougerotSjögren primitif et les connectivites mixtes. Ces maladies doivent être distinguées des dystrophies congénitales du tissu conjonctif (maladie de Marfan, maladie d’Ehlers-Danlos, élastorrhexie, etc.) avec lesquelles elles n’ont aucune parenté. Les manifestations cliniques des connectivites sont souvent polymorphes, ce qui peut rendre le diagnostic de ces affections particulièrement complexe. Devant le caractère protéiforme des signes cliniques, il est apparu nécessaire aux cliniciens d’essayer de regrouper les patients ayant un même groupe de symptômes sous un même diagnostic. C’est là l’intérêt essentiel des critères de classification. Il est important de préciser que ces critères résultent d’une analyse statistique établie le plus souvent à partir d’un recrutement rhumatologique, et que certains critères ont été certainement surévalués aux dépens d’autres. De plus, il s’agit avant tout de critères de classification ayant pour objectif de permettre la constitution de séries homogènes de patients lors d’études cliniques, et non de critères diagnostiques. Ceux-ci peuvent donc ne pas s’appliquer à un patient donné et le sens clinique du médecin doit toujours prévaloir.
    • Tableau 1. Critères de classification du lupus systémique. Critères Description complémentaire Éruption malaire en aile de papillon Érythème malaire fixe, plan ou en relief, tendant à épargner le sillon nasolabial Éruption de lupus discoïde Placards érythématheux surélevés avec des squames kératosiques adhérentes et des bouchons cornés folliculaires Cicatrices atrophiques pouvant apparaître sur des lésions anciennes Photosensibilité Éruption cutanée résultant d’une réaction inhabituelle au soleil, à l’interrogatoire du patient ou observée par un médecin Ulcérations buccales ou nasopharyngées Ulcérations orales ou nasopharyngées, habituellement douloureuses, observées par un médecin Polyarthrite non érosive Arthrite non érosive touchant au moins deux articulations périphériques, caractérisée par douleur, augmentation de volume, ou épanchement articulaire Pleurésie ou péricardite Pleurésie : épanchement pleural patent ou histoire convaincante de douleurs pleurales ou frottement pleural entendu par un clinicien Péricardite : documentée sur un ECG ou frottement péricardique ou mise en évidence de l’épanchement Atteinte rénale Protéinurie supérieure ou égale à 0,5 g/j ou supérieure à trois croix en l’absence de quantification possible, ou cylindres urinaires (globules rouges, hémoglobine, leucocytes, cellules tubulaires ou mixtes) Atteinte neurologique Convulsions : en l’absence de cause médicamenteuse ou de désordres métaboliques (insuffisance rénale, acidose, déséquilibre électrolytique) Psychose : en l’absence de cause médicamenteuse ou de désordres métaboliques (insuffisance rénale, acidose, déséquilibre électrolytique) Atteinte hématologique Anémie hémolytique avec hyper-réticulocytose Leucopénie (inférieure à 4 000 leucocytes/mm3 ) trouvée à au moins deux reprises Lymphopénie (inférieure à 1 500 lymphocytes/mm3 ) à au moins deux reprises Thrombopénie (inférieure à 100 000 plaquettes/mm3 ) en l’absence de cause médicamenteuse Désordre immunologique Anticorps anti-ADN positif Présence d’anticorps anti-Sm Présence d’anticorps antiphospholipides (taux sérique anormal d’Ig ou IgM anticardiolipine), présence d’un anticoagulant circulant lupique ou fausse sérologie syphilitique positive depuis au moins 6 mois et confirmée par la négativité du test de Nelson ou du FTA Présence de facteurs antinucléaires à un titre anormal en l’absence de médicaments inducteurs Titre anormal d’anticorps antinucléaires en immunofluorescence ou technique équivalente à n’importe quel moment de l’évolution, en l’absence de médicaments inducteurs Quatre critères simultanés ou successifs sont nécessaires pour poser le diagnostic avec une sensibilité de 95 % et une spécificité de 75 %. ECG : électrocardiogramme ; Ig : immunoglobuline ; FTA : Fluorescent Treponemal Antibody Test ; ADN : acide désoxyribonucléique. Tableau 2. Critères de classification du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Symptômes oculaires Réponse positive à au moins une des questions suivantes : ¸ Avez-vous eu les yeux secs de facon quotidienne, gênante et persistante depuis plus de 3 mois ? Avez-vous la sensation récidivante d’avoir du sable ou du gravier dans les yeux ? Utilisez-vous des larmes artificielles plus de 3 fois/j ? Symptômes buccaux Réponse positive à au moins l’une des questions suivantes : Avez-vous eu quotidiennement une sensation de bouche sèche depuis plus de 3 mois ? Avez-vous eu à l’âge adulte un gonflement des glandes salivaires persistant ou récidivant ? Utilisez-vous souvent des liquides pour vous aider à avaler des aliments solides ? Atteinte oculaire Signes objectifs d’atteinte oculaire définis par une réponse positive à au moins l’un des deux tests suivants Test de Schirmer (inférieur ou égal à 5 mm en 5 min) Test au rose bengale supérieur ou égal à 4 (score de Van Lijsterveld) Atteinte buccale Atteinte objective et évidente des glandes salivaires définie par au moins un test positif parmi les trois suivants : Scintigraphie salivaire montrant une captation retardée, une concentration réduite ou une sécrétion réduite du traceur Sialographie parotidienne montrant des ectasies canaliculaires sans signes d’obstruction Débit salivaire sans stimulation inférieur ou égal à 1,5 ml en 15 min Données histopathologiques Score focal ≥ 1 sur la biopsie des glandes salivaires accessoires. Le score focal est défini par le nombre de foyers sur 4 mm2 de tissu glandulaire. Un foyer est défini par l’agglomération d’au moins 50 cellules mononuclées Autoanticorps Présence d’au moins un type des anticorps sériques suivants nécessaire : Anti-SSA (Ro) Ou anti-SSB (La) Critères d’exclusion Antécédent de radiothérapie cervico-faciale Infection par le virus de l’hépatite C ou le VIH Lymphome préexistant Sarcoïdose Réaction du greffon contre l’hôte (GVH) Prise d’anticholinergique (après une période dépassant 4 fois la demi-vie du médicament) Le diagnostic de syndrome de 4 des 6 critères sont présents, dont au moins le critère histopathologique (critère V) ou le critère autoanticorps (critère VI) Sjögren primaire est défini Si 3 critères des 4 critères objectifs sont présents (critères III, IV, V, VI) lorsque : Le diagnostic de syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire est porté devant la présence de l’item I ou II associé à 2 des items (III, IV ou V) VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; GVH : Graft Versus Host Disease.
    • Tableau 3. Critères de classification des myosites inflammatoires primitives. Critères cliniques Critères d’inclusion Début généralement après 18 ans (postpuberté), début peut survenir chez l’enfant dans la DM et dans les myosites non-spécifiques Caractéristiques du déficit moteur : bilatéral, symétrique, proximal > distal, fléchisseurs de nuque > extenseurs de nuque Rash caractéristique de DM : éruption liliacée (± œdémateuse) des paupières supérieures, signe de la manucure, éruption érythématosquameuse de la face d’extension des MCP et IPP, coude, genoux (papules et signes de Gottron), érythème des zones photosensibles Critères d’exclusion Déficit moteur évocateur de myosite à inclusions [4] : déficit asymétrique et sélectif, touchant préférentiellement les biceps, cubitaux antérieurs et fléchisseurs des doigts, quadriceps et tibiaux antérieurs Déficit des muscles oculomoteurs, dysarthrie isolée, atteinte préférentielle des extenseurs de nuque par rapport aux fléchisseurs de nuque. Myopathie toxique, endocrinopathie (hypo- ou hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie), amylose, histoire familiale de dystrophie musculaire ou de neuropathie motrice proximale) Élévation des enzymes musculaires (CPK) Autres critères paracliniques Électromyographie Critères d’inclusion Abondance de l’activité de fibrillation de repos Nombreux potentiels spontanés provenant de fibres musculaires isolées, potentiels de fibrillation, potentiels lents de dénervation, salves pseudomyotoniques Lors de la contraction volontaire : réduction de la durée, et accessoirement de l’amplitude des potentiels d’unité motrice (PUM), présence d’indentations sur les phases montantes et descendantes des PUM Critères d’exclusion Salves myotoniques suggérant une dystrophie myotonique ou une chanelopathie Analyse morphométrique montrant une augmentation de la durée ou de l’amplitude des PUM Diminution du recrutement des PUM IRM musculaire Présence d’hypersignaux intramusculaires (œdème) diffus ou focaux, en séquence gadolinium, fat-sat T2 ou STIR Autoanticorps spécifiques des myosites dans le sérum Biopsie musculaire Infiltrat inflammatoire T endomysial entourant et envahissant des fibres musculaires non nécrotiques (tunnellisation myocytaire) Lymphocytes T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires non nécrotiques ou expression myocytaire diffuse du complexe MHC-I Atrophie périfasciculaire Dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires, ou réduction de la densité capillaire, ou inclusions tubuloréticulaires dans les cellules endothéliales en microscopie électronique, ou expression du MHC-I par les fibres périfasciculaires Infiltrat inflammatoire T périvasculaire, périmysial Infiltrats inflammatoires dispersés T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires non nécrotiques Nécrose musculaire prédominante sur le plan histologique. Les cellules inflammatoires sont rares sans infiltrat périmysial ou périvasculaire net. Des dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires ou des capillaires en tuyau de pipe en microscopie électronique sont possibles, en règle sans inclusions tubuloréticulaires dans les cellules endothéliales Vacuoles bordées, fibres rouges déchiquetées (RRR), fibres cytochrome oxydase négatives, suggérant une myosite à inclusions Dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans le sarcolemme de fibres musculaires non-nécrotiques, et autres éléments en faveur d’une dystrophie musculaire en immunopathologie DM : dermatomyosite ; CPK : créatine phosphokinase ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ; PUM : potentiels d’unité motrice ; STIR : short TI inversion-recovery ; RRR : ragged red fibers ; MAC : complexe d’attaque membranaire ; MHC : major histocompatibility complex. “ Point fort Les critères de classifications des connectivites sont utilisés en recherche clinique pour constituer des séries homogènes de patients, il ne s’agit donc pas à proprement parler de critères diagnostiques. Critères de classification des myosites inflammatoires primitives Différents groupes de critères sont utilisés. Les anciens critères de Bohan et Peter, qui dataient de 1975, sont progressivement remplacés par les critères de l’European Neuromuscular Centre [3] , qui ont été présentés en 2003 (Tableau 3). Les différents types de myosite inflammatoire sont définis en fonction de combinaison des critères précédents (Tableau 4) [4] . Critères de classification du lupus systémique Les critères actuellement utilisés sont ceux publiés de l’American College of Rheumatology, qui ont été révisés en 1997 (Tableau 1) [1] . Critères de classification du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Les critères actuellement utilisés sont ceux proposés en 2002 par le groupe de consensus américano-européen (Tableau 2) [2] . Critères de classification de la sclérodermie systémique Les principaux critères de classification de la sclérodermie systémique sont ceux, déjà anciens, de l’American College of Rheumatology (Tableau 5) [5] . Ces critères étant peu sensibles, il a été plus récemment proposé de distinguer plusieurs sous-types de sclérodermie systémique, en particulier pour les formes débutantes (Tableau 6) [6] .
    • Tableau 4. Différents types de myosite inflammatoire. Polymyosite Polymyosite certaine Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Critères de biopsie musculaire incluant a, et excluant c, d, h, i Polymyosite probable Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Autres critères paracliniques (1 des 3) Critères de biopsie musculaire incluant b, et excluant c, d, g, h, i Dermatomyosite Dermatomyosite certaine Tous les critères cliniques Critères de biopsie musculaire incluant c Dermatomyosite probable Tous les critères cliniques Critères de biopsie musculaire incluant d ou e, ou élévation des enzymes musculaires CPK, ou autres critères paracliniques (1 des 3) Dermatomyosite amyopathique Rash typique de DM : érythème liliacé héliotrope des paupières, signe de la manucure, papules de Gottron Biopsie cutanée objectivant une réduction de la densité capillaire, des dépôts de MAC dans les artérioles et capillaires de la jonction dermo-épidermique Pas de déficit moteur musculaire Taux normaux de CPK EMG Normal Biopsie musculaire, si elle est faite, montrant l’absence de critères caractéristiques de DM certaine ou probable Dermatomyosite possible sine dermatitis Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Autres critères paracliniques (1 des 3) Critères de biopsie musculaire incluant c ou d Myosite non spécifique Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Autres critères paracliniques (1 des 3) Critères de biopsie musculaire incluant e ou f, et excluant les autres critères Myopathie nécrosante dysimmunitaire Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané Élévation des enzymes musculaires CPK Autres critères paracliniques (1 des 3) Critères de biopsie musculaire incluant g, et excluant les autres critères Myosite à inclusions cf. [4] DM : dermatomyosite ; CPK : créatine phosphokinase ; EMG : électromyogramme ; MAC : complexe d’attaque membranaire. Tableau 5. Critères de classification de la sclérodermie systémique. Critère majeur Sclérodermie proximale : modification sclérodermique typique de la peau (tendue, épaissie, indurée, ne prenant pas le godet), touchant la face, le cou, le tronc ou la partie proximale des membres supérieurs ou inférieurs Critères mineurs Sclérodactylie Cicatrice déprimée d’un doigt ou ulcération de l’extrémité d’un doigt Fibrose pulmonaire des bases Le diagnostic de sclérodermie systémique est posé devant un critère majeur ou deux critères mineurs. Tableau 6. Sous-types de sclérodermie systémique, en particulier pour les formes débutantes. Sclérodermies systémiques limitées (lSSc) Phénomène de Raynaud documenté objectivement + - soit une anomalie à la capillaroscopie (dilatation capillaire et/ou zone avasculaire) - soit présence d’Ac spécifiques de sclérodermie Si le phénomène de Raynaud est uniquement subjectif, l’association d’anomalies capillaroscopiques et d’autoanticorps à un titre > 1/100 est nécessaire pour définir la sclérodermie limitée Sclérodermies systémiques cutanées limitées (lcSSc) Si la sclérose cutanée ne remonte pas au-dessus des coudes et des genoux et épargne le tronc Sclérodermies systémiques cutanées diffuses (dcSSc) Si la sclérose cutanée remonte au-dessus des coudes ou des genoux ou atteint le tronc ISSc : sclérose systémique cutanée limitée ; IcSSc : sclérodermie systémique à extension cutanée limitée ; dcSSc : sclérodermie cutanée diffuse ; Ac : anticorps.
    • Tableau 7. Critères de classification du syndrome de Sharp. Critères majeurs Présence d’anticorps anti-RNP à un taux élevé Phénomène de Raynaud Critères mineurs Synovite Myosite Doigts boudinés [2] [3] Le diagnostic est posé avec deux critères majeurs et deux critères mineurs. Critères de classification du syndrome de Sharp [4] Même si différents jeux de critères existent, ceux habituellement utilisés ont été proposés par Kahn (Tableau 7) [7] . [5] Références [1] Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725. [6] [7] Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, et al., European Study Group on Classification Criteria for Sjogren’s Syndrome. Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61: 554–8. Hoogendijk JE, Amato AA, Lecky BR, Choy EH, Lundberg IE, Rose MR, et al. 119th ENMC International Workshop: Trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies, with the exception of inclusion body myositis. 10-12 October 2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2004;14: 337–45. Griggs RC, Askanas V, DiMauro S, Engel A, Karpati G, Mendell JR, et al. Inclusion body myositis and myopathies. Ann Neurol 1995;38:705–13. Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980;23:581–90. LeRoy EC, Medsger Jr TA. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001;28:1573–6. Kahn MF, Appelbom T. Syndrome de Sharp et connectivite mixte. In: Kahn MF, Peltier AP, editors. Maladie systémique. Paris: Flammarion; 1991. p. 545-46.
    • Lupus érythémateux systémique L. Arnaud, Z. Amoura Prototype de la maladie auto-immune non spécifique d’organe, le lupus érythémateux systémique (LES) est un syndrome caractérisé cliniquement par l’association de manifestations protéiformes et biologiquement par la présence presque constante d’anticorps dirigés contre divers constituants du noyau (anticorps antinucléaires). Le LES survient 85 fois sur 100 chez la femme, généralement en période d’activité ovarienne. Les atteintes organiques sont multiples, et la maladie évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission. On distingue des formes bénignes ambulatoires, principalement cutanéoarticulaires et des formes viscérales graves. Le LES étant une maladie chronique, il justifie un traitement de fond : les antimalariques de synthèse. L’intensité du traitement des poussées est adaptée à la gravité de la maladie : le traitement des poussées cutanéoarticulaires repose sur l’aspirine, les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antimalariques de synthèse. Le traitement des atteintes viscérales passe par une corticothérapie générale, souvent associée à un immunosuppresseur. La surveillance biologique comporte des examens usuels dont la recherche régulière d’une protéinurie et le dosage répété des anticorps anti-ADN natifs et du complément (CH50, C3, C4). La réapparition d’anomalies immunologiques après une période de normalisation fait craindre une exacerbation clinique. Le pronostic du LES s’est considérablement amélioré au cours de la dernière décennie, le taux de survie à 10 ans étant d’environ 93 %. La mortalité résulte soit du LES ou d’un syndrome des antiphospholipides (SAPL) associé, soit de complications favorisées par le traitement : infections notamment opportunistes, athérosclérose accélérée et néoplasies. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Lupus systémique ; Manifestations cliniques du lupus Plan ■ ■ Introduction Signes cliniques et éléments du diagnostic Manifestations générales Manifestations dermatolologiques Manifestations rhumatologiques Manifestations rénales Manifestations neuropsychiatriques Manifestations cardiaques Manifestations vasculaires Manifestations respiratoires Manifestations hépato-gastro-entérologiques Manifestations ophtalmologiques 2 2 2 3 4 4 4 4 5 5 5 ■ Anomalies biologiques Protéines de l’inflammation Manifestations hématologiques Anomalies sérologiques 5 5 5 5 ■ Situations particulières au cours du lupus Grossesse Lupus induits 6 6 6 ■ Diagnostic 6 ■ Évolution et pronostic 6 7 7 7 8 ■ Surveillance clinique et biologique du lupus 8 ■ Conclusion 8 1 ■ Traitement Éducation du patient lupique Principales modalités thérapeutiques Cas particuliers Introduction Prototype de la maladie auto-immune non spécifique d’organe, le lupus érythémateux systémique (LES) est un syndrome caractérisé cliniquement par l’association de manifestations protéiformes et biologiquement par la présence presque constante d’anticorps dirigés contre divers constituants du noyau (anticorps antinu¸ cléaires). En l’absence de données épidémiologiques francaises, on estime en France l’incidence à approximativement trois à quatre nouveaux cas annuels pour 100 000 et la prévalence à 35 pour 100 000 (inférieure au seuil de 1 pour 2 000 définissant les maladies rares). Le LES survient 85 fois sur 100 chez la femme, généralement en période d’activité ovarienne. Le LES pédiatrique représenterait 5 % à 10 % environ de l’ensemble des LES. Un médecin généraliste a toutes les chances d’en rencontrer plusieurs cas
    • au cours de son exercice. La première étape est la confirmation du diagnostic. Cette prise en charge initiale du patient atteint de LES est ainsi souvent assurée en ambulatoire. Compte tenu de la rareté de la maladie et de l’impact pronostique de la précocité de la prise en charge, il est préférable de faire confirmer le diagnostic par un collègue hospitalier ayant l’expérience du LES (centres de référence, centres de compétences, et leurs réseaux de correspon¸ dants). Les recommandations francaises relatives au diagnostic et au traitement du lupus systémique sont synthétisées dans un protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) dédié [1] . Manifestations dermatolologiques Les manifestations dermatologiques, fréquentes et variées (Fig. 1), ont un intérêt diagnostique majeur. On distingue les lésions suivantes. Lésions lupiques « spécifiques » Certaines lésions lupiques sont dites « spécifiques » du fait d’une histologie évocatrice de lupus. Elles prédominent sur les zones exposées en raison de leur fréquente photosensibilité. Lésions aiguës “ Point important Le lupus systémique est une maladie polymorphe, qui touche surtout, mais pas exclusivement, la femme en période d’activité ovarienne. Signes cliniques et éléments du diagnostic Les atteintes organiques sont multiples. Elles sont résumées dans le Tableau 1 [2] . Manifestations générales Les signes généraux sont la fièvre, l’asthénie, l’amaigrissement, avec parfois une splénomégalie ou des adénopathies périphériques lors des poussées marquées. Tableau 1. Fréquence relative des manifestations cliniques du lupus au stade initial et au cours de l’évolution de la maladie sur 1 000 patients (d’après Cervera [2] ). Stade initial (%) Au cours de l’évolution (%) Rash malaire 40 58 Lupus discoïde 6 10 Ulcérations orales 11 24 Photosensibilité 29 45 Arthrites 69 84 Sérites (pleurésie, péricardite) 17 36 Néphropathie 16 39 Atteinte neurologique 12 27 Syndrome de Raynaud 18 34 Livedo reticularis 5 14 Myosite 4 9 Fièvre 36 52 Atteinte pulmonaire 3 3 Syndrome sec 5 16 Adénomégalie 7 12 Chorée 1 2 Thromboses 4 14 Thrombopénie 9 22 Anémie hémolytique 4 8 Les lésions aiguës, d’évolution parallèle à celle des poussées de LES, sont les suivantes : • l’érythème en « loup » ou vespertilio, plus ou moins squameux, typique par sa localisation, sur les joues et le nez, respectant relativement les sillons nasogéniens, s’étendant souvent sur le front, les orbites, le cou dans la zone du décolleté. L’œdème, parfois important, peut gêner l’ouverture des yeux. L’atteinte est parfois diffuse, avec des lésions morbilliformes, papuleuses, eczématiformes ou bulleuses. Sur le dos des doigts, les lésions lupiques atteignent surtout les zones interarticulaires ; • les lésions buccales érosives de lupus aigu doivent être recherchées. Toutes ces lésions ont une évolution parallèle à celle des poussées systémiques. Elles régressent sans cicatrice en dehors d’une possible hyperpigmentation séquellaire chez le sujet à peau pigmentée. Lésions subaiguës Les lésions subaiguës, dont l’évolution est indépendante des poussées de LES, sont fortement associées à la présence d’anticorps anti-SSA/Ro (7 % à 21 % des LES). Elles prédominent dans la moitié supérieure du corps et sont de type annulaire ou psoriasiforme. Les lésions disparaissent le plus souvent sans cicatrice avec parfois une hypochromie séquellaire. Le lupus érythémateux cutané subaigu peut être induit par des médicaments. Lésions chroniques Les lésions chroniques (laissant des cicatrices) comprennent : • le lupus discoïde, le plus fréquent (10 % à 20 % des LES) : plaques bien limitées associant trois lésions élémentaires : érythème parcouru de fines télangiectasies, squames plus ou moins épaisses s’enfoncant en clou dans les orifices folliculaires, atrophie cica¸ tricielle définitive. Elles sont souvent multiples et symétriques, surtout localisées au visage sur l’arête du nez, les pommettes, avec parfois une disposition en « aile de papillon », les régions temporales et l’ourlet des oreilles, et sur le cuir chevelu avec alopécie cicatricielle définitive. L’atteinte palmoplantaire peut être érosive, très douloureuse, particulièrement résistante aux traitements, invalidante sur le plan fonctionnel, gênant la marche en cas de lésions plantaires et empêchant toute activité manuelle en cas de lésions palmaires. L’atteinte unguéale est rare, à l’origine de dystrophies pseudolichéniennes. Les lésions buccales simulent un lichen cliniquement et histologiquement ; • le lupus tumidus : un ou plusieurs placards nettement saillants, arrondis ou ovalaires, de teinte rouge violacé, à bords nets comme « tracés au compas », de consistance œdémateuse, sans hyperkératose folliculaire visible à l’œil nu ; • le lupus engelure : simule cliniquement des engelures, persistant cependant au-delà de la saison froide ; • la panniculite : nodules ou plaques infiltrées de taille variable, évoluant vers une lipoatrophie en cupule permettant un diagnostic rétrospectif ; • les lésions lupiques non spécifiques : ◦ lésions vasculaires secondaires à une atteinte vasculaire inflammatoire (lésions urticariennes) ou thrombotique (livedo, nécrose cutanée extensive), ◦ lésions non vasculaires : l’alopécie diffuse (non cicatricielle contrairement à l’atteinte discoïde) est la plus fréquente, contemporaine des poussées de LES ou survenant 3 mois après, pouvant donner un cuir chevelu clairsemé, disparaissant progressivement après traitement.
    • A B C D Figure 1. Principales manifestations dermatologiques du lupus systémique. A. Lupus érythémateux aigu (atteinte digitale), caractérisé par l’atteinte préférentielle des régions interarticulaires. B. Lupus érythémateux subaigu, caractérisé par son aspect annulaire à contours polycycliques avec un centre hypopigmenté. C. Lupus discoïde avec atrophie cicatricielle. D. Lupus érythémateux aigu (vespertilio), caractérisé par son aspect érythémateux, maculopapuleux et squameux, plus ou moins œdémateux, à bordure émiettée. “ Point important Les manifestations dermatologiques sont très fréquentes au cours du lupus systémique. Elles sont polymorphes, et peuvent ou non témoigner d’une poussée de la maladie. Manifestations rhumatologiques Les manifestations articulaires sont fréquentes (plus de 80 % des cas) et souvent inaugurales. Il s’agit le plus souvent : • d’arthralgies ; • d’arthrites vraies : ◦ aiguës, le plus souvent polyarthrite touchant surtout les petites articulations des mains (métacarpophalangiennes, interphalangiennes proximales), les poignets, les genoux et les chevilles, parfois associées à des ténosynovites (le plus souvent des fléchisseurs), ◦ chroniques, beaucoup plus rarement (polyarthrites ou plus rarement oligoarthrites), habituellement non destructrices, ◦ rares, arthropathies déformantes liées à des lésions capsulaires et ligamentaires se traduisant par des subluxations réductibles des doigts appelées rhumatisme de Jaccoud. Les manifestations osseuses, généralement plus tardives que les atteintes articulaires, sont de deux types : • ostéonécroses aseptiques, touchant les têtes épiphysaires surtout des fémurs et des humérus. Elles peuvent être asymptomatiques, découvertes systématiquement lors d’une IRM. Elles peuvent être liées à la corticothérapie, ou au lupus per se, notamment en cas de syndrome des antiphospholipides ; • ostéopathie fragilisante (ostéoporose) parfois fracturaire, secondaire à une corticothérapie et à d’autres facteurs (carence en vitamine D, apport insuffisant en calcium, réduction de l’activité physique, ménopause précoce induite par un immunosuppresseur). Concernant les manifestations musculaires, les myalgies diffuses sont assez fréquentes alors qu’une myosite confirmée histologiquement est beaucoup plus rare. “ Point important Les manifestations articulaires sont très fréquentes au cours du lupus systémique. Bien qu’invalidantes, ces manifestations n’occasionnent que rarement la survenue d’un rhumatisme déformant (à la différence de la polyarthrite rhumatoïde non traitée).
    • Manifestations rénales L’atteinte rénale survient souvent lors des premières années. La fréquence de cette atteinte rénale est estimée par les paramètres biologiques usuels à 40 % des patients. Le plus souvent, les manifestations cliniques initiales de cette atteinte rénale sont assez pauvres, et c’est la surveillance systématique des urines, par recherche d’une protéinurie, au minimum à chaque consultation par bandelette urinaire, qui permet de la révéler. Plus rarement, certains signes cliniques (asthénie importante, œdème des membres inférieurs, hypertension artérielle) motivent la réalisation d’une bandelette urinaire et d’examens biologiques. Classiquement, l’atteinte rénale survient dans les premières années et revêt une importance pronostique majeure. Elle peut aussi être tardive : la recherche répétée d’une protéinurie s’impose tout au long de l’évolution. La biopsie, réalisée par voie percutanée ou transjugulaire, est indiquée devant une protéinurie supérieure à 0,5 g/j. L’étude histologique montre des anomalies principalement glomérulaires, mais aussi tubulo-interstitielles et parfois vasculaires. Les lésions actives, susceptibles de régresser sous traitement, sont distinguées des lésions inactives, irréversibles. La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)/International Society of Nephrology reconnaît six classes. L’évolutivité du lupus tend à diminuer quand la néphropathie aboutit, malgré le traitement, à une insuffisance rénale terminale, cette éventualité étant devenue assez rare. Les taux de survie en hémodialyse sont bons et les récidives de néphropathie lupique après transplantations rares. “ Point important • Les manifestations rénales sont assez fréquentes au cours du lupus (environ 40 % des patients). Il existe six classes de néphropathies lupiques, de pronostic différent. La recherche répétée d’une protéinurie (à l’aide d’une simple bandelette urinaire) s’impose tout au long de l’évolution. • La biopsie, réalisée par voie percutanée ou transjugulaire, est indiquée devant une protéinurie supérieure à 0,5 g/j. Manifestations neuropsychiatriques Les manifestations neurologiques sont fréquentes, mais extrêmement hétérogènes dans leur expression clinique : 19 syndromes ont été définis par le collège américain de rhumatologie (12 syndromes neurologiques centraux et sept syndromes neurologiques périphériques). Parmi les atteintes centrales les plus sévères, on distingue schématiquement : • crises comitiales (15 %) de tous types, dépourvues de signification péjorative quand elles sont isolées (associées à la présence d’anticorps antiphospholipides). Elles peuvent précéder les autres manifestations systémiques de plusieurs années, posant alors le problème d’un lupus induit par les anticomitiaux ; • manifestations focales dominées par les accidents vasculaires cérébraux constitués ou transitoires, essentiellement ischémiques et fortement associés à la présence d’anticorps antiphospholipides. En l’absence de traitement, ils comportent un risque majeur de récidive à court ou à moyen terme ; • manifestations diffuses : troubles mnésiques et cognitifs fréquents, mais généralement mineurs, troubles de conscience d’importance variable. De nombreux syndromes psychiatriques, parfois graves et révélateurs et pouvant comporter un risque suicidaire, ont été rapportés. L’expression psychiatrique la plus typique du neurolupus se manifeste précocement dans l’histoire de la maladie, est parfois révélatrice du lupus, et peut associer syndrome hallucinatoire, syndrome délirant et syndrome confusionnel chez un sujet jeune ayant éventuellement d’autres signes de poussée lupique. Des syndromes catatoniques, des troubles de la personnalité ou obsessionnels compulsifs ont été également décrits. Les manifestations directement liées au LES doivent être distinguées des complications psychiatriques de la corticothérapie et des états anxiodépressifs de rencontre. Une éventuelle induction du lupus par les traitements psychotropes, en particulier phénothiazines, est évoquée quand les troubles psychiques précèdent de longue date les autres manifestations du LES. Attribuer des troubles psychiatriques au LES peut être difficile, en particulier lorsque les symptômes sont exclusivement psychiatriques. La symptomatologie est peu typique. L’origine iatrogène des troubles psychiatriques est à évoquer de principe en sachant que ces manifestations surviennent dans les 15 premiers jours de traitement dans plus de 50 % des cas. Les éléments en faveur de l’imputabilité des corticoïdes dans les troubles psychiatriques sont principalement la dose utilisée (plus de 0,5 mg/kg par jour d’équivalent prednisone) et la chronologie (instauration du traitement ou augmentation récente des doses). Les doses supérieures à 60 mg/j s’associent à des troubles psychologiques chez 30 % à 57 % des patients. Les symptômes psychotiques comme les hallucinations visuelles ou auditives et les épisodes maniaques sont beaucoup moins fréquents que l’anxiété, l’insomnie ou l’irritabilité. Les autres traitements utilisés dans le LES ne sont qu’exceptionnellement associés à des manifestations psychiatriques isolées : chloroquine ou mycophénolate mofétil. Manifestations cardiaques L’atteinte des trois tuniques est possible : • péricardite ; • myocardite ; • valvulopathie mitrale ou aortique à type d’épaississement diffus ou localisé (endocardite de Libman-Sacks), fortement associée à la présence d’antiphospholipides (APL) ; • insuffisance coronarienne rare, résultant de thromboses dans le cadre d’un syndrome des antiphospholipides (SAPL) et/ou d’une athérosclérose accélérée par la corticothérapie prolongée et/ou par un contrôle insuffisant du LES. “ Point important La péricardite est une manifestation clinique fréquente du lupus systémique. Elle ne doit pas être confondue avec les autres causes de douleurs thoraciques, en particulier l’embolie pulmonaire, qui doit être d’autant plus facilement évoquée qu’il existe des anticorps antiphospholipides associés. Manifestations vasculaires On distingue les manifestations vasculaires suivantes : • le phénomène de Raynaud fréquent (35 %), mais rarement compliqué ; • l’hypertension artérielle souvent présente en cas de glomérulopathie grave, de forte corticothérapie, voire de microthromboses intrarénales ; • les thromboses veineuses, artérielles, ou microvasculaires, parfois révélatrices, fortement associées à la présence d’anticorps antiphospholipides et spontanément récidivantes dans le cadre d’un SAPL : ◦ les atteintes veineuses concernant surtout les veines profondes des membres, mais avec une relative prédominance pour les sièges atypiques (veines sus-hépatiques, surrénaliennes, membres supérieurs, etc.),
    • ◦ les atteintes artérielles affectant principalement les vaisseaux intracrâniens, mais comportant aussi des infarctus viscéraux de gravité variable. Manifestations respiratoires Les manifestations respiratoires peuvent toucher tous les compartiments du système respiratoire (plèvre, parenchyme pulmonaire, voies aériennes, circulation pulmonaire et muscles respiratoires), mais les atteintes pleurales dominent. On distingue : • l’atteinte pleurale avec ou sans épanchement (pleurite « sèche »), manifestation respiratoire la plus fréquente. Elle peut être asymptomatique ou donner une douleur thoracique, une toux sèche, de la fièvre et une dyspnée. Une pleurésie est observée dans 25 % des cas, uni- ou bilatérale, exsudative et lymphocytaire (devant faire éliminer une embolie pulmonaire et/ou une infection) ; • plus rarement, l’hypertension pulmonaire : sa prévalence est estimée entre 2,8 % et 14 % au diagnostic en fonction des séries et des critères diagnostiques. Dans les séries où le diagnostic d’hypertension pulmonaire (HTP) est porté après cathétérisme droit, il s’agit, pour la moitié des cas, d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) alors qu’une cause secondaire est identifiée pour l’autre moitié : postembolique, cause cardiaque gauche. L’HTAP est une complication grave du LES [3] ; • les atteintes pulmonaires parenchymateuses de traduction clinique inconstante : toux, dyspnée, parfois hémoptysie ou anomalies auscultatoires. La survenue d’une pneumopathie au cours d’un LES traité impose d’écarter une origine infectieuse, notamment tuberculeuse. Ces atteintes parenchymateuses peuvent être : ◦ pneumopathies interstitielles diffuses chroniques, râles crépitants à l’auscultation, l’hippocratisme digital y est rare, ◦ pneumopathie lupique aiguë, ◦ hémorragie intra-alvéolaire (HIA), ◦ le syndrome des poumons rétractés ou shrinking lung syndrome, rare, mais caractéristique du LES. Sa physiopathologie est complexe et encore mal élucidée, combinant vraisemblablement une atteinte du nerf phrénique, des adhérences pleurales et une myosite diaphragmatique. L’atteinte diaphragmatique est souvent bilatérale et responsable d’une dyspnée progressive, avec orthopnée, et des douleurs bibasales d’allure pleurale. Une fièvre et une toux sont plus rares. L’examen clinique peut mettre en évidence une diminution de murmure vésiculaire des bases, une diminution de l’ampliation thoracique ou une respiration abdominale paradoxale. Manifestations hépato-gastro-entérologiques Les manifestations hépato-gastro-entérologiques sont rarement spécifiques de la maladie, plus souvent conséquence des traitements : hépatomégalie, dysphagie, douleurs abdominales, parfois accompagnées de nausées, voire de vomissements. Elles relèvent de causes variées (ulcère gastroduodénal, péritonite, infarctus mésentérique, pancréatite, etc.). L’approche diagnostique doit donc être indépendante de la maladie lupique. Une corticothérapie est susceptible de gommer les signes péritonéaux. Certaines manifestations sont toutefois liées à l’activité spécifique de la maladie : • ascite dans le cadre d’une sérite, témoignant de l’activité de la maladie lupique ; • pancréatite aiguë pouvant survenir au cours d’une poussée lupique inaugurale, notamment dans les formes pédiatriques ; • entérite ou « vascularite » mésentérique lupique ; • thromboses des vaisseaux digestifs dans le cadre du SAPL : syndrome de Budd-Chiari, thrombose mésentérique ou porte ; • hépatopathie : hépatite lupique dont l’individualisation est discutable ; • stéatohépatite (corticoïdes), hépatite médicamenteuse (acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], statines, méthotrexate, azathioprine, léflunomide, etc.), cholestase, atteinte vasculaire (foie cardiaque, péliose, hyperplasie nodulaire régénérative, artérite, etc.). Manifestations ophtalmologiques On distingue : • les atteintes oculaires diverses : rétinite dysorique latente et aspécifique, neuropathie optique, thrombose artérielle ou veineuse rétinienne, uvéites, épisclérites, sclérites ; • l’association à un syndrome sec oculaire dans le cadre d’un syndrome de Gougerot-Sjögren ; • le risque de toxicité oculaire des amino-4-quinoléines pratiquement nul quand les règles de prescription et de surveillance sont respectées. Anomalies biologiques Protéines de l’inflammation Les poussées comportent généralement une élévation du fibrinogène et de l’orosomucoïde alors qu’une baisse de l’haptoglobine traduit une hémolyse associée. La C reactive protein (CRP) reste peu élevée, sauf en cas de sérite (péricardite, pleurite, etc.) ou d’infection concomitante. Une hypergammaglobulinémie polyclonale isolée peut entraîner une élévation durable de la vitesse de sédimentation (VS) dans un lupus calme, notamment en cas de syndrome de Gougerot-Sjögren associé. “ Point important Sauf sérite (péricardite, pleurite.) ou infection concomitante, la CRP reste peu élevée en cas de poussée lupique. Le diagnostic de poussée de lupus systémique ne doit donc en aucun cas être réfuté devant la normalité de ce paramètre. Manifestations hématologiques Les manifestations hématologiques peuvent concerner les trois lignées : • une anémie inflammatoire accompagne les poussées marquées. Une anémie hémolytique auto-immune à test de Coombs positif immunoglobuline G (IgG)-complément (5-10 %), souvent corticosensible, est parfois révélatrice. Les autres causes d’anémie (carence martiale, insuffisance rénale, érythroblastopénie, hypothyroïdie associée, microangiopathie thrombotique, syndrome d’activation macrophagique, etc.) sont plus rares ; • une leucopénie modérée, résultant d’une lymphopénie T et parfois d’une neutropénie est fréquente ; • une thrombopénie périphérique (15 % à 25 %) accompagne parfois les poussées et peut précéder le LES. Souvent latente, parfois responsable d’un simple purpura, rarement d’hémorragies viscérales, cette thrombopénie, liée à la présence d’anticorps antiplaquettaires, n’est pas toujours corticosensible ; • les troubles de l’hémostase sont dominés par la présence d’un anticoagulant circulant de type lupique (25 %). Anomalies sérologiques Les anomalies sérologiques sont dominées par la présence de facteurs antinucléaires (FAN). Les FAN sont généralement dépistés par immunofluorescence indirecte sur cellules Hep2. Leur présence à titre élevé est pratiquement constante au cours du LES, mais elle est peu spécifique, car également retrouvée dans d’autres connectivites, certaines hépatopathies et hémopathies, voire chez certains sujets sains. Au cours du LES, divers aspects de fluorescence sont possibles : • homogène : le plus fréquent, évocateur si le titre est supérieur à 1/500 ; • périphérique : rare, mais plus spécifique ;
    • • moucheté : lié à la présence d’anticorps dirigés contre un ou plusieurs antigènes nucléaires solubles. Cet aspect s’observe aussi dans d’autres connectivites ; • nucléolaire : rare dans le LES, plus fréquent dans la sclérodermie. La présence de FAN ne constituant qu’un test d’orientation, il est indispensable de préciser leur spécificité. La recherche d’anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) bicaténaire (ou natif) par le test radio-immunologique de Farr, immunofluorescence sur Crithidia luciliae ou test enzyme linked immunosorbent assay (Elisa), est un examen moins sensible (70 % à 85 %) que l’étude des FAN, mais beaucoup plus spécifique du LES, dont il constitue l’élément-clé du diagnostic biologique. En outre, le test de Farr est bien corrélé à l’existence d’une atteinte rénale grave et à l’évolutivité du LES. Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles (anticorps anti-extractible nuclear antigens [ENA] ou extrait de cellules thymiques [ECT]) sont détectés par immunoprécipitation, Elisa ou Blot. On en distingue divers types, parfois associés : • anticorps anti-Sm, peu fréquents (20 %), mais hautement spécifiques ; • anticorps anti-Ro/SSA, et anticorps anti-La/SSB plus rares, dirigés contre des antigènes nucléaires et cytoplasmiques, rencontrés au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren et/ou du LES, notamment dans le lupus subaigu et le lupus néonatal ; • anticorps antiribonucléoprotéines (anti-RNP), présents dans 30 % des LES et constamment par définition dans le syndrome de Sharp (une forme de connectivite mixte). Divers autoanticorps distincts des FAN sont souvent rencontrés : facteur rhumatoïde (20 %), anticorps antihématies, antiplaquettes, antilymphocytes, antipolynucléaires, anticorps antiphospholipides. L’hypocomplémentémie, fréquente, peut relever de deux mécanismes : • une consommation du complément activé par les complexes immuns, circulants ou tissulaires, entraînant lors des poussées une chute du CH50 et des fractions C3 et C4, liée statistiquement aux atteintes rénales graves ; • un déficit constitutionnel de l’une des fractions du complément. “ Point important La présence de facteurs antinucléaires (FAN) est pratiquement constante au cours du lupus systémique. La recherche d’anticorps anti-ADN bicaténaire (ou natif) par le test radio-immunologique de Farr, immunofluorescence sur Crithidia luciliae ou test Elisa, est un examen moins sensible (70 % à 85 %) que l’étude des FAN, mais beaucoup plus spécifique du LES, dont il constitue l’élément clé du diagnostic biologique. Situations particulières au cours du lupus Grossesse Le risque de poussée lupique maternelle est important si la maladie est évolutive au début de la grossesse ou s’il existe une néphropathie. À l’inverse, la grossesse est autorisée si le lupus est en rémission depuis plus de 6 mois, avec une fonction rénale normale ou peu altérée. Les risques pour le fœtus sont divers. La présence d’APL chez la mère expose au risque d’avortements itératifs ou de mort fœtale. Le lupus néonatal (bloc auriculoventriculaire complet, éruption cutanée néonatale transitoire) est lié à la présence maternelle d’anticorps anti-Ro/SSA. Enfin, les risques de prématurité, de retard de croissance et de mortinatalité sont accrus chez les enfants de mère lupique. Lupus induits Les lupus induits sont secondaires à l’administration prolongée de certains médicaments, essentiellement isoniazide, phénothiazines, quinidine, certains anticonvulsivants, bêtabloqueurs, minocycline, interféron ␣ et anti-tumor necrosis factor (TNF). Les estroprogestatifs sont souvent responsables de poussées lupiques et/ou de thromboses. Les lupus induits associent des signes généraux d’importance variable et des manifestations rhumatologiques, pleuropulmonaires et/ou péricardiques. Les atteintes cutanées, rénales et neurologiques sont rares, de même que la présence d’anticorps anti-ADN natif et d’une hypocomplémentémie. L’arrêt du médicament inducteur fait généralement régresser les manifestations cliniques en quelques semaines, la rétrocession des anomalies biologiques étant plus lente. Diagnostic Des critères de classification ont été élaborés en 1982 par l’Association américaine de rhumatologie [4] puis révisés en 1997 (Tableau 2) [5] . Il ne s’agit toutefois que d’une analyse statistique établie à partir d’un recrutement rhumatologique et certains critères ont été certainement surévalués aux dépens d’autres. Cette analyse peut donc ne pas s’appliquer à un patient donné et le sens clinique du médecin doit toujours prévaloir. Plusieurs critères de classification du LES peuvent être observés dans un SAPL réellement primaire. “ Point important Les critères de classification du lupus ne sont pas des critères diagnostiques. De fait, le sens clinique du médecin doit toujours prévaloir. Évolution et pronostic Le LES évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission. On oppose des formes bénignes ambulatoires, principalement cutanéoarticulaires et des formes viscérales graves. L’activité de la maladie s’atténue après la ménopause. La surveillance biologique comporte des examens usuels dont la recherche régulière d’une protéinurie et le dosage répété des anticorps anti-ADN et du complément (CH50, C3, C4). La réapparition d’anomalies immunologiques après une période de normalisation fait statistiquement craindre une exacerbation clinique. Le pronostic du LES s’est considérablement amélioré, le taux de survie à 10 ans étant d’environ 93 %. La maladie est plus sévère en cas de début pédiatrique, chez les sujets à peau noire et dans le sexe masculin. La mortalité résulte soit du LES ou d’un SAPL associé, soit de complications favorisées par le traitement : infections notamment opportunistes, athérosclérose accélérée et néoplasies. “ Point important Le lupus est une maladie chronique qui évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission. Le plus souvent, l’activité de la maladie s’atténue après la ménopause. La surveillance clinique et biologique doit être réalisée régulièrement au cours du suivi de cette maladie.
    • Tableau 2. Critères de classification du lupus proposés par l’American Rheumatism Association en 1982 révisés en 1997 (Hochberg) [5] . 1. Éruption malaire en « aile de papillon » : érythème malaire fixe, plan ou en relief, tendant à épargner le sillon nasolabial 2. Éruption de lupus discoïde : placards érythématheux surélevés avec des squames kératosiques adhérentes et des bouchons cornés folliculaires Cicatrices atrophiques pouvant apparaître sur des lésions anciennes 3. Photosensibilité : éruption cutanée résultant d’une réaction inhabituelle au soleil, à l’interrogatoire du patient ou observée par le clinicien 4. Ulcérations buccales ou nasopharyngées : ulcérations orales ou nasopharyngées, habituellement douloureuses, observées par un clinicien 5. Polyarthrite non érosive : arthrite non érosive touchant au moins deux articulations périphériques, caractérisée par : douleur, augmentation de volume, ou épanchement articulaire 6. Pleurésie ou péricardite : – pleurésie : épanchement pleural patent ou histoire convaincante de douleurs pleurales ou frottement pleural entendu par un clinicien – péricardite : documentée sur un ECG ou frottement péricardique ou mise en évidence de l’épanchement 7. Atteinte rénale : protéinurie supérieure ou égale à 0,5 g/j ou supérieure à 3 croix en l’absence de quantification possible ou cylindres urinaires (globules rouges, hémoglobine, leucocytes, cellules tubulaires ou mixtes) 8. Atteinte neurologique : – convulsions : en l’absence de cause médicamenteuse ou de désordres métaboliques (insuffisance rénale, acidose, déséquilibre électrolytique) – psychose : en l’absence de cause médicamenteuse ou de désordres métaboliques (insuffisance rénale, acidose, déséquilibre électrolytique) 9. Atteinte hématologique : – anémie hémolytique avec hyperréticulocytose – leucopénie (inférieure à 4 000 leucocytes/mm3 ) trouvée à au moins deux reprises – lymphopénie (inférieure à 1 500 lymphocytes/mm3 ) à au moins deux reprises – thrombopénie (inférieure à 100 000 plaquettes/mm3 ) en l’absence de cause médicamenteuse 10. Désordre immunologique : – anticorps anti-ADN positif – présence d’anticorps anti-Sm. Fausse sérologie syphilitique positive depuis au moins 6 mois et confirmée par la négativité du test de Nelson ou du FTA 11. Présence de facteurs antinucléaires à un titre anormal en l’absence de médicaments inducteurs : titre anormal d’anticorps antinucléaire en immunofluorescence ou technique équivalente à n’importe quel moment de l’évolution, en l’absence de médicaments inducteurs du lupus ECG : électrocardiogramme ; ADN : acide désoxyribonucléique ; FTA : fluorescent treponemal antibody. Traitement Le lupus évolue par poussées entrecoupées de rémission. Ces notions doivent toujours être présentes à l’esprit pour déterminer la prise en charge thérapeutique du patient lupique. Le caractère aigu de la maladie, lié à une atteinte organique précise et qui peut avoir des conséquences graves, nécessite une intervention thérapeutique rapide et spécifique afin de contrôler la poussée de la maladie (par exemple : atteinte du système nerveux central se traduisant par des crises comitiales). Le caractère chronique du lupus nécessite l’éducation du patient, des évaluations régulières et la reconnaissance précoce des signes d’évolutivité. Des modifications adaptées du traitement permettent ainsi de prévenir ou de contrôler les poussées évolutives à des stades très précoces (par exemple, protection solaire, contraception adaptée). Éducation du patient lupique Souvent négligée à tort, l’éducation du malade et de sa famille est un élément important de la prise en charge thérapeutique. Elle porte en particulier sur les points suivants : • connaissance des symptômes de la maladie, en précisant les signes d’alarme qui doivent conduire à une consultation. Toute modification ou aggravation de la symptomatologie doit motiver une consultation ; • profil évolutif du LES qui doit être expliqué au patient et les objectifs thérapeutiques qui en découlent. Le patient doit pouvoir reconnaître seul les signes cliniques avant-coureurs de la poussée évolutive et consulter ; • planification des examens de routine ; • effets indésirables possibles des traitements prescrits, risques de l’arrêt intempestif du traitement ; • sensibilisation au respect du calendrier vaccinal ; • nocivité du tabac : facteur de risque cardiovasculaire, interférence avec l’efficacité de l’hydroxychloroquine et augmentation de l’activité du LES ; • mise en garde des risques d’une exposition au soleil. Protection vestimentaire. Nécessité d’une photoprotection passive (évitement de l’exposition solaire directe ou indirecte) et active (application toutes les 2 à 3 heures d’un écran solaire d’indice très élevé sur les régions découvertes, y compris hors de la période estivale) ; • précision des règles de maniement et de surveillance d’un éventuel traitement par antivitamine K ; • information diététique personnalisée : régime pauvre en sel et limité en glucides en cas de corticothérapie ; • encouragement quant à l’activité physique d’entretien quand les circonstances le permettent. La grossesse devant être programmée, une contraception efficace est nécessaire et est évoquée dès la première consultation. Elle est strictement indispensable quand un traitement tératogène est administré (cyclophosphamide, méthotrexate, thalidomide) ; Un cadre associatif dédié est souvent utile, en particulier pour aider certains malades à sortir de leur isolement. Enfin le LES est une affection chronique qui ouvre les droits à une prise en charge au titre des affections de longue durée (ALD 21). Principales modalités thérapeutiques Même si les indications sont à adapter à chaque cas, il est possible de dégager des grandes lignes thérapeutiques. Le LES étant une maladie chronique, il justifie un traitement de fond : les antimalariques de synthèse. L’hydroxychloroquine (Plaquenil® ) est employée à la dose de 400 mg/j si la fonction rénale est normale. Le mode d’action des antimalariques est mal connu, mais leur efficacité au long cours sur l’activité du LES est bien démontrée. L’intensité du traitement des poussées est adaptée à la gravité de la maladie. Le traitement des poussées cutanéoarticulaires repose sur l’aspirine, les autres AINS et les antimalariques de synthèse. À l’inverse, une atteinte cutanée résistante aux antimalariques n’est pas une indication à la corticothérapie générale, mais justifie une thérapeutique dédiée, notamment par le thalidomide. Le traitement des formes viscérales repose sur la corticothérapie. Dans les poussées graves, celle-ci est débutée par la perfusion de 1 g de méthylprednisolone (Solu-Médrol® ) par voie veineuse en 90 minutes après vérification de la kaliémie et de
    • l’électrocardiogramme (ECG). Ces « bolus » sont délivrés pendant 3 jours consécutifs, puis relayés par une corticothérapie orale. La prednisone (Cortancyl® ) est le corticoïde de référence. La posologie est de 1 mg/kg par jour dans les formes graves (glomérulonéphrite proliférative diffuse, thrombopénie, anémie hémolytique) et de 0,5 mg/kg par jour dans les sérites. Les mesures d’accompagnement visent à prévenir certains effets secondaires, notamment l’accélération de l’athérogenèse. Une diététique excluant le sodium et restreignant les apports glucidiques et caloriques est couplée à un strict contrôle des paramètres tensionnels, glucidiques et lipidiques. Une supplémentation potassique est associée aux fortes doses de corticoïdes. L’utilisation raisonnée des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) a réduit les complications digestives. L’ostéoporose est atténuée par l’adjonction de vitamine D, de calcium et de bisphosphonates. Les risques infectieux étant majorés par la corticothérapie, le dépistage et le traitement des foyers bactériens latents sont systématiques, ainsi que la prophylaxie d’une éventuelle anguillulose si le contexte le justifie. La vaccination antigrippale est recommandée [6] . La posologie d’attaque est prescrite pour une durée de 3 à 6 semaines. La régression, progressive, se fait par diminution de 10 % de la dose antérieure tous les 10 à 15 jours. Une corticothérapie d’entretien (0,10 à 0,20 mg/kg par jour) est souvent maintenue plusieurs années, associée à l’hydroxychloroquine. Le sevrage éventuel doit prendre en compte le risque potentiel d’insuffisance surrénale. L’emploi des traitements immunosuppresseurs est limité aux formes viscérales graves ou corticodépendantes en raison de leurs risques (hypoplasie médullaire et infections à court terme, stérilité et oncogenèse possible à long terme) [7, 8] . Divers agents sont utilisés : mycophénolate mofétil (Cellcept® ) 2 à 3 g/j, cyclophosphamide (Endoxan® ) 0,5 à 0,8 g/m2 par voie intraveineuse discontinue, azathioprine (Imurel® ) 2 à 3 mg/kg par jour per os. Dans le traitement des glomérulonéphrites prolifératives, l’adjonction d’un immunosuppresseur à la corticothérapie améliore le pronostic rénal. Le schéma traditionnel (perfusion mensuelle de cyclophosphamide pendant 6 mois puis trimestrielle pendant 2 ans) tend à être remplacé par d’autres protocoles relayant rapidement le cyclophosphamide par l’azathioprine ou le mycophénolate mofétil, voire n’utilisant que ce dernier. La durée de l’immunosuppression est de deux ans, voire plus. Enfin, le méthotrexate est employé dans certaines formes articulaires résistantes. (en particulier créatininémie, protéinurie, uricémie, transaminases, plaquettes, glycémie, anticorps anti-ADN et dosages du complément en prenant en compte son élévation gravidique physiologique). Contraception La grossesse devant être programmée, une contraception efficace est indispensable. Les estroprogestatifs sont formellement contre-indiqués en cas de poussée récente, d’atteinte viscérale même éteinte, d’antécédent de thrombose ou de biologie antiphospholipide positive. Une corticothérapie fait souvent récuser le stérilet en raison du risque infectieux et d’une efficacité peutêtre amoindrie. La contraception repose donc essentiellement sur les micropilules progestatives, l’acétate de chlormadinone (Luteran® ) ou l’acétate de cyprotérone (Androcur® ). Surveillance clinique et biologique du lupus Le médecin généraliste, par sa connaissance de la symptomatologie lupique, doit reconnaître les signes avant-coureurs d’une poussée lupique (arthralgies, éruption, etc.), ce qui permet d’intervenir précocement. La fréquence des consultations varie en fonction de la sévérité initiale, du type d’atteinte viscérale et/ou de la survenue d’événements intercurrents. Un examen clinique est nécessaire à chaque modification de traitement. De manière générale, la fréquence recommandée de l’examen clinique est tous les 3 à 6 mois en période de quiescence, mais plus rapprochée, mensuelle, en cas de lupus évolutif, notamment en cas d’atteinte viscérale grave. L’examen clinique de suivi est identique à celui réalisé lors de l’évaluation initiale. La fréquence des consultations est adaptée à l’évolutivité clinique. Un bilan des complications et des atteintes viscérales est réalisé à chaque consultation (recherche de protéinurie par bandelette urinaire au minimum à chaque consultation, et à long terme tous les 3 mois). Le praticien doit connaître les effets indésirables des traitements. Nous insisterons sur la surveillance ophtalmologique nécessaire lors de la prescription d’antipaludéens de synthèse et sur le rôle de la corticothérapie prolongée dans l’accélération de l’athérogenèse, car le pronostic lointain du lupus est en grande partie conditionné par le risque vasculaire. Conclusion “ Point important La stratégie thérapeutique utilisée au cours du lupus systémique dépend du type d’atteintes cliniques observées. Le lupus n’est plus une maladie mortelle puisque la survie à 20 ans dépasse maintenant 90 %. Dans l’immense majorité des cas, il s’agit d’une affection bénigne permettant une vie normale au prix d’un modeste traitement d’entretien. Le rôle du médecin généraliste est primordial, aux côtés du médecin interniste, dans la prise en charge de la maladie lupique. Cas particuliers Thrombopénie périphérique Les thrombopénies sévères corticorésistantes sont traitées par hydroxychloroquine, danazol ou dapsone, mais surtout splénectomie précédée d’une vaccination antipneumococcique. Les perfusions de fortes doses d’immunoglobulines sont utiles dans les situations d’urgence, mais leur effet est transitoire. Références [1] [2] [3] Grossesse Les risques de poussée lupique gravidique justifient pour certains l’introduction systématique d’une faible corticothérapie ou sa majoration préventive. Aujourd’hui, l’hydroxychloroquine est généralement poursuivie. La surveillance multidisciplinaire porte notamment sur la pression artérielle, les données échographiques et vélocimétriques, et les contrôles biologiques répétés [4] [5] Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) sur le lupus érythémateux systémique. Haute Autorité de Santé. http://www.has-sante.fr. Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine 1993;72:113–24. Arnaud L, Agard C, Haroche J, Cacoub P, Piette JC, Amoura Z. Pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus. Rev Med Interne 2011;32(11):689–97. Tan EM, Cohen AS, Fries JF. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271–7. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725.
    • [6] Mathian A, Devilliers H, Krivine A, Costedoat-Chalumeau N, Haroche J, Boutin-Le Thi Huong D, et al. Factors influencing the efficacy of two injections of a pandemic 2009 influenza A (H1N1) nonadjuvanted vaccine in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011;63(11):3502–11. [7] [8] Arnaud L, Amoura Z. Biotherapy of systemic lupus erythematosus. Rev Med Interne 2010;31(suppl3):S296–303. Arnaud L, Zahr N, Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z. The importance of assessing medication exposure to the definition of refractory disease in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2011;10:674–8.
    • 3 j  Chapter Title 1165 Robert A.S. Roubey Syndrome des antiphospholipides Introduction Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est l’association de thromboses, de morbidité de la grossesse ou d’avortement à des autoanticorps ayant une spécificité apparente pour les phospholipides anioniques. D’autres manifestations cliniques comprennent une thrombopénie, un livedo réticulaire, une forme de cardiopathie valvulaire (endocardite de Libman-Sacks), des ulcères cutanés et certains problèmes neurologiques non liés à un accident vasculaire cérébral (AVC). Des anticorps antiphospholipides (aPL) sont produits par environ un tiers des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED), et environ un tiers de ceux-ci (10 à 15 % des patients atteints de LED) ont une ou plusieurs manifestations cliniques du SAPL. Celui-ci peut également se manifester comme un syndrome primaire en l’absence de lupus ou d’autres maladies auto-immunes. Le SAPL primaire est une forme relativement fréquente de thrombophilie acquise dans la population générale, responsable de 15 à 20 % des cas de thromboembolie veineuse, de près d’un tiers d’AVC chez des sujets de moins de 50 ans et de 10 à 15 % d’avortements récurrents. Étiologie et pathogénie Les événements qui conduisent à la production d’aPL ne sont pas connus. Il est probable que des facteurs génétiques jouent un rôle. Un certain nombre de cas familiaux de SAPL ont été signalés ; cependant, des gènes spécifiques qui contribuent à la production d’aPL et au SAPL n’ont pas encore été identifiés. Bien que l’on ait cru initialement que les aPL étaient dirigés contre des phospholipides anioniques, comme la cardiolipine et la phosphatidylsérine, les principales cibles de ces autoanticorps sont maintenant considérées comme étant certaines protéines plasmatiques liant des phospholipides. Les deux principaux antigènes semblent être la β2 glycoprotéine I (β2-GPI) et la prothrombine. La β2-GPI est une glycoprotéine plasmatique normale de fonction physiologique inconnue. Le déficit constitutionnel de β2GPI n’est pas associé à un phénotype de la maladie. Cette protéine peut interagir avec certaines autres molécules (par exemple le facteur de coagulation XI, des lipoprotéines de basse densité oxydées) et des cellules (par exemple les cellules endothéliales vasculaires, des monocytes, des cellules apoptotiques). La prothrombine, bien sûr, joue un rôle clé dans la coagulation du sang. La recherche suggère que les aPL ne sont pas simplement des marqueurs de cette affection, mais jouent un rôle important dans la physiopathologie de l’hypercoagulabilité et de l’avortement. Par exemple, on a montré qu’un certain nombre d’anticorps monoclonaux et polyclonaux dirigés contre la β2-GPI agissaient comme des facteurs procoagulants et provoquaient des avortements dans des modèles animaux. De nombreux mécanismes ont été proposés. Certains aPL inhibent les voies normales de l’anticoagulation, en particulier celle de la protéine C. En outre, les aPL peuvent se lier aux cellules endothéliales vasculaires ou aux monocytes du sang et les activer, leur donnant un phénotype procoagulant, notamment l’expression du facteur tissulaire et des molécules d’adhérence intercellulaire. Les modèles animaux suggèrent également que les effets pathologiques des aPL nécessitent l’activation du système du complément. Il est probable que les aPL sont des facteurs de risque de thrombose, c’est-à-dire qu’ils causent ou contribuent à un état d’hypercoagulabilité, mais ne sont pas eux-mêmes le déclencheur immédiat d’un événement thrombotique.
    • j Figure 152.1 Livedo réticulaire. Figure 152.2 Chez les individus avec aPL, les anticorps sont présents en permanence dans la circulation, mais un événement thrombotique ne se produit que rarement, voire jamais, et dans un site vasculaire particulier. Fausse couche et morbidité Tableau clinique Les tableaux cliniques du SAPL sont variés et dépendent de manifestations cliniques particulières. Thrombose La thrombose, manifestation clinique majeure du SAPL, a été trouvée dans presque tous les sites vasculaires. Les sites les plus courants de thrombose veineuse sont les veines profondes et superficielles des membres inférieurs. L’embolie pulmonaire survient dans près de la moitié des cas de thrombose veineuse profonde. L’AVC est la forme la plus courante de thrombose artérielle dans le SAPL. La thrombose est probablement le processus physiopathologique responsable d’un certain nombre d’autres manifestations cliniques du SAPL (par exemple la thrombose et l’infarctus placentaire entraînant une fausse couche, et une thrombose des vaisseaux sanguins dermiques aboutissant à des ulcères cutanés). Livedo racémeux. Le type d’avortement le plus étroitement associé aux aPL est la mort fœtale survenant à partir de la fin du premier trimestre. Des pertes plus précoces (gestation de moins de 10 semaines) surviennent également ; toutefois, l’association statistique est faible en raison de la forte incidence de ces pertes précoces dans la population générale. Différents types de morbidité de la grossesse sont également associés aux aPL. Il s’agit notamment d’un retard de croissance fœtale, d’oligoamnios, de prééclampsie et d’éclampsie, de détresse fœtale, d’accouchement prématuré et d’événements thrombotiques maternels durant la période postpartum. Manifestations cutanées Les patients avec aPL ont souvent un livedo réticulaire, un réseau de marbrures sous-cutanées de coloration bleurouge. Certains auteurs distinguent le livedo réticulaire (figure 152.1) et le livedo racémeux (figure 152.2). Ce dernier est plus ouvert, a un aspect de stries et pourrait avoir une signification pathologique plus importante. Le syndrome de Sneddon, l’association de livedo et d’AVC, s’accompagne d’aPL dans de nombreux cas.
    • j Figure 152.3 Endocardite de Libman-Sacks. Oreillette gauche Septum interventriculaire Ventricule gauche Oreillette gauche Végétations verruqueuses de la valve mitrale Des ulcères et des nécroses de la peau associés à des aPL ont également été décrits. patients avec et sans LED (figure 152.3). Ces végétations peuvent emboliser, provoquant des événements ischémiques tels que des AVC. Thrombopénie Manifestations neurologiques Chez les patients lupiques, une thrombopénie survient chez environ 40 % des patients avec aPL et chez seulement 10 % des patients sans aPL. Les aPL sont également détectés chez environ un tiers des patients atteints de thrombopénie auto-immune chronique. La diminution des plaquettes en cas de SAPL est généralement modérée, n’entraînant pas d’hémorragie. Fait intéressant, le petit nombre de plaquettes ne semble pas protéger les patients atteints du SAPL contre les thromboses. Comme indiqué, l’AVC est la manifestation neurologique majeure du SAPL et sa répétition peut aboutir à une démence due à de multiples infarctus. Des accidents ischémiques transitoires peuvent également se produire. Certaines manifestations neurologiques qui ne sont pas clairement liées à un AVC peuvent également accompagner des aPL, bien que les données factuelles soient moins convaincantes que pour les AVC. Il s’agit notamment de myélite transverse, de syndromes de type sclérose en plaques, de chorée et de dysfonctionnement cognitif. Valvulopathie Maladie « catastrophique » Les végétations verruqueuses non infectieuses de l’endocardite de Libman-Sacks sont associées à des aPL chez des Le SAPL « catastrophique » est caractérisé par des thromboses multiples survenant en quelques jours ou semaines,
    • j Encadré 152.1 Causes de thrombophilie Démarche diagnostique Héréditaires Mutation de Leiden du facteur V Mutation du gène de la prothrombine Déficit en protéine C Déficit en protéine S Déficit en antithrombine Hyperhomocystéinémie Le diagnostic de SAPL repose sur la démonstration d’une production persistante d’un ou plusieurs aPL chez un patient ayant des antécédents de thrombose ou de fausses couches à répétition. Le diagnostic de SAPL fondé sur d’autres manifestations cliniques (en l’absence de thrombose ou de perte de grossesse) est plus controversé. Les critères de consensus international pour la classification définitive du SAPL sont utiles pour les essais cliniques, mais ont peu d’utilité pratique dans les soins aux patients individuels. Acquises Malignité, syndromes myéloprolifératifs Traumatisme, chirurgie, cathéters vasculaires Grossesse Immobilisation Contraceptifs oraux, hormonothérapie substitutive, tamoxifène Insuffisance cardiaque congestive Maladies inflammatoires de l’intestin Maladie de Behçet Syndrome néphrotique Syndromes d’hyperviscosité généralement dans de petits vaisseaux qui approvisionnent plusieurs organes importants (cœur, poumons, reins, cerveau, foie), aboutissant à un dysfonctionnement grave ou à l’insuffisance d’un système d’organes. Des thromboses des gros vaisseaux, comme une thrombose veineuse profonde, sont moins fréquentes. Plusieurs centaines de cas de SAPL catastrophique ont été rapportés. Environ la moitié des patients ont des antécédents de LED, de SAPL ou des deux ; dans l’autre moitié, le syndrome catastrophique est la première manifestation du SAPL. Le SAPL catastrophique est mortel dans près de 50 % des cas. Les principales causes de décès sont cardiaques (infarctus du myocarde, microthrombus du myocarde, bloc cardiaque) et pulmonaires (syndrome de détresse respiratoire aiguë, embolie). Des événements déclenchants (par exemple infection, intervention chirurgicale, traumatisme ou retrait d’un médicament anticoagulant) sont identifiables dans de nombreux cas. Diagnostic différentiel Lorsque l’on envisage le diagnostic du SAPL chez un patient atteint de thrombose, il est important de considérer d’autres causes de thrombophilie (résumées dans l’encadré 152.1). Des fausses couches à répétition devraient être évaluées par un obstétricien spécialisé dans les risques élevés ou par un endocrinologue de la reproduction et par un expert en stérilité pour que des causes anatomiques, hormonales, métaboliques et chromosomiques puissent être exclues. Des troubles thromboemboliques héréditaires (voir l’encadré 152.1) peuvent également se compliquer de fausses couches récurrentes. Le SAPL catastrophique peut imiter plusieurs affections, notamment le purpura thrombotique thrombocytopénique et une vasculite lupique. Tests de laboratoire pour les aPL Anticorps anticardiolipine Le test ordinaire des anticorps anticardiolipine convient encore pour la détection en première ligne des aPL. La persistance d’anticorps anticardiolipine de classe IgG (immunoglobuline G) ou IgM, à titre moyen ou élevé, est étroitement associée à des manifestations cliniques de SAPL. Des résultats de tests positifs de manière transitoire et des titres faibles d’anticorps sont plus difficiles à interpréter. Des anticorps anticardiolipine de classe IgA peuvent également accompagner un SAPL, mais c’est relativement rare. Lupus anticoagulant Les anticoagulants lupiques sont des anticorps détectés sur la base de leur activité inhibitrice sur la coagulation induite par des phospholipides. La détection implique un ou plusieurs tests de dépistage. Les plus courants comprennent le test de temps de céphaline activée, optimisé pour la détection des anticoagulants lupiques (TCA lupus) et le temps de venin de vipère Russell dilué (dRVVT, dilute Russell viper venom time). Si l’un de ces tests est prolongé, deux types de tests de dépistage sont effectués. Une étude de mélange permet d’exclure un déficit en facteur de coagulation. Le mélange du plasma du patient avec un plasma normal corrige une carence en facteur, mais pas un anticoagulant lupique. Le deuxième type de test de confirmation est la démonstration de la dépendance des phospholipides, c’est-à-dire qu’un excès de phospholipides corrige la prolongation du test de coagulation. Dosage immunologique des anticorps dirigés contre des protéines Comme nous l’avons vu, la plupart des aPL sont dirigés contre la β2-GPI et la prothrombine, et non contre les phospholipides chargés négativement. Chez les patients atteints du SAPL, la plupart des anticorps détectés dans les tests anticardiolipine sont spécifiques de la β2-GPI. Les dosages des anticoagulants lupiques détectent certains anticorps anti-β2-GPI et des anticorps contre la prothrombine. Des trousses d’immunoessais pour le dosage des anticorps anti-β2-GPI sont disponibles et semblent être plus
    • j Encadré 152.2 Recommandations quant aux dosages des aPL Tests de première ligne Anticorps anticardiolipine (IgG, IgM) Anticoagulant lupique Tests de dépistage (par ex., TCA lupus, dRVVT) Tests de confirmation Mélange de plasmas Démonstration de la dépendance aux phospholipides Tests de deuxième ligne Anticorps anticardiolipine (IgA) Anticorps anti-β2-GPI (IgG, IgM, IgA) Tests expérimentaux Antiprothrombine, antiprothrombine-phosphatidylsérine Non recommandé Anticorps dirigés contre d’autres phospholipides tests anticardiolipine classiques. À l’heure actuelle, spécifiques des manifestations cliniques du SAPL que les dosages des anticorps anti-β2-GPI sont considérés comme des tests de deuxième ligne qui doivent être utilisés si le test anticardiolipine initial et les tests des anticoagulants lupiques sont négatifs ou non concluants. Des techniques de dosage des anticorps antiprothrombine (certains utilisant une combinaison de prothrombine et de phosphatidylsérine) sont en cours d’élaboration. Anticorps contre d’autres phospholipides La recherche d’anticorps dirigés contre divers phospholipides (par exemple le phosphatidylinositol, l’acide phosphatidique, la phosphatidylcholine) est controversée. En général, ces tests sont peu standardisés, et la signification clinique de leurs résultats n’a pas été établie chez des patients sans anticorps anticardiolipine, sans anticoagulant lupique, et sans anti-β2 GPI. Les recommandations pour les dosages d’aPL sont résumées dans l’encadré 152.2. Soins et traitement Traitement optimal Prévention de la récurrence de thromboses Une anticoagulation à long terme, plutôt qu’une immunosuppression, est le pilier de la thérapie. L’usage de warfarine avec une cible INR (international normalized ratio) élevée de 3,0 à 4,0 a été recommandé précédemment. Plus récemment, un essai randomisé a suggéré qu’un INR cible de 2,0 à 3,0 était adéquat, et de nombreux experts dans le domaine ont adopté cette recommandation. Une anticoagulation à de l’héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire peut être appliquée à certains cas. En général, l’anticoagulation se poursuit pour une période de temps indéfinie. Bien sûr, à long terme, l’anticoagulation générale comporte un risque important de complications hémorra- giques, et la décision de lancer un tel traitement doit être prise sur des bases individuelles ; il faut tenir compte de l’âge du patient, de sa capacité d’observance thérapeutique et des comorbidités. Chez certains patients, les tests de détection des aPL peuvent devenir négatifs après des mois ou des années. Dans ces cas, on ignore s’il est prudent de mettre fin à l’anticoagulation. Prévention des fausses couches Chez les femmes ayant eu une fausse couche liée à des aPL, les chances de succès d’une grossesse ultérieure non traitée ne sont que d’environ 20 %. Un traitement par aspirine à faible dose, seul, augmente le taux de réussite de manière significative, à environ 40 %. Le traitement par l’héparine et l’aspirine à faible dose est encore plus efficace, augmentant les chances à environ 80 %. Les candidates au traitement sont les femmes dont les titres d’aPL sont moyens ou élevés et persistants avec des antécédents d’une ou plusieurs fausses couches (gestation de > 10 semaines) ou des antécédents de thrombose. Les femmes ayant connu des fausses couches précoces (gestation de < 10 semaines) ou ayant de faibles titres d’aPL risquent moins un avortement subséquent, et la décision de traitement est plus difficile. Pour les femmes avec un SAPL obstétrical sans antécédents de thrombose, les traitements typiques sont des minidoses ou de faibles doses d’héparine non fractionnée (5000 à 10 000 unités toutes les 12 h) ou des doses prophylactiques d’héparine de bas poids moléculaire. L’anticoagulation est appliquée autour du moment de l’accouchement, mais est aussi recommandée durant la période postpartum (6 semaines) pour prévenir la thrombose maternelle. aPL asymptomatiques Sauf contre-indication, l’aspirine à faible dose est recommandée pour les personnes asymptomatiques produisant des aPL, notamment les femmes ayant des antécédents obstétricaux de SAPL et qui ne sont pas enceintes. Cette recommandation n’est pas solidement basée sur des données probantes, mais l’aspirine à faible dose est de nature à diminuer le risque de thrombose, a une faible incidence d’effets indésirables et coûte peu. Autres agents thérapeutiques Chez les patients atteints de LED et produisant des aPL, l’hydroxychloroquine semble réduire le risque de thrombose. Le rôle d’agents antiplaquettaires, tels que le clopidogrel, est inconnu dans le SAPL. Le traitement au rituximab dans un petit nombre de cas de SAPL a donné des résultats mitigés. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ont été utilisées dans plusieurs cas de fausse couche, réfractaires à l’héparine et l’aspirine. Cependant, dans un petit essai randomisé, les IgIV ne se sont pas avérées bénéfiques. En plus d’abaisser la cholestérolémie, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) ont un
    • j certain nombre d’effets vasculaires bénéfiques. Dans des modèles animaux de SAPL, les statines ont montré une certaine efficacité. Éviter les erreurs de traitement Compte tenu des risques considérables de l’anticoagulation à long terme, il est particulièrement important d’identifier soigneusement les patients qui produisent clairement des aPL et qui requièrent un tel traitement. Idéalement, la présence des aPL, soit l’anticoagulant lupique ou un titre moyen ou élevé d’anticardiolipine ou d’anticorps antiβ2-GPI, devrait être confirmée à deux reprises ou plus, au moins à 2–3 mois d’intervalle. Des précautions doivent également être prises pour assurer que la recherche des anticoagulants lupiques soit complète et comprenne aussi les tests de confirmation nécessaires. Un TCA de routine prolongé seul n’est pas une preuve suffisante pour établir la présence d’un anticoagulant lupique. Enfin, les dosages d’anticorps dirigés contre des phospholipides multiples ne sont pas recommandés et, s’ils sont effectués, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence. Comme dit plus haut, la plupart de ces tests ne sont pas bien standardisés et leur utilité, si les tests ordinaires antiphospholipides sont négatifs, est discutable. Futures directions La recherche est en train d’éclairer rapidement les mécanismes immunologiques des aPL et la physiopathologie de l’hypercoagulabilité associée. L’élucidation de ces mécanismes pourrait suggérer des approches thérapeutiques efficaces, mais surtout beaucoup plus sûres qu’une anticoagulation totale. Par exemple, un agent tolérogène des lymphocytes B spécifiques de la β2-GPI a été développé et sera peut-être en mesure de diminuer spécifiquement les taux d’autoanticorps anti-β2-GPI. Ressources supplémentaires SAPL Foundation of America. Accessible à http : //apsfa.org. Consulté le 17 mars 2007. Cette organisation à but non lucratif fournit des informations et un soutien aux patients. Antiphospholipid Syndrome Collaborative Registry (APSCORE). Accessible à http://www.apscore.org. Consulté le 17 mars 2007. APSCORE est un registre national lancé par les National Institutes of Health. Le site web contient des informations pour les médecins et les patients. Hughes Syndrome Website. Accessible à http://www.hughes-syndrome. org/overview.htm. Consulté le 17 mars 2007. Ce site est une source d’intérêt général fournissant des renseignements sur le syndrome des antiphospholipides. Rare Thrombotic Disease Consortium. Accessible à http://www.rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/rtdc/index.htm. Consulté le 21 mai 2007. La section « Information pour les médecins » contient des commentaires pertinents sur le syndrome des antiphospholipides en général et sur le type dit « catastrophique ». Données probantes 1. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003 ; 349 : 1133-8. PMID : 13679527. Les auteurs décrivent un essai randomisé important de la warfarine dans la prévention de la thrombose en cas de SAPL. 2. Derksen RHWM, Khamashta MA, Branch DW. Management of the obstetric antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2004 ; 50 : 1028-39. PMID : 15077285. Il s’agit d’une excellente revue basée sur des données probantes. 3. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006 ; 4 : 295-306. PMID : 16420554. Bien que les critères eux-mêmes soient d’une utilité clinique limitée, cette déclaration de consensus résume un vaste corpus de données factuelles sur les manifestations cliniques du SAPL.
    • Syndrome de Gougerot-Sjögren P.-Y. Hatron Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une exocrinopathie auto-immune caractérisée par l’association d’une kératoconjonctivite sèche, d’une xérostomie, et de manifestations systémiques de nature immunoinflammatoire. La présence d’anticorps antinucléaires est fréquente, notamment de type anti-SSA et SSB. La biopsie de glandes salivaires accessoires est l’élément clé du diagnostic. Outre le traitement symptomatique du syndrome sec, la corticothérapie et les immunosuppresseurs peuvent être indiqués dans les formes sévères avec manifestations extraglandulaires. À long terme, le risque de lymphome est plus élevé que dans la population générale. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Syndrome de Gougerot-Sjögren ; Syndrome sec ; Xérostomie ; Xérophtalmie parotidite ; Syndrome de Mikulicz Plan ¶ Introduction 1 ¶ Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Circonstances de découverte Manifestations glandulaires Manifestations extraglandulaires Signes biologiques Formes évolutives Diagnostic 1 1 2 3 4 4 4 ¶ Syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire 5 ¶ Traitements Traitements symptomatiques du syndrome sec Traitements des manifestations systémiques 5 5 5 ¶ Conclusion 6 ■ Introduction Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une maladie autoimmune systémique caractérisée par une infiltration lymphoïde des glandes exocrines, affectant principalement les glandes lacrymales et salivaires, et responsable d’un tarissement des sécrétions et d’un syndrome sec. Il faut d’emblée opposer le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif du syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire ou associé. Dans le syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire, le syndrome sec s’associe à une autre connectivite achevée. En pratique, il est souvent au second plan de la symptomatologie, derrière les manifestations systémiques de la connectivite principale. Pour autant, le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, dans la majorité des cas, ne se limite pas à un syndrome sec isolé : il s’associe le plus souvent à des manifestations extraglandulaires, parfois graves, susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital, justifiant un traitement spécifique, et qui font de lui une véritable connectivite autonome. ■ Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif La prévalence de la maladie reste imprécise, selon les critères diagnostiques utilisés. C’est en tout cas la connectivite la plus fréquente, avec une prévalence se situant entre 0,5 % et 3 % à 4 % de la population adulte [1] , l’incidence annuelle a été estimée à 4 pour 100 000 habitants. La prépondérance féminine de la maladie est nette avec un sex-ratio de neuf femmes pour un homme. La maladie peut survenir à tout âge, mais c’est le plus souvent vers 45-50 ans qu’apparaissent les premiers symptômes. Elle débute en règle générale de façon très insidieuse, souvent de façon monosymptomatique, ce qui conduit à un retard diagnostique qui a été estimé à au moins 8 années [2]. Circonstances de découverte Dans les cas les plus simples, l’attention est d’emblée attirée vers les glandes exocrines : c’est la constatation progressive d’une sécheresse oculaire et/ou buccale. Il peut également s’agir d’épisodes de tuméfaction des glandes salivaires principales et notamment des parotides, ou plus rarement des glandes lacrymales. Le début extraglandulaire de la maladie est beaucoup plus trompeur et concerne au moins un quart des cas. Il peut s’agir d’une polyarthrite non érosive, d’un phénomène de Raynaud d’apparition récente, ou encore de signes de vascularite avec purpura vasculaire et parfois neuropathie périphérique. Ces manifestations systémiques peuvent précéder de plusieurs années les premiers signes fonctionnels de syndrome sec, source de retard diagnostique. La maladie est parfois totalement latente, et c’est la découverte fortuite d’anomalies biologiques qui peut conduire au diagnostic, comme une élévation de la vitesse de sédimentation secondaire à une hypergammaglobulinémie polyclonale.
    • ¶ Figure 2. Xérostomie. Figure 1. Parotidite au cours d’un syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS). Manifestations glandulaires L’ensemble des glandes exocrines est concerné, siège d’un infiltrat de cellules lymphocytaires et plasmocytaires, avec, pour terme évolutif une destruction parenchymateuse et la constitution d’un syndrome sec. Cette inflammation glandulaire peut s’exprimer cliniquement par la survenue d’épisodes de fluxion des glandes salivaires principales (Fig. 1) : parotide et/ou sous-maxillaires, plus rarement des glandes lacrymales. Ces tuméfactions peuvent être chroniques, ou au contraire évoluer par poussées successives. Elles sont parfois très volumineuses et douloureuses. Ces épisodes de fluxion glandulaire sont un témoin d’évolutivité de la maladie, et concernent 20 % à 40 % des patients [3, 4]. L’expression clinique du syndrome sec prédomine au niveau buccal et ophtalmique, cependant, l’ensemble des glandes exocrines peut être atteint. Ce syndrome sec est historiquement le maître symptôme de la maladie, mais il est cependant inconstant et très variable dans son intensité, parfois même d’une latence clinique totale, n’étant dépisté que par les explorations paracliniques appropriées. Il n’y a aucune relation entre la sévérité de ce syndrome sec et l’évolutivité systémique de la maladie appréciée sur le nombre et la gravité des manifestations extraglandulaires. Kératoconjonctivite sèche Le patient se plaint d’une sensation de corps étranger et de sable intraoculaire, puis de photophobie, de brûlures ophtalmiques. Parfois, il décrit une baisse de l’acuité visuelle avec une sensation de voile dans les yeux. Les signes physiques s’observent dans les syndromes secs déjà sévères : les conjonctives sont rouges et enflammées, la fréquence du clignement augmentée. Le matin, les culs-de-sac palpébraux sont les sièges de sécrétions épaisses, collantes, parfois purulentes. L’hyposécrétion lacrymale peut être la source de complications ophtalmologiques : blépharites, ou plus graves, heureusement rares : ulcération de la cornée ou perforation cornéenne. Explorations de la fonction lacrymale Le test de Schirmer peut être réalisé au cabinet du médecin. Il consiste à insérer dans le cul-de-sac conjonctival une bandelette de papier-filtre graduée. On considère qu’il existe une hyposécrétion lacrymale si moins de 5 mm de la bandelette ont été humectés par les larmes au bout de 5 minutes. Certains facteurs intercurrents sont cependant susceptibles de causer un déficit lacrymal transitoire (fièvre, déshydratation, etc.). La spécificité de ce test est loin d’être parfaite. Le test au rose Bengale, plus spécifique, réalisé par les ophtalmologistes, permet de révéler les premières lésions de kératoconjonctivite sèche par l’examen au biomicroscope après instillation de ce colorant vital qui se fixe sur les cellules mortes des zones sèches de la conjonctive et de la cornée. D’autres colorants peuvent être utilisés, comme le vert de lissamine ou la fluorescéine. Le temps de rupture du film lacrymal (break up time), de réalisation facile, mesure la stabilité du film lacrymal. Xérostomie La xérostomie se manifeste par une sensation de bouche sèche, pâteuse, gênant parfois l’élocution et la déglutition des aliments secs. Elle oblige le patient à la prise répétée de gorgées de liquides lors des repas, et même parfois la nuit. Cette xérostomie est parfois douloureuse, responsable de brûlures buccales et de glossodynies. À l’examen, les muqueuses jugales sont ternes, vernissées, la langue dépapillée, lisse (Fig. 2). Caries précoces, intolérance des prothèses, stomatite et candidose buccale sont les principales complications de la bouche sèche. Explorations de la xérostomie Les explorations de la xérostomie sont en pratique au nombre de trois : sialographie, scintigraphie, biopsie de glandes salivaires accessoires. La sialographie met en évidence les sialectasies, avec un aspect microponctué ou pseudokystique de la glande. Il s’agit cependant d’un examen invasif, de réalisation technique parfois difficile. Elle est de plus en plus remplacée par la sialo-imagerie par résonance magnétique (sialo-IRM) qui semble un examen de grande sensibilité [5]. En pratique, elle est surtout réalisée dans le cadre du bilan d’une parotidite ou d’une sous-maxillite. La scintigraphie a l’avantage d’être un examen fonctionnel capable d’apprécier la dynamique de la sécrétion salivaire. Les résultats sont souvent exprimés en quatre stades de gravité croissante selon la classification de Schall. La biopsie de glandes salivaires accessoires est l’examen primordial, apportant deux ordres de renseignements : • l’importance des altérations glandulaires, de l’altération des canicules salivaires, de la déplétion acineuse, de la fibrose réactionnelle ; • la mise en évidence de la lésion caractéristique de la maladie : l’infiltration de la glande par des lymphocytes et plasmocytes s’organisant en nodules ou follicules avec parfois de véritables centres germinatifs [6]. Plusieurs classifications de ces aspects anatomopathologiques ont été proposées, la plus utilisée est celle de Chisholm en quatre stades qui ne prend en compte que le degré de l’infiltration cellulaire inflammatoire : les stades 3 et 4 sont très caractéristiques de la maladie, mais non pathognomoniques (Fig. 3). Atteintes des autres glandes endocrines Le syndrome sec peut s’étendre à d’autres tissus : muqueuse génitale, sécheresse de la peau, des voies aériennes supérieures (xérorhinie, gorge sèche), des voies aériennes inférieures (laryngotrachéite, syndrome obstructif des petites voies aériennes responsable de toux chroniques), des muqueuses digestives (œsophagite et gastrite atrophique, insuffisance pancréatique exocrine).
    • ¶ Figure 3. Biopsie de glande salivaire accessoire : stade IV de Chisolm (avec l’aimable autorisation du professeur A. Janin). Manifestations extraglandulaires Fréquentes, parfois graves, les manifestations extraglandulaires touchent environ 70 % des patients. Très schématiquement, elles sont la conséquence de deux types de mécanisme : extension de l’infiltrat lymphocytaire à d’autres épithéliums, et manifestations extraépithéliales, avec notamment lésions de vascularite. Polyarthrite La polyarthrite est certainement la plus fréquente de ces manifestations (50 % des cas). Il s’agit d’une polyarthrite distale, bilatérale et symétrique, mais, à la différence de la polyarthrite rhumatoïde, d’évolution non érosive. Phénomène de Raynaud Figure 4. Mononévrite multiple au cours d’un syndrome de GougerotSjögren (SGS). Le phénomène de Raynaud, présent chez 30 % environ des patients, est d’apparence banale, sauf en cas de cryoglobulinémie où il peut alors se compliquer de nécrose pulpaire. Vascularite systémique C’est l’une des complications les plus graves de la maladie : elle peut se limiter à un purpura vasculaire d’évolution chronique qu’on observe volontiers en cas d’hypergammaglobulinémie polyclonale à un taux élevé (purpura hyperglobulinémique de Waldenström). Elle peut être beaucoup plus sévère avec mononévrite multiple (Fig. 4), purpura nécrotique. Dans la plupart des cas, ces vascularites graves sont la conséquence d’une cryoglobulinémie mixte [7] (Fig. 5). Cette vascularite complique plus volontiers les syndromes de Gougerot-Sjögren avec anticorps anti-SSA/Ro. Figure 5. Vascularite cutanée au cours d’un syndrome de GougerotSjögren (SGS). Atteinte neurologique Système nerveux périphérique Son atteinte concerne 10 % à 30 % des patients. La polyneuropathie axonale sensitivomotrice est la plus fréquente, d’expression sensitive prédominante. La neuronopathie sensitive pure est plus rare, avec abolition des réflexes ostéotendineux, et est volontiers associée à une atteinte du système nerveux autonome avec pupille d’Adie. La mononévrite multiple s’observe en règle en cas de cryoglobulinémie. Une atteinte des nerfs crâniens peut également s’observer, touchant notamment les V, VII et VIII. Tableau 1. Manifestations neurologiques centrales. Diffuses Méningoencéphalite Troubles cognitifs, démence Épilepsie Manifestations psychiatriques Focales ou multifocales Type AVC Atteinte du système nerveux central Type SEP De fréquence très diversement appréciée, l’atteinte du système nerveux central est probablement rare, inférieure à 5 % [3]. Ses manifestations sont très diverses, diffuses, ou focales donnant parfois des tableaux de pseudosclérose en plaques ou de myélite aiguë ou chronique (Tableau 1). L’imagerie par résonance magnétique nucléaire peut montrer un aspect d’encéphalopathie démyélinisante. Myélites aiguës Atteinte pulmonaire La trachéobronchite et le syndrome obstructif des petites voies aériennes sont la conséquence de l’exocrinopathie. Toux Myélites chroniques Névrites optiques Syndromes extrapyramidaux AVC : accident vasculaire cérébral ; SEP : sclérose en plaques. sèche, infection bronchopulmonaire récidivante, hypersensibilité bronchique en sont les manifestations. Une pneumopathie interstitielle survient chez 10 % environ des patients. La plus fréquente est la pneumonie lymphocytaire
    • ¶ interstitielle, sous-groupe de la pneumopathie interstitielle non spécifique (nonspecific interstitial pneumonia – NSIP). Elle se révèle par une toux, une dyspnée, un syndrome restrictif, des images infiltratives réticulonodulaires, parfois kystiques à la radiographie de thorax. Cette pneumopathie est le plus souvent de bon pronostic [8]. Pneumopathie interstitielle fibrosante, pneumonie organisée, maladie kystique pulmonaire sont beaucoup plus rares. Atteinte rénale Touchant 5 % des patients, la néphropathie est également la conséquence d’une infiltration lymphocytaire du tissu interstitiel. L’expression la plus fréquente de cette néphropathie interstitielle est une acidose tubulaire distale, compliquée parfois d’hypokaliémie sévère, de néphrocalcinose et d’insuffisance rénale. Plus rarement, il s’agit d’une tubulopathie proximale. Elle s’observe en règle générale chez des patients présentant une hypergammaglobulinémie polyclonale de taux élevé. Les atteintes glomérulaires à type de glomérulonéphrite proliférative sont plus rares et sont associées à la présence d’une cryoglobulinémie. Des adénopathies superficielles sont retrouvées dans moins de 10 % des cas. Elles peuvent être la conséquence d’une hyperplasie folliculaire banale, mais doivent faire craindre la survenue d’un lymphome. Enfin, la fatigue est un symptôme fréquent au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren, touchant un malade sur deux, s’accompagnant parfois d’arthromyalgies diffuses, réalisant un tableau proche de la fibromyalgie [9]. Signes biologiques Figure 6. Lymphome de la parotide au cours d’un syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS). normale [10, 11]. Certains signes cliniques et biologiques doivent alerter : survenue d’adénopathies superficielles, de splénomégalie, apparition d’une dysglobulinémie monoclonale et/ou d’une diminution du taux de gammaglobuline, élévation brutale des taux de b-2-microglobuline. Ce risque de lymphome concerne environ 5 % des patients. Parotidites, purpura, cryoglobulinémie, hypocomplémentémie, notamment de la fraction C4 sont les facteurs prédictifs de survenue de cette complication [11, 12] (Fig. 6). Il s’agit le plus souvent de lymphomes B, de la zone marginale. Ils peuvent être de localisation ganglionnaire ou extraganglionnaire. Très exceptionnellement, une connectivite d’une autre nature peut venir s’associer secondairement au syndrome de GougerotSjögren : lupus érythémateux, sclérodermie, etc. Anomalies de la numération-formule sanguine Diagnostic Une leuco- ou une lymphopénie est fréquente, la thrombopénie est beaucoup plus rare. En pratique, l’établissement du diagnostic doit se faire en trois temps : • rechercher un défaut de sécrétions lacrymales et salivaires ; • écarter les autres causes de syndrome sec et/ou de tuméfaction des glandes salivaires ; • rechercher des arguments en faveur de l’origine autoinflammatoire par : C l’existence d’autres manifestations viscérales de nature « auto-immune » ; C la présence de marqueurs auto-immuns de la maladie : facteur rhumatoïde, facteur antinucléaire. Enfin, la biopsie de glandes salivaires accessoires tient une place essentielle dans ce diagnostic en mettant en évidence l’infiltrat lymphoplasmocytaire caractéristique [6]. Celui-ci n’est toutefois pas pathognomonique : il pourrait s’observer dans certaines infections virales (virus de l’immunodéficience humaine [VIH], hépatite C) au cours de la réaction du greffon contre l’hôte. Bilan inflammatoire La vitesse de sédimentation est souvent élevée en raison d’une hypergammaglobulinémie polyclonale qu’on observe dans près de 60 % des cas. Le plus souvent, il n’y a pas de syndrome inflammatoire : les protéines de l’inflammation et en particulier la protéine C réactive (CRP) sont à taux normal, sauf en cas de vascularite ou de polyarthrite. Une cryoglobulinémie est retrouvée dans 10 % à 15 % des cas environ. Autoanticorps Un facteur rhumatoïde est présent chez 40 % des patients. Les facteurs antinucléaires sont retrouvés chez trois patients sur quatre [3, 4]. Il s’agit en règle générale d’anticorps antiSSA/Ro (40 % à 50 %) et/ou d’anticorps anti-SSB (25 % à 30 %). En cas de grossesse, les anti-SSA/Ro exposent au risque de bloc auriculoventriculaire congénital. Formes évolutives Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une connectivite le plus souvent de lente évolutivité, et dont les manifestations restent souvent stables pendant de nombreuses années. On peut très schématiquement distinguer deux profils évolutifs : • une forme chronique « épithéliale », qui se limite à un syndrome sec une fatigue et des arthromyalgies diffuses ; • une forme évolutive « extraépithéliale » avec nombreuses manifestations extraglandulaires : purpura, neuropathie périphérique, néphropathie, pneumopathie, poussées de parotidite et, sur le plan biologique, la présence d’anticorps antinucléaires de type SSA, d’une cryoglobulinémie, d’une hypocomplémentémie caractérise ces formes évolutives, susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital. Au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren, le risque de lymphome est de 16 à 44 fois supérieur à celui de la population “ Point important Autres causes de parotidomégalie • Virus (oreillons, VIH, Epstein-Barr virus [EBV], cytomégalovirus [CMV]) • Sarcoïdose • Amylose • Hyperlipémie • Alcoolisme • Anorexie • Acromégalie • Lithiase salivaire • Tumeurs, lymphomes
    • ¶ “ Point important Autres causes de syndrome sec • Médicaments (psychotropes, anticholinergiques) • Vieillissement • Certains syndromes anxiodépressifs • Affections du système nerveux central [SNC] (maladie de Parkinson, sclérose en plaques [SEP], etc.) • Radiothérapie cervicofaciale • Sarcoïdose • Sclérodermie • Amylose • GVH (graft versus host – maladie du greffon contre l’hôte) • Infections par le virus de l’hépatite C (VHC), VIH, human T-cell leukemia virus 1 [HTLV1] Les critères diagnostiques américano-européens [13] sont maintenant utilisés par la plupart des équipes, même si on peut leur reprocher de ne pas prendre en compte les manifestations viscérales (Tableau 2). Tableau 2. Critères du syndrome de Gougerot-Sjögren du groupe de consensus américano-européen. 1. Symptômes oculaires Au moins un des trois critères ci-dessous : – sensation quotidienne, persistante et gênante d’yeux secs depuis plus de 3 mois – sensation fréquente de « sable dans les yeux » Tableau 3. Connectivites et maladies auto-immunes associées au syndrome de Gougerot-Sjögren. Connectivites Polyarthrite rhumatoïde Lupus érythémateux disséminé (avec anti-SSa/Ro) Sclérodermie Syndrome de Sharp Dermatomyosite (rare) Maladies auto-immunes Cirrhose biliaire primitive Hépatites chroniques actives Thyropathie auto-immune Anémie de Biermer Purpura thrombopénique et anémie hémolytique auto-immune (rare) ■ Syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire Le syndrome de Gougerot-Sjögren peut être associé à diverses connectivites ou maladies auto-immunes d’organes (Tableau 3). La fréquence réelle du syndrome de Gougerot-Sjögren au cours de ces différentes connectivites est très diversement appréciée en fonction des critères diagnostiques retenus. Par exemple au cours de la sclérodermie, le syndrome sec est un symptôme propre de la maladie lié à la fibrose des glandes salivaires. L’association à un authentique syndrome de Gougerot-Sjögren est beaucoup plus rare. ■ Traitements – utilisation de larmes artificielles plus de trois fois par jour 2. Symptômes buccaux Au moins un des trois critères ci-dessous : – sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois – à l’âge adulte, épisodes récidivants ou permanents de gonflement parotidien – consommation fréquente de liquides pour avaler les aliments secs 3. Signes objectifs d’atteinte oculaire Au moins un des deux tests ci-dessous positifs : – test de Schirmer < 5 mm/5 min – score de Van Bijsterveld > 4 (après examen au vert de Lissamine) 4. Signes objectifs d’atteinte salivaire Au moins un des trois tests ci-dessous positifs : – scintigraphie salivaire – scintigraphie parotidienne – flux salivaire sans stimulation < 1,5 ml/15 min 5. Signes histologiques Sialadénite avec focus score > 1 sur la biopsie de glandes salivaires accessoires (focus score = nombre de foyers par 4 mm2 de tissu glandulaire, un foyer étant défini par l’agglomérat d’au moins 50 cellules mononuclées) 6. Autoanticorps Présence d’anticorps anti-SSA (Ro) ou anti-SSB (La) Syndrome de Gougerot-Sjögren : 4/6 critères avec au moins le critère 5 ou 6 présent Il existe des critères d’exclusion qui sont les suivants : – antécédents d’irradiation cervicale – infection par le VHC ou le VIH – lymphome préexistant – sarcoïdose – réaction du greffon contre l’hôte – utilisation de médicaments anticholinergiques (après une période dépassant de quatre fois la demi-vie) VHC : virus de l’hépatite C ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine. Traitements symptomatiques du syndrome sec Les traitements locaux par substituts lacrymaux utilisant des solutions de haute viscosité (povidone, gel de carbomère, acide hyaluronique, etc.) sont toujours indiqués en cas de xérophtalmie symptomatique. Il faut éviter les produits avec conservateurs, irritants, et préférer les flacons monodose ou les systèmes filtrant le conservateur. Dans les formes plus sévères, l’opération des points lacrymaux par la pose de clous méatiques améliore souvent les patients. La xérostomie est plus difficile à traiter : des substituts salivaires en spray ont été commercialisés (Artisial® ). Une stimulation locale de la sécrétion salivaire par bonbons acidulés ou chewing-gums sans sucre peut être conseillée. L’hygiène buccodentaire à la prévention des caries est de première importance. Il faut bien sûr contre-indiquer toute substance à action atropinique ou parasympatholytique. La seule molécule agissant par voie générale, disponible en France, et ayant fait la preuve de son efficacité dans le traitement du syndrome sec, est le chlorhydrate de pilocarpine. Il peut être prescrit soit sous forme de Salagen®, mais le médicament n’est pas pris en charge, soit sous forme de préparation magistrale. La posologie efficace est de 5 mg trois à quatre fois par jour. Il est contre-indiqué dans l’asthme non équilibré et le glaucome à angle fermé. Son principal effet secondaire est une hypersudation. Traitements des manifestations systémiques Les antipaludéens de synthèse (Plaquenil®) sont indiqués et souvent efficaces en cas de polyarthrite non érosive. Le recours à une corticothérapie à dose dégressive est parfois nécessaire en cas de tuméfaction volumineuse récidivante et douloureuse des glandes salivaires. La corticothérapie est également indiquée au cours de manifestations extraglandulaires graves : vascularite, pneumopathie interstitielle, néphropathie
    • ¶ “ Points forts • Il n’y a pas de corrélation entre la sévérité du syndrome sec et la gravité systémique de la maladie. • Les patients avec tuméfactions parotidiennes, purpura, hypergammaglobulinémie, anticorps anti-SSA et/ou SSB, cryoglobulinémie, sont à risque de développer une forme systémique sévère, et sont à surveiller étroitement. • 5 % des patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren développent un lymphome. Les tuméfactions parotidiennes, le purpura, la cryoglobulinémie, l’hypocomplémentémie sont des facteurs prédictifs d’une telle évolution. sympathique grave. Les manifestations neurologiques périphériques peuvent se limiter au seul traitement symptomatique. Dans les formes plus sévères, on peut recourir à la corticothérapie ou encore aux immunoglobulines polyvalentes, notamment dans les neuronopathies sensitives. En cas de manifestations neurologiques centrales graves, on a recours à la corticothérapie à forte dose éventuellement sous forme d’embols de méthylprédnisolone, associée aux immunosuppresseurs, et notamment au cyclophosphamide. Enfin, en cas de vascularite grave liée à une cryoglobulinémie mixte, de remarquables succès ont été obtenus grâce aux antiCD20 (Mabthera®). Cette molécule est actuellement en cours d’évaluation dans le traitement des formes sévères de la maladie. [4] [5] [6] [7] [8] ■ Conclusion Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une connectivite fréquente, de diagnostic souvent difficile par le caractère insidieux de ses manifestations et sa lente évolutivité. Ses complications sont cependant parfois redoutables, même s’il ne met que rarement en jeu le pronostic vital. Le rôle du médecin est d’abord de tenter de soulager les patients de leurs symptômes souvent pénibles, et de repérer les formes évolutives et chez ces dernières l’apparition d’éventuelles complications. [9] [10] [11] [12] . ■ Références [1] [2] [3] Thomas E, Hay EM, Hajeer A, Silman AJ. Sjögren’s syndrome: a community-based study of prevalence and impact. Br J Rheumatol 1998;37:1069-76. Pavlidis NA, Karsh J, Moutsopoulos HM. The clinical picture of primary Sjögren’s syndrome: a retrospective study. J Rheumatol 1982; 9:685-90. Garcia-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, Pallaré L, Calvo-Alen J, Cervera R, et al. Primary Sjögren’s syndrome: clinical and immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients. Medicine 2002;81:270-80. [13] Gondran G, FauchaisAL, Lambert M, Ly K, Launay D, Queyrel V, et al. Primary Sjögren’s syndrome in men. Scand J Rheumatol 2008;37: 300-5. Niemela RK, Takalo R, Paakko E, Suramo I, Paivansalo M, Salo T, et al. Ultrasonography of salivary glands in primary Sjögren’s syndrome. A comparison with magnetic resonance imaging and magnetic resonance sialography of parotid glands. Rheumatol 2004;43:875-9. Daniels TE, Whitcher JP. Association of patterns of labial salivary grand inflammation with keratoconjunctivitis sicca. Analysis of 618 patients with suspected Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1994;37: 869-77. Hebbar M, Hebbar-Savean K, Hachulla E, Brouillard M, Hatron PY, Devulder B. Participation of cryoglobulinaemia in the severe peripheral neuropathies of primary Sjögren’s syndrome. Ann Med Interne (Paris) 1995;146:235-8. Ito I, Nagai S, Kitaichi M, Nicholson AG, Johkoh T, Noma S, et al. Pulmonary manifestations of primary Sjögren’s syndrome: a clinical, radiologic, and pathologic study. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: 632-8. Kassan SS, Moutsopoulos HM. Clinical manifestations and early diagnosis of Sjögren syndrome. Arch Intern Med 2004;164:1275-84. Kassan SS. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 1978;89:888-92. Theander E, Henriksson G, Ljungberg O, Mandl T, Manthorpe R, Jacobsson LT. Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren’s syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis 2006;65:796-803. Ioannidis JP, Vassiliou VA, Moutsopoulos HM. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 2002;46:741-7. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the AmericanEuropean Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61:554-8. Pour en savoir plus Mariette X. Le syndrome de Gougerot-Sjogren. In: Traité des maladies systémiques. Paris: Médecine-Sciences Flammarion; 2008. Sjogren syndrome. Rheum Dis North Am 2008;34:833-1044. Amarasena R, Bowman S. Sjögren’s syndrome. Clin Med 2007;7:53-6. Papiris SA, Tsonis IA, Moutsopoulos HM. Sjögren’s Syndrome. Semin Respir Crit Care Med 2007;28:459-71.
    • Myosites P. Cherin On distingue, au sein des myopathies inflammatoires primitives, trois affections principales : les polymyosites (PM), les dermatomyosites (DM) et les myosites à inclusions (IBM). PM et DM se manifestent par un déficit moteur proximal, évoluant sur plusieurs semaines à plusieurs mois, avec élévation des enzymes musculaires (créatines phosphokinases). La DM est cliniquement caractérisée par une atteinte cutanée à type d’érythro-œdème photosensible et un début soit infantile soit à l’âge adulte, alors que la PM n’affecte que l’adulte. Certaines atteintes des DM/PM doivent être systématiquement recherchées du fait de leur gravité : troubles de déglutition, atteinte respiratoire de mécanisme variable (pneumopathie de déglutition, pneumopathie interstitielle, syndrome restrictif), myocardite. Deux examens complémentaires, en dehors de la biopsie, sont particulièrement utiles : l’imagerie par résonance magnétique musculaire révélant des aspects inflammatoires et la détection d’anticorps spécifiques antisynthétases (PM avec pneumopathie interstitielle), et anti-Mi-1 et -2 dans les DM. DM et PM s’individualisent par leurs caractéristiques histologiques et physiopathologiques : infiltrats lymphocytaires B et CD4 périvasculaires et dépôt de complément à l’origine d’une vasculopathie d’origine humorale dans la DM ; infiltrats lymphocytaires endomysiaux CD8 responsables d’un processus cytotoxique à médiation cellulaire dans la PM. L’expression par les myocytes des human leukocyte antigen de classe I et la production de cytokines jouent un rôle essentiel dans la physiopathologie des deux myosites. PM et DM peuvent s’associer à un cancer, une collagénose (syndrome de chevauchement). Certaines PM sont secondaires à une infection virale (virus de l’immunodéficience humaine ou human T-cell lymphoma virus 1). Le traitement repose sur la corticothérapie, éventuellement associée aux immunosuppresseurs ou aux immunoglobulines intraveineuses. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Polymyosite (PM) ; Dermatomyosite (DM) ; Myopathie inflammatoire ; Biopsie musculaire ; Autoanticorps ; Corticoïdes ; Immunoglobulines intraveineuses Pronostic Traitement Plan ¶ Introduction 1 ¶ Polymyosites Épidémiologie Terrain génétique et facteurs favorisants Manifestations cliniques Examens complémentaires (hors biopsie musculaire) Histo-immunologie Nouveaux critères diagnostiques Formes secondaires ou associées Diagnostic différentiel Pronostic Traitement 2 2 2 2 3 4 4 4 6 6 6 ¶ Dermatomyosites Épidémiologie Terrain génétique et facteurs favorisants Manifestations cliniques Examens complémentaires Histo-immunologie Nouveaux critères diagnostiques Formes secondaires ou associées Diagnostic différentiel 7 7 7 7 8 8 8 8 8 9 9 ¶ Myosites à inclusions Épidémiologie Manifestations cliniques Examens complémentaires Histo-immunologie Formes cliniques Diagnostic différentiel Pronostic Traitement 9 9 9 9 9 10 10 10 10 ¶ Conclusion 10 ■ Introduction On distingue, au sein des myosites (ou myopathies inflammatoires) primitives, trois groupes principaux, selon les aspects cliniques et immunohistochimiques : les polymyosites (PM), les dermatomyosites (DM) et les myosites à inclusions (IBM) (Tableau 1). Ces trois affections, d’un grand polymorphisme clinique et évolutif, ont en commun une atteinte inflammatoire dysimmunitaire des muscles striés [1, 2]. Dans les deux dernières
    • ¶ Tableau 1. Principales caractéristiques des polymyosites, dermatomyosites, myosites à inclusion. Polymyosites Dermatomyosites Myosite à inclusions Âge de début Adulte Enfant ou adulte Adulte de plus de 50 ans Distribution Ceintures Ceintures Proximale et distale Atteinte musculaire Non sélective Non sélective Sélective (quadriceps, jambiers antérieurs, fléchisseurs des doigts) Manifestations cutanées Absentes Présentes Absentes Association virale VIH, HTLV-I, coxsackies Absentes Exceptionnelle : VIH, HTLV-1 Association cancer Oui Oui (adulte) Non Antigènes nucléaires anti-Mi-1 et Mi-2 Non Autoanticorps spécifiques Antigènes cytoplasmiques, antisynthétases, anti-SRP Biopsie Lésions endomysiales Lésions périmysiales Lésions endomysiales Nécrose, régénération Nécrose, régénération Nécrose, régénération Atrophie périfasciculaire Vacuoles bordées Infiltrats périmyocytaires Infiltrats périvasculaires Infiltrats périmyocytaires CD8, macrophages B, CD4 et macrophages CD8, macrophages Pas de microangiopathie Microangiopathie Pas de microangiopathie Expression diffuse HLA-I Mécanismes Immunité cellulaire cytotoxique dirigée contre le myocyte HLA-I périfasciculaire Expression focale HLA-I Dépôts capillaires C5b-9 Dépôts amyloïdes Immunité humorale contre les capillaires → ischémie myocytes 1. Immunité cellulaire cytotoxique 2. Processus dégénératif VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; HTLV-1 : human T-cell lymphoma virus-1 ; SRP : signal recognition particle ; HLA : human leukocyte antigen. décennies, de nombreux travaux ont permis de dégager des critères cliniques, pathologiques, pathogéniques solides individualisant chacune des affections (PM, DM et IBM) [2]. Les PM et les DM, à l’exception de l’atteinte cutanée propre à la DM, partagent la plupart de leurs manifestations cliniques, mais leur pathogénie diffère. Les myosites semblent résulter, comme bon nombre de maladies auto-immunes, d’une activation immunitaire chronique suivant une exposition environnementale, sur un terrain génétique prédisposé. Des progrès considérables ont été réalisés ces dernières années dans la compréhension et la prise en charge de ces maladies. ■ Polymyosites Épidémiologie Les PM sont des connectivites rares dont l’incidence annuelle est estimée entre cinq et dix cas par million d’habitants et la prévalence de six à sept cas pour 100 000 personnes. Un caractère saisonnier a été rapporté, notamment dans certains sous-groupes de myosites aux États-Unis. Les PM touchent préférentiellement la femme avec un sex-ratio de 2 pour 1. Elles peuvent survenir à n’importe quel âge, mais touchent principalement l’adulte [2, 3]. Les formes de l’enfant sont exceptionnelles. Terrain génétique et facteurs favorisants La PM pourrait être liée à une activation immunitaire chronique suivant une exposition environnementale, sur un terrain génétique prédisposé. De rares observations ont été publiées, relatant des cas de PM ou de DM survenant soit chez des jumeaux homozygotes, soit dans une même fratrie soit à deux générations successives (parent/enfant). Plus fréquemment, d’autres affections auto-immunes sont retrouvées dans les familles des patients, et des associations à certains haplotypes human leukocyte antigen (HLA) ont été décrites. Les haplotypes B8, DR3 sont plus représentés dans les PM et DM de race blanche. D’autres associations avec les antigènes HLA ont été observées : dans le contexte des PM non compliquées avec B7 et DRw6 chez les PM de sujets africains ; dans les PM avec anticorps antisynthétases avec DR3, DRw6, DRw52 et DQa4 ; dans les PM avec anticorps anti-signal recognition particle (SRP) avec DR5, DRw52 et DQa3 et lors des PM induites par la D-pénicillamine avec DR4, B18, B35. Les principaux facteurs environnementaux sont développés (cf. infra). Manifestations cliniques La faiblesse se développe habituellement sur plusieurs semaines à plusieurs mois [2]. Le déficit moteur est typiquement de type myogène, touchant la musculature striée de façon bilatérale, symétrique et non sélective [2]. Il débute et prédomine sur les muscles proximaux, notamment sur les ceintures scapulaire et surtout pelvienne et sur les muscles cervicaux (fléchisseurs de nuque). L’intensité de la faiblesse musculaire est variable d’un sujet à un autre allant d’une simple gêne fonctionnelle à une paralysie flasque rendant le sujet grabataire. Les myalgies, observées dans 25 % à 70 % des myosites, sont rarement au premier plan. Un déficit moteur des muscles distaux tardif et discret est noté dans 25 % à 30 % des cas. Le déficit des muscles abdominaux, du diaphragme et des muscles intercostaux participe aux manifestations respiratoires. Les troubles œsopharyngés (25 % à 30 % des cas) résultent de l’atteinte de la musculature striée du pharynx et de la partie supérieure de l’œsophage et se traduisent par une dysphonie, une dysphagie, voire des troubles de la déglutition et des fausses routes conditionnant le pronostic vital. Ils doivent être recherchés de façon systématique et répétée. La musculature oculaire n’est jamais intéressée. L’atrophie musculaire, les contractures et l’hyporéflexie sont rares au cours des myosites. Une anomalie des réflexes ostéotendineux (ROT) s’observe principalement dans les formes sévères et tardives de la maladie. Il n’existe pas, sauf association fortuite, de signe neurologique périphérique ou central. Leur présence doit faire évoquer soit une IBM, soit une myosite au cours d’une connective, notamment au cours d’un syndrome de Sjögren. Les manifestations articulaires sont notées chez 15 % à 30 % des patients atteints de myosite pure. Il s’agit essentiellement d’arthralgies inflammatoires, oligoarticulaires, intéressant
    • ¶ . principalement les poignets, genoux, épaules, interphalangiennes proximales et métacarpophalangiennes. Les arthrites sont exceptionnelles sauf dans le cadre du syndrome des antisynthétases (surtout avec les anticorps anti-PL7 et PL12). L’atteinte cardiaque est probablement sous-estimée au cours des myosites primitives [2] . Sa fréquence est diversement appréciée selon les critères retenus : elle concernerait de 30 % à 70 % des patients, s’exprimant le plus souvent seulement par des anomalies purement électriques (troubles du rythme divers et/ou parfois de la conduction) ; soit beaucoup plus rarement, par une vascularite coronaire ou intramyocardique, par une myocardite inflammatoire ou une péricardite, ou par un prolapsus de la valve mitrale. De fait, une symptomatologie clinique cardiaque ne s’observe que dans 10 % à 15 % des myosites, mais peut être responsable de morts subites. Des manifestations pulmonaires surviennent dans 15 % à 45 % des myosites et peuvent être sous-tendues par différents mécanismes [2]. La pneumopathie de déglutition, secondaire à l’atteinte pharyngée, est notée dans 10 % à 20 % des cas, et représente la seconde cause de mortalité après les cancers. Une hypoventilation est notée dans 4 % à 8 % des cas par faiblesse des muscles respiratoires, mais une atteinte diaphragmatique infraclinique semble très fréquente [4]. Elle peut être responsable d’images d’atélectasie. La pneumopathie interstitielle diffuse s’observe chez 10 % à 15 % des patients. Elle est inaugurale dans 50 % des cas, précédant parfois de plusieurs mois les signes musculaires et/ou cutanés [2, 5]. Elle s’observe dans 50 % à 70 % des syndromes des antisynthétases, qui associent au cours d’une PM, pneumopathie interstitielle, arthrites, phénomène de Raynaud et hyperkératose desquamante et fissurée des mains. Le tableau peut être particulièrement brutal et bruyant avec dypsnée fébrile, toux sèche, image radiologique diffuse réticulonodulaire. En règle générale la présentation est moins parlante avec un tableau de dyspnée progressive, voire même totalement infraclinique révélée par la radiographie systématique. Sa survenue aggrave le pronostic de la myosite. Il existe différents sous-types histologiques de pneumopathie interstitielle dans le cadre du syndrome des antisynthétases : principalement pneumopathie organisée (COP) (ex-bronchiolitis obliterans organizing pneumonia [BOOP]), pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) ou pneumopathie interstitielle usuelle (UIP), plus exceptionnellement dommage alvéolaire diffus (DAD) responsable d’un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA). Le pronostic de ces pneumopathies interstitielles et leur réponse thérapeutique varient selon le type histologique de pneumopathie interstitielle. D’autres complications pulmonaires sont possibles (pneumopathies infectieuses [germes opportunistes] ou pneumopathie iatrogène [méthotrexate]). Les autres manifestations sont exceptionnelles au cours des PM : néphropathies glomérulaires (< 1 %), atteinte des muscles lisses du tube digestif (gastroparésie, atteinte de la motilité du grêle devant faire rechercher une maladie cœliaque associée, etc.), rétinopathie ischémique. Les signes généraux sont absents ou discrets. Leur présence doit faire suspecter une forme associée ou secondaire de PM. Examens complémentaires (hors biopsie musculaire) Les examens complémentaires ont plusieurs objectifs : • confirmer la souffrance musculaire (testing musculaire, créatine phosphokinase [CPK], électromyogramme [EMG], imagerie par résonance magnétique [IRM] musculaire) ; • orienter vers une affection inflammatoire (biologie, IRM musculaire) ; • rechercher une complication, notamment pulmonaire ou cardiaque, souvent silencieuse. La vitesse de sédimentation est augmentée chez 50 % à 60 % des patients, généralement de façon modérée. L’hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles est également inconstante. L’élévation des enzymes musculaires (créatine kinase [CK] ou CPK, aldolase, lactate déshydrogénase [LDH], transaminases) témoignent de la nécrose musculaire. La CPK représente l’enzyme la plus spécifique. Les enzymes musculaires sont élevées dans 75 % à 85 % des PM/DM. L’isolement des isoenzymes MM ou MB des CPK ne permet pas de différencier une éventuelle atteinte myocardique (les fibres musculaires en cours de régénération sécrètent l’isoenzyme MB) [2]. Les facteurs rhumatoïdes sont positifs dans 20 % des PM/DM. Les facteurs antinucléaires et anticytoplasmiques sont présents dans 30 % à 50 % des cas. Il peut s’agir d’anticorps non spécifiques des PM/DM, dirigés contre les protéines musculaires ou d’autres cibles (comme les anticorps anti-ribonucleoprotein [RNP], anti-PM-Scl, anti-SSA et anti-SSB, anticorps anti-Ku), également présents dans d’autres affections auto-immunes, et particulièrement dans les syndromes de chevauchement, où ces anticorps semblent plus fréquents (77 %) que dans les DM (62 %) ou les PM (40 %) [2]. Il s’agit ensuite d’anticorps beaucoup plus spécifiques de myosite qui peuvent être divisés en deux groupes majeurs au cours des PM, constituant des entités « clinico-épidémioimmunologiques » [2] : • des anticorps anticytoplasmiques dirigés contre les enzymes aminoacyl-acide ribonucléique de transfert (ARNt)-synthétases qui permettent de fixer chaque acide aminé à son ARNt lors de la synthèse protidique. Il s’agit des anticorps anti-JO1 (histidylARNt), PL7 (thréonyl-ARNt), PL12 (alanine-ARNt), OJ (isoleucilARNt), EJ (glycyl-ARNt) et KS (asparaginyl-ARNt). Ces anticorps sont rencontrés dans 10 % à 30 % des PM constituant le syndrome anti-JO1 ou antisynthétase. Il semblerait exister une corrélation entre le titre des anticorps anti-JO1 et certaines manifestations cliniques au cours des PM ; • les anticorps anticytoplasmiques anti-SRP. Ces anticorps antiSRP sont notés dans 5 % des myosites associées à une myocardite. Ce sous-groupe, peu sensible à la thérapeutique, semble de mauvais pronostic (25 % de survie à 5 ans). L’EMG permet de mettre en évidence des anomalies très évocatrices dans les territoires cliniquement atteints en faveur du caractère myogène du déficit ; au repos : abondance de l’activité de fibrillation, nombreux potentiels spontanés provenant de fibres musculaires isolées, de potentiels de fibrillation, potentiels lents de dénervation, et salves pseudomyotoniques ; et lors de la contraction musculaire : réduction de la durée et de l’amplitude des potentiels d’unité motrice, avec présence d’indentations sur les phases montantes et descendantes des potentiels d’unité motrice. Il objective par ailleurs un signe négatif important : l’absence d’atteinte neurogène associée. Les radiographies articulaires sont normales sans déformation ou destruction ostéoarticulaire, même en cas d’arthrite réelle, sauf chez les patients ayant un syndrome antisynthétase avec anticorps anti-PL7 et PL12. L’électrocardiogramme (ECG) peut mettre en évidence une atteinte cardiaque infraclinique fréquente, avec des anomalies du segment ST, des troubles de conduction auriculoventriculaire, notamment bloc de branche, déviation de l’axe électrique, troubles du rythme, généralement supraventriculaires. Les troubles de conduction peuvent être responsables de mort subite. Ils justifient l’exploration du faisceau de His devant la découverte de toute anomalie de conduction à l’ECG systématique. L’échocardiographie peut objectiver une valvulopathie, une cardiomyopathie dilatée, ou une péricardite. La radiographie thoracique systématique recherche des complications pulmonaires infracliniques de la myosite. La découverte d’un syndrome interstitiel justifie des investigations pulmonaires. Les explorations fonctionnelles respiratoires montrent un syndrome principalement restrictif souvent précédé d’une altération de la capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO). Le lavage bronchoalvéolaire montre, dans les formes aiguës évolutives, une hypercellularité faite essentiellement de polynucléaires neutrophiles ou de lymphocytes, et alors accessibles à une thérapeutique puis à un stade tardif séquellaire, d’éosinophiles puis de macrophages. La biopsie pulmonaire peut être utile pour classer la pneumopathie interstitielle. Mais c’est surtout le scanner thoracique haute résolution qui permet d’orienter le diagnostic de pneumopathie interstitielle et son sous-type, et de suivre, avec les épreuves fonctionnelles respiratoires, l’atteinte pulmonaire.
    • ¶ . L’examen tomodensitométrique (TDM) des masses musculaires objective, sur des coupes musculaires transversales, une disparition de la structure normale avec remplacement du muscle par un signal graisseux et/ou une amyotrophie. L’IRM musculaire, avec les séquences gadolinium, fat-sat T2 et/ou inversion-récupération (STIR) [6, 7], permet de mettre en évidence des anomalies évocatrices de PM et de DM, et principalement des hypersignaux multifocaux ou diffus, au sein du tissu musculaire et prédominant au niveau de la partie proximale des membres, en séquences pondérées T2 [6, 7]. Au cours des PM, les séquences pondérées en écho de spin T1 montrent une infiltration graisseuse et une atrophie musculaire modérée avec un aspect festonné du fascia (signe du « drapeau ») ; les séquences T2 révèlent une inflammation en rapport avec de l’œdème (plus de 70 % des cas), intéressant préférentiellement les muscles proximaux de manière symétrique sous la forme de lésions focales ou diffuses. L’IRM musculaire permet éventuellement de guider une biopsie musculaire, et de suivre ces patients afin de différencier évolutivité ou rechute et myopathie cortisonique en cas de doute diagnostique [5]. La spectroscopie couplée à l’IRM montre des anomalies des taux de phosphates organiques. Histo-immunologie . La biopsie musculaire chirurgicale d’un muscle proximal permet d’affirmer le diagnostic. Elle est indispensable avant tout traitement pour : • poser le diagnostic de myosite et éliminer une autre affection musculaire ; • la classer dans le groupe des myopathies inflammatoires. Certaines anomalies histologiques sont communes aux PM et DM, d’autres sont plus spécifiques et permettent désormais de les distinguer histologiquement. Les anomalies musculaires communes associent typiquement : des foyers de nécroses focales des fibres musculaires ; des foyers de régénération des fibres musculaires, à différents stades de régénération ; des infiltrats inflammatoires à cellules mononucléées. Le siège des nécroses cellulaires et des infiltrats inflammatoires, la présence éventuelle de lésions endothéliales et le type de cellules mononucléées varient selon le type de myosite. Dans la PM, les infiltrats inflammatoires prédominent dans les régions endomysiales périnécrotiques, sans topographie vasculaire, avec rareté des cellules B et CD4+, mais prédominance de cellules cytotoxiques T CD8+ et de macrophages [6, 8]. Les lymphocytes CD8+ entourent et détruisent focalement les fibres musculaires dans les zones non nécrotiques, avec un aspect de tunnellisation centromyocytaire. Les myocytes expriment de manière diffuse le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I [6, 8], ce qui semble, en expérimentation animale, le mécanisme initiateur principal du déclenchement de la maladie. Il n’existe pas de microangiopathie, de dépôts d’immunoglobulines (Ig), de complexes immuns, ni de lésions ischémiques myocytaires comme dans la DM. La destruction des myocytes serait liée au phénomène d’exocytose granulaire et à la libération de perforine par les lymphocytes cytotoxiques CD8 situés au contact des myocytes [6]. Ces résultats confirment l’atteinte primitive des fibres musculaires, médiée par un mécanisme cellulaire cytotoxique, électivement dirigé contre les myofibrilles, dans les PM de l’adulte. Nouveaux critères diagnostiques Les critères diagnostiques des PM et DM jusqu’alors les plus utilisés, et en premier lieu ceux de Bohan et Peter de 1975 [1], sont désormais dépassés. En effet, de nombreuses autres affections musculaires proches des myopathies inflammatoires primitives ont été individualisées depuis, telles que : les IBM, les dystrophinopathies, sarcoglycanopathies, calpaïnopathies et dysferlinopathies. De fait, les critères diagnostiques précédents ne permettaient pas de différencier ces myopathies d’authentiques PM et DM, dont elles peuvent tout à fait mimer les caractéristiques, cliniques et/ou histologiques, et dont la prise en charge thérapeutique est pourtant radicalement différente. . Les progrès immunopathogéniques, une meilleure définition des paramètres électromyographiques et immunologiques et l’émergence d’outils diagnostiques, désormais disponibles en pratique clinique au cours des PM et des DM (IRM musculaire, autoanticorps spécifiques des myosites) ont permis une meilleure définition des myosites primitives. Un consensus américano-européen a permis l’élaboration de nouveaux critères diagnostiques des PM et DM intégrant l’ensemble de ces nouvelles connaissances (Tableaux 2, 3) [7]. Finalement, ces critères, plus rigoureux et spécifiques des PM et DM, devraient, dorénavant, permettre de les distinguer des autres myopathies inflammatoires ou génétiques connues [7]. Ce groupe a également permis de valider les critères internationaux et consensuels d’évaluation de l’évolutivité et de traitement des PM et DM, établis par l’International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) [9]. Formes secondaires ou associées Cancer Une association entre PM et pathologie tumorale est retrouvée dans 15 % à 20 % des myosites [10]. Elle est plus fréquente après 40 ans. Cette association ne vaut que pour les PM aiguës et isolées, car elle n’est pas retrouvée pour les syndromes de chevauchement et les PM chroniques. La PM précède l’apparition du cancer dans 70 % des cas. Le délai moyen entre la survenue des deux affections est le plus souvent inférieur à 1 an, mais peut dépasser les 2 ans. Les cancers mammaires, utérins et ovariens chez la femme, tumeurs épithéliales bronchiques, prostatiques et digestives, et dans une moindre mesure, les lymphomes non hodgkiniens chez l’homme prédominent [2]. L’absence fréquente de parallélisme évolutif entre les pathologies musculaires et tumorales ne permet pas de considérer les myosites comme des syndromes paranéoplasiques [2]. Aussi, toute myosite chez un adulte de plus de 40 ans impose un bilan carcinologique répété à 6, 12 et 18 mois, incluant systématiquement radiographie de thorax, échographie prostatique ou endovaginale, mammographie, prostate specific antigen (PSA) ou Ca-125 et colonoscopie. D’autres investigations peuvent se discuter en fonction de points d’appel éventuels. L’existence d’une dysphagie doit nécessairement faire pratiquer une fibroscopie œsogastrique avant d’attribuer ce symptôme à la myosite [11]. Il faut noter la fréquence des cancers du cavum dans certaines régions (Chine du Sud, Maghreb). Connectivite associée L’association à une connectivite caractérise les syndromes de chevauchement qui représentent 10 % à 20 % de l’ensemble des myosites. Sclérodermie, syndrome de Goujerot-Sjögren, lupus érythémateux systémique (LES), polyarthrite rhumatoïde, thyroïdites et cirrhose biliaire primitive sont, dans l’ordre, les principales affections rencontrées [2] . Les caractéristiques histologiques de la myosite lupique sont indiscernables de celles d’une DM primaire. Dans la série de Bohan, ces syndromes de chevauchement, individualisés dans un groupe séparé, représentaient 21 % des cas de myopathies inflammatoires et se singularisaient par une prédominance féminine (9/10), un âge de début plus bas de survenue (35 ans), la fréquence élevée des arthralgies, de la sclérodactylie, du syndrome de Raynaud et des myalgies [2]. Ces quatre symptômes sont trouvés dans l’association sclérodermie-myosite qui peut également comporter une calcinose et une atteinte myocardique. Cette scléromyosite semble d’assez bon pronostic. La présence de quelques infiltrats interstitiels, sans nécrose et/ou régénération chez un patient atteint de collagénose mais ne présentant pas de signes déficitaires, ne permet pas de parler de syndrome de chevauchement. Virus L’intervention de certains entérovirus, notamment coxsackie B ou A9, ou virus Echo dans le déclenchement des myosites a été évoquée, principalement chez des sujets atteints d’hypogammaglobulinémie. Cependant, la recherche par polymerase chain reaction (PCR) du génome d’entérovirus n’a jamais permis
    • ¶ Tableau 2. Nouveaux critères diagnostiques des polymyosites et dermatomyosites proposés par l’European Neuromuscular Center (ENMC) [7]. I. Critères cliniques Critères d’inclusion a. Début généralement après 18 ans (postpuberté), début peut survenir chez l’enfant dans la DM et dans les myosites non spécifiques Tableau 3. Diagnostic des myosites, polymyosites et myosites à inclusion en fonction des nouveaux critères proposés par l’European Neuromuscular Center (ENMC) (cf. Tableau 2). Myosite à inclusions : voir critères définis par Griggs et al. (Ann Neurol 1995;38:705-13) Polymyosite b. Caractéristiques du déficit moteur : bilatéral, symétrique, proximal > distal, fléchisseurs de nuque > extenseurs de nuque Polymyosite certaine c. Rash caractéristique de DM : éruption liliacée (± œdémateuse) des paupières supérieures, signe de la manucure, éruption érythématosquameuse de la face d’extension des MCP et IPP, coude, genoux (papules et signes de Gottron), érythème des zones photosensibles 2. Élévation des enzymes musculaires CPK Critères d’exclusion a. Déficit moteur évocateur de myosite à inclusions (Griggs et al., Ann Neurol 1995;38:705-13) : déficit asymétrique et sélectif, touchant préférentiellement les biceps, cubitaux antérieurs et fléchisseurs des doigts, quadriceps et tibiaux antérieurs b. Déficit des muscles oculomoteurs, dysarthrie isolée, atteinte préférentielle des extenseurs de nuque par rapport aux fléchisseurs de nuque c. Myopathie toxique, endocrinopathie (hypo- ou hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie), amylose, histoire familiale de dystrophie musculaire ou de neuropathie motrice proximale II. Élévation des enzymes musculaires CPK 1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 3. Critères de biopsie musculaire incluant a, et excluant c, d, h, i (cf. Tableau 2) Polymyosite probable 1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Élévation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critères paracliniques (un des trois) 4. Critères de biopsie musculaire incluant b, et excluant c, d, g, h, i (cf. Tableau 2) Dermatomyosite Dermatomyosite certaine 1. Tous les critères cliniques 2. Critères de biopsie musculaire incluant c (cf. Tableau 2) Dermatomyosite probable III. Autres critères paracliniques 1. Tous les critères cliniques 1. Électromyographie 2. Critères de biopsie musculaire incluant d ou e, ou élévation des enzymes musculaires CPK, ou autres critères paracliniques (un des trois) (cf. Tableau 2) Critères d’inclusion - Abondance de l’activité de fibrillation de repos. Nombreux potentiels spontanés provenant de fibres musculaires isolées, potentiels de fibrillation, potentiels lents de dénervation, salves pseudomyotoniques - Lors de la contraction volontaire : réduction de la durée, et accessoirement de l’amplitude des PUM, présence d’indentations sur les phases montantes et descendantes des PUM Critères d’exclusion Dermatomyosite amyopathique 1. Rash typique de DM : érythème liliacé héliotrope des paupières, signe de la manucure, papules de Gottron 2. Biopsie cutanée objectivant une réduction de la densité capillaire, des dépôts de MAC dans les artérioles et capillaires de la jonction dermoépidermique - Salves myotoniques suggérant une dystrophie myotonique ou une chanelopathie 3. Pas de déficit moteur musculaire - Analyse morphométrique montrant une augmentation de la durée ou de l’amplitude des PUM 5. EMG normal 4. Taux normaux de CPK - Diminution du recrutement des PUM 6. Biopsie musculaire, si elle est faite, montrant l’absence de critères caractéristiques de DM certaine ou probable 2. IRM musculaire : présence d’hypersignaux intramusculaires (œdème) diffus ou focaux, en séquence gadolinium, fat-sat T2 ou STIR Dermatomyosite possible sine dermatitis 3. Autoanticorps spécifiques des myosites dans le sérum IV. Biopsie musculaire a. Infiltrat inflammatoire T endomysial entourant et envahissant des fibres musculaires non nécrotiques (tunnellisation myocytaire) 1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Élévation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critères paracliniques (un des trois) 4. Critères de biopsie musculaire incluant c ou d (cf. Tableau 2) b. Lymphocytes T CD8 entourant, mais sans envahissement, des fibres musculaires non nécrotiques ou expression myocytaire diffuse du complexe MHC-I Myosite non spécifique c. Atrophie périfasciculaire 3. Autres critères paracliniques (un des trois) d. Dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires, ou réduction de la densité capillaire, ou inclusions tubuloréticulaires dans les cellules endothéliales en microscopie électronique, ou expression du MHC-I par les fibres périfasciculaires 4. Critères de biopsie musculaire incluant e ou f, et excluant les autres critères (cf. Tableau 2) + e. Infiltrat inflammatoire T périvasculaire, périmysial + f. Infiltrats inflammatoires dispersés T CD8 entourant, mais sans envahissement, des fibres musculaires non nécrotiques g. Nécrose musculaire prédominante sur le plan histologique Les cellules inflammatoires sont rares sans infiltrat périmysial ou périvasculaire net. Des dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires ou des capillaires en « tuyau de pipe » en microscopie électronique sont possibles, en règle sans inclusions tubuloréticulaires dans les cellules endothéliales h. Vacuoles bordées, fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers [RRR]), fibres cytochrome-oxydase négatives, suggérant une myosite à inclusions i. Dépôts du complexe d’attaque membranaire MAC dans le sarcolemme de fibres musculaires non nécrotiques, et autres éléments en faveur d’une dystrophie musculaire en immunopathologie DM : dermatomyosite ; MCP : métacarpophalangiennes ; IPP : interphalangiennes proximales ; CPK : créatines phosphokinases ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; STIR : séquence d’inversion-récupération ; MHC-I : major histocompatibility complex-I ; PUM : potentiel d’unité motrice. 1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Élévation des enzymes musculaires CPK Myopathie nécrosante dysimmunitaire 1. Tous les critères cliniques à l’exception du rash cutané 2. Élévation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critères paracliniques (un des trois) 4. Critères de biopsie musculaire incluant g, et excluant les autres critères (cf. Tableau 2) CPK : créatines phosphokinases ; MAC : complexe d’attaque membranaire ; EMG : électromyogramme ; DM : dermatomyosite. de confirmer cette hypothèse. De façon plus significative, des PM peuvent être observées au cours d’infections par les rétrovirus, virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et/ou l’human T-cell lymphoma virus-1 (HTLV-1). L’infection par le virus VIH peut induire une PM ayant les mêmes critères cliniques (déficit proximal, myalgies) et histologiques (infiltration CD8, expression des antigènes du complexe HLA de classe I) que ceux de la PM idiopathique [2]. La chronologie entre l’infection par le VIH et la survenue de la PM est très variable, cette dernière pouvant se manifester tardivement,
    • ¶ comme à l’inverse révéler l’infection au VIH. Cette PM est de mécanisme plus immunologique que directement viral car on ne décèle pas en microscopie électronique, de particules virales dans les fibres musculaires ou les cellules lymphoïdes, et seulement de manière occasionnelle des antigènes viraux, par diverses techniques d’immunohistochimie, tandis que les recherches en PCR du VIH ne s’avèrent parfois positives que dans les cellules lymphoïdes ou dans les septa endomysiaux, mais non dans le muscle [2]. L’affection répond aux corticoïdes et aux perfusions d’Ig. La PM associée à l’infection au VIH doit être distinguée des autres atteintes musculaires du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) : • myosites infectieuses ; • myopathie mitochondriale due à l’azidothymidine (AZT) ; • myopathie à bâtonnets ; • diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome, associant adénopathies, splénomégalie, hypertrophie des glandes salivaires, hyperlymphocytose CD8 circulante et myosite dans un quart des cas ; • cachexie du sida ; • exceptionnels lymphomes musculaires. Toutefois, la PM associée au VIH et la myopathie à l’AZT sont souvent associées. Le virus HTLV-1 induit une PM, également médiée par les lymphocytes cytotoxiques. Elle affecte préférentiellement la population des Caraïbes où la présence du virus est endémique. L’association à une myélite est fréquente et caractéristique. La toxoplasmose survient préférentiellement chez le sujet immunodéprimé et peut affecter le muscle sous forme d’une PM. La présence de kystes toxoplasmiques dans le muscle est très évocatrice mais inconstante. De rares observations de PM ont été rapportées au cours d’une maladie de Lyme, de légionelloses [2]. Toxiques De nombreuses observations de PM déclenchées par certains médicaments, principalement D-pénicillamine et cimétidine, des antalgiques (pentazocine), des statines, des implants dermiques de silicone ou de collagène, ainsi que certains facteurs toxiques (colles au cyanoacrylate, exposition à la silice) ont été rapportées. Toutefois la D-pénicillamine semble constituer le principal médicament inducteur de PM [2]. Autres Polymyosite avec déficience en cytochrome oxydase (complexe IV de la chaîne respiratoire) Cette forme de PM, discutée, s’individualise par les caractères suivants : âge de survenue tardif (autour de 60 ans), évolution lente, déficit quadricipital avec amyotrophie au premier plan, présence d’un pourcentage élevé (jusqu’à près de 30 %) de fibres dépourvues de cytochrome oxydase, délétions de l’acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial en PCR, mauvaise réponse au traitement immunosuppresseur. L’infiltrat inflammatoire est celui de toute PM. Le tableau est ainsi plus proche d’une IBM, mais il n’y a pas de vacuoles bordées. Polymyosite à éosinophiles Cette forme, rare, se traduit par un déficit musculaire douloureux, proximal ou diffus, un érythème cutané parfois photosensible et une altération sévère de l’état général. Elle s’intègre généralement dans le cadre d’un syndrome hyperéosinophilique avec atteinte pluriviscérale : cardiaque (souvent prédominante), pulmonaire, cutanée, hématologique (anémie). La biopsie montre une nécrose des fibres avec infiltrats inflammatoires riches en éosinophiles. Le pronostic est sévère avec une mortalité élevée. Myosite de la « graft versus host » (GVH) C’est une PM due à l’agression par les lymphocytes du donneur des muscles du receveur, survenant à la phase chronique de GVH, 3 mois à plus de 4 années après une transplantation de moelle osseuse. D’autres manifestations sont associées (cutanées, digestives, syndrome sec). La survenue de myosite après greffe autologue a été exceptionnellement rapportée. Sur le plan immunohistologique, l’expression musculaire d’antigènes HLA de classe II est particulière à cette myosite. Diagnostic différentiel • L’IBM est une myopathie chronique indolore, sans atteinte cutanée, corticorésistante pouvant simuler une PM au début de l’affection. • La myosite granulomateuse s’observe principalement au cours de la sarcoïdose, exceptionnellement dans la maladie de Crohn et la myasthénie avec thymome. On peut en rapprocher les myosites au cours d’autres maladies dysimmunitaires (LES, maladie de Goujerot-Sjögren, sclérodermie, etc.). • La myosite nodulaire focale est caractérisée par des collections miliaires de cellules inflammatoires périvasculaires au début localisées puis disséminées. Elle se traduit par des masses musculaires douloureuses, en règle du mollet ou de la cuisse, d’extension rapide. Elle s’observe au cours de PM ou de diverses connectivites. • Certains médicaments, notamment hypocholestérolémiants (fibrates et inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutarylcoenzyme A [HMG-CoA] réductase), la colchicine, la zidovudine, les antimalariques, les stéroïdes, peuvent être responsables de myopathies médicamenteuses. • Enfin, le diagnostic peut parfois hésiter dans les formes précoces avec certaines dystrophies musculaires, surtout les dysferlinopathies à expression musculaire diffuse, ou une myopathie thyroïdienne. Pronostic Avant l’ère de la corticothérapie, les myosites constituaient un groupe d’affections particulièrement graves, dont les taux de survie spontanée étaient inférieurs à 40 % [2]. Les deux principales causes de mortalité sont le cancer et le sepsis [2] . En l’absence de pathologie tumorale sous-jacente, les myosites de l’adulte constituent désormais des affections de pronostic relativement favorable, avec des taux actuels de survie à 5 ans de l’ordre de 90 %. Les facteurs de mauvais pronostic sont : l’existence d’une pathologie tumorale associée, l’âge élevé, l’ethnie noire, une dysphagie, une atteinte cardiaque, une pneumopathie interstitielle ou une faiblesse des muscles respiratoires accessoires, un début brutal et très fébrile, la présence d’anticorps antisynthétases ou anti-SRP, une thérapeutique initiale inadéquate. Une récupération complète n’est cependant observée que dans 30 % à 50 % des patients, avec évolution fréquente vers la chronicité et/ou persistance d’un déficit fonctionnel variable. L’absence de réponse thérapeutique doit conduire à remettre en doute le diagnostic (cf. infra). Si les traitements ont transformé le pronostic, la morbidité qu’ils entraînent est élevée [12]. La survenue d’une grossesse au cours d’une myosite évolutive peut être à l’origine d’une exacerbation de la maladie, et de complications maternofœtales à type d’avortement spontané, de mortalité néonatale et d’accouchement prématuré. À l’opposé, une myosite peut se révéler au début d’une grossesse et peut évoluer alors sur un mode suraigu. Traitement Corticoïdes La corticothérapie à forte dose (1 mg/kg/j de prednisone) associée aux mesures hygiénodiététiques usuelles (notamment prévention de l’ostéoporose par les bisphosphonates) constitue le traitement de première intention, active dans plus de 70 % des PM [13, 14]. L’efficacité clinique est lente (3 à 6 semaines), l’amélioration pouvant mettre jusqu’à 3 mois pour se dessiner. Une augmentation de la posologie à 1,5 voire 2 mg/kg/j semble inutile dans les PM de l’adulte. Ces fortes doses doivent être maintenues jusqu’à la régression de l’ensemble des signes cliniques et la nette diminution (voire pour certains auteurs la normalisation) du taux des enzymes musculaires. Une décroissance lente de la corticothérapie peut alors être entreprise, en
    • ¶ moyens de réanimation. La prévention des pneumopathies d’inhalation, la kinésithérapie (passive et douce lors des poussées inflammatoires, puis active) et l’ergothérapie sont indispensables dans ce contexte. L’activité physique précoce (programme d’entraînement musculaire contre résistance trois fois par semaine), au contraire de ce que beaucoup ont cru, est indispensable et très bénéfique dans les myopathies inflammatoires. L’exercice physique permet non seulement un gain en termes de force musculaire, mais améliore également la microvascularisation musculaire et réduit le processus inflammatoire et fibrosant périmyocytaire [16]. limitant au maximum celle-ci à 10 % de la dose prescrite tous les 15 jours, guidée par la récupération motrice et le taux des enzymes musculaires. Cette décroissance est poursuivie jusqu’à la dose minimale efficace, qui doit être maintenue plusieurs mois. La survenue d’une rechute clinique aux testings musculaires répétés justifie la réascension des doses de prednisone, sachant qu’il faut toujours se poser la question d’une rechute de l’affection initiale ou de l’existence d’une autre myopathie, notamment cortisonique [13, 14] . En revanche, de simples fluctuations des taux des CPK ne justifient pas systématiquement une modification de la thérapeutique en cours. Les bolus de méthylprednisolone, précédant la corticothérapie orale, même s’ils sont fréquemment utilisés en pratique clinique, n’ont jamais fait la preuve absolue de leur intérêt. En cas de résistance primitive ou secondaire, d’intolérance ou de dépendance aux corticoïdes, différentes alternatives thérapeutiques peuvent être proposées. ■ Dermatomyosites Épidémiologie Les DM sont des connectivites rares dont l’incidence annuelle est estimée entre cinq et dix cas par million d’habitants et la prévalence de six à sept cas pour 100 000 personnes. Un caractère saisonnier a été rapporté, notamment dans certains sous-groupes de myosites aux États-Unis. Les DM touchent préférentiellement la femme avec un sex-ratio de 2 pour 1. Elles peuvent survenir à n’importe quel âge avec deux discrets pics de fréquence : l’enfant entre 5 et 14 ans et l’adulte dans la 5e ou 6e décennie [1, 2]. La DM semble plus fréquente que la PM [11]. Immunosuppresseurs Les immunosuppresseurs sont actuellement les plus employés en seconde intention, notamment azathioprine et méthotrexate, dont l’efficacité n’a été rapportée dans la littérature qu’au cours d’études ouvertes non comparatives. Le recours à l’azathioprine pour traiter des PM corticorésistantes semble parfois utile au vu des améliorations rapportées dans environ 50 % des cas dans certaines études ouvertes. Les doses utilisées sont généralement de 2 à 3 mg/kg/j per os. La tolérance est bonne, sous réserve d’une surveillance attentive, notamment hématologique, digestive, hépatique et infectieuse. Le méthotrexate a également été crédité d’une efficacité dans 50 % à 70 % des cas dans des études ouvertes, l’amélioration ne survenant souvent qu’au bout de 6 à 12 semaines, mais pouvant être supérieure à celle induite par l’azathioprine, dans certains sous-groupes de myosites associées aux antisynthétases. L’administration s’effectue par injection hebdomadaire intramusculaire ou intraveineuse ou éventuellement per os à la posologie moyenne de 0,3 à 0,4 mg/ kg/semaine, soit de l’ordre de 15 à 40 mg/semaine selon la corpulence du sujet. Le bien-fondé de la coprescription systématique de folates doses pour doses dans les jours suivant la prise de méthotrexate n’a pas été validé mais semble probable. En cas de résistance au méthotrexate en utilisation usuelle, certains auteurs ont montré l’intérêt, dans de petites études ouvertes, de l’association méthotrexate et azathioprine faible dose, ou du méthotrexate intraveineux forte dose associé à la leucovorine. Le cyclophosphamide a été crédité de quelques succès, notamment en association avec la prednisone dans le traitement des myosites compliquées de pneumopathies interstitielles. Plusieurs études ouvertes sur de faibles effectifs ont montré l’intérêt de la ciclosporine, efficace dans 50 % à 70 % des myosites corticorésistantes. Terrain génétique et facteurs favorisants La DM pourrait résulter d’une activation chronique du système immunitaire induite, sur un terrain génétique prédisposé, par un stimulus environnemental (ou endogène dans le cas des DM associées à des cancers). En effet, plusieurs études ont mis en évidence une fréquence significativement accrue d’antigènes HLA dans les DM, notamment DR3 et B8, ainsi que les antigènes DR7, DQA1*0201, DRw53 en cas de DM avec anticorps anti-Mi-2. Les principaux facteurs environnementaux sont développés (cf. infra). Manifestations cliniques . . Immunoglobulines intraveineuses (Ig i.v.) L’intérêt des Ig i.v. dans les myosites corticorésistantes est désormais bien établi [15], ces perfusions étant efficaces dans 60 % à 70 % des PM. Les Ig i.v. sont utilisées à la dose de 2 g/ kg/cure mensuelle pendant au moins six cures, puis de manière dégressive [15] . Les Ig i.v. sont actuellement proposées en alternative aux immunosuppresseurs, ou en cas d’échec de ceuxci. Leur tolérance est excellente, mais leur prescription doit être réfléchie compte tenu de l’origine biologique humaine des Ig i.v. et de leur coût. Leur efficacité en première intention semble moindre. . Autres thérapeutiques Les nouveaux immunosuppresseurs (mycophénolate mofétil, tacrolimus, fludarabine...) et certaines biothérapies (inhibiteurs du tumor necrosis factor-a [TNF-a] [anticorps monoclonaux antiTNF-a et agonistes des récepteurs solubles du TNF-a] et antiCD20) ont été tentés avec succès dans quelques observations ou séries ouvertes, incitant à la réalisation d’études contrôlées. La survenue de troubles de déglutition impose l’arrêt de l’alimentation par voie orale, une alimentation entérale ou parentérale et une surveillance dans une unité disposant de La survenue de manifestations cutanées caractérise la DM [1, Elles peuvent précéder parfois de plusieurs mois ou années la myosite. Il s’agit essentiellement d’un érythro-œdème, photosensible et prédominant sur les zones découvertes (visage, face antérieure du cou, épaules, face d’extension des membres). L’érythème orbitaire en « lunettes » (coloration liliacée prédominant sur les paupières supérieures) est quasi pathognomonique. Les papules de Gottron sont présentes dans 30 % des cas, sous forme de plaques érythémateuses ou violacées, de la face dorsale des articulations interphalangiennes et métacarpophalangiennes, plus rarement aux coudes et genoux. Ces papules de Gottron peuvent persister après une poussée évolutive de la maladie. Enfin, l’érythème périunguéal, douloureux à la pression (signe de la manucure), est très évocateur de DM. L’œdème cutané peut parfois prédominer. D’autres manifestations cutanées sont possibles : vascularite (surtout dans les formes infantiles, pouvant aboutir à des ulcérations et nécroses cutanées) et papules leucocytoclasiques, photosensibilisation, hémorragies en « flammèches », érythème lichénoïde du dos et des épaules, atteinte muqueuse. Un syndrome de Raynaud, en règle modéré, est présent dans 10 % à 15 % des PM/DM et peut parfois précéder la maladie de plusieurs années. Il peut s’accompagner d’un aspect sclérodermiforme des doigts au cours des DM associées à une sclérodermie (scléro-DM). La calcinose universelle est une complication redoutable qui s’observe quasi exclusivement chez l’enfant, où elle serait notée dans 30 % à 50 % des cas. Elle peut survenir chez les enfants guéris de leur maladie musculaire. Il s’agit de calcifications sous-cutanées, siégeant soit au sein des muscles, soit au voisinage des articulations (notamment coude et genoux), se traduisant par des dépôts crayeux, fermes et indurés à la palpation [17]. Ces calcifications apparaissent en moyenne 6 mois à 7 ans après le début de la maladie musculaire. Ces 2]. .
    • ¶ calcifications siègent dans les tissus conjonctifs et graisseux, dans les tissus interstitiels aponévrotiques, dans les tendons et les fascias, plus exceptionnellement dans les fibres musculaires elles-mêmes. Il s’agit de dépôts granuleux de calcium (cristaux d’apatite ou d’hydroxyapatite), entourés d’une réaction inflammatoire chronique à corps étranger et d’une fibrose. La physiopathologie est méconnue. Cette calcinose diffuse respecte les viscères et est indépendante du squelette, ce qui permet de la distinguer des myosites ossifiantes et des calcifications métastatiques. Initialement asymptomatique, elle est uniquement visible sur les radiographies (image ovalaire allongée en « os de seiche »). Cette calcinose peut devenir rapidement invalidante, réalisant un blindage sous-cutané pierreux des membres. Ces nodules peuvent s’ulcérer, se fistuliser à la peau, entraînant l’extériorisation d’un liquide crayeux blanchâtre. Le déficit moteur touche la musculature striée de façon bilatérale, symétrique et non sélective. Il est comparable à celui des PM : déficit de type myogène, prédominant sur les muscles proximaux (ceintures scapulaire, pelvienne et muscles cervicaux). Le début est souvent plus aigu que dans les PM [1, 2]. L’existence de manifestations neurologiques associées, sauf circonstances fortuites, doit faire évoquer, soit une vascularite compliquant la DM, soit une connectivite associée. Les troubles œsopharyngés, les manifestations articulaires, cardiaques, pulmonaires, etc. sont superposables à ceux observés dans la PM. Examens complémentaires La vitesse de sédimentation est augmentée chez 50 % à 60 % des patients, généralement de façon modérée. L’élévation des enzymes musculaires (CK ou CPK surtout, mais aussi aldolase, LDH, transaminases), témoignant de la nécrose musculaire, est notée dans 75 % à 85 % des DM. Les facteurs rhumatoïdes sont positifs dans 20 % des DM. Les facteurs antinucléaires et anticytoplasmiques sont présents dans 30 % à 50 % des cas. Il peut s’agir d’anticorps non spécifiques des PM/DM, dirigés contre les protéines musculaires ou d’autres cibles (comme les anticorps anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-SSA et anti-SSB, anticorps anti-Ku), également présents dans d’autres affections auto-immunes [2]. Il peut aussi s’agir d’anticorps antinucléaires beaucoup plus spécifiques des DM appelés anti Mi-1 et anti Mi-2, dirigés contre une protéine de 220 kDa du complexe nucléaire. Ces anticorps s’observeraient dans 5 % à 10 % de DM classiques très corticosensibles et d’un excellent pronostic [2]. Les anticorps antisynthétases sont rares au cours des DM (5 % à 10 %). Les autres examens complémentaires peuvent mettre en évidence diverses anomalies déjà décrites (cf. supra). À l’IRM, la distribution des lésions de DM, qui sont caractérisées par une inflammation sans infiltration graisseuse, est similaire à celle des PM ; d’autres anomalies peuvent être relevées, comme l’existence de calcifications sous-cutanées ou de collections liquidiennes [5]. Histo-immunologie La biopsie musculaire chirurgicale proximale permet d’affirmer le diagnostic. En dehors des anomalies musculaires communes aux PM/DM (foyers de nécroses focales des fibres musculaires, foyers de régénération, infiltrats inflammatoires mononucléés), les anomalies histologiques musculaires des DM constituent typiquement des zones de myolyse d’origine ischémique avec atrophie périfasciculaire, micro-infarctus et vacuoles ischémiques à l’emporte-pièce. Les lésions et les infiltrats inflammatoires se situent essentiellement dans les régions périvasculaires avec nette prédominance des lymphocytes B et des lymphocytes CD4+ par rapport aux cellules CD8+. Dans les zones d’infiltrats périvasculaires à prédominance B et T CD4+, on observe de façon caractéristique des lésions des cellules endothéliales capillaires avec destruction capillaire endomysiale, raréfaction de la trame vasculaire, aboutissant à une diminution du nombre de capillaires, artérioles et veinules. Il existe par ailleurs des microthrombus des petits vaisseaux intramusculaires, avec dépôts intravasculaires de complexes . immuns IgG/IgM et/ou C3 et surtout du complexe d’attaque membranaire (MAC) du complément C5b-9 [2]. Les myocytes sont le siège de lésions ischémiques avec atrophie myocytaire périfasciculaire (inconstante mais pathognomonique), de microinfarctus et de vacuoles ischémiques à l’emporte-pièce, témoignant d’une atteinte primitive des capillaires médiée par un mécanisme humoral et responsable d’une ischémie musculaire à prédominance périfasciculaire où l’expression du CMH de classe I est prédominante. La sensibilité et la spécificité de l’expression du CMH de classe I au niveau des myocytes est, respectivement, 78 % et 95 % dans les DM. D’autres tissus que le muscle sont concernés : peau, rein, poumon, cœur, appareil digestif. Nouveaux critères diagnostiques . Comme pour les PM, l’ENMC a permis l’élaboration de nouveaux critères diagnostiques, reposant sur les nouvelles données cliniques, immunologiques et histologiques des DM [7] (Tableaux 2, 3). Formes secondaires ou associées Une association entre DM et pathologie tumorale est retrouvée dans 20 % à 30 % des cas [10]. Elle est plus fréquente après 40 ans. Il n’a pas été démontré que les syndromes de chevauchement et les DM de l’enfant avaient une signification néoplasique (même si quelques observations de DM avec cancer chez l’adolescent ont été publiées). La DM précède l’apparition du cancer dans 70 % des cas. Le délai moyen entre la survenue des deux affections est le plus souvent inférieur à 1 an. Les cancers mammaires, utérins et ovariens chez la femme, et les tumeurs épithéliales bronchiques, prostatiques et digestives chez l’homme prédominent. L’absence fréquente de parallélisme évolutif entre les pathologies musculaire et tumorale ne permet pas de considérer les myosites comme des syndromes paranéoplasiques. Le cancer représente la première cause de décès des DM de l’adulte, imposant une enquête étiologique exhaustive devant la découverte d’une myosite après 40 ans [2]. Ce bilan comporte dans tous les cas un examen clinique complet comprenant un examen gynécologique et un toucher rectal, les examens biologiques et hématologiques habituels, une radiographie thoracique associée à une mammographie et une échographie abdominopelvienne (et endovaginale) chez la femme de plus de 40 ans. Le dosage de certains marqueurs sérologiques tumoraux, notamment Ca-125, peut être utile. D’autres investigations peuvent se discuter en fonction de points d’appel éventuels. L’existence d’une dysphagie doit nécessairement faire pratiquer une fibroscopie œsogastrique avant d’attribuer ce symptôme à la myosite. L’association à une connectivite est observée de manière analogue aux PM. Un facteur déclenchant médicamenteux ou rétroviral semble plus rarement observé dans les DM. Un certain nombre de patients ne développe jamais de manifestations musculaires, malgré l’existence de lésions cutanées typiques de DM caractérisant la DM amyopathique (DMA), ou DM sans myosite [2] . D’individualisation plus récente, la DMA est définie par l’existence de lésions cutanées caractéristiques associées à une histologie typique, évoluant depuis au moins 2 ans sans myosite clinique associée. La DMA peut être associée à une pathologie tumorale avec, pour certains auteurs, une fréquence des néoplasies associées comparable à celle des DM classiques. Une pneumopathie interstitielle de mauvais pronostic peut également compliquer une DMA. Le traitement de la DMA repose principalement sur l’hydroxychloroquine et les traitements locaux. Diagnostic différentiel La myosite granulomateuse s’observe principalement au cours de la sarcoïdose, exceptionnellement dans la maladie de Crohn et la myasthénie avec thymome. La PM à éosinophiles se traduit par un déficit musculaire douloureux, proximal ou diffus, un érythème cutané parfois photosensible et une altération sévère
    • ¶ Épidémiologie de l’état général. Elle s’intègre généralement dans le cadre d’un syndrome hyperéosinophilique avec atteinte cardiaque prédominante. La biopsie montre une nécrose des fibres avec infiltrats inflammatoires riches en éosinophiles. Le LES peut poser quelques problèmes diagnostiques du fait de nombreuses similarités concernant l’atteinte cutanée ou musculaire. Les IBM sporadiques touchent le plus souvent l’homme (sexratio de 3 pour 1), généralement à l’âge adulte, le plus souvent après 50 ans, où elle constitue la principale myopathie inflammatoire des sujets âgés. Ces myosites semblent survenir sur un terrain génétique prédisposé. En effet, il existe une association significative avec certains haplotypes HLA, notamment DR3, DR52 et DQ2. Pronostic Avant l’ère de la corticothérapie, les myosites constituaient un groupe d’affections particulièrement graves, dont les taux de survie spontanée étaient inférieurs à 40 %. En l’absence de pathologie tumorale sous-jacente, les myosites de l’adulte constituent désormais des affections de pronostic relativement favorable, avec des taux de survie à 5 ans actuels de l’ordre de 90 %. Les facteurs pronostiques sont similaires à ceux de la PM. Là aussi, les séquelles fonctionnelles à type de déficit résiduel sont observées chez 30 % à 50 % des patients. Chez l’enfant, les vascularites de la DM peuvent être responsables de complications gravissimes à type de perforations ou hémorragies. L’évolution des calcinoses étendues est généralement péjorative. L’évolution se fait dans la majorité des cas vers l’aggravation progressive ou au mieux la stabilisation malgré les différentes thérapeutiques, responsable d’une invalidité résiduelle. Manifestations cliniques Le déficit moteur des IBM est de type myogène, prédominant sur les muscles proximaux, notamment les ceintures scapulaire et surtout pelvienne et les muscles cervicaux. Certaines manifestations cliniques peuvent cependant orienter vers cette myopathie [19]. Le tableau associe typiquement un déficit et une atrophie musculaire d’installation progressive, voire insidieuse, bilatérale, souvent asymétrique, déficit à la fois proximal et distal d’emblée, alors que le déficit distal est généralement tardif au cours des PM et DM. Le caractère asymétrique de la distribution et l’atteinte sélective de certains muscles sont parfois évocateurs : atteinte du tibial antérieur et du quadriceps aux membres inférieurs, fléchisseurs du poignet et des doigts, palmaires, biceps et triceps aux membres supérieurs. Les myalgies et une dysphagie sont notées dans 15 % à 20 % des cas. La dysphagie est plus fréquente dans les formes tardives. Des manifestations viscérales semblent exceptionnelles, en dehors de quelques cardiomyopathies ou de pneumopathies de déglutition par atteinte du carrefour pharyngolaryngé. Le tableau peut être en fait tout à fait superposable à celui d’une PM classique, expliquant les retards diagnostiques et la confusion fréquente pour un non-expert entre les deux maladies. Traitement Le traitement des DM et l’utilisation de la corticothérapie, des immunosuppresseurs et des Ig intraveineuses sont identiques à la prise en charge de la PM [14]. De même, la réadaptation musculaire précoce à l’effort est indispensable, ayant les mêmes bénéfices que dans les PM [14, 16]. Concernant les Ig intraveineuses dans les DM corticorésistantes, leur efficacité est estimée à 60 %-70 % des cas [14, 15]. Elles sont utilisées à la dose de 2 g/kg/cure mensuelle. Les Ig intraveineuses sont actuellement proposées en alternative aux immunosuppresseurs, ou en cas d’échec de ceux-ci. Leur tolérance est excellente, mais leur prescription doit être réfléchie compte tenu de leur origine biologique humaine et de leur coût. L’amélioration clinique des DM sous Ig intraveineuses s’accompagne d’une réduction des dépôts intravasculaires du C5bC9, de l’expression du CMH-I par les myocytes et d’une augmentation de la densité vasculaire aux biopsies réalisées après Ig intraveineuses [18]. L’efficacité des Ig intraveineuses semble moindre en première intention. Leur intérêt a également été mis en évidence dans les complications cutanées sévères des DM. L’hydroxychloroquine peut être utile dans les lésions cutanées de DM, mais ne possède aucune action sur les manifestations musculaires. La créatine semble favoriser le gain musculaire. De multiples traitements ont été tentés sans succès dans les calcinoses de l’enfant. Les poussées inflammatoires peuvent être parfois en partie contrôlées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la colchicine et certains bisphosphonates. En fait, seule la chirurgie plastique peut être utile dans les formes ulcérées ou volumineuses. ■ Myosites à inclusions Les IBM constituent des maladies musculaires inflammatoires lentement progressives, résistantes aux thérapeutiques classiques. Elles sont caractérisées sur le plan histologique par des vacuoles bordées (ou cernées) intracytoplasmiques. Ces vacuoles sont visibles à l’intérieur des fibres musculaires et contiennent des inclusions éosinophiliques, constituées en microscopie électronique de filaments de 15 à 20 nm de diamètre. On distingue deux types d’IBM : les IBM sporadiques, d’origine inflammatoire, touchant le sujet de plus de 50 ans, et les IBM héréditaires, non inflammatoires, à transmission autosomique récessive ou dominante, touchant le sujet jeune, forme que nous n’abordons pas dans cet article. Examens complémentaires Les enzymes musculaires (notamment CPK ou aldolase) sont soit normales, soit le plus souvent modérément augmentées. Le syndrome inflammatoire est le plus souvent absent (70 % des cas) ou modéré. Il n’existe pas de manifestations spécifiques de dysimmunité. En revanche, il existe dans certaines séries des autoanticorps divers, retrouvés dans 40 % des myosites à inclusion sporadiques. L’EMG montre un tracé de type myogène ou plus rarement mixte, témoignant d’un processus neurogène associé. Les vitesses de conduction nerveuse sont normales. Le scanner et surtout l’IRM musculaire des muscles proximaux mais également distaux (fléchisseurs profonds des doigts) constituent une aide appréciable au diagnostic et au suivi thérapeutique. L’IRM objective des hypersignaux témoins du processus inflammatoire sous-jacent. Histo-immunologie . . Le diagnostic des IBM sporadiques repose sur la biopsie musculaire, qui met en évidence en microscopie optique les lésions spécifiques : dans le cytoplasme des cellules musculaires, sont objectivées des vacuoles bordées de 3 à 30 µm de diamètre contenant des granulations éosinophiles [19]. Dans les formes sporadiques, il existe aussi des infiltrats inflammatoires prédominant dans l’endomysium et les régions périvasculaires, envahissant les fibres musculaires non nécrotiques, constituées principalement de macrophages et de lymphocytes T CD8+. D’autres anomalies sont aussi présentes : anomalies de taille des fibres musculaires avec présence de fibres hypertrophiques, augmentation du nombre de capillaires musculaires. On observe rarement des foyers de nécrose et de régénération, à l’inverse des PM et DM. Ces anomalies peuvent ne pas être trouvées en histologie standard. Il faut alors savoir effectuer de nouvelles coupes du bloc musculaire, voire pratiquer une nouvelle biopsie. La microscopie électronique met en évidence des structures tubulofilamentaires de 15 à 20 nm de diamètre à l’intérieur de ces vacuoles, rectilignes, curvilignes, et correspondant aux granulations éosinophiles. Ces inclusions filamentaires intracytoplasmiques et/ou intranucléaires permettent d’affirmer le diagnostic.
    • ¶ Formes cliniques pharyngée, la pneumopathie interstitielle et le cancer associé (chez l’adulte de plus de 40 ans surtout) doivent alors être recherchés systématiquement dans ce contexte. Une association avec des maladies auto-immunes est notée chez 10 % à 15 % des sujets ayant une IBM sporadique, en particulier le LES, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la sclérodermie, le purpura thrombopénique idiopathique, voire d’authentiques DM. Il n’existe pas d’association significative avec une pathologie tumorale, à l’inverse des PM et DM. “ Diagnostic différentiel • Les PM et DM sont des affections dysimmunitaires caractérisées par une atteinte inflammatoire des muscles squelettiques. • Elles se traduisent cliniquement par l’existence d’un déficit moteur de type myogène, c’est-à-dire à début et prédominance proximaux (ceintures scapulaire et pelvienne). La présence d’une éruption cutanée caractéristique définit la DM. • L’existence d’une atteinte de la musculature pharyngée responsable d’une dysphagie et à l’origine de fausses routes et pneumopathies de déglutition conditionne le pronostic à court terme, justifiant une surveillance en réanimation. • Quinze pour cent à 20 % des myosites de l’adulte (notamment DM) sont associés à un cancer. • Le traitement repose sur la corticothérapie (prednisone : 1 mg/kg/j) prolongée, éventuellement associée à des agents immunosuppresseurs en cas de résistance ou dépendance. • Les IBM, dont l’atteinte musculaire est évocatrice, associent vieillissement prématuré du tissu musculaire et réaction dysimmunitaire associée. Leur traitement repose sur la rééducation musculaire régulière. La myopathie à inclusions héréditaire présente le même profil clinique, biologique et évolutif que la forme sporadique, mais elle débute à un plus jeune âge et a un caractère familial. Plusieurs types de myopathies à inclusions héréditaires ont été rapportés avec un mode de transmission autosomique récessif, le plus fréquent, et un mode autosomique dominant. Les anomalies histologiques observées en microscopie optique et en microscopie électronique sont superposables à celles rencontrées dans les formes sporadiques, à l’exception des infiltrats inflammatoires de cellules mononucléées, absents dans les myopathies à inclusions héréditaires. En fait, le principal diagnostic différentiel des IBM sporadiques est la PM, ce qui justifie de remettre en cause le diagnostic devant un tableau atypique ou corticorésistant de PM. Pronostic L’évolution spontanée s’effectue généralement vers une aggravation progressive et lente jusqu’à une perte majeure de l’autonomie fonctionnelle en 10 à 15 ans. Tous les muscles squelettiques, proximaux puis distaux, membres inférieurs puis supérieurs, sont atteints au fur et à mesure de l’évolution, remplacés progressivement par du tissu graisseux et conjonctif. L’apparition de troubles de déglutition par atteinte pharyngée et œsophagienne peut précipiter l’évolution péjorative de la maladie. Certaines observations de stabilisations spontanées ou sous traitement ont été rapportées, mais sont le plus souvent transitoires. Traitement Actuellement, aucune thérapeutique spécifique n’a montré son efficacité dans les différentes formes d’IBM, qu’il s’agisse de corticoïdes, plasmaphérèses, immunosuppresseurs, irradiation corporelle totale ou hormonothérapie. Quelques succès modérés ont parfois été notés avec l’association corticoïdes-méthotrexate ou corticoïdes-Ig intraveineuses, notamment en cas de troubles de la déglutition associés. Des protocoles thérapeutiques nouveaux sont en cours d’étude. Le traitement le plus simple et le plus efficace actuellement, comme pour la sarcopénie, repose sur l’exercice physique régulier contre résistance (au moins 60 minutes trois fois par semaine) d’intensité modérée progressivement croissante. L’exercice physique permet une augmentation de la masse musculaire, de la force musculaire, une réduction de la masse grasse, une augmentation de la vascularisation locale, de la synthèse protéique locale et des facteurs hormonaux anabolisants, notamment growth hormone [GH] et insulin-like growth factor (IGF). ■ Conclusion Les myosites constituent les plus fréquentes des myopathies acquises après les myopathies toxiques. Si le diagnostic est facile devant des signes cutanés évocateurs de DM, il faut aussi savoir évoquer le diagnostic devant une faiblesse musculaire proximale subaiguë, et rechercher des anomalies aux examens complémentaires (CPK, EMG, IRM musculaire) afin de confirmer l’authenticité de la myopathie, permettant de réaliser une biopsie musculaire chirurgicale d’un muscle proximal. L’atteinte Points forts . ■ Références [1] Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med 1975;292:344-7 (403-7). [2] Cherin P. Myosites. In: Godeau P, Piette JC, editors. Traité de médecine. Paris: Flammarion; 2004. p. 2387-93. [3] Teixeira A, Cherin P, Demoule A, Levy-Soussan M, Straus C, Verin E, et al. Diaphragmatic dysfunction in patients with idiopathic inflammatory myopathies. Neuromuscul Disord 2005;15:32-9. [4] Marie I, Hachulla E, Cherin P, Dominique S, Hatron PY, Hellot MF, et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 2002;47:614-22. 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    • Sclérodermie systémique É. Hachulla La sclérodermie systémique est une maladie primitivement microcirculatoire qui s’accompagne d’une accumulation de collagène et qui touche avec prédilection la peau, le tube digestif, le poumon. La conséquence en est la sclérose qui, au niveau de la peau, a donné son nom à la maladie. Le phénomène de Raynaud est le symptôme clinique le plus constant. L’importance de l’extension cutanée permet de classer la maladie en formes limitées ou diffuses. La pneumopathie infiltrante et l’hypertension artérielle pulmonaire sont les deux principales causes de décès justifiant un dépistage systématique reposant sur l’échocardiographie et les épreuves fonctionnelles respiratoires. Si la maladie n’a pas encore de traitement curatif, les traitements symptomatiques, les vasodilatateurs pulmonaires, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les inhibiteurs calciques, les immunosuppresseurs ont notablement amélioré l’espérance et la qualité de vie. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Sclérodermie systémique ; Ulcère digital ; Crise rénale ; Fibrose pulmonaire ; Hypertension artérielle pulmonaire Plan ¶ Introduction 1 ¶ Épidémiologie 1 ¶ Physiopathologie 1 ¶ Manifestations cliniques 2 ¶ Éléments du diagnostic Capillaroscopie périunguéale Manométrie œsophagienne Biologie Explorations cardiopulmonaires 2 2 2 3 3 ¶ Classification des sclérodermies 3 ¶ Formes cliniques ou association 4 . patient à l’autre dans sa localisation et sa sévérité. Ceci explique la grande variabilité du pronostic, allant de formes limitées d’allure bénigne (mais à haut risque d’hypertension artérielle pulmonaire [HTAP]) aux formes rapidement mortelles en quelques mois. ¶ Évolution et pronostic 4 ¶ Diagnostic différentiel 4 ¶ Traitement Traitement immunosuppresseur Médicaments agissant sur le métabolisme du collagène Traitement symptomatique 5 5 5 5 ¶ Conclusion 5 ■ Introduction La sclérodermie systémique (ScS) touche avec prédilection la femme entre 45 et 64 ans. Cette connectivite a une distribution mondiale. Sa prévalence exacte reste encore mal connue avec une disparité importante entre les régions et les pays. La diversité des formes cliniques et l’existence de formes sans atteinte cutanée (sclérodermie systémique sine scleroderma) témoignent de la complexité de la maladie dont les atteintes viscérales s’expriment aussi de manière très hétérogène d’un ■ Épidémiologie La ScS atteint la femme plus de deux fois sur trois. L’âge de début se situe entre 40 et 50 ans. La prévalence de la maladie varie selon les pays et les méthodes diagnostiques employées, elle est en France de l’ordre de 150 cas pour 100 000 habitants adultes [1], ce qui représente environ 6 000 patients. S’il semble parfois exister une certaine prédisposition génétique, certains toxiques sont incriminés comme l’exposition à la silice, à certains solvants, à l’utilisation de silicone. La sclérodermie induite par la silice est actuellement reconnue comme une maladie professionnelle, qu’elle soit ou non associée à une silicose pulmonaire (syndrome d’Erasmus). ■ Physiopathologie Plusieurs hypothèses physiopathologiques sont incriminées qui ne sont pas exclusives [2]. La participation immunologique est évidente comme en témoigne l’infiltration lymphocytaire T constituée de cellules T activées sécrétant différentes cytokines toxiques pour l’endothélium vasculaire. L’activation lymphocytaire B explique la fréquence des autoanticorps associés. La participation endothéliale n’est plus à démontrer, l’atteinte vasculaire prédomine sur les capillaires et les artérioles, l’activation des cellules endothéliales est précoce et aboutit à la microangiopathie sclérosante. L’activation et la dégranulation mastocytaires souvent observées dans les tissus biopsiés participent vraisemblablement à l’activation de la cellule endothéliale.
    • ¶ L’activation fibroblastique aboutit à l’accumulation de collagène source de fibrose tissulaire. C’est essentiellement le transforming growth factor b (TGFb) synthétisé par les cellules monocytaires qui favorise la prolifération fibroblastique et la synthèse du collagène. Il stimule aussi la production de platelet derivated growth factor (PDGF). Ce PDGF est vasoconstricteur et chimiotactique pour les fibroblastes. Des anticorps stimulant le récepteur du PDGF provoquant la génération de formes réactives de l’oxygène ont été retrouvés chez des patients atteints de ScS et pourrait constituer une piste thérapeutique. Le tumor necrosis factor a (TNFa) semble aussi intervenir, au moins au début de la maladie, par son effet mitogène pour les fibroblastes et cytotoxique pour la cellule endothéliale. ■ Manifestations cliniques . . . . . . Le phénomène de Raynaud, les mégacapillaires, la sclérodactylie sont les signes révélateurs dans la majorité des cas. Le phénomène de Raynaud (Fig. 1) est habituellement le premier signe de la maladie, présent dans plus de 80 % des cas. Il précède de plusieurs mois à plusieurs années les autres signes de la maladie. Il est rare qu’un phénomène de Raynaud survenant à l’adolescence soit le premier signe d’une ScS. La sclérose cutanée débute en général au niveau des doigts et s’infiltre progressivement ; les doigts se boudinent et parfois se rétractent. L’extension de la sclérose cutanée va déterminer le type de sclérodermie, soit la sclérose reste en aval des coudes ou des genoux et l’on parle alors de ScS cutanée limitée, soit la sclérose s’étend au-delà des coudes et des genoux vers les racines des membres ou touche le tronc et l’on parle alors de ScS cutanée diffuse. Les formes limitées représentent en France deux tiers à trois quarts des cas. D’autres signes cutanés sont très évocateurs de la maladie : survenue d’une ulcération digitale (Fig. 2, 3), essentiellement pulpaire (un patient sur deux au cours de l’évolution de la maladie), survenue d’ulcérations en regard des calcifications sous-cutanées bien visibles sur les radiographies de mains (Fig. 4), télangiectasies qui peuvent toucher les mains (Fig. 5), le visage, la langue, les lèvres. Les signes digestifs sont particulièrement fréquents, essentiellement le reflux gastro-œsophagien, parfois une gastroparésie, une constipation, un syndrome de malabsorption, une incontinence anale. Des atteintes viscérales peuvent survenir, qu’il s’agisse de formes cutanées diffuses ou limitées. C’est essentiellement le cas au cours des 5 premières années d’évolution de la maladie : pneumopathie infiltrante, crise rénale sclérodermique avec Figure 2. Cicatrice déprimée d’une ulcération pulpaire. Figure 3. Nécrose digitale sévère. . insuffisance rénale aiguë et hypertension artérielle rénovasculaire. L’HTAP est une complication classiquement plus tardive, mais qui peut aussi s’observer dès les 5 premières années d’évolution de la maladie. D’autres atteintes sont possibles : syndrome sec, troubles de la libido, péricardite, atteinte myocardique. ■ Éléments du diagnostic Capillaroscopie périunguéale . La microangiopathie caractérise la sclérodermie, elle est observée précocement au lit de l’ongle. Les capillaires sont diminués en nombre, les hémorragies sont fréquentes, le signe le plus caractéristique est la présence de mégacapillaires parfois visibles à l’œil nu (Fig. 6) qui ne sont pourtant pas pathognomoniques, observés parfois dans le syndrome de Sharp ou la dermatomyosite. Manométrie œsophagienne Figure 1. Phénomène de Raynaud en phase syncopale. C’est un examen très utile au diagnostic dans les formes atypiques, l’atonie du tiers inférieur de l’œsophage et la diminution de la pression du sphincter du bas œsophage sont observées dans plus de 90 % des cas et peuvent précéder les signes cutanés.
    • ¶ Figure 6. Ectasies capillaires à la sertissure de l’ongle ici bien visibles à l’œil nu. Figure 4. Calcifications sous-cutanées distales et acro-ostéolyse en radiographie standard. Figure 7. Aspect scanographique d’une pneumopathie infiltrante d’évolution fibrosante. Figure 5. Télangiectasies palmaires au cours d’un CREST syndrome. Biologie Les ScS s’accompagnent dans deux tiers des cas environ d’anticorps antinucléaires à taux significatif (supérieur ou égal à 1/160). Il peut s’agir d’anticorps antinucléolaires, d’anticorps anticentromères ou d’anticorps anti-Scl 70 (antitopoisomérase 1). Explorations cardiopulmonaires . Elles sont parfois une aide au diagnostic, toujours un argument pronostique. L’échocardiographie permet d’étudier la fonction systolique et diastolique ventriculaire gauche, et également de mesurer la vitesse de fuite tricuspidienne [3]. Les patients ayant une fuite tricuspidienne à plus de 3 m/s ou entre 2,8 et 3 m/s avec une dyspnée inexpliquée sont suspects d’être porteurs d’une HTAP et doivent bénéficier d’un cathétérisme cardiaque droit pour confirmer le diagnostic et en évaluer la gravité. Les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) à l’effort sont utiles pour quantifier l’importance du syndrome restrictif lié à une pneumopathie interstitielle présente plus d’une fois sur deux. Elles permettent aussi chez le sujet asymptomatique d’évaluer la capacité de diffusion de monoxyde de carbone (DL/ CO) précocement altérée dans les pathologies interstitielles ou en cas d’HTAP primitive. Le scanner thoracique en coupes fines permet très précocement avant les premiers signes cliniques de dépister les atteintes interstitielles (aspects de « verre dépoli », aspects en « nid d’abeilles » plus tardifs témoins d’une évolution fibrosante) (Fig. 7). Le lavage bronchoalvéolaire peut montrer une alvéolite latente, mais il n’a pas vraiment d’intérêt pronostique et n’est plus pratiqué de manière systématique. Les examens complémentaires nécessaires à l’évaluation des patients atteints de ScS sont réunis dans le Tableau 1. ■ Classification des sclérodermies On distingue deux principales formes de ScS : les formes où l’atteinte cutanée est diffuse touchant le tronc et les membres et les formes limitées où l’atteinte cutanée est limitée aux
    • ¶ Tableau 1. Examens complémentaires. Tableau 4. Travaux exposant à l’inhalation des poussières renfermant de la silice libre. Si la sclérodermie est suspectée mais non évidente cliniquement, le diagnostic passe par : Travaux de forage, d’abattage, d’extraction et de transport de minerais ou de roches renfermant de la silice libre - capillaroscopie périunguéale - anticorps antinucléaires et anti-Scl 70 Concassage, broyage, tamisage et manipulation effectués à sec, de minerais ou de roches renfermant de la silice libre - manométrie œsophagienne Taille et polissage de roches renfermant de la cilice libre - thorax, EFR, scanner thoracique en coupes fines Si la sclérodermie est typique cliniquement, le bilan d’extension doit comprendre : - fibroscopie œsogastrique si symptômes - thorax, EFR, scanner thoracique en coupes fines - ECG, voire échocardiographie (contrôle des pressions pulmonaires) - fonction rénale et bandelette urinaire EFR : épreuve fonctionnelle respiratoire ; ECG : électrocardiogramme. Tableau 2. Critères de classification des ScS Fabrication et manutention de produits abrasifs, de poudres à nettoyer ou autres produits renfermant de la silice libre Travaux de ponçage et sciage à sec de matériaux renfermant de la silice libre Travaux dans les mines de houille Extraction, refente, taillage, lissage et polissage de l’ardoise Utilisation de poudre d’ardoise (schiste en poudre) comme charge en caoutchouterie ou dans la préparation de mastic ou aggloméré Extraction, broyage, conditionnement du talc Utilisation du talc comme lubrifiant ou comme charge dans l’apprêt du papier, dans certaines peintures, dans la préparation de poudre cosmétique, dans les mélanges de caoutchouterie [4]. Critères majeurs Sclérodermie proximale : modification sclérodermique typique de la peau qui est tendue, épaissie, indurée, ne prenant pas le godet, touchant la face, le cou, le tronc ou la partie proximale des membres supérieurs ou inférieurs Critères mineurs Sclérodactylie Cicatrice déprimée d’un doigt ou ulcération de l’extrémité d’un doigt Fabrication de carborundum, du verre, de la porcelaine, de la faïence et autres produits céramiques, des produits réfractaires Travaux de fonderie exposant aux poussières de sables, décochage, ébarbage et dessablage Travaux de meulage, polissage, aiguisage effectués à sec au moyen de meules renfermant de la silice libre Fibrose pulmonaire des bases Travaux de décapage ou de polissage au jet de sable Le diagnostic est retenu s’il y a un critère majeur ou deux critères mineurs Travaux de construction, d’entretien et de démolition exposant à l’inhalation de poussières renfermant de la silice libre Tableau 3. Classification des ScS limitées être concernés, notamment le rein, le cœur, le tube digestif, les articulations et les muscles. L’atteinte du système nerveux central est exceptionnelle. [5]. Sclérodermie systémique limitée (ou sine scleroderma) Phénomène de Raynaud documenté objectivement par l’examen clinique, le test au froid ou le test de Nielsen ou équivalent + - soit une anomalie capillaroscopique (dilatation capillaire et/ou zones avasculaires) - soit présence d’anticorps spécifiques de la sclérodermie systémique (anticentromère, antitopo-isomérase I, antifibrillarine, anti-PM-Scl, antifibrilline ou anti-RNA polymérase I ou III à un titre ≥ 1/100 Sclérodermie systémique cutanée limitée En plus des critères précédents, les patients ont une infiltration cutanée distale en aval des coudes et des genoux (l’épaississement de la peau peut toucher les doigts, les mains, les avant-bras, les pieds, les orteils, le cou et la face en l’absence d’infiltration cutanée des bras, du thorax, de l’abdomen, du dos et des cuisses) extrémités. La frontière entre ces deux entités n’est pas toujours très précise, on a l’habitude de considérer comme diffuses les formes remontant au-dessus du coude ou au-dessus du genou, mais certains auteurs en font des formes intermédiaires s’il n’y a pas d’atteinte du tronc. Les critères diagnostiques reconnus unanimement sont ceux de la Société Américaine de Rhumatologie définis en 1980 [4] (Tableau 2). Plus récemment de nouveaux critères de classification pour les ScS limitées ont été proposés en introduisant la notion de ScS sans atteinte cutanée (ScS sine scleroderma) [5] (Tableau 3). Il pourrait s’agir selon les cas d’une forme particulière ou d’une forme de début de ScS. Le CREST syndrome (Calcifications, Raynaud, atteinte oEsophagienne, Sclérodactylie, Télangiectasies) correspond à une forme particulière de ScS cutanée limitée. L’approche physiopathologique de la maladie permet de mieux comprendre que, quelle que soit la forme cutanée de ScS, la maladie ne se limite pas à un phénomène de Raynaud ou à une atteinte cutanée. Pratiquement tous les organes peuvent ■ Formes cliniques ou association Les ScS à début aigu peuvent être œdémateuses et sont volontiers corticosensibles mais utiliser des doses de corticoïdes de plus de 15 mg/j, d’équivalent de prednisone, expose au risque de crise rénale sclérodermique. Il existe des formes de chevauchements qui associent sclérodermie et cirrhose biliaire primitive (syndrome de Reynolds), sclérodermie et thyroïdite de Hashimoto, sclérodermie et polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie et myopathie inflammatoire, sclérodermie et lupus érythémateux systémique, sclérodermie et syndrome de Gougerot-Sjögren. Les ScS liées à l’exposition à la silice donnent lieu à des indemnisations (Tableau 4). Des états sclérodermiques ont été rapportés après exposition aux résines époxy, au trichloréthylène, aux solvants organiques, au benzène, au perchloréthylène et à la métaphénylènediamine. ■ Évolution et pronostic La survie globale des patients atteints de ScS est de l’ordre de 75 à 80 % à 5 ans, 55 % à 10 ans, 35 à 40 % à 15 ans et 25 à 30 % à 20 ans. Ce pronostic varie selon l’extension cutanée : la survie à 10 ans est proche de 90 % dans les formes cutanées limitées, de l’ordre de 60 à 65 % dans les formes cutanées diffuses. L’atteinte pulmonaire conditionne aussi le pronostic puisque la survie à 5 ans est supérieure à 90 % en l’absence d’atteinte pulmonaire interstitielle et de l’ordre de 70 % en cas d’atteinte interstitielle. En cas d’HTAP, la survie est inversement corrélée à la sévérité de l’HTAP, actuellement de l’ordre de 50 % à 3 ans. ■ Diagnostic différentiel Les états sclérodermiformes peuvent s’observer en cas de réaction de greffon contre l’hôte, dans la fasciite à éosinophiles
    • ¶ “ Points forts C’est le tableau clinique, la capillaroscopie et la biologie (anticorps antinucléaires) qui permettent dans la plupart des cas de porter le diagnostic de ScS. Le scanner thoracique en coupes fines, les EFR et l’échocardiographie sont nécessaires pour l’inventaire des atteintes viscérales. La fibroscopie œsogastrique doit être systématique en cas de signes digestifs hauts car l’œsophagite peptique est très fréquente avec risque d’ulcérations et d’endobrachyœsophage. L’échocardiographie et les EFR doivent être réalisées de manière annuelle selon les recommandations internationales pour dépister précocement la survenue d’une HTAP qui touche environ 10 % des patients. (syndrome de Shulman), le syndrome éosinophilie-myalgie lié à l’intoxication au L-tryptophane que l’on retrouve encore en France dans les produits diététiques utilisés par les adeptes de la musculation. Le syndrome de Werner (forme particulière du syndrome de vieillissement précoce) et la chéiroarthropathie diabétique peuvent donner une sclérodactylie parfois piégeante. ■ Traitement [6] Il n’y a pas de thérapeutique spécifique actuellement connue mais certains médicaments doivent être évités. Traitement immunosuppresseur La corticothérapie par voie générale est utile dans les formes aiguës œdémateuses mais a été incriminée dans le déclenchement des crises aiguës sclérodermiques, essentiellement en cas d’utilisation de doses supérieures à 15 mg/j d’équivalent de prednisone. Elle peut être efficace sur les atteintes musculaires ou articulaires invalidantes. Les immunosuppresseurs donnent des résultats décevants mais le cyclophosphamide semble pouvoir freiner l’évolution des atteintes pulmonaires interstitielles évolutives. On utilise en France volontiers le cyclophosphamide par voie intraveineuse. Après un traitement d’attaque de 6 à 12 mois, un relais par azathioprine est conseillé. Le mycophénolate mofétil mérite d’être évalué dans cette forme clinique. La ciclosporine et l’interféron c ont amélioré les signes cutanés dans certains cas mais au prix d’une tolérance souvent médiocre et d’un effet viscéral non évalué. La photochimiothérapie corporelle (prélèvement de leucocytes par leucaphérèse et réinjection après irradiation par les UVA) améliore l’état cutané mais n’a pas d’effet démontré sur les atteintes viscérales. L’autogreffe de moelle est en cours d’évaluation dans les formes graves. Médicaments agissant sur le métabolisme du collagène La colchicine bloque partiellement la sécrétion de collagène par les fibroblastes mais elle ne paraît pas avoir d’impact sur l’évolution de la maladie. La D-pénicillamine (Trolovol®) freine la formation du collagène. Beaucoup d’auteurs s’accordent à lui reconnaître un effet sur la sclérose cutanée et les atteintes viscérales seraient moins fréquentes chez les patients traités. Son emploi nécessite une surveillance attentive de la numération - formule sanguine (NFS), de la fonction hépatique et de la bandelette urinaire. Elle peut induire certaines maladies auto-immunes (lupus, pemphigus, dermatomyosite, thyroïdite, anémie auto-immune). Traitement symptomatique Phénomène de Raynaud et ulcérations digitales Vasodilatateurs : Praxilène® 1 à 2 fois/j, Torental® 1cp 2 à 3 fois/j, Fonzylane® 150 mg 2 à 3 fois/j, Bitildiem® 90 mg à 120 mg 1 à 2 fois/j, Monotildiem® 200 mg 1 fois/j. Le Losartan Cozaar®, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II peut aussi améliorer le phénomène de Raynaud des patients sclérodermiques. L’apparition d’ulcérations digitales nécessite des soins locaux avec pansements vaselinés, parfois traitement antibiotique antistaphylococcique et utilisation de prostacycline : l’iloprost (Ilomédine®) qui se donne par perfusions sur 6 heures dans les formes plus sévères. On l’utilise en cures de 5 à 20 jours. Son usage est hospitalier. Les antalgiques sont utiles et nécessaires en cas de douleurs. La sympathectomie cervicale simple n’est plus souvent proposée car son effet est temporaire. Le bosentan, un antagoniste des récepteurs de l’endothéline utilisé par voie orale, peut être prescrit chez les patients ayant des ulcères digitaux multiples et sévères pour prévenir la récidive de nouveaux ulcères. Sclérose cutanée La kinésithérapie doit être largement prescrite pour éviter les enraidissements articulaires et lutter contre la rétraction des doigts. Calcinose sous-cutanée Les inhibiteurs calciques pourraient diminuer l’évolutivité des calcifications sous-cutanées. On propose par exemple le Bitildiem® 120 mg 2 fois/j. Leur effet apparaît modeste. En cas de calcifications importantes ulcérées et inflammatoires, un nettoyage chirurgical peut permettre une cicatrisation rapide. Hypertension artérielle pulmonaire En cas d’HTAP primitive, un traitement par antivitamines K (AVK) doit être prescrit pour limiter les thromboses in situ. Les inhibiteurs calciques à fortes doses n’ont pratiquement plus d’indication au cours de la ScS avec HTAP et pourraient même être délétères par un effet inotrope négatif. En cas de dyspnée de classe II ou III NYHA, le bosentan, un antagoniste des récepteurs de l’endothéline 1 par voie orale, peut être donné en première ligne en l’absence de fibrose pulmonaire sévère. D’autres médicaments par voie orale sont aujourd’hui aussi disponibles comme les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil). D’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline sont aujourd’hui aussi disponibles comme l’ambrisentan ou le sitaxsentan. En cas de dyspnée de classe IV NYHA, l’époprosténol (prostacycline par voie veineuse) est le traitement de référence. Atteinte rénale En cas de crises rénales aiguës sclérodermiques, l’urgence est à l’hémodialyse et à l’administration d’inhibiteurs d’enzyme de conversion qui ont complètement transformé le pronostic. Atteinte œsophagienne En cas de reflux gastro-œsophagien ou d’œsophagite, on propose les inhibiteurs de la pompe à protons que l’on conseille au long cours à plus faible posologie (exemple : Eupantol® 20 mg/j au long cours). ■ Conclusion Le phénomène de Raynaud constitue souvent le premier symptôme des ScS. En dehors de la forme aiguë, souvent œdémateuse, d’évolution rapide en quelques semaines ou
    • ¶ quelques mois, la ScS s’installe progressivement en plusieurs années. La sclérodactylie ou les ulcérations pulpaires sont souvent les premiers signes pathologiques. Les mégacapillaires souvent visibles à l’œil nu doivent être confirmés par capillaroscopie. Les anticorps anti-Scl 70 ou anticentromères sont très fréquents et renforcent le diagnostic. Le traitement est bien souvent symptomatique reposant sur les vasodilatateurs, les inhibiteurs de pompe à protons. Quelle que soit la forme cutanée de ScS, qu’elle soit limitée ou diffuse, des complications viscérales peuvent survenir : pneumopathie infiltrante, hypertension artérielle pulmonaire, atteinte digestive. La crise rénale sclérodermique, complication précoce essentiellement des formes diffuses, a vu son pronostic considérablement amélioré par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Les pneumopathies infiltrantes évolutives peuvent être traitées par immunosuppresseurs. La survenue d’une HTAP reste une complication redoutable nécessitant un dépistage annuel par échocardiographie et EFR. Le développement de nouvelles classes thérapeutiques dans cette indication ouvre l’espoir d’une amélioration de l’espérance de vie. . ■ Références [1] Le Guern V, Mahr A, Mouthon L, Jeanneret D, Carzon M, Guillevin L. Prevalence of systemic sclerosis in a French multi-ethnic county. Rheumatol 2004;43:1129-37. [2] [3] [4] [5] [6] Mouthon L. Sclérodermie systémique : de la physiopathologie au traitement. Rev Med Interne 2007;28(suppl4):S266-S272. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J, et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 2005;52:3698-700. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980;23:581-90. LeRoy EC, Medsger Jr. TA. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001;28:1573-6. Traitement de la sclérodermie systémique (hypertension artérielle pulmonaire exclue). Rev Med Interne 2007;28(suppl4):S277-S284. Pour en savoir plus Francès C, Allanore Y, Cabane J, Carpentier P, Dumontier C, Hachulla E, et al. Traitement des ulcères digitaux de la sclérodermie systémique. Presse Med 2008;37(2Pt2):271-85. Launay D, Humbert M, Hachulla E. Hypertension artérielle pulmonaire associée à la sclérodermie systémique. Presse Med 2006;35(12Pt2): 1929-37. Plus d’images (bibliothèque d’images du Club Rhumatismes et Inflammation) : http://www.cri-net.com/base_image/default.asp. Plus d’informations sur la sclérodermie systémique : http://www. eustar.org/index.php?module=ContentExpress&func=display&ceid= 35&meid=-1. http://www.rhumatismes.net/index.php?id_bro=14&p=8&rub=les100q.
    • Polychondrite atrophiante T. Papo La polychondrite atrophiante est responsable de l’inflammation récidivante de nombreux cartilages (oreille, nez, arbre trachéobronchique, articulations...). Elle peut comporter des complications viscérales menaçantes, principalement respiratoires et cardiovasculaires. L’origine de cette maladie rare reste inconnue, même si une auto-immunité anticartilage est régulièrement mise en évidence. Une association à différentes pathologies rhumatologiques ou systémiques est possible. Chez le sujet âgé atteint de polychondrite, une dysmyélopoïèse est particulièrement fréquente. Si la prise en charge médicale repose essentiellement sur la corticothérapie générale, le recours aux immunomodulateurs et la stratégie des actes (pneumologie interventionnelle, chirurgie) fait l’objet d’une expertise spécialisée. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Chondrite ; Épisclérite ; Trachéomalacie ; Valvulopathie ; Myélodysplasie Plan ¶ Introduction 1 ¶ Physiopathologie 1 ¶ Manifestations cliniques Chondrites Manifestations extrachondritiques 1 1 2 ¶ Manifestations biologiques 3 ¶ Diagnostic 3 ¶ Évolution 4 ¶ Traitement 4 ■ Introduction La polychondrite atrophiante (PCA) est une connectivite rare caractérisée par l’inflammation récidivante des cartilages de l’oreille, du nez, du larynx et de l’arbre trachéobronchique. Elle touche également les deux sexes. Elle survient le plus souvent chez l’adulte entre 40 et 50 ans, avec une légère prédominance féminine, mais également aux âges extrêmes (de 6 à 87 ans) de la vie [1-3]. Décrite pour la première fois en 1923, la polychondrite a longtemps été considérée comme une affection exceptionnelle [4] . En fait, sa fréquence paraît sous-estimée même si l’incidence annuelle est faible, évaluée à 3,5 cas par million d’habitants. polyarthrite rhumatoïde, dysthyroïdies, diabète, observation dans le contexte d’une restauration immunitaire sous trithérapie pour une infection par le virus de l’immunodéficience humaine, cirrhose biliaire primitive, spondylarthrite ankylosante, rectocolite hémorragique), mise en évidence de dépôts d’immunoglobulines et de complément au sein des lésions chondritiques, présence d’anticorps anticartilage dirigés notamment contre les collagènes II, IX et XI, élévation élective de certaines cytokines (MCP-1, MIP-1, interleukine 8) qui stimulent la lignée monocyte-macrophage, réponse lymphocytaire T spécifique de peptides du collagène II et enfin efficacité fréquente des corticoïdes [5]. La réactivité humorale anti-collagène de type II, présent dans le cartilage articulaire, serait moins spécifique que la réponse anticorps anti-collagènes IX et XI, abondants dans le cartilage du pavillon de l’oreille. Il est intéressant de noter que chez l’homme, le simple piercing pourrait entraîner une véritable polychondrite. ■ Manifestations cliniques Le mode de début de la PCA est très variable, tant dans son rythme d’installation que dans la nature des manifestations inaugurales. La survenue des chondrites est parfois différée de plusieurs mois ou années par rapport aux premiers signes, notamment articulaires ou oculaires, dont elle permet alors le diagnostic. Exceptionnellement, la maladie se révèle par une fièvre prolongée isolée. Le délai diagnostique moyen, évalué à partir du symptôme initial, est de l’ordre de 3 ans. Chondrites ■ Physiopathologie La pathogénie de la polychondrite est mal connue. L’inflammation est principalement périchondrale. Divers arguments indirects suggèrent l’intervention d’un mécanisme immunologique : susceptibilité accrue chez les sujets porteurs du HLADR4, fréquente association à certaines maladies dysimmunitaires (angéite, lupus érythémateux, syndrome de Gougerot-Sjögren, La mise en évidence des chondrites, caractéristiques de la PCA, est indispensable au diagnostic. Leur apparition est le plus souvent subite. Elles ne sont pas toujours signalées spontanément par le malade, car souvent transitoires, et doivent être systématiquement recherchées par l’interrogatoire. Elles évoluent en deux phases : après une ou plusieurs poussées inflammatoires peut survenir une atrophie définitive des pièces cartilagineuses.
    • ¶ Figure 1. Chondrite nasale (pied de marmite) séquellaire et auriculaire active. La chondrite du pavillon de l’oreille (85 % des cas) est pathognomonique (Fig. 1). Au stade aigu, elle réalise une tuméfaction uni- ou bilatérale, chaude, rouge ou violacée, douloureuse spontanément et au moindre contact. Toute la partie cartilagineuse de l’oreille (hélix, anthélix, tragus, conduit auditif externe) peut être atteinte. En revanche, le lobule, non cartilagineux, est toujours respecté, ce qui différencie la chondrite d’une périchondrite infectieuse. La rétrocession survient spontanément en quelques jours ou semaines. La fréquence des récidives est très variable. Au stade d’atrophie, inconstant, le pavillon prend un aspect anormalement lisse voire flasque lié à la disparition du relief cartilagineux normal. Exceptionnellement, un certain degré de calcification peut s’observer. La biopsie du cartilage auriculaire, pratiquée lors d’une poussée, est évocatrice quand elle montre l’association d’un infiltrat inflammatoire et de lésions dégénératives marquées du cartilage. La chondrite nasale (65 % des cas) réalise au stade aigu une tuméfaction nasale moins inflammatoire que celle du pavillon, rarement accompagnée de rhinorrhée ou d’épistaxis. Le stade d’atrophie, qui peut lui succéder ou survenir d’emblée sans inflammation préalable, entraîne une déformation acquise définitive en « selle » résultant de l’effondrement de la cloison cartilagineuse. La comparaison avec des documents photographiques antérieurs permet parfois d’authentifier une minime déformation débutante. Les chondrites de l’arbre respiratoire, moins fréquentes (55 % des cas) mais potentiellement graves, surviennent plus volontiers chez la femme. L’obstruction des voies aériennes est liée à : • l’inflammation bronchique qui réduit la lumière ; • la destruction progressive du cartilage laryngotrachéal responsable d’un collapsus dynamique à la phase précoce de la maladie ; • une fibrose cicatricielle qui fixe définitivement la sténose. La paralysie d’une corde vocale aggrave parfois l’obstruction. L’atteinte de l’arbre respiratoire est souvent diffuse, parfois asymptomatique et dépistée uniquement par les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR). La chondrite de l’espace glottique et sous-glottique, de la trachée, s’accompagne quasi constamment de signes cliniques. Le collapsus trachéal peut être brutal et entraîner un arrêt respiratoire mortel. L’atteinte des cartilages du larynx se traduit par des douleurs spontanées ou provoquées par la palpation sus-thyroïdienne, et surtout par une dysphonie ou une aphonie qui ne doivent pas être banalisées, et, encore une fois, activement recherchées à l’anamnèse. Elle aboutit parfois à la constitution d’une sténose irréversible responsable d’une dyspnée à prédominance inspiratoire. La survenue de poussées ultérieures peut nécessiter une trachéotomie. L’atteinte de la trachée et/ou des bronches proximales s’associe à l’atteinte laryngée ou survient isolément. Elle entraîne une dyspnée expiratoire parfois accompagnée de douleurs, de toux et d’infections bronchopulmonaires répétées et éventuellement sévères. Fait notable, la paroi postérieure de la trachée paraît préservée. La principale complication est l’apparition d’une insuffisance respiratoire obstructive résultant de sténoses fixées définitives et/ou d’une chondromalacie responsable d’un collapsus expiratoire trachéobronchique dynamique [6] . Les phénomènes d’obstruction peuvent se compliquer en distalité de dilatation des bronches, comportant son propre potentiel de complications (surinfection...). Les lésions sont quantifiées et visualisées par les EFR avec étude de la courbe débit-volume, la scintigraphie de ventilation, la tomodensitométrie (TDM) en mode hélicoïdal avec reconstruction dans l’espace, voire l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Le scanner thoracique hélicoïdal multi-barettes utilisant un protocole spécifique d’acquisition dynamique des volumes expiratoires permettrait un dépistage de grande sensibilité de troubles expiratoires précoces [7]. Une banale infection bronchique ou un geste endoscopique malencontreux peuvent précipiter la survenue d’une insuffisance respiratoire aiguë. La fibroscopie bronchique fait l’objet d’un double message, apparemment contradictoire. Elle est contre-indiquée du fait du risque d’asphyxie lié à la trachéomalacie ou à une sténose sous-glottique sous-évaluée. En réalité, la fibroscopie trachéobronchique est probablement le meilleur examen pour faire le bilan des lésions sténosantes. Ni le scanner, même en haute résolution, ni l’IRM ne remplacent complètement la fibroscopie dans la discussion thérapeutique médicochirurgicale. Une nouvelle technique d’échoendoscopie bronchique visualiserait clairement la disparition du cartilage. La fibroscopie peut donc être effectuée, après un bilan systématique comprenant au minimum des EFR et un scanner trachéobronchique hélicoïdal, par un opérateur averti et surtout muni des moyens de réaliser une trachéotomie en urgence. “ Point fort La chondrite de l’arbre respiratoire aboutit parfois à une insuffisance respiratoire obstructive résultant de sténoses définitives et/ou d’une chondromalacie responsable d’un collapsus expiratoire trachéobronchique. La fibroscopie bronchique est contre-indiquée. Les chondrites des cartilages costaux (35 % des cas) provoquent des douleurs pariétales souvent responsables d’erreurs diagnostiques. La constitution d’un volet thoracique est exceptionnelle. La place de l’imagerie fonctionnelle par TEP-scanner utilisant le fluorodesoxyglucose est à l’étude dans le bilan d’extension et d’évolutivité des chondrites. Manifestations extrachondritiques Les atteintes extrachondritiques, très diverses, occupent souvent l’avant-scène du tableau clinique et peuvent inaugurer la maladie. Des signes généraux sont présents lors des poussées sévères : fièvre, anorexie, amaigrissement parfois massif. Les manifestations rhumatologiques (de 70 % à 85 % des cas) évoluent souvent indépendamment des chondrites. Parfois simples arthralgies, elles réalisent en règle une oligoarthrite ou une polyarthrite intermittente, asymétrique, migratrice, non nodulaire, non érosive et non déformante touchant notamment les tibiotarsiennes, les poignets, les interphalangiennes proximales des doigts, les métacarpophalangiennes, les genoux et les coudes. Une monoarthrite aiguë spécifique peut simuler une atteinte septique ou microcristalline. Les atteintes chondro-, cléïdo- ou manubriosternales, périarticulaires et axiales (cervicalgies ou lombalgies inflammatoires) ne sont pas rares. Une symphysite, une atteinte temporomandibulaire, sont possibles. La présence de lésions radiologiques érosives voire franchement destructrices doit faire discuter l’association avec un autre rhumatisme inflammatoire chronique.
    • ¶ ■ Manifestations biologiques Figure 2. Épisclérite. Les manifestations audiovestibulaires (40 % des cas) sont dominées par la surdité de perception, d’importance variable, uni- ou bilatérale, de survenue brutale et généralement non régressive, de mécanisme hypothétiquement vasculaire. Elle doit être distinguée d’une hypoacousie de transmission résultant d’une atteinte (obstruction, surinfection ou collapsus) du conduit auditif externe ou de l’oreille moyenne. On peut aussi observer des syndromes vestibulaires périphériques généralement réversibles. La présence de telles manifestations au cours d’une connectivite inclassée suggère l’éventualité d’une PCA. Les manifestations oculaires, fréquentes (60 % des cas) mais rarement sévères, sont dominées par l’épisclérite (Fig. 2), la sclérite et la conjonctivite. D’autres atteintes ont été signalées : kératite parfois perforée, uvéite antérieure, rétinopathie, névrite optique et cataracte non cortico-induite. La survenue d’une exophtalmie peut être liée à une sclérite postérieure, mais doit aussi faire discuter le diagnostic de pseudotumeur inflammatoire dans le cadre d’une granulomatose de Wegener. Les manifestations cardiovasculaires (20 % des cas) comportent des valvulopathies (principalement insuffisance aortique par dilatation de l’anneau plus que par lésion des valvules), des troubles du rythme et de la conduction, des anévrismes qui siègent préférentiellement sur l’aorte thoracique initiale (6 % des cas) et des sténoses des gros troncs artériels. Une aortite thoracoabdominale sans valvulopathie, une péricardite, une myocardiopathie ischémique ou inflammatoire sont plus rares. En outre, certaines PCA sont intriquées avec une vascularite cutanée ou systémique parfois très proche de la périartérite noueuse. Les manifestations dermatologiques (de 20 % à 40 % des cas) résultent souvent d’une telle vascularite (purpura infiltré, livedo). D’autres atteintes (aphtose uni- ou bipolaire, hypodermites, phlébites superficielles) ont conduit à l’individualisation d’un « MAGIC syndrome » (mouth and genital ulcers with inflamed cartilages), qui semble en fait beaucoup plus proche de la PCA que de la maladie de Behçet. Les rares manifestations rénales, le plus souvent à type de glomérulonéphrite nécrosante pauci-immune avec prolifération épithéliale, s’observent généralement dans les PCA intriquées à une angéite systémique. Les atteintes neurologiques sont rares, qu’elles soient périphériques ou centrales : hémiplégie, syndrome cérébelleux, méningoencéphalite aseptique, atteinte limbique, myélite, diplégie faciale. Un grand syndrome inflammatoire accompagne habituellement les poussées : élévation majeure de la protéine C-réactive (CRP), hyperfibrinémie, anémie inflammatoire et hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. Une vitesse de sédimentation normale ne doit pas toutefois faire récuser le diagnostic. Le complément est normal ou élevé. La recherche de facteurs antinucléaires est rarement positive à un titre significatif en l’absence de lupus associé. À l’inverse, la présence de facteurs rhumatoïdes (15 % des cas) ne témoigne que rarement de l’intrication avec une polyarthrite rhumatoïde. L’intérêt diagnostique de la sérologie auto-immune est limité, la recherche d’anticorps anti-collagène de type II étant très peu spécifique et celle d’anticorps anticartilage par immunofluorescence indirecte peu sensible. La présence d’anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) donnant surtout une fluorescence périnucléaire est parfois rencontrée. Plus récemment, une réponse anticorps antimatrilline a été observée chez certains patients, de spécificité et de sensibilité encore inconnues. Certaines polychondrites sont associées à un syndrome myélodysplasique (anémie « réfractaire » arégénérative macrocytaire nécessitant des transfusions régulières, neutropénie et/ou thrombopénie) en particulier chez le sujet âgé de sexe masculin, au pronostic péjoratif. La fréquence des syndromes myéloprolifératifs semble également accrue. ▲ Attention L’apparition d’une polychondrite chez le sujet âgé doit faire rechercher une dysmyélopoïèse acquise parfois préexistante. ■ Diagnostic Le diagnostic de la PCA, souvent porté avec retard, est principalement clinique, l’histologie n’ayant qu’un rôle d’appoint dans les formes débutantes, atypiques ou frustes. Michet a établi des critères majeurs (chondrite auriculaire, nasale ou laryngotrachéale) et des critères mineurs (inflammation oculaire, hypoacousie, syndrome vestibulaire, arthrite « séronégative »), la présence de deux critères majeurs ou d’un critère majeur et de deux mineurs permettant de retenir le diagnostic (Tableau 1) [8]. Devant une inflammation du pavillon de l’oreille, reconnaître l’existence d’une chondrite n’offre guère de difficultés. Le contexte permet d’écarter d’autres affections : traumatisme (otohématome), brûlure, piqûre d’insecte, gelure ou goutte auriculaire tophacée. Le diagnostic d’infection, souvent évoqué par excès, repose sur les circonstances (geste chirurgical, plaie, dermatose préalable, otite chronique) et sur l’aspect des lésions : non-respect du lobule, présence d’adénopathies satellites. Une fièvre très élevée, l’existence d’une collection liquidienne et le caractère hyperalgique n’excluent pas l’éventualité d’une chondrite. Les dermatoses, qui ne touchent que le revêtement cutané, sont reconnues facilement, sauf dans quelques situations (engelures, hématodermie responsable d’une infiltration dermique profonde) justifiant la pratique d’une biopsie. Tableau 1. Critères de Michet pour le diagnostic de polychondrite atrophiante : deux critères majeurs ou un critère majeur plus deux critères mineurs. Critères majeurs Critères mineurs Chondrite auriculaire Inflammation oculaire (conjonctivite, kératite, épisclérite, uvéite) Chondrite nasale Hypoacousie Chondrite laryngotrachéale Syndrome vestibulaire Polyarthrite séronégative
    • ¶ Tableau 2. Diagnostic différentiel des chondrites. Chondrite auriculaire Les limites de cette corticothérapie (échec, forte corticodépendance, mauvaise tolérance) ou l’existence d’une atteinte artérielle patente justifient le recours aux immunosuppresseurs, généralement azathioprine ou cyclophosphamide, dont les indications doivent cependant rester limitées en raison du risque spontané d’hémopathie myéloïde. Le méthotrexate, à une dose hebdomadaire située entre 15 et 20 mg, peut également être utilisé. Le nombre de patients traités par ciclosporine, D-pénicillamine, échanges plasmatiques, perfusions d’immunoglobulines à fortes doses, anticorps monoclonaux anti-CD4 ou anti-CD20, médicaments anti-tumor necrosis factor (infliximab ou adalimumab plus qu’étanercept), inhibiteur du récepteur de l’interleukine 1 ou autogreffe de cellules souches hépatopoïétiques, est trop faible pour évaluer l’intérêt de ces modes d’immunomodulation [10]. La dapsone (Disulone®), proposée en raison de son efficacité dans certains modèles de polychondrite expérimentale, n’a pas confirmé les espoirs qu’elle avait suscités. Elle est parfois employée en complément de la corticothérapie, à des posologies croissant progressivement jusqu’à 100 ou 200 mg/j, associée à une supplémentation en acide folique. Ses fréquents effets secondaires hématologiques (methémoglobinémie et anémie hémolytique doses-dépendantes) nécessitent une surveillance régulière. Périchondrite infectieuse : otite chronique externe Mastoïdite, surtout à pyocyanique Mycobactériose (lèpre) Chondrodermatite chronique nodulaire de l’hélix Hématodermie (leucémie lymphatique chronique) Calcifications du pavillon Maladie d’Addison de l’oreille Ochronose Acromégalie Hyperparathyroïdie Hypersensibilité familiale au froid Chondrite nasale Périchondrite infectieuse Syndrome de Silverman, traumatismes Granulomatose de Wegener Syphilis congénitale Devant une déformation nasale en « selle » acquise (ce qui élimine l’exceptionnelle syphilis congénitale), non traumatique, survenant dans un contexte inflammatoire, deux diagnostics doivent être évoqués : la polychondrite et la granulomatose de Wegener. Bien que les aspects histologiques de ces affections soient différents, de nombreuses similitudes cliniques et biologiques (notamment glomérulopathie et présence d’anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires dans certaines polychondrites) rendent parfois leur distinction très difficile (Tableau 2). “ Le traitement des formes sévères de polychondrite repose sur la corticothérapie. ■ Évolution L’activité et l’évolutivité de la polychondrite peuvent être appréciées par la clinique, les tests biologiques usuels (CRP, hémogramme) et une évaluation morphologique (IRM, TDM haute résolution, écho-Doppler cardiaque...) ou fonctionnelle (EFR) séquentielle. Le monitorage des réponses humorales et cellulaires, contre les collagènes ou la matriline 1, le dosage sérique du macrophage inhibiting factor ou des glycosaminoglycanes urinaires ne sont pas de pratique courante. L’évolution se fait par poussées successives dont la fréquence et la sévérité sont extrêmement variables. Dans notre expérience, la grossesse ne pose pas de problème, qu’il s’agisse de l’évolutivité de la polychondrite chez la mère ou de pathologie fœtale [9]. Les formes mineures de polychondrite sont rares, et la majorité des patients sont porteurs d’une affection chronique, douloureuse, entraînant divers handicaps auxquels viennent s’ajouter les effets secondaires de thérapeutiques lourdes. Des rémissions parfois très prolongées peuvent survenir spontanément ou sous l’influence du traitement. Bien que le pronostic s’améliore, probablement en raison du diagnostic des formes frustes et du traitement plus précoce des manifestations graves, il demeure sévère, le taux de survie à 5 ans ne dépassant pas 75 % dans les grandes séries. La mort résulte le plus souvent d’une atteinte spécifique (respiratoire ou vasculaire), d’une dysmyélopoïèse associée ou d’une infection, surtout pulmonaire d’ailleurs favorisée par le traitement. Le traitement de première intention des formes mineures fait appel aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, à la dapsone, parfois à la colchicine ; leur efficacité étant limitée, il est souvent nécessaire de leur associer une faible corticothérapie, que l’on tente par la suite de réduire et si possible d’arrêter. Certaines atteintes justifient un geste local, souvent chirurgical : trachéotomie définitive, reconstruction laryngotrachéale, tube de Montgomery, « attelle » de maintien en Gore-Tex®, stents bronchiques métalliques autoexpansifs, chirurgie artérielle, voire plastie nasale dont les résultats sont bons si l’affection est durablement stabilisée [11]. Le traitement des valvulopathies est parfois complexe, en particulier pour l’insuffisance aortique, associant à la prothèse valvulaire le remplacement de l’aorte ascendante avec réimplantation des coronaires [12]. Les risques liés à l’anesthésie ne doivent pas être sousestimés en présence de lésions de l’arbre respiratoire. Enfin, l’existence d’une ectasie de l’aorte ascendante peut faire proposer un traitement bêtabloqueur pour ralentir sa progression, par analogie avec la maladie de Marfan où l’intérêt d’un tel traitement a été démontré. . ■ Références [1] [2] ■ Traitement Le traitement de la polychondrite, mal codifié en raison de la rareté de la maladie, repose sur la corticothérapie. Dans les formes sévères (chondrite laryngée et/ou trachéobronchique, angéite systémique), il obéit aux mêmes règles que celui des connectivites graves : la corticothérapie est rapidement entreprise sous la forme de bolus de méthylprednisolone, puis relayée par la prednisone dont la posologie initiale (1 mg kg-1 j-1) est progressivement réduite après 4 semaines. Point fort [3] [4] [5] Piette JC, Papo T. Polychondrite chronique atrophiante. In: Kieffer E, Godeau P, editors. Maladies artérielles non athéroscléreuses de l’adulte. Paris: AERCV; 1994. p. 335-42. Vinceneux P, Pouchot J, Piette JC. Polychondrite atrophiante. In: Kahn MF, PeltierA, Meyer O, Piette JC, editors. Maladies et syndromes systémiques. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2000. p. 623-49. Letko E, Zafirakis P, Baltatzis S, Voudouri A, Livir-Rallatos C, Foster CS. Relapsing polychondritis: a clinical review. Semin Arthritis Rheum 2002;31:384-95. McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine 1976;55:193-215. Stabler T, Piette JC, Chevalier X, Marini-Portugal A, Kraus VB. Serum cytokine profiles in relapsing polychondritis suggest monocyte/macrophage activation. Arthritis Rheum 2004;50:3663-7.
    • ¶ [6] [7] [8] [9] Ernst A, Rafeq S, Boiselle P, Sung A, Reddy C, Michaud G, et al. Relapsing polychondritis and airway involvement. Chest 2008:Nov18 [epub ahead of print]. Lee KS, Ernst A, Trentham DE, Lunn W, Feller-Kopman DJ, Boiselle PM. Relapsing polychondritis: prevalence of expiratory CT airway abnormalities. Radiology 2006;240:565-73. Michet Jr. CJ, McKenna CH, Luthra HS, O’Fallon WM. Relapsing polychondritis. Survival and predictive role of early disease manifestations. Ann Intern Med 1986;104:74-8. Papo T, Wechsler B, Bletry O, Piette AM, Godeau P, Piette JC. Pregnancy in relapsing polychondritis. Arthritis Rheum 1997;40: 1245-9. [10] Seymour MW, Home DM, Williams RO, Allard SA. Prolonged response to anti-tumour necrosis factor treatment with adalimumab (Humira) in relapsing polychondritis complicated by aortitis. Rheumatol 2007;46:1738-9. [11] Sarodia BD, Dasgupta A, Mehta AC. Management of airway manifestations of relapsing polychondritis: case reports and review of literature. Chest 1999;116:1669-75. [12] Dib C, Moustafa SE, Mookadam M, Zehr KJ, Michet Jr. CJ, Mookadam F. Surgical treatment of the cardiac manifestations of relapsing polychondritis: overview of 33 patients identified through literature review and the Mayo Clinic records. Mayo Clin Proc 2006;81:772-6.
    • Granulomatose de Wegener D. Lê Thi Huong La granulomatose de Wegener est une vascularite systémique rare, touchant le sujet d’âge moyen, associant une angéite aiguë circonférentielle artériolaire et veinulaire à un granulome nécrotique à cellules géantes. Les lésions touchent préférentiellement les voies aériennes supérieures, le poumon et les reins mais la maladie touche également la peau, les yeux, les articulations, le système nerveux notamment périphérique, le cœur. L’hyperleucocytose neutrophile, l’anémie inflammatoire, la thrombocytose et l’élévation des protéines de l’inflammation sont la règle dans les formes diffuses. Les anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) sont présents dans plus de 90 % des cas, plus fréquents dans les formes diffuses que dans les formes localisées, à un taux plus élevé en phase active qu’en phase de rémission, sans toutefois que l’évolution de leur taux ne permette de prédire une rechute. Le traitement repose sur l’association d’une corticothérapie à un traitement immunosuppresseur, où le cyclophosphamide paraît le plus efficace mais dont le risque oncogène à long terme conduit à proposer des traitements séquentiels utilisant un autre immunosuppresseur dès la rémission obtenue. Le taux de survie se situe aux environs de 85 % à 1 an. La principale cause de décès est l’infection, surtout dans les deux premières années de traitement. La part de la pathologie cardiovasculaire et néoplasique augmente avec l’amélioration du pronostic. Un décès sur cinq est encore lié aux conséquences de l’insuffisance rénale. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Granulomatose de Wegener ; Anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; Cyclophosphamide Plan ¶ Introduction 1 ¶ Épidémiologie 1 ¶ Physiopathogénie 1 ¶ Manifestations cliniques 1 ¶ Biologie 2 ¶ Traitement et pronostic 2 ¶ Conclusion 3 ■ Introduction La granulomatose de Wegener est une vascularite systémique associant une angéite aiguë circonférentielle artériolaire et veinulaire à un granulome nécrotique à cellules géantes. Les lésions touchent préférentiellement les voies aériennes supérieures, le poumon et les reins. ■ Épidémiologie C’est une maladie rare : sa prévalence est de l’ordre de 2 à 3 pour 100 000 habitants et son incidence de 1 pour 100 000 habitants [1]. Il existe un gradient nord-sud avec une incidence annuelle de 13/million d’habitants en Norvège et 4,9/million d’habitants en Espagne et également une augmentation de fréquence puisque l’incidence annuelle est passée de 5,2 à 12/million d’habitants en Norvège entre 1984 et 1998. ■ Physiopathogénie Les anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), notamment ceux dirigés contre la protéinase 3 (PR3), ont un intérêt étiopathogénique et diagnostique bien qu’ils n’apparaissent pas dans les critères habituellement utilisés de classification des vascularites systémiques [2]. La cause de la granulomatose de Wegener est inconnue mais le rôle déclenchant de l’infection est vraisemblable car elle précéderait une poussée dans 45 % des cas et elle pourrait expliquer une prédominance saisonnière (printemps, hiver) ; le portage nasal chronique de staphylocoque à coagulase positive s’accompagne d’une fréquence significativement plus élevée de rechutes ; un antibiotique, le cotrimoxazole, paraît efficace dans le traitement de certaines formes limitées de granulomatose de Wegener et dans la prévention des rechutes. L’existence d’une prédisposition génétique reste discutée, les formes familiales étant exceptionnelles [3]. ■ Manifestations cliniques La granulomatose de Wegener peut être observée à tous les âges de la vie mais l’âge moyen lors du diagnostic se situe entre
    • ¶ 40 et 50 ans, avec une légère prédominance masculine [4]. Le délai diagnostique moyen est de 1 an mais en fait extrêmement variable, plus long dans les formes sans atteinte rénale où l’évolution est volontiers insidieuse, parfois entrecoupée de rémissions de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Le début est généralement marqué par des symptômes nasosinusiens ou respiratoires d’allure banale, dont l’évolution récidivante, le caractère résistant aux traitements antibiotiques mais sensible à une courte corticothérapie, l’association à des signes généraux, à une atteinte viscérale doivent attirer l’attention. Ailleurs, l’évolution peut se faire sur un mode aigu avec l’installation en quelques semaines d’une atteinte diffuse pouvant conduire à la dialyse. L’atteinte oto-rhino-laryngologique (ORL) (70 % à 100 % des cas) est généralement la plus précoce. Elle consiste en une rhinite généralement sanglante, une sinusite et/ou une otite, plus rarement un granulome des cordes vocales ou une sténose sous-glottique. L’atteinte pulmonaire (70 % à 100 % des cas) est asymptomatique dans 10 % à 30 % des cas. Les anomalies radiologiques les plus caractéristiques sont des opacités nodulaires de taille variable, multiples, évoluant vers l’excavation. Les infiltrats, un syndrome interstitiel pouvant traduire une hémorragie intrapulmonaire, un épanchement pleural peu abondant, des atélectasies, des sténoses bronchiques sont possibles. L’atteinte rénale (46 % à 90 % des cas) définit les formes « diffuses », par opposition aux formes « localisées ». Elle précède exceptionnellement les manifestations respiratoires. Dans la moitié des cas, elle est responsable d’une glomérulonéphrite rapidement progressive. La protéinurie est généralement modérée, associée à une hématurie et une leucocyturie. L’hypertension artérielle est rare. La biopsie rénale montre une glomérulonéphrite pauci-immune avec une prolifération extracapillaire focale et en immunofluorescence, des dépôts glomérulaires de fibrinogène, rarement une angéite nécrosante ou un granulome épithélioïde. Des polyarthralgies ou une polyarthrite s’observent dans la moitié des cas. L’exophtalmie et l’épisclérite sont les manifestations oculaires les plus typiques. Sont également possibles : conjonctivite, kératite, névrite optique, uvéite, vascularite rétinienne, dacryocystite. L’atteinte cutanée est variable : purpura, papules, ulcérations, vésicules, nodules, pustules, ulcérations muqueuses, syndrome de Raynaud, gingivite hypertrophique, pyoderma gangrenosum. La biopsie d’une lésion permet facilement le diagnostic de vascularite. L’atteinte neurologique se traduit par une mono- ou une multinévrite, un déficit neurologique central par vascularite ou phlébite cérébrale, rarement une hémorragie cérébrale. L’atteinte cardiaque est rare, se traduisant le plus souvent par des troubles du rythme, une péricardite, moins fréquemment par une endocardite, une myocardite, des troubles de conduction, un infarctus myocardique. D’autres manifestations ont été plus rarement décrites : pseudotumeurs granulomateuses de siège variable, atteinte abdominale, musculaire, génito-urinaire, endocrinienne, adénopathies, splénomégalie, phlébites. ■ Biologie L’hyperleucocytose neutrophile, l’anémie inflammatoire, la thrombocytose et l’élévation des protéines de l’inflammation sont la règle dans les formes diffuses. Les ANCA sont présents dans plus de 90 % des cas, plus fréquents dans les formes diffuses que dans les formes localisées, à un taux plus élevé en phase active qu’en phase de rémission, sans toutefois que l’évolution de leur taux permette de prédire une rechute [2]. Ils sont très spécifiques, responsables d’une fluorescence diffuse et finement granuleuse du cytoplasme en immunofluorescence et sont essentiellement dirigés contre la PR3 des granules azurophiles. En pratique, devant un patient suspect de granulomatose de Wegener, il faut savoir repérer une atteinte infraclinique ORL, pulmonaire, neurologique ou rénale en proposant un scanner des sinus et un examen ORL, un scanner thoracique, un électromyogramme et l’analyse répétée du sédiment urinaire et de la protéinurie. La présence d’ANCA à titre élevé avec une spécificité anti-PR3 est un argument de poids pour le diagnostic ; en revanche, leur négativité ne doit pas faire rejeter le diagnostic, en particulier devant une forme d’allure « limitée ». L’histologie reste un élément diagnostique puissant et souvent indispensable car, comme souvent dans les granulomatoses systémiques, le diagnostic peut se discuter aux confins des infections à germes intracellulaires et des néoplasies. Cependant, la preuve histologique peut être difficile à obtenir car les biopsies associent rarement la triade caractéristique et il peut être nécessaire de les multiplier ou de faire appel à la chirurgie. ■ Traitement et pronostic Le traitement repose dans les formes diffuses sur l’association de corticoïdes (1 mg/kg/j) et d’immunosuppresseurs dont le plus efficace est le cyclophosphamide oral (2 mg/kg/j) [2]. Sa toxicité vésicale l’a fait proposer par voie intraveineuse en bolus prescrits toutes les 3 à 4 semaines (0,5 à 1 g/m2). Son risque oncogène [5] a conduit à proposer des schémas séquentiels : le remplacement, après l’obtention de la rémission par le cyclophosphamide, par un autre immunosuppresseur. Parmi eux, l’azathioprine est aussi efficace en traitement d’entretien que le cyclophosphamide oral [6]. Le rituximab en traitement d’attaque semble avoir une efficacité similaire au cyclophosphamide oral et est à prescrire en cas de contre-indication au cyclophosphamide compte tenu de son coût [7]. Ont également été proposés le méthotrexate, le mycophénolate mofétil et le léflumide. L’étanercept permet de maintenir la rémission mais avec un risque oncogène élevé qui conduit à le proscrire dans cette indication [8]. Dans les formes ne mettant pas en jeu le pronostic vital, le méthotrexate (25 mg/semaine) ou l’azathioprine (2,5 mg/kg/j) peuvent être proposés en première intention. Dans les formes sévères, la corticothérapie est généralement débutée par des bolus de méthylprednisolone. Le remplacement du cyclophosphamide intraveineux par sa forme orale peut être suffisant en cas d’échec primaire. En cas d’inefficacité, on peut faire appel aux immunoglobulines intraveineuses à fortes doses, aux bolus de cyclophosphamide rapprochés, aux échanges plasmatiques, éventuellement aux inhibiteurs du tumor necrosis factor (TNF). Les sténoses trachéobronchiques volontiers résistantes au traitement médical peuvent bénéficier d’injections locales de corticoïdes, de plastie chirurgicale ou de laser endobronchique. Le cotrimoxazole (Bactrim Forte® 2 comprimés/j) a été proposé dans le traitement de formes localisées, ou en traitement d’entretien. Son efficacité a été démontrée dans la prévention des rechutes et il a l’intérêt de prévenir la pneumocystose qui est plus fréquente au cours des granulomatoses de Wegener qu’au cours d’autres maladies systémiques. Cependant, son efficacité reste bien inférieure à celle des immunosuppresseurs comme le méthotrexate. En pratique, les indications thérapeutiques sont discutées cas par cas et relèvent de services spécialisés. Autrefois mortelle, la granulomatose de Wegener a vu son pronostic transformé par le traitement immunosuppresseur séquentiel habituellement prescrit pour une durée d’au moins 18 mois. Il est cependant difficile de parler de guérison car des rechutes peuvent survenir, même des années après l’obtention d’une rémission, ce qui justifie une surveillance prolongée. La morbidité résiduelle liée à la maladie est importante : 86 % des patients demeurent symptomatiques alors que la maladie est éteinte en raison d’une insuffisance rénale chronique, d’une hypoacousie, d’une déformation nasale, d’une sténose trachéale ou d’une baisse d’acuité visuelle [9]. Les rechutes accroissent probablement le nombre des séquelles. Actuellement, le taux de survie se situe aux environs de 85 % à 1 an. Le pronostic est essentiellement fonction de l’existence d’une insuffisance rénale initiale, de l’âge et du caractère diffus ou non de la vascularite. La principale cause de décès est l’infection, rançon du traitement corticoïde et immunosuppresseur, surtout dans les deux premières années de traitement. La part de la pathologie cardiovasculaire et néoplasique augmente avec l’amélioration du pronostic qui autorise l’expression tardive des effets secondaires de ces traitements. Un décès sur cinq est encore lié aux conséquences de l’insuffisance rénale.
    • ¶ ■ Conclusion La granulomatose de Wegener reste une des vascularites systémiques les plus graves, où l’indication et le choix des traitements mettent en balance la menace viscérale, voire vitale à court terme, et les effets secondaires et notamment oncogènes des traitements et les séquelles de la maladie à long terme. Ceci justifie, en plus du risque élevé de rechutes, une surveillance extrêmement prolongée. [4] [5] [6] . ■ Références [1] [2] [3] Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegener’s granulomatosis: estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population-based data sources. Arthritis Rheum 1996;39:87-92. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW, et al. WGET Research Group. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611-9. Knight A, Sandin S, Askling J. Risks and relative risks of Wegener’s granulomatosis among close relatives of patients with the disease. Arthritis Rheum 2008;58:302-7. [7] [8] [9] Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Jallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener’s granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488-98. Faurschou M, Sorensen IJ, Mellemkjaer L, Loft AG, Thomsen BS, Tvede N, et al. Malignancies in Wegener’s granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol 2008;35:100-5. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniené J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:36-44. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363:221-32. Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:351-61. Seo P, Min YI, Holbrook JT, Hoffman GS, Merkel PA, Spiera R, et al. WGET Research Group. Damage caused by Wegener’s granulomatosis and its treatment: prospective data from the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET). Arthritis Rheum 2005;52:2168-78. Pour en savoir plus Kahn MF, Peltier AP, Meyer O, Piette JC. Granulomatose de Wegener. In: Maladies et syndromes systémiques. Paris: Flammarion; 2000. p. 741-62.
    • Maladie de Takayasu É. Hachulla, M. Lambert, M. Pérez-Cousin, V. Queyrel, S. Morell-Dubois, D. Launay, P.-Y. Hatron La maladie de Takayasu est une aortoartérite non spécifique entraînant une sténose progressive des artères de grand et moyen calibres (aorte et ses branches principales, artère pulmonaire). L’atteinte la plus classique est la sténose des artères sous-clavières qui peut expliquer la disparition du pouls radial. La sténose des artères rénales peut se compliquer d’une hypertension artérielle rénovasculaire, la sténose des artères digestives d’un angor digestif. Les méthodes d’imagerie non invasives permettent aujourd’hui en général d’en faire le diagnostic sans que la biopsie artérielle soit réalisée. La corticothérapie est la pierre angulaire du traitement, parfois associée à des immunosuppresseurs. Dans certains cas un geste de revascularisation est nécessaire. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Maladie de Takayasu ; Aortite ; Sténose sous-clavière ; Hypertension rénovasculaire ; Anévrisme aortique ■ Épidémiologie Plan ¶ Introduction 1 ¶ Épidémiologie 1 ¶ Présentation clinique Phase préocclusive Phase occlusive 1 1 2 ¶ Diagnostic Examen biologique Échodoppler artériel Scintigraphie pulmonaire Explorations vasculaires radiologiques Examen histologique 2 2 2 2 2 2 ¶ Étiologie 3 ¶ Diagnostic différentiel en pratique clinique 4 ¶ Évolution et pronostic 4 ¶ Traitement 5 ¶ Conclusion 5 ■ Introduction La maladie de Takayasu est une artérite inflammatoire de l’aorte, de ses principales branches et des artères pulmonaires qui aboutit au développement de sténoses, de thromboses et parfois d’anévrismes artériels. Au cours de la maladie de Takayasu, la limitante élastique serait une des cibles du processus inflammatoire. La survenue d’une sténose, d’une occlusion ou d’un anévrisme des artères de gros et moyens calibres fait partie des critères diagnostiques de la maladie. Initialement décrite au Japon, la maladie de Takayasu est ubiquitaire mais s’observe avec une plus grande fréquence en Asie, en Amérique du Sud et dans les pays du pourtour méditerranéen. Elle est loin d’être exceptionnelle en France. Certains antigènes d’histocompatibilité seraient associés à un risque plus élevé de la maladie, l’antigène HLA (human leucocyte antigen) DR4/DQW3 par exemple paraît associé aux formes plus sévères, tandis que d’autres seraient plutôt protecteurs. Les prédispositions génétiques et les origines ethniques conditionnent la symptomatologie : l’atteinte rétinienne, fréquente au Japon, est exceptionnelle en France, les formes ectasiantes sont plus rares chez nous. La maladie de Takayasu est une maladie de la femme jeune huit fois sur dix ; elle débute souvent avant 20 ans. Le délai entre les premiers symptômes et le diagnostic est en général de l’ordre de 1 à 4 ans. ■ Présentation clinique La maladie évolue classiquement en deux phases : la phase préocclusive, puis la phase occlusive [1]. Phase préocclusive Elle est peu bruyante, passe volontiers inaperçue, peut donner un tableau pseudogrippal et rassembler des signes divers tels que : • asthénie, fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes ; • arthralgies, myalgies, voire polyarthrite ; • épanchement pleural ou péricardique ; • érythème noueux, hypodermite nodulaire, ulcérations cutanées, rash ; • épisclérite, uvéite ; • insuffisance cardiaque.
    • ¶ Tableau 1. Manifestations de la phase vasculaire ou occlusive de la maladie de Takayasu. Atteinte des troncs aortiques et supraortiques La sténose axillo-sous-clavière est la forme la plus classique, donnant une claudication intermittente du bras, une asymétrie tensionnelle, une diminution des pouls périphériques jusqu’à la disparition totale du pouls radial et du pouls cubital. Le phénomène de Raynaud est possible. On observe parfois un vol sous-clavier. L’atteinte, plus rare, des carotides est source d’ischémie cérébrale et rétinienne, entraînant une dilatation veineuse, des microanévrismes, puis des anastomoses artérioveineuses, source d’ischémie ou d’hémorragies rétiniennes. Atteinte des artères viscérales La sténose uni- ou bilatérale des artères rénales provoque une hypertension artérielle rénovasculaire. L’atteinte du tronc cœliaque et de la mésentérique supérieure est source de douleurs abdominales et d’épisodes diarrhéiques. Manifestations cardiaques L’atteinte de l’ostium des coronaires est responsable d’un angor, parfois d’infarctus. On peut observer dans certains cas une insuffisance aortique, une insuffisance mitrale ou une insuffisance cardiaque droite ou gauche multifactorielle. Figure 1. Scintigraphie pulmonaire de perfusion : obstruction complète de l’artère pulmonaire gauche sans perfusion du pulmonaire en regard. Atteinte de l’artère pulmonaire et de ses branches (50 % des cas) Souvent asymptomatique lorsqu’elle s’exprime, l’atteinte des artères pulmonaires donne des signes variables : dyspnée, toux, hémoptysie, tableau embolique, voire insuffisance cardiaque droite. L’obstruction complète d’une artère pulmonaire est possible. Cette phase préocclusive peut durer plusieurs mois, les signes disparaissant ensuite. Phase occlusive La phase occlusive (ou vasculaire) survient en moyenne 6 à 7 ans plus tard, mais elle évolue parfois d’un seul tenant, donnant à des degrés divers les signes rassemblés dans le Tableau 1. Selon la topographie de l’atteinte artérielle, il est habituel de distinguer quatre types différents de maladies de Takayasu : • type I : atteinte limitée à la crosse de l’aorte ; • type II : atteinte de l’aorte descendante et portion thoracique et abdominale ; • type III : type I + type II ; • type IV : atteinte des artères pulmonaires, quelle que soit l’atteinte de la grande circulation. ■ Diagnostic La présentation clinique est évocatrice du diagnostic de Takayasu lorsqu’il s’agit d’une femme jeune avec asymétrie tensionnelle, souffle sous-clavier, diminution, voire disparition du pouls radial (maladie des femmes sans pouls). En phase préocclusive, le diagnostic est difficile, les signes vasculaires sont encore absents ou infracliniques. Il peut s’agir d’un syndrome inflammatoire isolé. Le diagnostic peut être évoqué fortuitement devant la découverte d’épaississement des parois vasculaires de l’aorte ou de ses branches sur une échographie ou un scanner réalisé à titre systématique. Examen biologique On observe un syndrome inflammatoire de la vitesse de sédimentation (VS) et de la dans seulement un cas sur deux, surtout en Lorsque le syndrome inflammatoire est d’adapter et de guider le traitement. avec augmentation protéine C réactive phase préocclusive. patent, il permet Échodoppler artériel . Sa place est déterminante pour le diagnostic et le suivi de la maladie. Il permet d’évoquer le diagnostic d’artérite inflammatoire lorsque existe un épaississement hypoéchogène de la paroi vasculaire, en l’absence d’athérome. Cet épaississement va permettre de suivre l’évolution sous traitement. Les artères à explorer de manière systématique sont les carotides primitives et leur bifurcation, les artères sousclavières et vertébrales, l’aorte thoracique ascendante, qui peut être examinée par échographie transthoracique ou transœsophagienne, l’aorte abdominale et ses branches, rénale, digestive et iliofémorale. On y recherche des aspects sténosants, plus rarement ectasiants. Scintigraphie pulmonaire Souvent asymptomatique, la découverte d’anomalies de perfusion pulmonaire par scintigraphie constitue un examen non invasif d’une grande rentabilité diagnostique dans ce contexte artériel inflammatoire (Fig. 1). Elle est anormale environ une fois sur deux montrant des défauts de perfusion segmentaires. Explorations vasculaires radiologiques L’angioscanner et l’angio-imagerie par résonance magnétique (ARM) ont aujourd’hui remplacé l’artériographie [2]. Le bilan vasculaire doit être complet, explorant l’ensemble de l’aorte thoracique et abdominale ainsi que ses principales branches, vaisseaux à destinée encéphalique, artères digestives, artères rénales. On peut ainsi retrouver les épaississements vasculaires, les sténoses, souvent effilées et régulières, évocatrices d’artérite inflammatoire (Fig. 2 à 8). L’artériographie conventionnelle n’est envisagée que si se discute un geste endovasculaire. Examen histologique Si l’on réalise la biopsie d’une artère sous-clavière axillaire atteinte, on trouve, à l’examen histologique, une panartérite prédominant dans l’adventice et la média. La vascularite est segmentaire et souvent multifocale [3]. À l’ouverture du vaisseau, l’intima est épaissie, boursouflée. La panartérite prédomine dans la média et dans l’adventice qui est le siège d’un infiltrat inflammatoire constitué de cellules mononucléées, parfois de cellules géantes avec des images d’élastophagie, et s’accompagne d’une fibrose mutilante qui prédomine dans la partie externe de la média et de l’adventice. L’intima est épaissie, sans infiltrat inflammatoire, la limitante élastique interne est respectée contrairement à la maladie de Horton. La limitante élastique
    • ¶ Figure 2. Épaississement de la paroi de la crosse de l’aorte vue en angioscanner. Figure 5. Sténoses serrées de l’artère mésentérique supérieure et du tronc cœliaque vues en angio-IRM (imagerie par résonance magnétique). Figure 3. Épaississement de la paroi de l’aorte descendante vue en angioscanner. Figure 6. Sténoses serrées des artères rénales vues en angio-IRM (imagerie par résonance magnétique). ■ Étiologie Figure 4. Thrombose de la portion terminale de l’artère sous-clavière droite vue en angio-IRM (imagerie par résonance magnétique). externe est en revanche souvent fragmentée. Il n’y a pas de nécrose fibrinoïde et habituellement pas de thrombose luminale. Le diagnostic de maladie de Takayasu peut être guidé par les critères de classification proposés par Ishikawa modifiés par Sharma en 1996 [4] (Tableau 2). Si la tuberculose ou les antécédents de tuberculose sont retrouvés dans près de 50 % des patients ayant une maladie de Takayasu en Orient ou au Moyen-Orient, cette association est beaucoup plus rare en France et rien ne démontre la relation de causalité. L’hypothèse auto-immune sur terrain génétique prédisposant est l’hypothèse retenue actuellement par la plupart des auteurs, ce que suggère également l’association possible à d’autres maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique, la sclérodermie, la sarcoïdose, la maladie de Crohn ou encore la spondylarthrite ankylosante. Selon les populations, la maladie survient avec prédilection dans certains sous-groupes HLA. Les monocytes et les lymphocytes T paraissent jouer un
    • ¶ Tableau 2. Critères diagnostiques d’Ishikawa modifiés par Sharma en 1996 [4]. Trois critères majeurs Sténose ou occlusion de la portion moyenne de l’artère sous-clavière gauche en artériographie Sténose ou occlusion de la portion moyenne de l’artère sous-clavière droite en artériographie Symptômes caractéristiques d’une durée d’au moins 1 mois : claudication, abolition d’un pouls ou asymétrie tensionnelle, fièvre, cervicalgies, amaurose, troubles visuels, syncope, dyspnée, palpitations Dix critères mineurs VS > 20 mm/h Sensibilité des artères carotides à la palpation PA brachiale > 140/90 mmHg ou PA poplitée > 160/90 mmHg Insuffisance aortique ou dilatation de l’anneau aortique Lésion des artères pulmonaires Sténose ou occlusion de la portion moyenne de la carotide gauche en artériographie Sténose ou occlusion du tiers distal du tronc brachiocéphalique en artériographie Lésion de l’aorte thoracique descendante en artériographie Lésion de l’aorte abdominale en artériographie Lésion coronarienne avant 30 ans en l’absence de dyslipidémie ou diabète VS : vitesse de sédimentation ; PA : pression artérielle. Figure 7. Dilatation anévrismale de l’aorte descendante vue en angioscanner. “ Points forts C’est le contexte clinique et les explorations d’imagerie vasculaire qui permettent aujourd’hui de porter le diagnostic de maladie de Takayasu. L’histologie n’est plus nécessaire au diagnostic. L’échodoppler artériel des troncs supra-aortiques et sousclaviers permet d’évoquer le diagnostic d’artérite inflammatoire par la mise en évidence d’un épaississement hypoéchogène de la paroi vasculaire, circonférentiel, en l’absence de lésion d’athérome. La scintigraphie de ventilation-perfusion est anormale environ une fois sur deux. L’angioscanner et l’angio-IRM permettent de faire une évaluation complète de l’aorte thoracique et abdominale, de ses principales branches à destinée céphalique, digestive et rénale. Figure 8. Ectasie de l’aorte ascendante vue en angioscanner. rôle important dans la physiopathologie de la maladie. Les infiltrats cellulaires retrouvés dans les parois vasculaires sont riches en lymphocytes T cd et ab et natural killers. La découverte d’anticorps anticellules endothéliales chez certains malades alimente cette hypothèse auto-immune, sans pouvoir pour l’instant confirmer leur caractère pathogène. ■ Diagnostic différentiel en pratique clinique Discuter le diagnostic sous-entend de revoir les aortites et les sténoses sous-clavières d’autre origine. Les étiologies des aortites en dehors de la maladie de Takayasu sont les suivantes : • maladie de Horton ; • syndromes de Cogan ; • maladie de Behçet ; • périartérite noueuse ; • maladie de Buerger ; • sarcoïdose ; • • • • • lupus érythémateux systémique ; spondylarthropathie ; polyarthrite rhumatoïde ; maladie du tissu élastique ; infections (syphilis tertiaire, anévrisme mycotique, salmonelle non typhique). Les étiologies des sténoses ou thromboses des artères sousclavières ou axillaires en dehors de la maladie de Takayasu sont : • l’athérome ; • la maladie de Horton ; • le syndrome de la traversée thoracobrachiale. ■ Évolution et pronostic La survie moyenne est globalement bonne (90 % de survie à 5 ans) [5]. Les éléments de mauvais pronostic sont la rétinopathie ischémique qui est rare en France, l’insuffisance aortique, les anévrismes artériels et l’hypertension artérielle rénovasculaire. La grossesse n’est pas un facteur aggravant la maladie. Les risques d’hypertension, d’éclampsie et de perte fœtale sont plus
    • ¶ importants en cas d’atteinte de l’aorte abdominale et des artères rénales. Une prise en charge énergique de l’hypertension artérielle est essentielle, limitant ainsi aussi le risque d’hémorragie cérébrale. ■ Traitement Il n’y a pas, à ce jour, de consensus thérapeutique de la maladie de Takayasu [6]. S’il existe une tuberculose évolutive, elle doit être traitée, s’il existe des antécédents tuberculeux, une prophylaxie par isoniazide est nécessaire si une corticothérapie est instituée. Les corticoïdes peuvent être prescrits à la dose initiale de 0,5 à 1 mg/kg, à posologie dégressive, pour une durée totale de 12 à 18 mois. Cette prescription n’est pas systématique. La corticothérapie est d’autant plus utile et efficace que le diagnostic de la maladie est porté tôt, en phase préocclusive ou occlusive, au stade d’épaississement des parois vasculaires. Si la VS est élevée initialement, elle sert de guide pour la thérapeutique. Lorsqu’il existe un épaississement pariétal échographique, il constitue un excellent élément de surveillance et de pronostic. Nous avons pu observer à plusieurs reprises les parois vasculaires qui reprenaient une épaisseur normale après quelques semaines ou quelques mois de traitement corticoïde. Le scanner par tomographie à émission de positons (TEP-scan) peut apporter des éléments d’évolutivité qui peuvent aider à guider le traitement (Fig. 9). Lorsque la corticothérapie est insuffisante ou qu’il existe un seuil de corticodépendance supérieur à 15 mg/24 h, un traitement de 2e ligne s’impose. Le méthotrexate à la dose de 0,3 mg/ kg/semaine est aujourd’hui souvent utilisé de première intention. L’azathioprine, le mycophénolate mofétil sont des alternatives possibles. Les formes résistantes peuvent faire discuter les anti-tumor necrosis factor (TNF) en s’assurant de l’absence de tuberculose évolutive associée. Les anticorps monoclonaux anti-interleukine 6 (IL6) bientôt disponibles dans la polyarthrite rhumatoïde pourraient être une alternative intéressante à évaluer. Des gestes de revascularisation sont possibles en cas d’ischémie sévère (sténose axillaire, coronaire ou rénale), soit par Figure 9. Fixation de l’aorte ascendante au TEP-scan, reflet de l’évolutivité de la maladie de Takayasu. angioplastie, soit par revascularisation chirurgicale. Les anévrismes vasculaires doivent être opérés ou couverts en cas de risque de rupture. L’insuffisance aortique sévère est une indication chirurgicale incontestable. Un traitement symptomatique d’accompagnement est toujours nécessaire. La pression artérielle doit être équilibrée et il faut corriger les facteurs de risque cardiovasculaire. “ Points forts La survie globale à 5 ans est de l’ordre de 90 %. L’hypertension artérielle rénovasculaire, les anévrismes et l’insuffisance aortique sont des critères de sévérité. La corticothérapie est le traitement de référence, les immunosuppresseurs sont parfois aussi nécessaires. ■ Conclusion La maladie de Takayasu est une maladie rare qu’il faut évoquer chez un homme ou une femme jeune chez qui l’on découvre une sténose axillaire. L’échodoppler artériel est d’un intérêt diagnostique majeur, montrant l’épaississement hypoéchogène des parois vasculaires. Les corticoïdes sont proposés surtout en phase préocclusive ou à la période initiale de la phase occlusive. En l’absence de réponse thérapeutique, une sténose résiduelle symptomatique peut bénéficier d’une angioplastie. Le pronostic de la maladie reste bon, avec une survie supérieure à 90 % à 5 ans. “ Points essentiels Maladie de Takayasu : mises en garde Les sténoses ou thromboses sous-clavières rendent la mesure de la pression artérielle aux membres supérieurs imprécise ou impossible. En cas de thrombose ou de sténose bilatérale des artères sous-clavières, la pression artérielle doit être prise aux membres inférieurs. Il faut penser au diagnostic de maladie de Takayasu dès la phase préocclusive, surtout chez une femme de la 2e ou 3e décennie qui présente les manifestations suivantes : érythème noueux, altération de l’état général, fièvre, arthromyalgies, manifestations oculaires à type d’uvéite et d’épisclérite. Les sténoses ou thromboses des artères rénales peuvent être à l’origine d’hypertension artérielle maligne avec défaillance cardiaque. Les sténoses multiples des artères pulmonaires peuvent aboutir à un tableau d’hypertension artérielle pulmonaire grave. La maladie de Takayasu peut être à l’origine d’infarctus pulmonaire dont l’évolution peut se faire vers l’excavation avec le risque d’hémoptysie et de greffe aspergillaire. Le diagnostic de maladie de Takayasu ne fait actuellement plus appel à l’histologie mais aux explorations vasculaires scanographiques, IRM et échocardiographiques. Le traitement corticoïde souvent prolongé doit être associé aux mesures adjuvantes : régime pauvre en sel et en sucres rapides, mesures de prévention de l’ostéoporose et correction des facteurs de risque cardiovasculaires.
    • ¶ . ■ Références [5] [1] [6] [2] [3] [4] Quéméneur T, Hachulla E, Lambert M, Perez-Cousin M, Queyrel V, Launay D, et al. Maladie de Takayasu. Presse Med 2006;35:847-56. Andrews J, Mason JC. Takayasu’s arteritis-recent advances in imaging offer promise. Rheumatol 2007;46:6-15. Lie JT. Illustrated histopathologic classification criteria for selected vasculitis syndromes. American College of Rheumatology Subcommittee on Classification of Vasculitis. Arthritis Rheum 1990; 33:1074-87. Sharma BK, Jain S, Suri S, Numano F. Diagnostic criteria for Takayasu arteritis. Int J Cardiol 1996;54(suppl):S141-S147. Maksimowicz-McKinnon K, Hoffman GS. Takayasu arteritis: what is the long-term prognosis? Rheum Dis Clin North Am 2007;33:777-86. Liang P, Hoffman GS. Advances in the medical and surgical treatment of Takayasu arteritis. Curr Opin Rheumatol 2005;17:16-24. Pour en savoir plus Plus d’images (bibliothèque d’images du Club Rhumatismes et Inflammation) : http://www.cri-net.com/base_image/default.asp. Plus d’informations sur la maladie de Takayasu : http://www. medicinenet.com/takayasu_disease/article.htm. http://vasculitis.med.jhu.edu/typesof/takayasu.html.
    • Maladie de Behçet D. Saadoun, B. Wechsler La maladie de Behçet est une vascularite décrite en 1937 par Behçet, dermatologue turc. Elle comportait initialement une triade associant aphtose buccale, aphtose génitale et uvéite. Depuis, la symptomatologie s’est enrichie de multiples localisations viscérales : neurologiques, vasculaires, digestives et exceptionnellement rénales. De diagnostic essentiellement clinique, ses critères de diagnostic ou de classification permettent un diagnostic avec une sensibilité de 91 % et une spécificité de 96 %. Les risques de la maladie de Behçet sont liés à une mortalité accrue en cas d’atteinte artérielle, et à une morbidité importante liée aux séquelles potentielles des atteintes oculaires et/ou neurologiques. Le traitement repose sur la colchicine, et comme dans les autres vascularites sur la corticothérapie et les immunosuppresseurs dans les formes sévères. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Vascularite ; Aphtose buccale ; Aphtose génitale ; Uvéite Plan ¶ Introduction 1 ¶ Pathogénie 1 ¶ Manifestations cliniques Manifestations cutanéomuqueuses Atteinte articulaire Atteinte musculaire Manifestations oculaires Manifestations neurologiques Atteinte vasculaire Manifestations gastro-intestinales Atteinte pulmonaire Atteinte rénale Atteinte testiculaire ou épididymaire 2 2 2 2 2 3 3 3 4 4 4 ¶ Diagnostics différentiels “ Points forts 4 ¶ Traitement 4 ¶ Conclusion 5 ■ Introduction La maladie de Behçet (MB) est une vascularite décrite en 1937 par Behçet, dermatologue turc. Elle comportait initialement une triade associant aphtose buccale, aphtose génitale et uvéite. De diagnostic essentiellement clinique, ses critères de classification permettent un diagnostic avec une sensibilité de 91 % et une spécificité de 96 % [1]. Observée avec prédilection dans les pays du bassin méditerranéen et au Japon, elle est en fait ubiquitaire et les cas français autochtones sont fréquents, en faisant une des vascularites les plus rencontrées, bien que sous-estimée [2]. La MB survient généralement entre 18 et 40 ans. Les cas à début infantile sont de plus en plus fréquemment rapportés [3]. Après l’âge de 50 ans, la survenue d’une première poussée est exceptionnelle et le diagnostic de MB doit être retenu avec la Maladie de Behçet : critères internationaux 1990 • Sensibilité : 91 % ; spécificité : 96 %. • Ulcérations orales récurrentes récidivant plus de trois fois en 12 mois et deux des manifestations suivantes : C ulcérations génitales récurrentes ; C lésions oculaires ; C lésions cutanées ; C test pathergique positif. • Critères applicables uniquement en l’absence d’autres explications cliniques. plus grande réserve. Le sex-ratio est à prédominance masculine pour les formes symptomatiques (7/10) mais s’annule dans des études épidémiologiques regroupant les formes peu symptomatiques [2]. La grossesse semble sans influence réelle sur la MB ; de même, la MB n’a pas d’influence sur la grossesse. Il a toutefois été décrit quelques cas d’éruptions le plus souvent transitoires chez le nouveau-né [4]. Le pronostic à long terme est sévère, essentiellement au plan fonctionnel, mais meilleur chez la femme : à 20 ans, 25,6 % des hommes sont dépendants versus 8,2 % des femmes [5]. ■ Pathogénie Plusieurs agents infectieux ont été impliqués dans la pathogénie de la MB, essentiellement les streptocoques et les virus herpès compte tenu des ulcérations muqueuses constatées chez ces patients [6, 7]. De plus, l’existence de formes familiales [8] et la forte association avec les antigènes HLA B5 de classe I, et particulièrement B51 [9] , suggèrent l’importance du terrain génétique chez ces patients. Chez les individus HLA B51, le
    • ¶ risque de développer une MB est de 1,5 à 16 fois supérieur à celui des individus non porteurs de l’allèle. Plus récemment, des études génétiques turcs et japonaises ont montré des loci de susceptibilité au niveau de l’interleukine (IL) 23R-IL12RB2 et de l’IL10 [10, 11]. De nombreux effecteurs immunitaires ont été impliqués, en particulier les lymphocytes T Th1 et cd, les polynucléaires neutrophiles, et les cellules natural killer [12, 13]. L’inflammation histologique est constituée d’un infiltrat périvasculaire de lymphocytes T CD45RO+ et de polynucléaires neutrophiles [14]. ■ Manifestations cliniques La MB évolue par poussées, sans parallélisme strict entre les lésions cutanéomuqueuses et viscérales. Les manifestations inflammatoires sont rares ; une fièvre est rarement présente et doit alors faire rechercher une atteinte vasculaire, notamment artérielle, sous-jacente. Manifestations cutanéomuqueuses Elles sont fondamentales à objectiver (Fig. 1). Les aphtes buccaux existent dans 98 % des cas et sont exigés dans les critères internationaux ; il s’agit d’ulcérations douloureuses, isolées ou multiples, parfois précédées d’une vésicule éphémère ; de quelques millimètres à 1 cm de diamètre, à bords nets, l’ulcération est tapissée d’un enduit « beurre frais », son pourtour est inflammatoire et douloureux. Ils siègent sur la face interne des lèvres, des joues, le sillon gingivolabial, le pourtour de la langue, le frein, le plancher buccal, le palais, les amygdales et le pharynx. L’évolution se fait vers la guérison sans cicatrice et sans adénopathie. On ne peut les différencier de l’aphtose buccale banale, mais leur nombre, leur répétition, l’invalidité qu’ils entraînent, doivent inquiéter. Les aphtes génitaux existent dans 60 % à 65 % des cas et sont très évocateurs de la MB. Ils siègent chez l’homme sur le scrotum, plus rarement sur la verge ou dans l’urètre ; chez la femme, sur la vulve, le vagin et le col. Ils peuvent être soit disséminés et douloureux, soit totalement latents. Les aphtes génitaux laissent des cicatrices dépigmentées permettant un diagnostic rétrospectif. Les aphtes peuvent également siéger sur l’œsophage, l’estomac, l’intestin, entraînant exceptionnellement des perforations, et la marge anale. Les autres manifestations cutanées comportent érythème noueux, papules, vésicules, pustules, purpura, mais les lésions les plus caractéristiques sont la pseudofolliculite, pustule non centrée par un follicule pileux, et l’hyperréactivité cutanée aspécifique aux agressions de l’épithélium, qu’ils s’agissent d’injection, de site de perfusion, d’éraflure superficielle ou d’intradermoréaction à des antigènes variés. L’hypersensibilité est à l’origine du pathergy test, critère cardinal, qui est considéré comme positif lorsqu’une papule ou une pustule est obtenue 24 à 48 heures après la piqûre de la face antérieure de l’avant-bras par une aiguille de 21G (8/10 mm). Atteinte articulaire Elle est précoce, parfois inaugurale, pouvant précéder de plusieurs années les autres manifestations. Il s’agit d’arthralgies et/ou d’oligoarthrites inflammatoires généralement fixes, siégeant sur les articulations porteuses (genoux, chevilles). L’évolution est récidivante et asymétrique. Les formes polyarticulaires sont rares (2 %). Les radiographies sont normales, tout au plus existent des érosions ostéocartilagineuses ou de minimes pincements. Les destructions articulaires sont exceptionnelles. La ponction articulaire met en évidence un liquide visqueux, inflammatoire, riche en cellules notamment en polynucléaires. Atteinte musculaire Elle est rare mais indiscutable et peut s’associer aux manifestations articulaires. Elle s’exprime essentiellement par des myalgies diffuses ou prédominant dans les muscles proximaux ; une myosite vraie est possible. Les créatines phosphokinases sont exceptionnellement élevées, et doivent alors faire discuter les myopathies et les exceptionnelles rhabdomyolyses secondaires au traitement par la colchicine essentiellement rapportées en cas d’insuffisance rénale associée. Manifestations oculaires Elles viennent au troisième rang par leur fréquence et conditionnent le pronostic fonctionnel, d’autant que la bilatéralisation des lésions peut être rapide (2 ans en moyenne) [15]. Elles se caractérisent par des poussées récidivantes d’inflammation endo-oculaire associée à une destruction progressive du tissu rétinien. Figure 1. A. Aphtes buccaux. B, C. Aphtes génitaux. D. Pseudofolliculite. A B C D
    • ¶ cas vus précocement. Dans certaines séries, à 4 ans, près de 20 % des patients sont handicapés et la mortalité significative en grande partie liée aux complications de décubitus. Atteinte vasculaire Figure 2. Imagerie par résonance magnétique cérébrale : hypersignaux du tronc cérébral. . Les chambres antérieure et/ou postérieure de l’œil peuvent être touchées. L’uvéite antérieure à hypopion fut la première décrite. Parfois quiescente, elle peut n’être visible qu’à l’examen à la lampe à fente. C’est une uvéite non granulomateuse. Elle expose particulièrement aux synéchies cristalliniennes et à l’hypertonie oculaire par troubles de l’écoulement de l’humeur aqueuse. Cette atteinte est inconstante et régresse rapidement sous traitement, voire spontanément. En cas d’atteinte oculaire, l’uvéite postérieure est pratiquement constante. Il s’agit de vascularites occlusives et nécrosantes associées à un Tyndall vitréen. Le pronostic de ces atteintes oculaires est sévère. Les lésions régressent incomplètement sous traitement et évoluent par poussées. Elles conduisent à des complications majeures : cataracte, hypertonie oculaire et cécité par atteinte du segment postérieur. Sous couvert d’une observance thérapeutique parfaite, la prise en charge par des équipes spécialisées sachant utiliser corticothérapie et immunosuppresseur, et organiser un suivi régulier, a diminué l’incidence de la cécité (16 % de perte oculaire à 6 ans dont 2 % de novo chez nos patients d’origine autochtone, suivis régulièrement) [16]. Manifestations neurologiques Elles sont observées dans 20 % des cas en moyenne (4 % à 42 % selon les séries) [17]. Elles sont extrêmement variées et font toute la gravité de la maladie du fait des séquelles fonctionnelles qu’elles entraînent. Le délai diagnostique reste encore important, 14 mois en moyenne, justifiant d’évoquer plus systématiquement le diagnostic devant une atteinte neurologique inflammatoire et/ou récidivante. Les manifestations cliniques, parfois précédées par fièvre et céphalées, sont dominées par les méningoencéphalites, les paralysies des nerfs crâniens et les signes pyramidaux. En cas d’atteinte neurologique, la ponction lombaire met en évidence une méningite lymphocytaire dans la majorité des cas. L’imagerie en résonance magnétique, bien que non spécifique, montre des hypersignaux diffus très évocateurs notamment lorsqu’ils siègent sur le tronc cérébral (Fig. 2). Le pronostic, encore sévère, est amélioré par les traitements corticoïdes (bolus de méthylprednisolone) et immunosuppresseurs, et vraisemblablement par leur rapidité d’administration. Des récupérations cliniques ad integrum sont possibles dans les Elle est très évocatrice de la MB. Les thromboses veineuses surviennent dans près de 30 % des cas. Les thromboses veineuses superficielles sont fugaces et migratoires, et retrouvées à l’interrogatoire ; les érythèmes noueux, qui ont tendance à être étagés sur le trajet veineux, peuvent être considérés comme des formes dégradées de thromboses. Les thromboses veineuses profondes peuvent toucher tous les troncs veineux. L’originalité tient au calibre des troncs touchés : iliofémorale, territoire cave supérieur et/ou cave inférieur (syndrome de Hughes-Stovin en association avec des anévrismes pulmonaires) et à certaines localisations : thrombose des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) ; thromboses veineuses cérébrales dont la sémiologie est stéréotypée (céphalées, œdème papillaire bilatéral et élévation de la pression du liquide céphalorachidien) [18]. Leur visualisation est plus facile depuis les séquences angiographiques de l’imagerie en résonance magnétique. Elles impliquent une anticoagulation prolongée. Leur pronostic sous traitement est bon. La cécité est dans notre expérience exceptionnelle et survient lorsque le diagnostic de phlébite n’est pas porté, lorsque le patient n’est pas compliant ou quand l’œdème papillaire n’est pas efficacement contrôlé. Les thromboses veineuses, souvent récidivantes, sont parfois révélatrices ou tout au moins sont l’occasion de porter le diagnostic de MB. Les atteintes artérielles (Fig. 3) sont actuellement mieux reconnues et observées dans 3 % à 5 % des cas selon les séries. Cette fréquence est vraisemblablement sous-estimée si l’on tient compte de données autopsiques où l’atteinte artérielle est observée chez un malade sur trois [19]. Il peut s’agir de thromboses ou d’anévrismes, véritables « aphtes artériels », souvent multiples, siégeant sur les vaisseaux pulmonaires, l’aorte, les artères périphériques et alors plus souvent aux membres inférieurs qu’aux membres supérieurs. Les atteintes artérielles pulmonaires (Fig. 3A) sont les plus graves, marquées par des hémoptysies. Le pronostic, extrêmement sévère avec une mortalité estimée à 60 % à 5 ans, s’est amélioré avec une survie de 80 % à 5 ans depuis une meilleure reconnaissance de cette complication et l’introduction des traitements médicaux, puis de la mise systématique sous immunosuppresseurs [20]. Le pronostic des atteintes artérielles reste sévère [21] : dans notre expérience, l’atteinte artérielle est la principale cause de décès. Les atteintes cardiaques touchent les trois tuniques [22] : myocardite, dont on peut rapprocher les troubles du rythme ; endocardite avec valvulopathie aortique ou mitrale, endocardites fibroblastiques parfois compliquées de thrombus intracavitaires ; les péricardites, qui peuvent être inaugurales, volontiers récidivantes. Elles ont été également décrites associées à une coronaropathie. L’atteinte coronaire est en effet possible avec anévrismes et thromboses compliqués d’infarctus myocardique, d’hémopéricarde et/ou de mort subite. Des anomalies de la microcirculation ont pu être décrites en capillaroscopie (pétéchies, dystrophies capillaires, etc.). Elles n’ont aucune spécificité. Manifestations gastro-intestinales Elles ressemblent aux lésions de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, posant des problèmes nosologiques difficiles. Ainsi, la fréquence est diversement appréciée, allant de 30 % dans les séries japonaises à moins de 5 % dans les séries turques [23], rejoignant là notre expérience. La symptomatologie fonctionnelle est aspécifique. Il n’a pas été décrit d’aspect endoscopique ni histologique spécifique ; toutefois, l’étendue en profondeur des lésions, souvent peu nombreuses (moins de cinq), de forme ovale et de localisation
    • ¶ Figure 3. Anévrismes. A. Pulmonaire. B, C. Aortiques. D. Fémoropoplités. A B C D iléocæcale est en faveur de la MB [24]. À la différence de la maladie de Crohn, on ne note jamais de granulome sur les biopsies. Quelques cas de pancréatite ont été rapportés. Atteinte pulmonaire Elle consiste essentiellement en des infiltrats, avec ou sans pleurésie, accompagnés d’hémoptysies (Fig. 3A). Il faut cependant éliminer une pathologie embolique, vasculaire pulmonaire ou une surinfection à germes opportunistes favorisée par les traitements avant d’en accepter l’autonomie. Dans quelques cas, une vascularite a été mise en évidence. Atteinte rénale Elle est exceptionnelle et dominée par la néphropathie amyloïde, survenant en règle chez des malades non contrôlés et après de nombreuses années d’évolution. Atteinte testiculaire ou épididymaire Elle est rapportée par divers auteurs et a même fait partie de certains sets de critères diagnostiques. Elle serait un facteur de mauvais pronostic. Devant une suspicion clinique du diagnostic, il n’existe aucun critère biologique d’appoint. Le groupage dans le système HLA n’a qu’un intérêt académique. Les anomalies biologiques retrouvées sont aspécifiques et/ou anecdotiques : hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles ; syndrome inflammatoire, notamment dans les atteintes vasculaires. La biopsie cutanée d’une intradermoréaction au sérum physiologique permet d’observer une vascularite avec dépôts de complément ; il ne s’agit toutefois pas d’un test diagnostique. ■ Diagnostics différentiels Le caractère uniquement clinique du diagnostic implique l’élimination des autres diagnostics en fonction de la présentation clinique. Notamment, une aphtose buccale peut se rencontrer de façon banale dans la population ; en revanche, l’aphtose bipolaire est plus évocatrice. Des lésions muqueuses peuvent se rencontrer dans les carences vitaminiques, les hémopathies, le lupus, les maladies bulleuses, le sida, la prise de nicorandil et la maladie de Crohn. Une uvéite récidivante doit faire écarter la sarcoïdose, la maladie de Crohn, la maladie de Vogt-Koyanagi-Harada, les uvéites infectieuses, tout en sachant qu’il existe des uvéites idiopathiques. L’atteinte veineuse doit faire écarter un syndrome des antiphospholipides et les diverses thrombophilies. Celles-ci peuvent parfois être associées en fonction de leur fréquence propre dans la population générale. Enfin, les formes neurologiques posent le problème du diagnostic de sclérose en plaques dont le diagnostic, là encore clinique, repose sur les données d’imagerie par résonance magnétique et le caractère quasiment neurologique pur de la sclérose en plaques. L’atteinte artérielle doit faire écarter les artérites infectieuses et la maladie de Takayasu. La polychondrite pose quant à elle des problèmes particuliers du fait de forme empruntant la sémiologie des deux infections (mouth and genital inflammatory cartilage syndrom). ■ Traitement Il repose comme dans les autres vascularites sur la corticothérapie. Les risques de la MB sont liés à une mortalité accrue en cas d’atteinte artérielle, et une morbidité importante liée aux séquelles potentielles des atteintes oculaires et/ou neurologiques [21]. De nombreux outils thérapeutiques sont disponibles [25-28]. L’atteinte oculaire, lorsqu’elle touche le segment postérieur, justifie la mise sous azathioprine (2,5 mg/kg/j) et sous corticoïdes [15, 16] . En cas d’échec, d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés : le cyclophosphamide (en bolus intraveineux mensuels : 750 mg à 1 g). L’interféron (alpha 2a ou 2b) a fait l’objet de nombreuses publications signalant son intérêt, notamment dans des uvéites réfractaires [29, 30]. Les doses sont de 3 à 6 millions trois fois par semaine. Le taux de rechute à l’arrêt reste élevé (supérieur à 40 %) et justifie des traitements
    • ¶ prolongés. Plus récemment, l’efficacité des anti-tumor necrosis factor a été rapportée, essentiellement l’infliximab aux doses de 5 mg/kg par perfusion [31]. Il s’agit comme l’interféron alpha d’un traitement très efficace dans les formes sévères. L’atteinte vasculaire relève également des corticoïdes et des immunosuppresseurs qui sont indispensables en cas d’atteinte artérielle ou des gros troncs veineux. Le traitement anticoagulant dans les atteintes vasculaires reste discuté [32]. L’anticoagulation nous semble indispensable devant une phlébite récente, une atteinte des gros troncs veineux (Budd-Chiari), une thrombophlébite cérébrale et dans certaines atteintes artérielles. L’atteinte articulaire relève prioritairement de la colchicine. L’atteinte neurologique justifie comme l’atteinte oculaire de traitements immunosuppresseurs. Quelques publications font état de l’efficacité des anti-TNF dans les formes neurologiques [33]. L’atteinte cutanée ne pose de problèmes que lorsqu’elle est isolée, car sinon elle est contrôlée par le traitement systémique. Elle répond en règle à la colchicine et aux traitements locaux. Lorsqu’une corticothérapie est initiée, elle doit être poursuivie aux doses d’attaque au moins 4 semaines et diminuée selon les modalités habituelles de 10 % environ tous les 8 jours. Si la corticorésistance est exceptionnelle, la corticodépendance est fréquente. Par analogie à son action dans l’aphtose banale, la colchicine est très employée. Une publication récente en a démontré l’efficacité, chez la femme et sur les éléments dermatologiques [34]. Dans notre expérience, la prescription continue de colchicine aux doses de 1 à 2 mg/24 heures est active dans les formes articulaires et dans les formes cutanéomuqueuses en diminuant le nombre, l’importance et la répétition des lésions. [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] ■ Conclusion La MB mérite d’être évoquée de principe au même titre que les divers autres processus systémiques devant une uvéite, une uvéoméningite et/ou une méningoencéphalite, d’autant que le processus est sévère et/ou récidivant, et que le patient est originaire d’une zone de forte endémicité. Évoquer le diagnostic doit faire rechercher la présence des critères de classification, notamment des signes cutanéomuqueux ; les cicatrices scrotales et/ou des anomalies ophtalmologiques asymptomatiques réalisant un argument fort de diagnostic rétrospectif. [16] [17] [18] [19] [20] “ Points essentiels • La MB survient généralement entre 18 et 40 ans. • Les aphtes buccaux de la MB ne peuvent être différenciés de l’aphtose buccale banale. • Les risques de la MB sont liés à une mortalité accrue en cas d’atteinte artérielle, et une morbidité importante liée aux séquelles potentielles des atteintes oculaires et/ou neurologiques. • Le traitement repose sur la colchicine, et comme dans les autres vascularites sur la corticothérapie et les immunosuppresseurs dans les formes sévères. [21] [22] [23] [24] [25] [26] . ■ Références [1] [2] [3] Criteria for diagnosis of Behçet’s disease. International Study Group for Behçet’s Disease. Lancet 1990;335:1078-80. Yurdakul S, Gunaydin I, Tuzun Y, Tankurt N, Pazarli H, Ozyazgan Y, et al. The prevalence of Behçet’s syndrome in a rural area in northern Turkey. J Rheumatol 1988;15:820-2. Kone-Paut I. Behçet’s disease: pediatric features. Ann Med Interne (Paris) 1999;150:571-5. 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    • Maladie de Horton. Pseudopolyarthrite rhizomélique J. Desblache La maladie de Horton (MH), autrement appelée artérite à cellules géantes, artérite temporale ou encore artérite du sujet âgé, est une vascularite touchant les artères de gros et moyen calibre avec une prédilection pour les branches crâniennes issues de l’arc aortique et notamment de la carotide externe ainsi que de l’artère ophtalmique. Sa traduction clinique est le reflet de l’inflammation de la paroi artérielle et de son oblitération progressive. La présentation sous forme de céphalées temporales est la plus habituelle. La complication principale est une cécité irréversible par ischémie de la tête du nerf optique. De facon quasi-constante les symptômes sont accompagnés d’un syndrome inflammatoire ¸ avec une accélération de la vitesse de sédimentation notamment. La biopsie d’artères temporales est un élément-clé, incontournable du diagnostic, et doit être réalisée précocement sans retarder la mise en route des corticoïdes. Sa caractérisation histologique est une infiltration artérielle composée de cellules inflammatoires et notamment de cellules géantes plurinucléées. Son incidence évaluée de 6 cas à 22 cas pour 100 000 habitants par an en fait la vascularite la plus fréquente. Elle concerne en règle générale la personne âgée (et plus particulièrement la femme dans 70 % des cas) et demeure exceptionnelle avant 50 ans. La pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) est, littéralement, un rhumatisme inflammatoire prédominant aux ceintures scapulaires et pelviennes associé à la maladie de Horton (MH) dans 40 % des cas, la nature exacte de cette association demeure largement inconnue. D’un point de vue thérapeutique la corticosensibilité est la règle et aucune autre molécule à ce jour n’a fait la preuve de sa supériorité par rapport aux corticoïdes. La corticothérapie est une urgence afin de prévenir la complication principale qui est l’apparition d’une cécité irréversible par ischémie de la tête du nerf optique. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Maladie de Horton ; Artérite à cellules géantes ; Pseudopolyarthrite rhizomélique ; Céphalées ; Syndrome inflammatoire ; Biopsie d’artère temporale ; Corticothérapie Plan ■ ■ Introduction Historique 2 ■ Épidémiologie Étiologies Âge et athérosclérose Sexe Génétique et HLA-DR4 Facteurs environnementaux et infections virales 2 2 2 2 2 ■ Biologie du Horton Syndrome inflammatoire Perturbations du bilan hépatique Immunologie 4 4 4 5 ■ Examens complémentaires Biopsie d’artère temporale : BAT Échodoppler Examens d’imagerie 5 5 5 5 ■ Traitement Corticothérapie Mesures adjuvantes Antiagrégants et anticoagulants Immunosuppresseurs et immunomodulateurs 5 5 6 6 6 ■ Évolution et pronostic 6 2 ■ 4 4 4 2 ■ Aspects cliniques de la pseudopolyarthrite rhizomélique Signes rhumatismaux Signes généraux ■ Étiopathogénie 2 ■ Aspects cliniques de la maladie de Horton Signes généraux Signes crâniens Complication oculaire Localisations artéritiques extracrâniennes Manifestations cliniques rares : l’atteinte cardiothoracique 3 3 3 3 4 4
    • Introduction La maladie de Horton (MH) est la vascularite la plus fréquente [1, 2] . Également appelée artérite à cellules géantes ou artérite temporale, elle touche les personnes âgées de plus de 50 ans dans un tableau classique de céphalées sur fond de syndrome inflammatoire. Cependant des présentations plus frustres sont possibles. La pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) est une entité distincte, fréquemment associée à la MH mais pouvant également demeurer isolée. Elle se présente sous la forme d’un rhumatisme inflammatoire touchant avec prédilection les ceintures pelviennes et scapulaires. Historique La première description d’artérite temporale est le fait de Jonathan Hutchinson qui publie le cas en 1890 d’un malade âgé de 80 ans se présentant à lui dans un tableau de céphalées temporales gênant le port du chapeau. La description est faite d’une artère temporale érythémateuse et hyperpulsatile dont l’évolution naturelle va vers un aspect de corde indurée avec abolition du pouls [3] . En 1932, Horton, Magath et Brown décrivent deux autres cas d’une nouvelle maladie semblant se limiter aux artères temporales et baptisée « artérite temporale » pour la première fois. En France, en 1934, Paviot décrit un cas isolé affectant les artères temporales mais également les carotides. En 1935, Barnard décrit le cas autopsique d’une patiente ayant présenté des signes d’artérite temporale avant de devenir aveugle. Le compte rendu confirme la présence de cellules géantes infiltrant les carotides mais également les coronaires ; ce cas est à l’origine de l’appellation « artérite à cellules géantes » adoptée par Gilmour puis Robertson en 1941. Le terme d’artérite crânienne est prononcé en 1946 par Kilbourne et Wolff après constatation sur leur série du nombre d’atteinte cérébrale et ophtalmologique. Les premiers tableaux de PPR sont décrits par Bruce en 1888 faisant état de cinq cas de « goutte rhumatismale sévère » chez des sujets âgés souffrant de douleurs musculaires et articulaires généralisées. Cette affection sera décrite sous la forme d’un syndrome à l’origine de diverses appellations des années 1940 aux années 1950 : secondary fibrositis, periarthrosis humeroscapularis, peri-extra articular rheumatism, myalgic syndrom of the aged, anarthritic rheumatoid disease, etc. avant de prendre le nom de pseudopolyarthrite rhizomélique chez Forestier et polymyalgia rheumatica chez Barber en 1957. Le lien entre PPR et MH n’a pas été reconnu immédiatement. Plusieurs cas faisant part de cette association sont rapportés des années 1940 à la fin des années 1950. En 1964, Hamrin confirme la présence histologique d’artérite à cellules géantes sur les biopsies d’artère temporale de patients souffrant de PPR sans signe crânien [4] . Épidémiologie L’incidence de la MH a été évaluée entre 6 et 22 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an selon des études menées en LoireAtlantique ou au Danemark [1, 2] , soit 3 000 à 5 000 cas nouveaux par an en France. L’incidence semble plus basse dans le Sud de l’Europe, en Israël ou en Arabie Saoudite. Aux États-Unis la maladie est inhabituelle dans les états du Sud ou chez les Noirs. À titre d’exemples, l’incidence annuelle est de 29 pour 100 000 habitants en Norvège [5] , de 18,8 pour 100 000 dans le Minnesota [6] et de 10,1 pour 100 000 en Espagne [7] . Ces chiffres semblent en augmentation, mais il faut tenir compte du vieillissement de la population, et d’une meilleure connaissance de l’affection par les cliniciens. Il existe une prédominance féminine avec 2 à 3 femmes atteintes pour un homme peut-être en rapport aux données démographiques de cette tranche d’âge. Quelques études suggèrent l’existence de pics d’incidence saisonniers, parfois superposables aux pics observés dans certaines maladies infectieuses respiratoires. La PPR partage la même distribution que la MH en termes de sexe et d’âge. Son incidence annuelle est estimée à 52,5 pour 100 000 habitants dans le Minnesota [8] et autour de 13,5 pour 100 000 à Lugo, en Espagne [9] . La MH et la PPR sont deux maladies distinctes mais touchent la même population et sont fréquemment associées. Ainsi 40 % à 60 % des patients atteints de MH présentent des symptômes de PPR et entre 9 % et 20 % des patients atteints de PPR ont également une MH [10] . Étiologies L’étiopathogénie de la MH demeure largement méconnue. Âge et athérosclérose La MH autrement baptisée artérite du sujet âgé est exceptionnelle avant 50 ans. L’âge moyen au diagnostic est de 75 ans [6] . Cette relation épidémiologique pourrait traduire un lien avec un des nombreux mécanismes du vieillissement tissulaire. Jusqu’ici le tabagisme (risque relatif [RR] × 13 chez la femme au-delà de 10 paquet-année [PA]) et la présence d’une maladie artérielle périphérique (RR × 5) ont été rapportés comme pouvant favoriser la survenue de la MH [11] . Sexe Il existe une prépondérance féminine nette de 2 à 3 femmes atteintes pour un homme. L’impact des grossesses antérieures paraît être un facteur protecteur [12] . Génétique et HLA-DR4 Un terrain génétique prédisposant est suspecté devant l’association entre HLA-DR4 et MH [13] mais également du fait de certains cas d’agrégation familiale. Facteurs environnementaux et infections virales Un facteur déclenchant infectieux a été recherché depuis la description de variations d’incidences annuelles et cycliques dans le Minnesota [8] et du caractère saisonnier de celles-ci en France [1] , en Écosse et en Israël. La survenue simultanée de pics d’infections respiratoires et de pics d’incidence de MH a été observée au Danemark [14] . Si les données épidémiologiques sont séduisantes concernant l’hypothèse infectieuse, en revanche celles-ci ne sont pas confortées par les analyses microbiologiques. Étiopathogénie L’artérite à cellules géantes fait intervenir initialement les lymphocytes T, ces derniers étant activés après présentation antigénique par les cellules dendritiques. La nature de cet antigène à l’origine de la cascade inflammatoire est inconnue. L’activation des lymphocytes T conduit à la production d’interferon ␥ permettant la prolifération et la différentiation des macrophages en cellules géantes multinucléées.
    • Les macrophages activés au sein de la paroi artérielle sécrètent alors des cytokines inflammatoires (IL-1 ; IL-6) ainsi que des métalloprotéases participant au stress oxydatif à l’origine de lésions endothéliales. Les macrophages sont également à l’origine de la sécrétion de facteurs de croissance dont le platelet derived growth factor (PDGF) et fibroblast growth factor (FGF) aboutissant à la prolifération et à la migration de myofibroblastes et à l’épaississement de la media ainsi que le vascular endothelial growth factor (VEGF) contribuant à la néo angiogenèse et à l’épaississement de l’intima à l’origine de l’oblitération luminale. Le rôle de l’IFN ␥ à l’origine de l’obstruction luminale a été mis en exergue dans les études de Cornelia Weyand au vu de l’expression plus importante de son ARNm au sein des biopsies d’artères temporales positives prélevées chez des patients ayant présenté une complication visuelle ischémique [15] . Bien qu’il n’ait jamais été retrouvé d’agent infectieux dans la paroi artérielle, le processus immunopathologique local décrit dans ses travaux n’est pas incompatible avec « l’hypothèse infectieuse ». Cependant cette cascade immunitaire pourrait également découler de la présentation d’autres antigènes environnementaux, toxiques, médicamenteux ou auto-antigènes... Figure 1. Horton. Artère temporale pathologique au cours d’une maladie de Autres signes fonctionnels crâniens Aspects cliniques de la maladie de Horton La maladie, dans sa forme classique, associe céphalées, manifestations rhumatismales et altération plus ou moins fébrile de l’état général. Mais des formes insidieuses sont possibles, dominées par des signes généraux aspécifiques ou des localisations plus subtiles (toux chronique, manifestations visuelles intermittentes, etc.). Parfois la maladie se révèle brutalement par sa complication principale, à savoir une cécité, le plus souvent définitive, avec a posteriori le constat de signes précurseurs négligés. Signes généraux Une altération de l’état général possiblement fébrile est notée dans 50 % des cas et responsable d’un amaigrissement variable mais parfois conséquent dans certaines formes pseudonéoplasiques. Il est important de noter que dans 10 % à 15 % des cas ces signes généraux sont isolés [16] . Ils sont symptomatiques de la localisation anatomique de l’artérite crânienne et de sa prédilection pour les branches dérivées des carotides. • Claudication de la mâchoire. Dans 30 % des cas une crampe est notée, survenant en fin de repas, au décours d’efforts de mastication, et s’amendant à l’arrêt de ceux-ci. Il s’agit d’un véritable « angor massetérien » secondaire à la sténose inflammatoire d’une artère faciale ou d’une de ses branches (artère maxillaire interne). Une forme sévère en est le trismus corticosensible. • Claudication de la langue. En rapport à une sténose de l’artère linguale, elle est symptomatique sous la forme de glossalgies, survenant habituellement en cours de repas, au décours de mouvements physiologiques de la langue. Des cas de nécrose linguale sont décrits. • Artérite occipitale et céphalées occipitales. • Artérite auditive interne et surdité de perception acquise. • Autres artérites orales à l’origine d’ischémie palatine, du plancher buccal, du versant muqueux des lèvres, des joues, etc. • Septum nasal. Complication oculaire Signes crâniens Céphalées Les céphalées sont révélatrices de la maladie dans 60 % à 80 % des cas [17] . Il s’agit de céphalées récentes, inhabituelles, pulsatiles ou décrites comme lancinantes avec des paroxysmes douloureux sur un fond parfois continu. Leur localisation est typiquement temporale, uni- ou bilatérale. Hyperesthésie du cuir chevelu Présentée initialement par le signe du chapeau chez Hutchinson en 1890 [3] , puis par le signe du peigne ou encore de l’oreiller (cause rare d’insomnies), elle est responsable d’une douleur au moindre effleurement, en regard de l’artère temporale pathologique. Artères temporales (Fig. 1) Leur palpation retrouve, lorsqu’elles sont pathologiques au doigt, un cordon induré, tortueux, parfois nodulaire. Au diagnostic 69 % des patients présentent des artères temporales douloureuses et près de 40 % ont une abolition du pouls [18] . Dans des stades ischémiques tardifs une nécrose du scalp peut survenir. Elle est inaugurale ou vient plus tard dans l’évolution naturelle de l’artérite crânienne dans près de 15 % des cas [19] . Sa caractéristique est d’être brutale et, le plus souvent, irréversible d’où la nécessité d’en connaître les signes précurseurs, et de leur accorder de l’importance au cours d’un interrogatoire soigneux et policier. Signes précurseurs Ils sont fugaces, parfois négligés même par le patient. Ils représentent pourtant de véritables signes d’alerte imposant alors la mise en œuvre d’un traitement efficace. Les signes le plus souvent retrouvés sont une amaurose décrite comme un voile devant les yeux en rapport à une claudication vasculaire du nerf optique, une limitation douloureuse des mouvements oculaires voire une paralysie oculomotrice ou un ptosis par atteinte ischémique des muscles orbitaires, parfois des hallucinations. Complications ischémiques ophtalmologiques Névrite optique ischémique antérieure aiguë (NOIAA) Il s’agit de la complication ischémique oculaire la plus fréquente (60 %) en rapport à une occlusion des artères ciliaires courtes postérieures.
    • Cliniquement on retrouve une baisse d’acuité visuelle brutale à œil blanc et indolore. L’examen ophtalmologique objective une mydriase aréflexique avec au champ visuel un scotome altitudinal inférieur. Le fond d’œil met en évidence un œdème papillaire avec hémorragies péripapillaires en flammèches. Épanchements pleuraux Plus rares il s’agit d’exsudats discrets, volontiers bilatéraux. Occlusion de l’artère centrale de la rétine ou d’une branche Dans près de 20 % des cas, on observe une cécité unilatérale avec une mydriase aréflexique et au fond d’œil une macula rouge cerise accompagnée d’un œdème rétinien ischémique. Il s’agit essentiellement de péricardites corticosensibles. Des syndromes coronariens aigus inflammatoires ont été décrits mais l’imputabilité de la MH est toujours délicate à prouver sur terrain athéromateux. D’autres atteintes (cardiomyopathie hypertrophique granulomateuse, myocardites) sont encore plus rares. Névrite optique rétrobulbaire (NORB) Observée dans 10 % des cas, il s’agit d’une névrite ischémique par atteinte de la portion postérieure du nerf optique. Le fond d’œil est le plus souvent normal. Un scotome central ou cæcocentral peut être observé au champ visuel ainsi qu’une dyschromatopsie d’axe rouge/vert. Autres complications ophtalmologiques Paralysies oculomotrices par lésion ischémique de la musculature extrinsèque oculaire. Ischémie aiguë du segment antérieur de l’œil par atteinte des artères ciliaires postérieures longues avec un tableau d’œil rouge et douloureux associé à un œdème voire une ulcération de cornée. Cécité corticale par atteinte vertébrobasilaire ou occipitale. Localisations artéritiques extracrâniennes Aorte et troncs supra-aortiques La MH est une cause classique d’aortite, en effet 10 % à 15 % des patients présentent une aortite, caractérisée par un épaississement inflammatoire, concentrique, des parois de l’aorte et des gros troncs artériels supra-aortiques [20] . Histologiquement il s’agit d’aortites granulomateuses avec présence de cellules géantes plurinucléées. Cette atteinte peut être symptomatique, à l’origine de douleurs thoraciques pouvant parfois mimer la symptomatologie d’une PPR. Un syndrome de l’arc aortique est parfois noté, lorsque la sténose inflammatoire a une répercussion hémodynamique d’aval, avec une clinique d’insuffisance carotidienne ou vertébrobasilaire à l’origine d’accidents cérébraux hémodynamiques, un acrosyndrome vasculaire tardif, une claudication du membre supérieur voire un authentique vol sous-clavier. Les accidents vasculaires cérébraux constitués le sont la plupart du temps dans le territoire vertébrobasilaire. L’artérite intracrânienne est rare dans la MH. L’aortite doit être recherchée systématiquement à l’examen clinique par la palpation des pouls radiaux, la recherche d’une asymétrie tensionnelle, d’un souffle vasculaire. À terme l’aortite se complique d’anévrisme ou de dissection aortique dans près de 18 % des cas [20] . Un souffle d’insuffisance aortique pourra traduire la survenue d’un anévrisme de l’aorte thoracique ascendante avec dilatation de l’anneau aortique. Autres localisations artéritiques Elles sont plus rares et doivent faire reconsidérer soit le diagnostic de MH en cas d’atteinte isolée, soit sa réelle imputabilité sur un terrain athéromateux cortico-induit et sénescent. Des atteintes des artères des membres inférieurs, des artères mésentériques, coronaires, spléniques, rénales ou encore mammaires ont été décrites. Manifestations cliniques rares : l’atteinte cardiothoracique Manifestations respiratoires Toux Une toux sèche est notée, rarement (< 10 %) mais parfois de facon inaugurale et isolée pouvant alors égarer le diagnostic [21] . ¸ L’hypothèse d’une vascularite (de l’artère maxillaire interne avec atteinte pharyngée ou encore des petites artères de la paroi bronchique) ou d’une maladie infectieuse déclenchante s’opposent. Cette toux rebelle et irritative est constamment corticosensible. Manifestations cardiaques Aspects cliniques de la pseudopolyarthrite rhizomélique Signes rhumatismaux Les manifestations articulaires concernent essentiellement les ceintures, scapulaires et pelviennes, et peuvent intéresser le rachis cervical. Il s’agit d’arthralgies d’horaire inflammatoire particulièrement invalidantes, à l’origine d’impotence fonctionnelle. La symptomatologie articulaire peut être isolée, formant alors un tableau de PPR « pure », ou accompagner la MH dans 40 % des cas [22] . Les principaux diagnostics différentiels sont cités dans le Tableau 1. Signes généraux Ils sont identiques à ceux accompagnant la MH. Biologie du Horton Syndrome inflammatoire Le syndrome inflammatoire est un élément majeur, quasi obligatoire du diagnostic de MH, observé chez plus de 95 % des patients, affectant la vitesse de sédimentation (VS) ; généralement accélérée pour plus de 50 mm à la première heure ; et la protéine-Créactive (CRP) [23] . Cependant une VS normale n’écarte pas pour autant le diagnostic de MH, certaines séries rapportant jusqu’à 25 % de MH à VS non accélérée [24] . La procalcitonine ne semble pas élevée au cours de la MH et doit faire écarter d’autres diagnostics, notamment d’ordre infectieux [25] . L’interleukine 6 semblerait être un marqueur biologique intéressant dans le diagnostic et le suivi de la MH, mais son utilisation reste encore limitée en pratique courante [26] . Les autres anomalies biologiques découlent du syndrome inflammatoire chronique (anémie, thrombocytose, hyper-alpha2, etc.). La normalisation rapide de ces paramètres inflammatoires est la règle à l’initiation de la corticothérapie. Perturbations du bilan hépatique Une élévation des phosphatases alcalines et des gamma-GT sous la forme d’une cholestase anictérique est rapportée classiquement dans 20 % des MH avec l’hypothèse d’une atteinte hépatique granulomateuse ou vascularitique. Ces anomalies du bilan hépatique ne doivent cependant empêcher ou limiter le bilan étiologique, notamment paranéoplasique, l’élévation des PAL pouvant traduire, en dehors d’une hépatopathie chronique, une dissémination métastatique osseuse pouvant s’exprimer sous la forme d’un tableau de PPR parfois bien trompeur.
    • Tableau 1. Diagnostics différentiels de la PPR. PPR à VS normale Hypothyroïdie Tendinopathies (coiffe des rotateurs, etc.) Rhumatisme à hydroxyapatite Rétraction capsulaire bilatérale Algodystrophie (rhumatisme gardénalique) Ostéomalacie Fibromyalgie, etc. PPR à VS accélérée Affections musculaires : - myopathies inflammatoires (polymyosite, dermatomyosite, etc.) - fasciite avec éosinophilie (syndrome de Shulman) - syndrome myalgique avec éosinophilie (tryptophane) Autres rhumatismes inflammatoires : - polyarthrite rhumatoïde du sujet âgé à début rhizomélique - RS3PE - spondylarthropathies Connectivites et autres vascularites : - périartérite noueuse - lupus - vascularite à ANCA ¸ - maladie de Still de l’adulte, Behcet, etc. Rhumatismes microcristallins (chondrocalcinose, etc.) Maladies infectieuses : - endocardite subaiguë (Osler) - tuberculose - maladie de Lyme - VIH, etc. Maladies hématologiques : - lymphome - myélome - douleurs blastiques leucémiques Néoplasies Amylose PPR : pseudopolyarthrite rhizomélique ; VS : vitesse de sédimentation ; ANCA : anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine. Immunologie L’apport des outils d’immunologie n’est d’aucune contribution dans le diagnostic positif de MH si ce n’est par leur négativité écartant un diagnostic différentiel (vascularites à ANCA, polyarthrites rhumatoïdes à début rhizomélique, etc.). La présence d’anticorps anticardiolipines a été rapportée dans certaines formes de Horton à localisation artérielle extracéphalique ou de « PPR arteritica » ce qui n’a pas été confirmé dans d’autres travaux leur conférant un statut réactionnel aux lésions endothéliales sans surexpression thrombotique [27] . Examens complémentaires Biopsie d’artère temporale : BAT Examen indispensable au diagnostic de MH, elle peut cependant être normale dans 25 % des cas [6] . La BAT est réalisée le plus ¸ souvent de facon unilatérale, guidée par la clinique, emportant au minimum 1 cm d’artère. Il semblerait cependant que la réalisation de biopsies bilatérales systématiques, du fait de l’atteinte artérielle typiquement segmentaire et focale, permette un gain diagnostique de 12,7 % [28] . L’examen anatomopathologique retrouve typiquement une artérite granulomateuse avec cellules géantes multinucléées mais également un infiltrat inflammatoire polymorphe à cellules mononucléées et polynucléaires prédominant aux dépens de média. Il est important de recherche une rupture de la limitante élastique interne. Une prolifération fibreuse de l’intima avec obli- tération et thrombose peut se voir. La fibrose est non spécifique et banale dans d’autres situations (« artérite séquellaire », artériosclérose, etc.). La présence de cellules géantes n’est cependant pas un élément obligatoire au diagnostic. La biopsie doit être réalisée au plus vite après l’initiation – souvent urgente – de la corticothérapie. En effet, le traitement ne doit pas être retardé afin de prévenir les complications isché¸ miques, mais, contrairement aux idées recues, la corticothérapie a bien un effet sur les résultats histologiques. Il a été démontré qu’au décours d’une semaine de corticoïdes le taux de « BAT ¸ négatives » augmente de facon significative. Cependant réaliser la biopsie peut être utile même après plusieurs semaines de corticoïdes, du fait de la persistance parfois d’infiltrat inflammatoire ou de cellules géantes. La BAT peut parfois identifier une microvascularite des petits vaisseaux périphériques, les vasa vasorum, au cours de PPR « isolées » dont l’apport diagnostique et pronostique mérite d’être précisé [29] . Échodoppler Entre les mains d’un utilisateur expérimenté, le Doppler peut apporter certains arguments diagnostiques, notamment la description d’un halo hypoéchogène au sein de la paroi artérielle, traduisant l’œdème inflammatoire avec parfois amincissement pariétal, sténose ou occlusion. Malgré une spécificité de 91 % et une bonne valeur prédictive positive cet examen ne dispense nullement de la réalisation de la biopsie d’artère temporale. Examens d’imagerie Tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétique (IRM) Un scanner avec injection de produit de contraste peut être utile, notamment dans le cadre du diagnostic d’aortite thoracique, en visualisant un épaississement circonférentiel de la paroi artérielle voire une dilatation anévrismale. En IRM un aspect d’aortite se traduit par un épaississement de paroi supérieur à 3 mm, un hypersignal pariétal en T2 (œdème) et une prise de contraste (inflammation) en séquence T1. Il n’existe actuellement pas de recommandation concernant la surveillance morphologique aortique en termes de dépistage ou de surveillance systématique, ni de parallèle entre un aspect d’aortite radiologique et l’activité clinique ou biologique de la maladie. Tomographie par émission de positons (TEP) La TEP peut permettre de visualiser une fixation du traceur sur les artères intéressées par un processus inflammatoire, notamment l’aorte et les troncs supra-aortiques dans la MH. Son apport peut être important dans les formes frustres avec signes généraux dominants. Sa place exacte dans la panoplie diagnostique reste cependant à définir. Traitement Corticothérapie Les corticoïdes constituent le traitement de référence de la MH. En effet la MH ainsi que la PPR sont particulièrement corticosensibles et une guérison ou du moins une rémission prolongée sans traitement est tout à fait possible. Le traitement doit être commencé sans délai, dès la suspicion diagnostique et sans attendre la réalisation de la biopsie ou la confirmation histologique, pour prévenir la survenue d’une cécité irréversible. La posologie initiale ainsi que le schéma thérapeutique a fait l’objet de plusieurs études ces dernières années, comparant des prises multiples quotidiennes, une dose unique matinale ou encore une double dose orale un jour sur deux sans véritable différence en termes d’efficacité sauf dans le groupe traité un jour sur deux voyant les symptômes réapparaître le jour sans corti-
    • coïdes [30] . Des bolus de 240 mg ou 1 g de methylprednisolone relayés par une corticothérapie orale à 0,7 ou 0,5 mg/kg/j de prednisone à la phase aiguë de la maladie ont été essayés avec des taux de rémission superposables mais sans réel bénéfice en ¸ termes de dose cumulative recue à un an ni en termes d’effets secondaires [31] . Une posologie d’attaque de 0,7 mg/kg/j de prednisone est habituellement employée dans la MH, et ce jusqu’à disparition des signes cliniques et normalisation des marqueurs inflammatoires, permettant alors une décroissance lente jusqu’au sevrage possible la plupart du temps en 18 mois à 24 mois [32] . Au cours de la PPR des posologies de l’ordre de 0,4 mg/kg/j à 0,5 mg/kg/j de prednisone sont recommandées. Des doses journalières plus faibles (10 mg/j de prednisone) ou une décroissance plus rapide sont associés à un risque de rechute plus grand [33] . Le traitement des formes avec complications oculaires n’est pas codifié, la plupart des auteurs proposent la réalisation de bolus de corticoïdes à haute dose par voie parentérale associés à un traitement anticoagulant sans preuve cependant en termes d’efficacité. La cécité complète, de survenue fréquemment inaugurale, est habituellement irréversible quelle que soit la thérapeutique appliquée. Mesures adjuvantes L’ostéoporose est le risque principal du fait de la distribution d’âge et de sexe de la MH mais également de la corticothérapie. Une supplémentation vitaminocalcique associée à l’utilisation d’un bis-phosphonate (alendronate ou risedronate) représente actuellement le meilleur traitement préventif de l’ostéoporose cortico-induite. Évolution et pronostic La mortalité de la MH ne semble pas différente de celle de la population générale, quand celle-ci est appariée par âge et par sexe [37] . Les excès de mortalité démontrés dans certaines études sont faibles et semblent en rapport aux facteurs de risque vasculaire préexistants [38] . Le pronostic est lié aux évènements cardiovasculaires (cardiopathie ischémique et accidents vasculaires cérébraux), infectieux et digestifs (perforation colique sous corticoïdes) [23] . L’incidence des rechutes de MH varie selon les études entre 39 % et 80 % par année, en fonction notamment de la posologie initiale, de la rapidité de décroissance cortisonique et de la durée de traitement [36, 37] . Une décroissance trop rapide a été mise en évidence comme facteur de risque de rechute chez les patients atteints de PPR [33] . L’incidence de la cécité au cours du suivi varie quant à elle de 3 % à 10 % par an [37] . Une complication caractéristique de la MH est l’apparition d’anévrisme de l’aorte thoracique avec un risque relatif de 17 comparativement à la population générale et un délai médian de 69 mois (mais pouvant s’étendre de 3 mois à 12 ans), souvent à distance du diagnostic alors que la maladie semble contrôlée voire en rémission [39] . L’examen anatomopathologique des pièces opératoires révèle classiquement une aortite à cellule géante. Des sténoses artérielles des troncs supra-aortiques ont été décrites dans le suivi de la cohorte de la Mayo Clinic chez 13 % des patients [22] . “ Points essentiels • La MH est la vascularite la plus fréquente et touche les personnes âgées au-delà de 50 ans. • Le syndrome inflammatoire est quasi-constant et obligatoire (95 % des cas). • Une connaissance des signes classiques mais également des formes frustres ou limitées est importante afin de prévenir les complications ischémiques. • La cécité par névrite optique ischémique est la plupart du temps irréversible. • La biopsie d’artères temporales est un élément-clé du diagnostic et doit être réalisée de facon précoce sans retar¸ der la corticothérapie. • La corticothérapie est une urgence et doit être débutée dès la suspicion diagnostique afin de prévenir la survenue d’une cécité irréversible. • La corticothérapie demeure le traitement de référence. Antiagrégants et anticoagulants Aspirine Son intérêt réside dans son action anti-inflammatoire sur modèles animaux (diminution de l’expression d’IFN gamma dans le mur artériel chez la souris) corroborée en pathologie humaine par une diminution significative des complications ischémiques artérielles chez des patients présentant, pour la plupart, des facteurs de risque vasculaire [32] . Anticoagulants Leur utilité a été très peu étudiée au cours de la MH. Cependant le syndrome inflammatoire et le caractère sténosant de l’artérite, notamment aux dépens des artères ophtalmiques et ciliaires, plaident en faveur de l’utilisation d’héparine à la phase initiale. Les résultats de l’étude menée par l’équipe de G. Hoffman vont dans le sens de l’utilisation d’héparine de bas poids moléculaire à dose curative la première semaine ou les deux premières semaines de traitement corticoïdes [34] . Immunosuppresseurs et immunomodulateurs Aucun immunosuppresseur à ce jour n’a fait la preuve de son efficacité dans la MH, ni en termes d’épargne cortisonique ni en termes de diminution des effets secondaires. Le méthotrexate, qui a été l’immunosuppresseur le mieux testé dans la MH, n’a pas permis d’observer de diminution d’incidence des rechutes, ni de réduire la dose cumulative de corticoïdes, ni les effets secondaires [35] . Les autres immunosuppresseurs (ciclosporine, cyclophosphamide, azathioprine ou hydroxychloroquine) ont été étudiés sans plus de succès. Les anti-TNF ne semblent pas non plus concernés du fait de l’absence de preuve dans la littérature et l’absence de rôle pathogène du TNF dans la physiopathologie de la MH [36] . D’autres biothérapies (anti-récepteur de l’IL6, etc.) sont à l’étude. Remerciements : Pr Duhaut, Dr Schmidt. Références [1] [2] [3] [4] Barrier J, Pion P, Massari R, Peltier P, Rojouan J, Grolleau JY. 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    • Fièvres récurrentes héréditaires V. Hentgen, G. Grateau Quatre maladies héréditaires se présentant sous forme d’accès inflammatoires intermittents ont été reconnues et maintenant bien caractérisées dans leurs aspects cliniques et génétiques. Le chef de file de ce groupe reste la fièvre méditerranéenne familiale, une maladie qui affecte des milliers de malades originaires du Bassin méditerranéen. Mais la fièvre méditerranéenne familiale n’est plus seule au sein des maladies inflammatoires récurrentes héréditaires. Trois autres entités clinicogénétiques ont maintenant été bien définies : la fièvre intermittente secondaire à des mutations du récepteur de type 1A du tumor necrosis factor (TNF) appelée TRAPS (TNFRSF1A associated periodic syndrome), le syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D, et une dernière entité regroupant le syndrome de Muckle-Wells, l’urticaire familiale au froid et le syndrome chronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA). Le diagnostic repose d’abord sur l’origine des malades, sur une analyse précise des signes cliniques, et sur le mode de transmission génétique, récessif ou dominant. Ces données suffisent dans la grande majorité des cas à orienter le clinicien vers le bon diagnostic, qui est ensuite étayé par l’étude biochimique et génétique, en sachant que l’interprétation de certaines variations de séquences du génome est délicate. Un diagnostic précis est crucial car le traitement de ces affections est différent. Seule la fièvre méditerranéenne familiale répond à un traitement simple qui est la colchicine. Le traitement des autres affections n’est pas codifié, mais doit faire appel à d’autres traitements : corticoïdes et inhibiteur de cytokines. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Fièvre récurrente héréditaire ; Fièvre méditerranéenne familiale ; Récepteur du TNF ; Cryopyrine ; Mévalonate kinase ; Amylose Plan ¶ Démarche diagnostique ¶ Introduction 1 ¶ Fièvre méditerranéenne familiale Épidémiologie Clinique Génétique et diagnostic Physiopathologie Traitement 2 2 2 2 3 3 ¶ Fièvre héréditaire périodique liée au récepteur de type 1a du TNF (TRAPS) Épidémiologie Accès inflammatoire du TRAPS Génétique et physiopathologie Traitement 3 3 4 4 4 ¶ Syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D ou déficit en mévalonate kinase Épidémiologie Accès inflammatoire du syndrome d’hyperIgD Génétique, diagnostic et mécanismes 4 4 4 4 ¶ Syndrome de Muckle-Wells, urticaire familiale au froid et syndrome CINCA Épidémiologie Aspects cliniques Génétique, diagnostic et mécanismes Traitement 5 5 5 5 5 5 ¶ Amylose 6 ¶ Conclusion 6 ■ Introduction Les fièvres héréditaires intermittentes constituent un groupe de maladies inflammatoires dont la plus fréquente est la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), aussi dénommée maladie périodique. Trois autres entités sont maintenant distinguées de la FMF par des caractéristiques cliniques et génétiques : la fièvre intermittente liée au récepteur de type 1A du tumor necrosis factor (TNFRSF1A pour TNF receptor superfamily 1A), dénommée TRAPS pour TNFRSF1A associated periodic syndrome, le syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D ou hyperimmunoglobulinemia D periodic fever syndrome (HIDS), et le syndrome de Muckle-Wells et ses variants : l’urticaire familiale au froid ou familial cold urticaria (FCU) renommée familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) et le syndrome chronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA) (Tableau 1) [1]. Le démembrement génétique des fièvres intermittentes héréditaires a commencé en 1997 quand le gène en cause dans la FMF a été découvert par clonage positionnel [2, 3]. Les défauts génétiques des trois autres entités ont été depuis
    • ¶ Tableau 1. Caractéristiques des quatre principales maladies inflammatoires récurrentes héréditaires. FMF MAPS TRAPS CAPS Mode de transmission récessif récessif dominant dominant Âge de début < 20 ans enfance variable enfance/néonatal Durée de l’accès 1-4 jours 3-7 jours souvent plus de 1 semaine, voire plusieurs semaines variable Douleur abdominale très fréquente (séreuse) fréquente fréquente rare Douleur thoracique pleurésie unilatérale inhabituelle fréquente rare Signes cutanés rare (< 5 %) pseudoérysipèle des membres inférieurs très fréquents (> 90 %) polymorphes fréquents : pseudoérysipèle n’épargnant pas les membres supérieurs urticaire/érythème Atteinte articulaire monoarthrite arthralgies Autres signes péricardite, scrotite, arthrite céphalées, adénopathies cervicales arthrite/déformation myalgies surdité œdème orbitaire sensibilité au froid retard mental, méningite, dysmorphie, papillite Amylose oui Traitement colchicine prophylactique non oui oui simvastatine corticoïdes corticoïdes anti-IL1 anti-TNF anti-IL1 Site chromosomique 16p13.3 12q24 12p13 1q44 Gène MEFV MVK TNFRS1A CIAS1 Protéine marénostrine/pyrine mévalonate kinase récepteur du TNF de type 1A cryopyrine FMF : fièvre méditerranéenne familiale : MKD : mevalonate kinase deficiency ; MAPS : MKD associated periodic fever syndrome ; MEFV : MEditerranean FeVer ; TNF : tumor necrosis factor ; TNFRSF1A : TNF receptor superfamily 1A ; TRAPS : TNFRSF1A associated periodic syndrome; CAPS : CIAS1 associated periodic syndrome ; IL : interleukine. caractérisés. Ces quatre maladies héréditaires s’intègrent maintenant dans le cadre plus vaste des syndromes autoinflammatoires, que l’on peut définir comme des maladies inflammatoires essentiellement déterminées par une anomalie génétique sans anomalie de l’auto-immunité, et dont elles sont le prototype. Les autres syndromes auto-inflammatoires actuellement caractérisés, et qui répondent à la définition sus-citée, syndromes de Blau, de Majeed et PAPA, ne seront pas abordés ici. ■ Fièvre méditerranéenne familiale Épidémiologie La FMF est la plus connue et certainement la plus fréquente des maladies inflammatoires récurrentes héréditaires. Elle atteint les populations turques, arabes de l’Est et de l’Ouest, arméniennes, juives sépharades, mais aussi juives ashkénazes, kurdes, druzes, libanaises, italiennes et grecques. C’est une maladie autosomique récessive de grande fréquence dans ces populations, notamment chez les Juifs sépharades et les Arméniens, où la fréquence des porteurs à l’état hétérozygote d’une mutation du gène MEFV (pour MEditerranean FeVer), responsable de la FMF, est supérieure à 1/5. Cette prévalence élevée rend compte de la transmission pseudodominante couramment observée dans ces populations et explique pourquoi le mode de transmission génétique de la FMF a été longtemps discuté. Clinique La FMF dans sa forme typique commence tôt dans la vie, dans deux tiers des cas avant l’âge de 5 ans. Les accès aigus sont caractéristiques de la maladie, et si la fièvre y est quasi constante, elle est rarement isolée. Le plus souvent, il existe des signes d’inflammation aiguë d’une séreuse, dans l’ordre de fréquence décroissante le péritoine (90 %), la plèvre (50 %), la synoviale articulaire (30 %), la vaginale testiculaire (10 %) et le péricarde (1 %). L’accès aigu abdominal est souvent impressionnant et en présence d’un premier accès, la suspicion de péritonite peut conduire à l’intervention chirurgicale en urgence. De nombreux signes cutanés ont été décrits au cours de la FMF, le plus fréquent est une plaque érythémateuse évoquant un érysipèle des membres inférieurs, particulièrement à la cheville, et décrit sous le nom de pseudoérysipèle. L’atteinte articulaire aiguë intéresse les grosses articulations, genou, hanche, cheville. L’accès aigu dure de quelques heures à 72 heures et se résout spontanément. Il n’y a habituellement qu’un seul organe touché lors d’un accès. Il n’y a pas de périodicité stricto sensu des accès qui reviennent sans aucune régularité et avec une fréquence très variable d’un sujet à l’autre et d’une tranche de vie à l’autre pour un sujet donné. La topographie des manifestations inflammatoires change aussi d’une période à une autre, par exemple atteinte articulaire dans l’enfance, pour laquelle on a souvent porté à tort le diagnostic de rhumatisme articulaire aigu, puis douleurs thoraciques dans l’adolescence, et douleurs abdominales à l’âge adulte. Il n’y a habituellement pas de signe clinique en dehors des accès aigus. Cependant, certaines manifestations de la maladie peuvent se prolonger au-delà des 72 heures habituelles, c’est le cas des arthrites, et de myalgies très intenses qui peuvent durer plusieurs semaines. Chez un malade sur 100 environ, l’atteinte articulaire évolue sur un mode chronique et destructeur, particulièrement à la hanche [4, 5]. Beaucoup plus rare est la péritonite chronique avec ascite. D’autres signes ont été plus rarement décrits au cours de la FMF : purpura vasculaire, vascularite d’artères de moyen ou gros calibre, notamment responsable d’hématome périrénal, méningite récurrente, anomalies oculaires. Génétique et diagnostic Le gène MEFV code une protéine de 781 acides aminés qui a été dénommée pyrine (du nom grec de la fièvre : pyros), par le consortium international, et marénostrine (du nom latin de la mer Méditerranée : mare nostrum) par le consortium français. Plus de 70 mutations ont, à ce jour, été identifiées dont la majorité sont situées dans l’exon 10 du gène MEFV et dans une région de la protéine qui contient un domaine appelé B30-2 (ou PRY-SPRY), qui définit à lui seul toute une famille de protéines qui portent son nom. La plupart des mutations entraînent la substitution d’un acide aminé. Quatre de ces mutations représentent au moins 80 % des mutations des sujets atteints de FMF
    • ¶ Tableau 2. Jeux de critères validés pour le diagnostic de fièvre méditerranéenne familiale (FMF). A. Critères de Tel Hashomer Critères majeurs 1. Épisodes fébriles récurrents avec péritonite, arthrite ou pleurésie 2. Amylose de type AA sans cause identifiée 3. Réponse favorable à un traitement continu par colchicine Critères mineurs 1. Épisodes fébriles récurrents 2. Pseudoérysipèle 3. FMF chez un parent du premier degré B. Critères simplifiés de Livneh et al. Critères majeurs 1-4. Accès typiques : 1. péritonite (généralisée) 2. pleurésie (unilatérale) ou péricardite 3. monoarthrite (hanche, genou, cheville) marénostrine/pyrine contient dans sa partie N-terminale un domaine appelé maintenant domaine pyrine/PyD. Ce domaine a une structure tridimensionnelle similaire au domaine de mort (death domain, DD), au domaine effecteur de mort (death effector domain, DED) et au domaine de recrutement de caspase (caspase recruitment domain, CARD). Il est présent dans plusieurs protéines et définit ainsi une nouvelle famille, dénommée pyrine/ PyD. Les domaines pyrine engagent des interactions homotypiques protéine/protéine. C’est ainsi que par son domaine pyrine, marénostrine/pyrine peut interagir avec le domaine PyD porté par la protéine ASC qui intervient lors de l’apoptose des polynucléaires et aussi dans une voie de l’inflammation faisant éventuellement intervenir le facteur NFjB et conduisant à la production d’interleukine [9] (IL) 1. La pertinence de ces données n’est pas établie, car dans les expériences menées jusqu’ici, la présence des mutations, qui sont situées dans la région de la protéine opposée au domaine pyrine, ne modifie pas le comportement de la pyrine. Des données récentes suggèrent que d’autres types d’interactions existent à partir du domaine PRY-SPRY, directement avec la protéine caspase 1. 4. fièvre isolée 5. Accès abdominal incomplet Traitement Critères mineurs 1-2. Accès incomplet touchant un ou plus des sites suivants : 1. thorax 2. articulation 3. Douleurs des membres inférieurs à l’effort 4. Réponse favorable à un traitement par colchicine A. Selon les critères de Tel Hashomer, un diagnostic « défini » requiert deux critères majeurs, ou un critère majeur et deux critères mineurs. Un diagnostic « probable » requiert un critère majeur et un critère mineur. Les patients classés « définis » ou « probables » sont considérés comme atteints de FMF. B. Selon les critères simplifiés de Livneh et al., le diagnostic de FMF requiert au moins un critère majeur ou au moins deux critères mineurs. Les accès typiques sont définis comme récurrents (au moins trois du même type), fébriles (température rectale supérieure ou égale à 38 °C), et courts (entre 12 et 72 h). Les accès incomplets sont définis comme des accès douloureux et récurrents qui diffèrent des accès typiques par une ou deux caractéristiques, comme : 1) température normale ou inférieure à 38 °C ; 2) durée inférieure ou supérieure (mais pas inférieure à 6 h ou supérieure à 1 semaine) ; 3) pas de signe de péritonite pendant l’accès abdominal ; 4) caractère localisé des accès abdominaux ; 5) arthrite de localisation autre que spécifiée. Les événements qui ne répondent pas aux définitions des accès typiques ou incomplets ne sont pas pris en compte. dans les populations les plus touchées. Le diagnostic de FMF repose sur un faisceau d’arguments cliniques complété depuis peu d’un diagnostic génétique. Les signes cliniques ne sont pas spécifiques et c’est pourquoi différents jeux de critères ont été proposés pour le diagnostic clinique de FMF (Tableau 2). Ces critères ont une sensibilité et une spécificité médiocres et il est recommandable de demander un diagnostic génétique chez des malades qui ne remplissent pas les critères diagnostiques. L’analyse génétique peut ainsi confirmer un diagnostic très probable selon les critères cliniques, mais aussi permettre un diagnostic plus précoce de formes frustes. Rappelons que la FMF est virtuellement absente des populations occidentales et que la recherche de mutations du gène MEFV n’a pas d’intérêt dans ces populations [6]. L’analyse des données cliniques de certains malades ayant un phénotype typique et sans mutation, assortie de données de génétique formelle suggère qu’il existe un autre gène responsable d’un phénotype de type FMF dans les populations méditerranéennes [7]. Physiopathologie MEFV n’est exprimé que dans les polynucléaires neutrophiles circulants et à un moindre degré dans les monocytes. La régulation du gène MEFV est encore mal connue. In vitro, l’expression de MEFV est ainsi accrue par l’interféron c, l’interféron a, la colchicine et le TNF, qui régule l’expression de MEFV par l’intermédiaire du facteur de transcription NFjB [8]. Une nouvelle piste vient de s’ouvrir pour la compréhension de la physiopathologie de la FMF : l’apoptose. La protéine De nombreux traitements sont utilisés au cours de l’accès inflammatoire : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens, morphinique, corticostéroïdes, augmentation de la dose de colchicine. Mais il n’y a pas de stratégie antalgique bien définie dans cette indication. En revanche, l’efficacité de la colchicine comme traitement préventif des accès est maintenant bien établie. La posologie de la colchicine dans cette indication est variable. La dose de 1 mg/j est souvent suffisante pour prévenir les accès, mais des doses supérieures sont parfois nécessaires, jusqu’à 2,5 mg/j. La colchicine permet aussi dans la plupart des cas de prévenir l’amylose mais la détermination individuelle de la dose nécessaire à la prévention de l’amylose est impossible [10] . La mesure régulière de l’inflammation infraclinique qui existe dans la FMF pourrait aider à déterminer la dose de colchicine nécessaire à la maîtrise plus continue de l’inflammation, en particulier chez l’enfant [11]. Les dosages sanguins, plasmatiques et intracellulaires ne sont pas de pratique courante et leur aide à la détermination d’une dose thérapeutique reste discutée. Une faible proportion de malades sont considérés comme « résistants » à la colchicine. Même si cette résistance n’est pas facile à définir, cela a conduit à essayer d’autres médicaments, soit comme traitement curatif de l’accès inflammatoire, soit comme traitement préventif. L’interféron alpha a ainsi été utilisé, sans efficacité clinique évidente, dans ces indications [12]. La prise de la colchicine pendant la grossesse est un sujet encore débattu ; la tendance est de considérer que les risques de toxicité pour l’enfant sont négligeables [13] . Lorsque l’amylose est installée, le traitement par colchicine peut encore faire disparaître les signes cliniques d’atteinte rénale, même lorsqu’il existe un syndrome néphrotique. La transplantation rénale reste le meilleur traitement de l’amylose de la FMF, mais si la colchicine prévient assez bien la récidive de l’amylose sur le transplant, l’évolution peut se faire vers une extension de l’amylose, en particulier au cœur et au tube digestif [14]. La transplantation rénale reste une bonne indication en cas d’amylose de la FMF, notamment par rapport à l’hémodialyse chronique où la colchicine est plus difficile à manier et l’amylose plus évolutive. ■ Fièvre héréditaire périodique liée au récepteur de type 1a du TNF (TRAPS) Épidémiologie Le TRAPS a été initialement reconnu dans une famille d’origine irlandaise, comme le suggère le terme de fièvre
    • ¶ hibernéenne familiale (familial hibernian fever), du latin hibernia : l’Irlande. Des mutations du gène TNFRSF1A responsables du TRAPS ont été décrites plus récemment dans d’autres populations, y compris méditerranéenne, noire-américaine et japonaise [15-17]. Bien que peu de données épidémiologiques soient disponibles, il est certain que le TRAPS est une maladie beaucoup moins fréquente que la FMF. avec une immunoglobuline (Ig) inhibe l’action du TNF en mimant l’action du récepteur soluble. Elle semble donc a priori parfaitement désignée pour être utilisée dans le TRAPS. Des essais cliniques avec l’étanercept, et avec d’autres anti-TNF, sont en cours avec des résultats préliminaires variables, mais au fond plutôt décevants compte tenu des espoirs fondés sur cette classe de médicaments [19]. L’anakinra, un inhibiteur du récepteur de l’IL1, pourrait aussi être utilisé dans le TRAPS [20]. Accès inflammatoire du TRAPS Les accès du TRAPS se manifestent pour la première fois durant l’enfance ou l’adolescence. Les poussées inflammatoires du TRAPS associent habituellement fièvre, manifestations abdominales, atteinte cutanée et musculoarticulaire. L’accès se caractérise classiquement par sa durée prolongée d’une à plusieurs semaines. Les manifestations abdominales sont le deuxième signe le plus fréquent. Habituellement, il s’agit de douleurs abdominales violentes, qui peuvent évoquer un abdomen chirurgical ; le substrat anatomique des douleurs n’est pas connu. La majorité des malades souffrent de manifestations cutanées variées lors des poussées de la maladie : macules migrantes, plaques érythémateuses confluentes. Les plus spécifiques sont des lésions de pseudocellulite, touchant les membres (inférieurs comme supérieurs) ou le tronc. Aux membres, ces lésions débutent à la racine et migrent en quelques heures ou jours vers l’extrémité du membre atteint, avant de disparaître. Un œdème périorbitaire est aussi caractéristique de cette variété de syndrome auto-inflammatoire. Les manifestations musculoarticulaires sont souvent prédominantes lors de l’accès inflammatoire. L’atteinte musculaire se caractérise par une douleur localisée à un groupe musculaire. Cette douleur accompagne habituellement les lésions dermatologiques de type pseudocellulite. L’atteinte articulaire est moins spécifique : arthralgies diffuses, plus rarement arthrites aiguës. D’autres signes cliniques moins fréquents peuvent s’observer : adénopathies satellites des lésions cutanées, une conjonctivite aseptique accompagnant ou non l’œdème périorbitaire, des douleurs thoraciques. Les accès de TRAPS peuvent être moins spectaculaires, et dans de rares cas la fièvre peut manquer [18]. Génétique et physiopathologie Le gène responsable de cette affection code le récepteur de type 1A du TNF. Les mutations connues portent pour la plupart d’entre elles sur les cystéines de la partie extracellulaire du TNFRSFA. La découverte de mutations du gène TNFRSF1A permet ainsi d’affirmer le diagnostic de TRAPS. Cependant, il existe des variations de la séquence codante du gène TNFRSF1A, P46L et R92Q, qui semblent se comporter de façon variable en fonction des sujets. La variation P46L se comporte ainsi essentiellement comme un polymorphisme peu délétère et la mutation R92Q comme une mutation à faible pénétrance. Les mécanismes de la maladie ne sont pas encore parfaitement élucidés. Le clivage de la partie externe du récepteur membranaire conduit normalement à la libération de la forme soluble, dont l’action principale est de limiter, en le captant, l’action du TNF circulant. Certaines mutations induisent un défaut de clivage du récepteur soluble, mais la plupart affectent le repliement du récepteur dans son parcours intracellulaire [15]. Un défaut de repliement empêche ainsi le récepteur de gagner la membrane. Dans ces cas, il existe un relatif déficit de la forme soluble du récepteur laissant sans opposition le TNF exercer son action pro-inflammatoire. Traitement Chez certains patients, les corticoïdes permettent d’atténuer les symptômes sans pour autant prévenir les poussées. L’effet du traitement semble s’atténuer avec le temps avec apparition d’une corticodépendance. L’emploi d’agents inhibiteurs du TNF est a priori parfaitement logique dans le TRAPS. L’étanercept, une molécule de fusion du récepteur soluble de type 2 du TNF ■ Syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D ou déficit en mévalonate kinase Épidémiologie Le syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D (syndrome d’hyperIgD, hyperimmunoglobulinemia D syndrome ou HIDS) ou fièvre périodique hollandaise (periodic fever Dutch type) (MIM 260920) a été isolé au sein des fièvres héréditaires par Van der Meer et al. en 1984 chez des malades hollandais, atteints d’une fièvre récurrente et ayant une élévation des IgD sériques [21]. Ce syndrome a depuis été surtout décrit en Europe de l’Ouest. Il existe aussi dans des populations d’origine méditerranéenne [22]. Accès inflammatoire du syndrome d’hyperIgD La maladie commence presque toujours dans l’enfance, souvent au cours de la première année de vie [21]. Les accès inflammatoires durent typiquement 7 jours et reviennent toutes les 4 à 8 semaines ; la fièvre est majeure, atteignant au moins 39 °C, accompagnée de signes focaux dans deux tiers à trois quarts des cas : douleurs abdominales, diarrhée, vomissement, arthralgies ou arthrites. Probablement plus spécifiques par rapport aux trois autres variétés de fièvres héréditaires sont l’hépatosplénomégalie et surtout la présence d’adénopathies cervicales douloureuses (94 % des cas). Le déclenchement des accès par les infections virales et les vaccinations est assez caractéristique du syndrome d’hyperIgD. La définition de cette affection a reposé sur l’existence, aussi bien pendant qu’entre les accès, d’une forte élévation des IgD sériques (supérieure à 100 mU/ml ou 140 mg/l). En réalité, il semble maintenant que l’élévation des IgD sériques ne soit probablement pas d’une grande spécificité et puisse s’observer dans de nombreuses maladies infectieuses, tumorales et inflammatoires dont, entre autres, la FMF et le TRAPS [17]. En outre, l’élévation des IgD sériques n’est pas d’une sensibilité totale, car plusieurs observations bien documentées sur le plan biochimique et génétique ont été rapportées avec des IgD sériques normales et que ce marqueur est absent le plus souvent chez l’enfant. Génétique, diagnostic et mécanismes Le gène responsable du syndrome d’hyperIgD code une enzyme de la voie du cholestérol, la mévalonate kinase (MVK). Le déficit complet en MVK était connu comme étant la cause d’une maladie pédiatrique, l’acidurie mévalonique (dénomination qui met en exergue l’apparition dans l’urine d’un métabolite normalement absent, l’acide mévalonique, qui est le substrat de l’enzyme). Cette variante du déficit comporte en plus des accès inflammatoires typiques du syndrome d’hyperIgD, un retard de croissance, une dysmorphie, des lésions oculaires et de graves troubles neurologiques. Le syndrome d’hyperIgD se présente donc comme une forme clinique et biochimique modérée de l’acidurie mévalonique [23, 24]. Ces deux entités sont réunies sous le terme générique de déficit en MVK ou MKD (mevalonate kinase deficiency), ou de MAPS, par analogie avec les autres acronymes (pour MKD associated periodic fever syndrome). La mise en évidence du déficit enzymatique, par mesure de
    • ¶ l’élimination urinaire du substrat dans l’urine (augmentée en cas de déficit) ou de l’activité enzymatique dans les lymphocytes (diminuée) affirme le diagnostic. La recherche de mutation complète la mise en évidence biochimique de la maladie. Les mécanismes intimes de l’inflammation créée par ce trouble métabolique sont encore mal compris. Comme pour tout déficit enzymatique, on peut faire l’hypothèse que la maladie est créée par l’accumulation du substrat, le mévalonate, ou par un déficit d’un des nombreux composés en aval. Les arguments expérimentaux favorisent la deuxième hypothèse, mais l’efficacité, quoique modeste, obtenue avec la simvastatine (qui bloque la synthèse de cette voie en amont du mévalonate) en traitement continu suggère que la première hypothèse ne peut complètement être exclue [25, 26]. Les médicaments anti-inflammatoires usuels, corticostéroïdes, colchicine, anti-inflammatoires non stéroïdiens, sont généralement peu actifs sur cette variété d’inflammation. Des données préliminaires rapportent un effet favorable de l’étanercept [27]. Si l’inflammation emprunte la voie de l’IL1 comme le suggèrent les données expérimentales, l’anakinra pourrait aussi être utilisé dans cette indication [25]. ■ Syndrome de Muckle-Wells, urticaire familiale au froid et syndrome CINCA Épidémiologie Ces trois entités, décrites indépendamment, ont cependant des caractéristiques cliniques communes et sont maintenant reliées par la génétique. Toutes trois sont en effet liées à des mutations du gène CIAS1 (Cold Induced Auto-inflammatory Syndrome 1), et par analogie avec l’acronyme TRAPS, on emploie parfois le terme de CAPS (CIAS1 associated periodic syndrome) ou de cryopyrinopathies pour les regrouper. Aspects cliniques Le syndrome de Muckle-Wells est défini comme l’association d’une urticaire, d’une amylose essentiellement rénale et d’une surdité neurosensorielle [28]. Il est transmis sur le mode autosomique dominant. Les accès inflammatoires cliniques comportent, en plus de l’urticaire, qui définit la maladie, une atteinte articulaire comprenant des arthralgies ou des arthrites et des signes oculaires à type de conjonctivite [28]. D’autres signes ont été décrits, qui suggèrent une hétérogénéité clinique de ce syndrome [29]. L’urticaire au froid familiale (familial cold urticaria ou FCU) est caractérisée par la survenue retardée de quelques heures après une exposition à une ambiance froide d’une urticaire associée à des arthralgies, une conjonctivite et une fièvre modérée [30]. La nature inflammatoire de cette variété d’urticaire a conduit à la renommer familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS). L’acronyme CINCA est défini par « chronic infantile neurological cutaneous and articular » [31]. Dans la littérature anglaise, ce syndrome est aussi dénommé NOMID pour « neonatal onset multisystemic inflammatory disease ». L’âge de début est très précoce puisque l’atteinte cutanée survient habituellement dès les premiers jours de vie sous la forme d’un érythème diffus de type urticarien mais non prurigineux. Les signes neurologiques associent une méningite chronique amicrobienne à polynucléaires neutrophiles et un retard mental qui apparaît progressivement pendant l’enfance. L’atteinte articulaire est la troisième caractéristique de ce syndrome, avec des arthralgies ou des arthrites, avec atteinte du cartilage de conjugaison pouvant conduire à une arthropathie grave dans l’enfance. L’atteinte ophtalmique comprend des conjonctivites, des uvéites, un pseudo-œdème papillaire et une atrophie optique, pouvant entraîner une cécité. L’atteinte auditive se présente sous forme d’une surdité neurosensorielle bilatérale progressive. Une dysmorphie faciale est quasi constante, d’importance variable. Génétique, diagnostic et mécanismes Le gène associé au syndrome de Muckle-Wells, à l’urticaire familiale au froid (FCAS), et au syndrome CINCA a été nommé CIAS1 et code une protéine [32] appelée cryopyrine/PYPAF1/ NALP3. La racine « cryo » fait référence au fait que des mutations de ce gène ont été trouvées dans l’urticaire familiale au froid. Le domaine pyrine, aussi présent dans la protéine codée par CIAS1, justifie l’emploi de la racine « pyros ». Plus de vingt mutations dans le gène CIAS1 sont actuellement connues et sont associées au syndrome de Muckle-Wells, à l’urticaire familiale au froid et au syndrome CINCA [32-35]. La découverte d’une mutation de CIAS1 permet d’affirmer le diagnostic évoqué par la clinique. Les données acquises depuis la découverte de CIAS1, qui a permis de réunir ces trois syndromes sous le nom de CAPS (CIAS1 associated periodic syndrome), montrent qu’il existe un continuum phénotypique et génotypique de ces trois syndromes. La forme la plus bénigne est le FCAS, et la forme la plus grave le CINCA. Certains malades ont des signes cliniques partagés entre deux formes contiguës et certaines mutations également associées à des formes contiguës [35]. Au sein d’une même famille, on peut observer aussi des phénotypes différents [36]. La protéine cryopyrine contient aussi, dans sa partie N-terminale, un domaine pyrine (PyD) de 90 acides aminés, un domaine appelé NACHT ou NBS (nucleotide binding site), impliqué dans la liaison aux nucléotides et dans l’oligomérisation des protéines et un domaine riche en répétition de leucine (leucin rich repeat, LRR). Les données actuelles impliquent la cryopyrine, tout comme la pyrine, dans la modulation de l’apoptose cellulaire et de la réponse inflammatoire. Comme pour la pyrine, l’essentiel reste à faire pour élucider les mécanismes de la maladie et définir le rôle physiologique de la cryopyrine. Traitement Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont peu d’effet. La colchicine a parfois un effet sur l’atteinte articulaire du syndrome de Muckle-Wells. Son efficacité pour prévenir l’amylose n’est pas prouvée dans ces affections. Le recours à la corticothérapie est souvent nécessaire de façon intermittente ou continue, sans influencer le cours de la maladie. Plus récemment, un inhibiteur spécifique de l’IL1, l’anakinra, a montré une efficacité spectaculaire sur les signes cliniques et sanguins de l’inflammation, et sur la protéinurie secondaire à l’amylose, chez deux malades atteints de syndrome de Muckle-Wells [37]. L’anakinra semble prometteur dans les autres formes de CAPS [38]. ■ Démarche diagnostique Le diagnostic précis d’une de ces quatre maladies est évoqué sur l’origine ethnique, la nature des signes cliniques qui accompagnent la fièvre au cours des accès (douleurs abdominales, articulaires, éruption, atteinte oculaire, adénopathies), le mode de transmission génétique récessif ou dominant, en sachant qu’une présentation sporadique n’est pas exceptionnelle, et le diagnostic est confirmé par les données biochimiques et génétiques. Ainsi, l’absence d’origine méditerranéenne élimine le diagnostic de FMF [6]. Les trois autres maladies sont présentes dans toutes les populations. Les douleurs abdominales fébriles restent le signe clinique le plus fréquent, et le plus banal, qui doit faire évoquer le diagnostic de FMF. Les accès douloureux peuvent être négligés et la fièvre parfois modérée ; il est précieux de doser la protéine C réactive (CRP) et les polynucléaires neutrophiles au cours d’un accès douloureux afin
    • ¶ au début, en particulier chez l’enfant, car les signes focaux évocateurs peuvent manquer ou être fugaces. Le diagnostic de syndrome de Marshall ou syndrome PFAPA (fièvre périodique, aphtes, pharyngite et adénopathies) est souvent évoqué, mais sa définition est purement clinique et lorsqu’on fait cette hypothèse diagnostique, celui de fièvre héréditaire devrait être évoqué, notamment le syndrome d’hyperIgD (Tableau 3). Un travail récent regroupant des enfants et des adultes suggère qu’en présence d’une suspicion de fièvre récurrente héréditaire, l’analyse clinique est pertinente dans le choix du gène à tester (au maximum de deux gènes) et qu’en l’absence de mutation détectée dans cette première phase, il est inutile de rechercher des mutations dans les gènes responsables de syndromes auto-inflammatoires [39]. Fièvre récurrente chez un malade d'origine méditerranéenne Critères de Tel Hashomer/critères de Livneh Oui Non Génétique MEFV 2 mutations FMF 1 mutation 0 mutation Test à la colchicine Test à la colchicine Colchicine Positif Négatif Positif FMF Autre fièvre récurrente FMF-like ? Figure 1. Arbre décisionnel. Les jeux de critères cliniques pour le diagnostic de fièvre méditerranéenne familiale (FMF) sont médiocres et ne permettent pas de poser un diagnostic de certitude. Celui-là fait appel à la génétique. En présence de signes cliniques, l’existence de deux mutations dans le gène MEFV (MEditerranean FeVer) permet de porter le diagnostic de certitude de FMF. Dans les autres cas, la clinique prime, et en particulier le traitement d’épreuve par colchicine, qui doit être interprété avec précaution, garde sa place là où la génétique trouve ses limites. d’établir son caractère inflammatoire. Les deux jeux de critères cliniques de diagnostic ont des indices informationnels médiocres et c’est tout l’intérêt de la génétique de pouvoir préciser le diagnostic en présence de signes cliniques parfois frustes. Une conduite à tenir en cas de suspicion de FMF est proposée dans la Figure 1. L’expérience acquise avec les autres maladies est plus modeste et ne permet pas de proposer un algorithme diagnostique précis. À titre d’exemple, la Figure 2 montre un arbre décisionnel de stratégie diagnostique chez l’enfant. Certains points peuvent toutefois être d’ores et déjà soulignés. La découverte d’une mutation du gène TNFRSF1A, associée au TRAPS, est exceptionnelle, mis à part les polymorphismes R92Q et P46L de signification discutée, en l’absence de caractère familial dominant. Il en va différemment pour le diagnostic des affections liées à CIAS1, en raison de la fréquence des néomutations. Pour ce groupe, la suspicion clinique requiert la présence d’une urticaire, constante, et d’au moins un des signes cliniques suivants : surdité pour le syndrome de Muckle-Wells, sensibilité au froid pour l’urticaire familiale au froid. Le diagnostic de CINCA se pose en présence d’un érythème néonatal rapidement suivi des signes articulaires, neurologiques et de la dysmorphie faciale caractéristique. Le début du syndrome d’hyperIgD est toujours dans l’enfance, le plus souvent dans les 2 premières années de vie, et la présence d’une élévation des IgD, même si elle n’est ni spécifique, ni parfaitement sensible, peut jouer un rôle d’orientation diagnostique. Toutefois, chez l’enfant, l’élévation des IgD manque le plus souvent. Le diagnostic d’une fièvre récurrente peut être difficile ■ Amylose L’amylose des fièvres récurrentes héréditaires est une amylose inflammatoire. Le rein en est le principal organe cible, les autres organes atteints préférentiellement sont le tube digestif, la thyroïde et le cœur. La cardiopathie est toutefois rare, et s’observe essentiellement chez les patients dont l’amylose évolue depuis longtemps. Les dépôts amyloïdes sont formés de la protéine AA (d’où vient le nom d’amylose AA), qui dérive par clivage protéolytique de la protéine serum amyloid A (SAA), dont la concentration sérique est multipliée par un facteur de 10 à 1 000 au cours de la réaction inflammatoire. Toutes les variétés de fièvre héréditaire s’accompagnent d’une réaction inflammatoire majeure pendant les accès avec élévation de la SAA sérique et de la CRP. L’essentiel des données actuelles sur les facteurs de susceptibilité à l’amylose au cours des fièvres récurrentes héréditaires provient des études concernant l’amylose de la FMF [40]. Tous les malades atteints de FMF ne développent pas d’amylose. Si la survenue d’une amylose est globalement dépendante de la durée et de l’intensité de la réaction inflammatoire, il est bien établi depuis de nombreuses années que la prévalence de l’amylose est variable suivant les groupes ethniques. Ces données ont suggéré que des facteurs génétiques et/ou environnementaux participent à la survenue de l’amylose dans la FMF. Plusieurs facteurs génétiques ont été identifiés : le sexe, le génotype MEFV et le génotype du gène SAA1 qui code un des variants circulants de la protéine SAA. Dans l’ère qui a précédé l’introduction de la colchicine, on savait déjà que l’amylose était absente chez les Arméniens vivant en Californie, alors que sa prévalence était de l’ordre de 25 % chez les Arméniens vivant dans le Caucase. En l’absence d’étude génétique de ces deux populations, il n’est pas possible de conclure à la nature du facteur en cause, génétique ou environnemental, dans cette différence. L’amylose peut compliquer les autres variétés de fièvres héréditaires. Son incidence est mal connue en dehors de la FMF. Au cours du TRAPS, la survenue de l’amylose pourrait être associée aux formes les plus graves, qui sont plus fréquentes en cas de mutation portant sur une cystéine. Plus récemment, certains malades atteints du syndrome d’hyperIgD ont développé une amylose AA [41]. Le diagnostic de fièvre héréditaire doit être évoqué chez tout malade atteint d’une amylose AA sans maladie inflammatoire clairement définie. ■ Conclusion Les différentes formes de fièvres héréditaires sont maintenant mieux identifiées et diagnostiquées. L’analyse clinique précise permet d’orienter avec discernement les recherches génétiques et d’obtenir un diagnostic précis, y compris chez l’enfant. Un diagnostic précis n’est pas seulement nosologique, il est nécessaire pour une prise en charge appropriée de ces affections, car leurs traitements sont différents.
    • ¶ Fièvre récurrente Critères cliniques de PFAPA Non Oui Poussées provoquées par les vaccinations ? Autres caractères du HIDS ? Mévalonaturie pendant les accès Non Oui Élevée Normale Dosage MVK Génétique MVK PFAPA Éruption cutanée ? Rythme circadien ? Autres caractères du CAPS ? Positive Oui Non HIDS Génétique CIAS1 Œdème orbitaire, myalgies, éruption cutanée ? Autres caractères du TRAPS ? Génétique TNFRSF1A Positive Négative TRAPS Positive Fièvre récurrente inexpliquée Négative CAPS Figure 2. Arbre décisionnel. Chez un malade d’origine non méditerranéenne, la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) n’existe quasiment pas, et le diagnostic d’une fièvre récurrente doit être guidé par les signes cliniques. L’arbre décisionnel présenté montre surtout que le diagnostic doit être guidé par les signes cliniques. Si le premier gène testé n’est pas le bon, les chances de trouver une mutation dans un deuxième gène sont très faibles. Le diagnostic de fièvre périodique, aphtes, pharyngite et adénopathies (PFAPA) nécessite d’éliminer une acidurie mévalonique. TNF : tumor necrosis factor ; TNFRSF1A : TNF receptor superfamily 1A ; TRAPS : TNFRSF1A associated periodic syndrome; CAPS : CIAS1 associated periodic syndrome ; HIDS : hyperimmunoglobulinemia D periodic fever syndrome ; MVK : mévalonate kinase. Tableau 3. Critères cliniques de syndrome de Marshall. I. Fièvre récurrente périodique avec un âge de début précoce (moins de 5 ans) II. Présence d’au moins un des trois signes suivants, en l’absence de toute atteinte des voies respiratoires supérieures : • stomatite aphteuse • adénopathies cervicales • pharyngite III. Présence de marqueurs d’inflammation pendant les accès IV. Exclusion d’une neutropénie cyclique, ainsi que des autres maladies pouvant expliquer une fièvre récurrente V. Enfant totalement asymptomatique en dehors des accès VI. Développement psychomoteur et croissance normale “ Points forts • Les causes de fièvres récurrentes sont très nombreuses. Les formes génétiques apparaissent comme un sousgroupe étiologique rare, mais crucial à reconnaître. Le diagnostic repose sur la population d’origine, le mode de transmission génétique et la nature des signes cliniques. • La FMF est une maladie fréquente dans les populations du Bassin méditerranéen. Elle reste méconnue, alors que la colchicine en est un traitement simple et d’efficacité très remarquable. • Les formes sporadiques sont possibles, particulièrement pour les maladies de transmission récessive, et au sein des formes dominantes pour le syndrome CINCA.
    • ¶ “ À retenir • Fièvre récurrente et douleurs abdominales chez un malade d’origine méditerranéenne = FMF. • Fièvre récurrente, douleurs abdominales, myalgies et rash = TRAPS. • Fièvre récurrente, douleurs abdominales, adénopathies cervicales douloureuses et rash = HIDS. • Urticaire récidivante et surdité = Muckle-Wells. • Urticaire récidivante induite de façon retardée par le froid = FCAS. • Érythème subintrant à début néonatal = CINCA. . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001;345:1748-56. The French FMF Consortium. A candidate gene for familial mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25-31. The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause Familial Mediterranean Fever. Cell 1997;90:797-807. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Migdal A, Sohar E, et al. 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    • ¶ [36] Hentgen V, Despert V, Lepretre AC, Cuisset L, Chevrant-Breton J, Jego P, et al. Intrafamilial variable phenotypic expression of a CIAS1 mutation: from Muckle-Wells to chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome. J Rheumatol 2005;32:747-51. [37] Hawkins PN, Lachmann HJ, Mcdermott MF. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med 2003;348: 2583-4. [38] Granel B, Serratrice J, Disdier P, Weiller PJ. Dramatic improvement with anakinra in a case of chronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA) syndrome. Rheumatol 2005;44:689-90. [39] Simon A, van der Meer JW, Vesely R, Myrdal U, Yoshimura K, Duys P, et al. Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes. Rheumatol 2006;45:269-73. [40] Grateau G. The relation between familial Mediterranean fever and amyloidosis. Curr Opin Rheumatol 2000;12:61-4. [41] Obici L, Manno C, Muda AO, Picco P, D’Osualdo A, Palladini G, et al. First report of systemic reactive (AA) amyloidosis in a patient with the hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2004;50:2966-9.
    • Histiocytoses langerhansiennes C. Veyssier-Belot Les histiocytoses langerhansiennes résultent de la prolifération clonale d’histiocytes ayant les caractéristiques des cellules de Langerhans immatures. Ces cellules sont alors présentes dans différents organes et responsables des différentes formes cliniques de la maladie, de type localisée ou multisystémique. Ces maladies sont rares, de forme surtout pédiatrique. Les formes localisées sont le plus souvent de bon pronostic malgré le risque de certaines séquelles de type auditif, stomatologique, osseux ou d’un diabète insipide. Les formes multisystémiques sont de pronostic réservé. Le traitement des formes disséminées relève de centres spécialisés. La centralisation des informations concernant cette maladie rare a permis de réaliser des protocoles thérapeutiques qui améliorent la survie. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Histiocytoses ; Cellules de Langerhans Plan ¶ Introduction 1 ¶ Histiocytes et cellules de Langerhans 1 ¶ Histiocytoses langerhansiennes : fréquence, classification, causes 2 ¶ Signes cliniques, biologiques et radiologiques 2 ¶ Critères diagnostiques 3 ¶ Formes cliniques 3 ¶ Évolution, pronostic et séquelles 4 ¶ Traitements 4 ¶ Rôle du médecin généraliste Pour le diagnostic Pour le suivi 4 4 4 ¶ Conclusion ■ Histiocytes et cellules de Langerhans L’histiocyte (Fig. 1), cellule issue de la moelle osseuse, correspond à un macrophage présent à l’état quiescent dans le tissu conjonctif. Cette cellule dérive du monocyte sanguin et gagne le tissu conjonctif après la traversée de la paroi vasculaire par diapédèse. Elle s’établit dans différents organes et sous l’effet de différentes cytokines, elle peut être activée et présenter alors des fonctions de phagocytose et de présentation antigénique. Les histiocytes activés, suivant leur localisation tissulaire, sont les macrophages du foie (cellules de Küppfer), du poumon (macrophages alvéolaires), de l’os (ostéoclastes), etc. La prolifération maligne de ces histiocytes est connue sous le nom de 5 ■ Introduction Les histiocytoses langerhansiennes sont des maladies rares qui touchent le jeune enfant et parfois l’adulte. Elles résultent de la prolifération clonale d’histiocytes. Leurs manifestations cliniques sont très diverses selon la forme de la maladie, localisée à diffuse, limitée à un organe (monosystémique) ou étendue à plusieurs organes. Le diagnostic définitif repose sur l’étude histologique des lésions qui ont été prélevées, et sur le faisceau des arguments cliniques, biologiques et radiologiques qui ont motivé ces prélèvements histologiques. Les résultats permettent la classification de la maladie, le recours à des avis spécialisés et la décision thérapeutique qui peut aller de l’abstention thérapeutique à l’allogreffe. Figure 1. Muqueuse gingivale normale. Cellules de Langerhans : immunomarquage par un anticorps anti-CD1a.
    • ¶ leucémie myélomonocytaire aiguë ou chronique. En cas de prolifération avec activité phagocytaire, on parle de syndrome d’activation macrophagique. Les cellules de Langerhans sont des cellules appartenant à la famille des cellules dendritiques qui sont localisées dans les épithélia des muqueuses buccale, anale, bronchique, du thymus et de la zone corticale des ganglions. Ce sont des cellules qui dérivent aussi des monocytes sanguins puis migrent vers les épithélia afin de jouer le rôle de cellules « sentinelles » de l’organisme. Au sein de l’épithélium, ces cellules vont internaliser l’antigène puis migrer vers la zone T paracorticale des ganglions lymphatiques où s’effectue la présentation antigénique aux lymphocytes T. Les cellules de Langerhans présentent des caractéristiques morphologiques (dendrites) (Fig. 1), phénotypiques (expression de l’antigène membranaire CD1a et de molécules human leukocyte antigen [HLA] de classe II) et ultrastructurales (granules de Birbeck intracytoplasmiques observés au microscope électronique à transmission [1, 2]). L’histiocytose langerhansienne est caractérisée par la présence au sein de biopsies tumorales d’histiocytes présentant des caractéristiques de la cellule de Langerhans (antigène CD1a et granules de Birbeck). Les anatomopathologistes parlent aussi de lésions granulomateuses à cellules de Langerhans, car ces cellules siègent parfois au sein d’un granulome d’aspect inflammatoire. ■ Histiocytoses langerhansiennes : fréquence, classification, causes Les histiocytoses sont des maladies rares de l’enfant et de l’adulte jeune, touchant un peu plus souvent l’homme que la femme [3]. L’incidence chez l’enfant est d’un pour 200 000, tandis que leur prévalence et leur incidence sont inconnues chez l’adulte. Trois formes cliniques ont été décrites initialement : une forme unifocale, touchant surtout l’os, appelée granulome éosinophile, une forme multifocale d’évolution chronique rassemblant des localisations osseuses crâniennes, un diabète insipide et une exophtalmie appelée maladie de HandSchüller-Christian et une forme multifocale de pronostic redoutable appelée maladie de Letterer-Siwe. Des similitudes phénotypiques et ultrastructurales entre les cellules de Langerhans et les cellules tumorales provenant de ces trois formes de maladies ont conduit à abandonner le nom d’histiocytose X au profit de celui d’histiocytose langerhansienne (Fig. 2). Cette terminologie comportant les trois formes cliniques est actuellement moins utilisée. On décrit désormais cette maladie selon qu’elle est localisée (un seul organe atteint) ou disséminée (deux organes atteints ou plus) [4]. Parmi les causes possibles de ces maladies, une prolifération réactionnelle en réponse à un antigène ou à une infection virale a été supposée, mais le virus ou l’antigène en cause n’ont pas été mis en évidence jusqu’à présent. Aucun argument ne permet de suspecter une maladie génétique (pas d’association connue avec un groupe HLA et très peu de cas familiaux décrits). En revanche, les histiocytoses langerhansiennes sont dues à une prolifération clonale de cellules de Langerhans immatures [5]. On note aussi un raccourcissement des télomères des cellules de Langerhans des histiocytoses langerhansiennes par rapport aux cellules de Langerhans réactionnelles bénignes [6]. Ce raccourcissement des télomères (qui sont des complexes nucléoprotéiques qui protègent l’extrémité des chromososmes) s’observe aussi dans les lésions cancéreuses et dysplasiques. Ces anomalies (prolifération clonale, télomères raccourcis) ne signifient pas forcément qu’il s’agit d’une prolifération maligne, mais justifient l’utilisation de la chimiothérapie et de la radiothérapie dans le traitement de certaines formes d’histiocytoses langerhansiennes. ■ Signes cliniques, biologiques et radiologiques On distingue les formes monosystémiques des formes disséminées (multisystémiques) (Tableau 1). “ Points essentiels Signes cliniques • Douleurs osseuses par atteinte des os plats. • Tuméfaction osseuse, fracture. • Complications dentaires, auditives. • Exophtalmie. • Diabète insipide. • Atteinte pulmonaire asymptomatique (radiologique), douleurs thoraciques, dyspnée, pneumothorax. • Atteinte cutanée (éruption maculeuse ou papuleuse) et muqueuse. • Adénopathies. • Hépatosplénomégalie. • Pancytopénie. Dans les formes limitées à un organe, on précise si l’atteinte est monofocale ou multifocale. Cette description s’applique en particulier à l’atteinte osseuse [7]. En cas d’atteinte systémique, les formes de mauvais pronostic sont celles comportant l’atteinte de certains organes : foie, rate, poumons, moelle osseuse. Les atteintes localisées comportent surtout les atteintes osseuses, cutanées, pulmonaires, ganglionnaires ou parfois un diabète insipide isolé. Parmi les formes localisées, les localisations osseuses sont les plus fréquentes. Elles consistent en une atteinte des os plats et Tableau 1. Classification des différentes formes d’histiocytose langerhansienne [4]. Granulome éosinophile (Hand, 1893) Maladie de Hand-Schüller-Christian (1893/1915/1920) Maladie de Letterer-Siwe (1924/1933) Maladie Unifocale ne touchant qu’un seul organe Multifocale Maladie osseuse isolée unifocale Localisation cutanée isolée Localisation ganglionnaire isolée Localisations osseuses multifocales Localisations cutanées disséminées Histiocytoses X (Lichtenstein, 1959) Histiocytoses langerhansiennes (Histiocyte Society, 1987) Figure 2. Nomenclature des histiocytoses. Adénopathies multiples Maladie disséminée Risque modéré Maladie disséminée (au moins deux organes atteints) sans atteinte médullaire, splénique, hépatique, pulmonaire, ganglionnaire ou pulmonaire Risque élevé Maladie disséminée (au moins deux organes atteints) comprenant une atteinte médullaire, splénique, hépatique, pulmonaire, ganglionnaire ou pulmonaire
    • ¶ médians (os du bassin, côtes, mandibule, maxillaire, mastoïde, vertèbres) ou plus rarement des os longs, qui se manifeste par des douleurs osseuses, l’apparition d’une tuméfaction ou la survenue d’une fracture. La radiographie montre une lacune osseuse sans aucune densification périphérique. La radiographie complète du squelette permet parfois de découvrir d’autres lésions asymptomatiques, la maladie étant alors limitée au squelette mais multifocale. Satellites des localisations osseuses du crâne, des atteintes de l’audition, des complications dentaires ou une exophtalmie peuvent survenir. Des otites répétées peuvent ainsi compliquer une atteinte mastoïdienne ou de l’os temporal et évoluer vers une surdité. Une atteinte mandibulaire, plus fréquente que celle du maxillaire, peut provoquer chez l’enfant des troubles de la croissance des maxillaires et/ou une mobilité dentaire anormale. Chez l’adulte, il peut exister une mobilité anormale d’une ou de plusieurs dents, une expulsion spontanée des organes dentaires ou une fracture spontanée de la mandibule. Par ailleurs, une tuméfaction gingivale ou une ulcération muqueuse peuvent apparaître, résultant de l’extension du granulome aux tissus mous avoisinants [3]. Une exophtalmie volontiers bilatérale mais parfois asymétrique peut apparaître à la suite à l’infiltration des os orbitaires ou de la cavité orbitaire. Cette exophtalmie peut se compliquer de cécité par compression du nerf optique. Parmi les localisations isolées, on note aussi la survenue d’un diabète insipide secondaire à une infiltration hypothalamique ou posthypophysaire. Le diabète insipide s’accompagne parfois d’un déficit d’une ou de plusieurs hormones antéhypophysaires, qui se manifeste par une aménorrhée, une hypothyroïdie ou des troubles de la croissance générale. L’atteinte cutanéomuqueuse est fréquente. Présente chez un tiers environ des patients ayant une atteinte osseuse multifocale, elle peut aussi exister de manière isolée et poser des problèmes de diagnostic différentiel : une éruption maculeuse rouge d’aspect séborrhéique parfois similaire à l’eczéma a été rapportée, et des ulcérations persistantes périorificielles (anale et vulvaire), buccales ou axillaires de diagnostic et de traitement difficiles ont été décrites chez l’adulte. Au cours de la forme disséminée de la maladie, l’atteinte cutanée consiste en une éruption étendue papuleuse de couleur jaune orangé ou brune préférentiellement située sur le tronc, le visage et le cuir chevelu. L’atteinte pulmonaire isolée est une localisation classique de l’histiocytose langerhansienne localisée de l’adulte jeune, masculin et fumeur le plus souvent (cf. infra). L’atteinte ganglionnaire est le plus souvent inguinale ou cervicale, satellite d’une ulcération cutanée périnéale ou d’une lésion de la muqueuse buccale. Au cours de ces formes cliniques, l’examen recherche des complications osseuses ou infiltratives localisées au massif facial en particulier, ainsi que des signes pour un diabète insipide ou des lésions cutanées. Les atteintes disséminées sont les plus rares (10 % des cas) et les plus graves. Les organes cibles sont alors le foie, la rate, la moelle osseuse et une atteinte pulmonaire diffuse. Au cours de ces formes cliniques, l’examen recherche une hépatomégalie, une splénomégalie, des adénopathies, une auscultation pulmonaire anormale, et une altération de l’état général. L’atteinte cutanée étendue est alors présente dans 80 % des cas. Ces formes touchent surtout l’enfant de moins de 2 ans. Il n’existe aucune anomalie biologique spécifique. Dans les formes graves, on note une pancytopénie par infiltration médullaire, une cytolyse hépatique avec parfois des critères d’insuffisance hépatocellulaire, des signes de défaillance multiviscérale (acidose métabolique, insuffisance rénale). La fréquence relative des différentes manifestations cliniques telle qu’elle a pu être évaluée par une étude rétrospective sur 10 ans des cas d’histiocytoses pédiatriques en France est rapportée dans le Tableau 2 [3]. Les principaux examens permettant d’évaluer l’extension de la maladie sont rapportés en encadré. Tableau 2. Signes cliniques : série pédiatrique de 348 patients [3]. Atteinte initiale (%) Atteinte au cours de la maladie (%) Os 40 40 Nez, bouche, oreille, mastoïde 13 15 Peau 36 39 Insuffisance hépatique 5 5 Insuffisance médullaire 6 6 Atteinte pulmonaire 9,5 12,5 Insuffisance respiratoire 4 4 Adénopathies 8,5 11 Atteinte neurologique 4 6 Diabète insipide 10 16 Tableau 3. Critères diagnostiques Diagnostic probable [2]. Signes cliniques compatibles avec le diagnostic d’histiocytose langerhansienne À partir du résultat des biopsies (cutanée, osseuse), examen en microscopie optique montrant des cellules qui présentent les caractéristiques morphologiques de la cellule de Langerhans Diagnostic certain Immunomarquage positif pour l’antigène de membrane CD1a et/ou Examen en microscopie électronique montrant la présence de granules de Birbeck intracytoplasmiques “ Point fort Bilan d’extension • Radiographie thoracique ou scanner thoracique. • Radiographie du squelette complet. • Bilan biologique : numération formule sanguine, bilan hépatique, hémostase. • Échographie abdominale ou scanner abdominal. • Consultation d’oto-rhino-laryngologie, de stomatologie, d’ophtalmologie. • Épreuves fonctionnelles respiratoires. • Éventuellement, lavage bronchoalvéolaire, endoscopie digestive, biopsie médullaire, recherche d’un diabète insipide, scanner orbitaire, imagerie par résonance magnétique cérébrale. ■ Critères diagnostiques Le diagnostic est évoqué devant certains signes cliniques (Tableau 2). La confirmation du diagnostic nécessite une biopsie qui met en évidence des histiocytes ayant des caractéristiques spécifiques aux cellules de Langerhans, qu’elles soient morphologiques (cellules dendritiques), membranaires (expression de l’antigène CD1a) ou intracytoplasmiques (présence de granules de Birbeck) (Tableau 3). ■ Formes cliniques Le granulome éosinophile désigne une lésion osseuse lytique isolée qui peut ne pas évoluer davantage ou au contraire s’accompagner d’autres lésions osseuses, cutanéomuqueuses ou dentaires.
    • ¶ La maladie dite de Hand-Schüller-Christian associe une exophtalmie bilatérale, un diabète insipide et des lésions osseuses lytiques du crâne. Elle représente une forme d’histiocytose multifocale d’évolution chronique. Cette seule triade clinique n’est en fait présente que chez 30 % des patients puisqu’il existe fréquemment des lésions supplémentaires cutanées, dentaires et de la sphère oto-rhino-laryngologique associées. La maladie dite de Letterer-Siwe survient le plus souvent chez le nourrisson et le petit enfant. Cette maladie, d’évolution rapidement fatale, associe des lésions cutanées diffuses, une hépatosplénomégalie et une insuffisance médullaire, parfois associée à une insuffisance hépatique et/ou pulmonaire [3, 4]. L’histiocytose pulmonaire est une forme d’histiocytose décrite chez l’adulte jeune, caucasien, fumeur dans 95 % des cas [4]. Elle est asymptomatique dans 20 % des cas environ. Elle peut aussi se traduire par une fatigue avec essoufflement à l’effort ou par la survenue spontanée d’un pneumothorax. Cette maladie peut aussi être asymptomatique et découverte fortuitement devant des anomalies radiologiques telles qu’un syndrome interstitiel et des opacités nodulaires multiples de taille variable (de quelques millimètres à 1 cm), dont certaines apparaissent excavées. La radiographie pulmonaire peut également montrer parfois un aspect réticulé qui témoigne de l’évolution fibrosante de la maladie, dont l’évolution extrême donne l’image dite en « rayon de miel ». Le scanner thoracique en coupes fines est un élément important du diagnostic et montre des nodules pleins ou excavés d’aspect spiculé et la présence de kystes dont l’étendue fait toute la gravité de la maladie. Le scanner suffit pour certains à affirmer le diagnostic dans un contexte clinique évocateur, tandis que d’autres préconisent un lavage bronchoalvéolaire et/ou des biopsies L’évolution est imprévisible, allant de la régression spontanée et complète des lésions à la fibrose pulmonaire étendue avec insuffisance respiratoire terminale. Aucun traitement n’a fait la preuve de son efficacité. L’arrêt du tabac est recommandé mais il n’est pas non plus prouvé que son arrêt influence l’évolution de la maladie. “ dépend essentiellement des séquelles laissées par la maladie ou par son traitement [9, 10]. Les patients ont parfois une otite chronique, voire une surdité, des problèmes dentaires, des troubles de croissance ou un diabète insipide. Les séquelles peuvent aussi être dues à la fibrose résiduelle pulmonaire (insuffisance respiratoire) [8]. Par ailleurs, chez les patients qui survivent plus longtemps, certaines atteintes particulières peuvent survenir comme un syndrome cérébelleux invalidant ou une cholangite sclérosante. On estime que 70 % des patients avec une forme multisystémique ont des séquelles contre 25 % des patients ayant une forme monosystémique [4]. ■ Traitements Les traitements sont aussi divers que les formes cliniques de la maladie. Ils relèvent d’un avis spécialisé. Ils comportent des options variées, allant de l’abstention thérapeutique avec surveillance à la polychimiothérapie, parfois suivie d’allogreffe. En cas de lésion osseuse limitée, on propose une surveillance ou un traitement local chirurgical de curetage-excision ou d’injection locale de corticoïdes. Des lésions osseuses multifocales douloureuses peuvent se traiter par corticothérapie générale ou chimiothérapie (vinblastine). En cas de lésion cutanée, un traitement corticoïde local ou l’application de préparations à base de moutardes azotées (en cas de lésions étendues) sont proposés. Une PUVAthérapie est parfois efficace. Les atteintes ganglionnaires localisées sont traitées par résection chirurgicale ou corticothérapie par voie générale. En cas de maladie multifocale, le traitement repose sur l’association de plusieurs molécules suivant des protocoles de traitement établis de façon internationale compte tenu de la rareté de la maladie [11]. Une réponse favorable de la maladie à un traitement intensif de courte durée de 6 semaines est un gage de meilleur pronostic des formes disséminées [11] . Les chimiothérapies comportent la vinblastine, la 6 mercaptopurine, parfois le méthotrexate et une corticothérapie générale. Dans 20 % des cas environ, le patient présente une forme multisystémique de mauvais pronostic car résistant aux traitements et une allogreffe peut être proposée [4]. Points essentiels Formes cliniques • Disparition de l’appellation « histiocytose X » au profit de « histiocytose langerhansienne ». • Forme clinique de lésion osseuse lytique isolée : granulome éosinophile. • Forme clinique de l’atteinte pulmonaire isolée : histiocytose pulmonaire. • Forme clinique chronique d’atteinte céphalique (associant diabète insipide, exophtalmie et lésions lytiques du crâne) (ancienne maladie de Hand-Schüller-Christian). • Forme clinique aiguë multifocale et multisystémique (ancienne maladie de Letterer-Siwe). “ Points essentiels Traitements • Forme localisée (cutanée, muqueuse, osseuse, ganglionnaire) : traitement local. • Forme généralisée : traitement général (polychimiothérapie). • Séquelles à traiter : diabète insipide en premier lieu, séquelles osseuses. ■ Rôle du médecin généraliste ■ Évolution, pronostic et séquelles L’évolution de la maladie localisée est le plus souvent imprévisible. Des guérisons spontanées sont possibles. Des séquelles sont à redouter [8]. Le mauvais pronostic à court et moyen termes est lié à l’extension de la maladie. Les formes les plus graves sont multiviscérales. Elles surviennent le plus souvent avant l’âge de 2 ans (mais l’âge jeune lui-même n’est pas un critère de gravité). La menace sur le pronostic vital repose plus sur la détérioration de la fonction d’un organe (insuffisance hépatocellulaire, insuffisance respiratoire, pancytopénie et ses complications) que sur le nombre d’organes atteints. À long terme, le pronostic Pour le diagnostic Sans perdre de vue la rareté de ces maladies, il faut savoir les évoquer devant certaines situations cliniques comme la survenue d’un pneumothorax spontané, une otite traînante et récidivante, des lésions cutanées atypiques. L’histiocytose est aussi un diagnostic à suspecter devant une lacune osseuse ou un syndrome interstitiel pulmonaire inexpliqués. Pour le suivi Les guérisons spontanées ou après traitement existent, mais il est nécessaire de rester vigilant car une récidive de la maladie
    • ¶ est toujours possible. En cas de séquelles, le traitement au long cours le plus fréquent est l’hormone antidiurétique nécessaire au traitement du diabète insipide. Dans le cas de l’histiocytose pulmonaire, une aide au sevrage tabagique est très souvent nécessaire. Dans le cas plus difficile de maladie multifocale, les patients sont exposés aux complications du traitement par corticoïdes et de la chimiothérapie. Il faut garder en mémoire que le risque théorique de leucémie secondaire de 2 % à 5 % après certains traitements (par étoposide) justifie une surveillance prolongée des patients. ■ Conclusion Les histiocytoses langerhansiennes regroupent des maladies très hétérogènes dans leurs manifestations cliniques, leur évolution et leurs traitements. Certains signes cliniques comme la survenue d’un pneumothorax spontané ou une mobilité dentaire récente chez un patient jeune peuvent sembler banals mais doivent faire évoquer le diagnostic. Les traitements sont aussi variés que les formes cliniques, allant de l’abstention thérapeutique à la greffe de moelle. Les séquelles sont fréquentes. Une surveillance prolongée est rendue nécessaire par le risque de récidive, par l’apparition possible d’effets secondaires des traitements et par la prise en charge des séquelles de la maladie. . ■ Références [1] Schmitt D, Dezutter-Dambuyant C, Staquet MJ, Thivolet J. La cellule de Langerhans. Cellule dendritique de l’épiderme et des muqueuses. Med Sci (Paris) 1989;5:103-11. [2] Geissmann F, Émile JF, Donadieu J, Andry P, Thomas C, Brousse N. Aspects cliniques et physiopathologiques de l’histiocytose langerhansienne. Une prolifération clonale de cellules dendritiques de Langerhans. Hématologie 1997;3:33-44. [3] The French Langerhans’cell Study Group. A multicenter retrospective survey of Langerhans’cell histiocytosis: 348 cases observed between 1983 and 1993. Arch Dis Child 1996;75:17-24. [4] Chang KL, Snyder DS. Langerhans cell histiocytosis. Cancer Treat Res 2008;142:383-98. [5] Willman CL, Busque L, Griffith BB, Favara BE, McClain KL, Duncan MH. Langerhans’cell histiocytosis (histiocytosis X). A clonal proliferative disease. N Engl J Med 1994;331:154-60. [6] Bechan GI, Meeker AK, De Marzo AM, Racke F, Jaffe R, Sugar E, et al. Telomere length shortening in Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 2008;140:420-8. [7] Kilpatrick SE, Wenger DE, Gilchrist GS, Shives TC, Wollan PC, Unni KK. Langerhans’cell histiocytosis (histiocytosis X) of bone. A clinicopathologic analysis of 263 pediatric and adult cases. Cancer 1995;76:2471-84. [8] Willis B, Ablin A, Weinberg V, Zoger S, Wara WM, Matthay KK. Disease course and late sequelae of Langerhans’cell histiocytosis: 25-year experience at the University of California, San Francisco. J Clin Oncol 1996;14:2073-82. [9] Imashuku S, Shioda Y, Kobayashi R, Hosoi G, Fujino H, Seto S, et al. The Japan LCH group. Neurodegenerative central nervous system disease as a late sequelae of Langerhans cell histiocytosis. Report from the Japan LCH study group. Haematologica 2008;93:615-8. [10] Lau LM, Stuurman K, Weitzman S. Skeletal Langerhans cell histiocytosis in children: permanent consequences and health-related quality of life in long-term survivors. Pediatr Blood Cancer 2008;50: 607-12. [11] Gadner H, Grois N, Potschger U, Minkov M, Arico M, Braier J, et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood 2008;111:2556-62.
    • Fibroses systémiques C. Chapelon-Abric Les fibroses systémiques sont des affections de topographies diverses, qui ont en commun une même évolution dans le temps avec une phase inflammatoire, puis fibroblastique, puis scléreuse. Les plus fréquentes sont les fibroses rétropéritonéales, la panniculite mésentérique et la mésentérite rétractile, les fibroses médiastinales et les thyroïdites de Riedel. Toutes ces fibroses peuvent s’associer entre elles. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Fibroses systémiques ; Fibroses rétropéritonéales ; Médiastinite ; Panniculite mésentérique ; Recherche d’une néoplasie Plan ¶ Fibroses rétropéritonéales Étiologie des FRP Clinique Conduite à tenir Indications principales du traitement chirurgical Indications du traitement médical 1 1 1 2 2 2 ¶ Fibroses médiastinales Clinique Paraclinique Conduite à tenir 3 3 3 3 ¶ Panniculites mésentériques et mésentérites rétractiles 3 ¶ Thyroïdite de Riedel 3 L1 L2 L3 ■ Fibroses rétropéritonéales Les fibroses rétropéritonéales (FRP) [1-3] représentent la localisation la plus fréquente des fibroses systémiques. Cette pathologie rare, observée dans moins d’un cas pour 10 000, se caractérise par une transformation progressive du tissu rétropéritonéal en une nappe sclérofibreuse et rétractile, centrée sur les gros vaisseaux. Elle s’étend des hiles rénaux au promontoire, où elle prédomine (Fig. 1). Toutes les structures rétropéritonéales, abdominales, pelviennes et thoraciques peuvent être intéressées par la fibrose. Étiologie des FRP Les FRP relèvent de multiples causes. Les causes tumorales et médicamenteuses (par réaction d’hypersensibilité ou par effet vasoconstricteur) doivent être recherchées systématiquement. Plus rarement, il peut s’agir d’une cause vasculaire, traumatique, inflammatoire (pathologie abdominopelvienne sous-jacente), infectieuse ou réactionnelle. Quand tout ceci a été éliminé, il est possible de poser le diagnostic de FRP idiopathique, dont l’origine est probablement une réaction immunoallergique à la plaque d’athérome. Clinique Les FRP s’observent majoritairement chez les hommes, entre 40 et 60 ans [1]. L4 L5 Figure 1. Localisation de la fibrose rétropéritonéale. Le stade initial se caractérise par une symptomatologie douloureuse, associée à des signes généraux parfois extrêmement sévères et des troubles digestifs non spécifiques. Les douleurs sont modérées, continues, uni- ou bilatérales, de siège principalement abdominal, dorsal ou à la base des flancs. Elles peuvent irradier vers la région périombilicale, les quadrants abdominaux inférieurs, les cuisses. L’examen clinique est le plus souvent négatif ou révèle une masse abdominale indolore dans la région ombilicale ou hypogastrique, parfois pulsatile, devant faire suspecter un anévrisme inflammatoire [2]. À un stade chronique, les signes résultent de l’extension de la fibrose. Ils sont dominés par les douleurs, les signes urinaires associés à un syndrome inflammatoire biologique. Les douleurs sont permanentes ou spastiques, associées à une dysurie, une anurie permanente ou à éclipse. L’insuffisance rénale, présente
    • ¶ Tableau 1. Causes des fibroses rétropéritonéales. Causes abdominopelviennes Appendicite, iléite régionale, colite ulcéreuse, diverticulite colique, ischémie mésentérique, rupture utérine Extravasation de liquide Urines au cours d’urétérite ou de pyélonéphrite, de chyle ou suc pancréatique Produits étrangers Prothèses aorto-iliaques, formol au cours d’injection intravésicale, baryte, asbestose Causes infectieuses Histoplasmose, tuberculose, syphilis, brucellose, infection fungique, schistosomiase, actinomycose Causes traumatiques Traumatisme externe et surtout chirurgical Radiothérapie Causes hémorragiques Figure 2. Tomodensitométrie (TDM) d’une fibrose rétropéritonéale. dans près de 50 % des cas, est à l’origine de nausées, d’anorexie et d’une hypertension artérielle. L’extension aux organes de voisinage entraîne des signes vasculaires, abdominaux, pelviens ou thoraciques. La FRP peut s’associer à de multiples pathologies, dont certaines relèvent du même mécanisme fibrosant (fibrose médiastinale, thyroïdite de Riedel, etc.), alors que d’autres affections sont observées par association ou coïncidence, comme une granulomatose, une connectivite. Examens paracliniques Un syndrome inflammatoire est présent dans plus de 70 % des cas, associé à une anémie normochrome normocytaire secondaire. L’insuffisance rénale s’associe parfois à une hématurie et/ou une protéinurie. Un dosage systématique des lacticodéshydrogénases (LDH), Ca 125, antigène carcinoembryonnaire (ACE) doit être réalisé afin d’éliminer une cause néoplasique. Certains examens (urographie intraveineuse, urétéropyélographie rétrograde, cavographie, artériographie) ne sont plus réalisés de première intention et ont été largement supplantés par le scanner et/ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) (Fig. 2). Ces examens précisent l’épaisseur de la fibrose, son étendue et ses rapports avec les structures adjacentes. Ils recherchent une organomégalie, une masse abdominale ou pelvienne. L’échographie et le scanner peuvent guider un geste biopsique et permettent de suivre l’évolution sous traitement. L’IRM procure les mêmes renseignements, mais sans injection de produit de contraste, élément important chez ces patients souvent insuffisants rénaux. Cependant, ces examens ne permettent pas de différencier une FRP d’une localisation rétropéritonéale de la maladie d’Erdheim-Chester. Des biopsies peuvent s’avérer nécessaires, soit guidées par l’échographie ou le scanner, soit réalisées lors d’une laparoscopie. Elles devraient être systématiques, mais en réalité la négativité du bilan étiologique et l’évolution sous traitement permettent rétrospectivement de les éviter. En revanche, il ne doit persister aucun doute quant à une cause tumorale (Tableau 1). Conduite à tenir Poser le diagnostic de FRP impose de transférer le patient en milieu hospitalier chirurgical (vasculaire ou urologique) ou médical. Cette affection, bénigne histologiquement (en dehors des coulées néoplasiques), est responsable d’un décès dans 15 % à 20 % des cas. La décision thérapeutique est fonction : • des menaces que la FRP fait peser sur le pronostic vital et/ou sur la vitalité d’un organe ; • de la cause de la FRP (le traitement des FRP néoplasiques repose sur celui du cancer primitif : une FRP iatrogène peut régresser à l’arrêt du traitement) ; • de la présence de facteurs de mauvais pronostic (âge élevé et insuffisance rénale). Indications principales du traitement chirurgical • Anévrisme inflammatoire ; • insuffisance rénale rapidement évolutive, hydronéphrose sévère ou sepsis ; • indication diagnostique avec exploration complète de la cavité péritonéale et rétropéritonéale avec multiples biopsies profondes. Indications du traitement médical La corticothérapie est efficace sur tous les signes cliniques et le syndrome inflammatoire dans un délai de 7 à 10 jours. Les conditions du succès sont : • une posologie initiale élevée (supérieure ou égale à 0,5 mg/kg/j) ; • une phase d’attaque de 4 à 6 semaines ; • une diminution lente pendant une durée minimale de 6 mois ; • une durée de la dose d’entretien de 5 mg/j pendant au moins 1 an. Les indications sont : • des manifestations systémiques prédominantes sans complications vasculaires ou urologiques sévères ; • les formes urologiques sans altération de la fonction rénale ou sepsis ; • en pré- et postopératoire d’un geste chirurgical, le plus souvent urologique ; • en cas de contre-indication à la chirurgie ; • au cours de certaines fibroses médicamenteuses très inflammatoires. Des bolus de Solumédrol® peuvent précéder la corticothérapie per os et, en cas d’échec, un autre immunosuppresseur peut être proposé. La surveillance clinique, biologique, morphologique de ces patients doit être prolongée, des rechutes étant possibles très à distance de la phase aiguë (10 à 12 ans). En cas d’échec ou d’intolérance, d’autres immunosuppresseurs ont été tentés avec succès comme l’azathioprine, le cyclophosphamide, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil. Le tamoxifène (par ses effets, entre autres, inhibiteurs sur les facteurs de croissance des fibroblastes) à raison de 20 mg/j peut être proposé, soit en monothérapie dans les formes peu sévères, soit associé à la corticothérapie en cas de corticodépendance ou de corticorésistance.
    • ¶ ■ Fibroses médiastinales Après des poussées, l’évolution de la panniculite mésentérique est, en principe, spontanément favorablement. Une surveillance est nécessaire du fait de l’association possible avec un lymphome et de l’évolution vers la mésentérite rétractile. La mésentérite rétractile survient chez des patients ayant un passé de douleurs abdominales et de troubles du transit. Les signes sont des douleurs violentes, iliaques, avec parfois un tableau occlusif ou subocclusif révélateur. L’examen révèle une ou des masses molles, élastiques, mal délimitées et peu douloureuses, paraombilicales ou situées dans la fosse iliaque. Le transit du grêle montre des anses rétrécies, dentelées, sténosées. L’échographie et le scanner notent des masses hétérogènes et recherchent une FRP associée. En dehors de quelques succès obtenus par la corticothérapie plus ou moins associée à de la colchicine, l’évolution est le plus souvent défavorable. Les épisodes occlusifs se succèdent, imposant des traitements symptomatiques : résection d’anses occluses, antibiothérapie, mesures diététiques de l’entéropathie exsudative. Des succès ont été rapportés avec la progestérone et le tamoxifène. Les fibroses médiastinales (FM) [1, 4] sont rares et représentent moins de 10 % des masses médiastinales isolées. Elles siègent préférentiellement dans le médiastin antérosupérieur. Le processus granulomateux, puis fibreux, peut entraîner une obstruction vasculaire et/ou aérienne. La fibrose peut s’associer à une fibrose pulmonaire, à des ganglions médiastinaux. Les mécanismes physiopathogéniques sont soit une réaction d’hypersensibilité retardée à une infection, soit une réaction immunoallergique. Les FM surviennent surtout chez les hommes jeunes. Il faut rechercher systématiquement une cause infectieuse (histoplasmose en zone d’endémie et tuberculose principalement), une néoplasie, une cause médicamenteuse. Dans de nombreux cas, la FM est idiopathique. Clinique Un syndrome cave supérieur révèle la fibrose dans 60 % des cas, avec œdème cervicocéphallique, circulation collatérale, turgescence des jugulaires et céphalées. L’atteinte vasculaire pulmonaire se traduit par des hémoptysies, une insuffisance cardiaque. L’atteinte trachéobronchique sténosante n’est symptomatique que lorsque la trachée est obstruée de plus de 75 %. La dysphagie par atteinte œsophagienne est rarement révélatrice de fibrose. ■ Thyroïdite de Riedel Cette thyroïdite fibreuse invasive [1, 6], extrêmement rare, s’exprime essentiellement par une augmentation rapide du volume de la thyroïde, souvent sur un goitre ancien. La thyroïde devient très dure et adhérente aux structures adjacentes. Des signes de compression des organes de voisinage sont fréquents. Il n’existe, en principe, pas de syndrome inflammatoire. Le bilan thyroïdien est, dans la majorité des cas, normal, mais une hypothyroïdie, et moins souvent une hyperthyroïdie, ont été décrites. Des anticorps antithyroïdiens sont observés dans près de 70 % des cas. L’échographie montre une masse hypoéchogène qui s’étend aux structures adjacentes. Le scanner et l’IRM confirment la lésion et ses rapports. Cette thyroïdite s’associe fréquemment avec une autre fibrose. Le traitement chirurgical, souvent difficile du fait d’adhérences, permet dans le même temps d’éliminer un cancer ou un lymphome. La corticothérapie a donné quelques résultats intéressants. Paraclinique La tomodensitométrie (TDM) et l’IRM sont les examens de choix permettant de différencier les formes localisées calcifiées des formes diffuses. L’IRM renseigne sur la perméabilité vasculaire. Conduite à tenir Dans la majorité des cas, une intervention chirurgicale est nécessaire, à but diagnostique et thérapeutique. La corticothérapie semble, au cours des FM, avoir peu d’intérêt. Quelques cas de succès ont été rapportés avec le tamoxifène. ■ Panniculites mésentériques et mésentérites rétractiles Les fibroses mésentériques sont l’expression de lésions inflammatoires et nécrotiques du mésentère, soit aiguës ou subaiguës (panniculite mésentérique), soit chroniques et compliquées de fibrose (mésentérite rétractile) [1, 5] . Elles s’observent surtout chez les hommes, âgés en moyenne de 55 ans. Cette affection très rare entraîne des douleurs abdominales souvent périombilicales, des troubles du transit associés fréquemment à un amaigrissement et à un état subfébrile. Lors de l’examen, il existe une masse abdominale périombilicale sans contours nets, non pulsatile. Un syndrome inflammatoire est fréquent. Les explorations digestives révèlent une compression extrinsèque. Le scanner abdominal montre des masses, surtout à la racine du mésentère, bien limitées, hétérogènes, hypodenses. L’IRM fournit des renseignements superposables et ne permet pas d’éviter la laparotomie. . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] Chapelon-Abric C. Fibroses systémiques. In: Traité des maladies et syndromes systémiques. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2008. p. 1159-68. Chambers JC, McGovern K. Tamoxifen for retroperitoneal fibrosis. Palliat Med 2005;19:163-4. Meier P, Gilabert C, Brunier M, Blanc E. Fibrose rétropéritonéale : une pathologie inflammatoire méconnue. Observations cliniques et revue de la littérature. Nephrologie 2003;24:173-80. Rossi SE, McAdams HP, Rosado-de-Christenson ML, Franks TJ, Galvin JR. Fibrosing mediastinitis. Radiographics 2001;21:737-57. Horton KM, Lawler LP, Fishman EK. CT findings in sclerosing mesenteritis (panniculitis): spectrum of disease. Radiographics 2003; 23:1561-7. Moulik PK, Al-Jafari MS, Khaleeli AA. Steroid responsiveness in a case of Riedel’s thyroiditis and retroperitoneal fibrosis. Int J Clin Pract 2004;58:312-5.
    • Amyloses K. Stankovic, M. Colombat, G. Grateau Les amyloses forment un groupe de maladies définies par une accumulation dans l’espace extracellulaire d’une substance pathologique dont on sait maintenant qu’elle correspond à la voie finale commune du métabolisme anormal de certaines protéines. L’amylose, maladie de surcharge, est aussi une maladie du repliement des protéines conduisant à un agrégat où la conformation bêta prédomine. En présence d’une amylose, une approche diagnostique rigoureuse et systématique est nécessaire pour établir son type précis : immunoglobulinique, inflammatoire, héréditaire, sénile ou localisée. Cette démarche repose sur la prise en compte des antécédents familiaux, l’analyse clinique et la nature des organes atteints, la recherche d’un composant monoclonal, l’étude histologique et immunohistochimique des dépôts, et la pratique de tests génétiques. La majorité des typages peut être réalisée par la plupart des centres. Pour une minorité des cas, un avis spécialisé est requis, et bénéficie de la présence des centres de références de maladies rares et des centres de compétence associés. La prise en charge des malades atteints d’amylose a considérablement évolué depuis quelques années. Longtemps privées de véritable traitement, la quasitotalité des amyloses multisystémiques bénéficient maintenant de traitements plus efficaces et en constante évolution. C’est notamment le cas de la plus fréquente, l’amylose immunoglobulinique, dont le pronostic s’est considérablement amélioré au cours de la dernière décennie. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Amyloses ; Diagnostic ; Rouge Congo ; Immunohistochimie ; Immunoglobuline Plan ¶ Introduction 1 ¶ Quand évoquer une amylose ? 1 ¶ Comment l’affirmer ? Biopsie de glandes salivaires accessoires Biopsie rectale Aspiration de graisse sous-cutanée abdominale 2 2 2 3 ¶ Quel est le type de l’amylose ? Contexte clinique Techniques de mise en évidence d’une immunoglobuline monoclonale entière ou d’une chaîne légère kappa ou lambda Examen immunohistochimique des dépôts Analyse génétique Analyse protéomique 3 3 3 3 4 4 ¶ Quelle est l’extension de l’amylose ? 4 ¶ Grandes formes d’amyloses Amylose AL Amylose AA Amyloses héréditaires Amylose sénile Amyloses localisées 4 4 5 5 5 5 . ■ Introduction Les amyloses forment un vaste groupe de maladies ayant en commun la lésion élémentaire qui les définit : l’accumulation dans l’espace extracellulaire d’une substance pathologique aux propriétés tinctoriales spécifiques [1]. Longtemps réduite à deux formes, primitive et secondaire, la classification des amyloses a été bouleversée par l’analyse biochimique qui a permis un démembrement de ses constituants et l’élaboration d’une classification biochimique [2]. On sait maintenant que l’amylose est la voie finale commune du métabolisme anormal de nombreuses protéines qui n’ont, en dehors de cette aberration, aucun point commun structural ou fonctionnel [3] . Cette classification doit être, au moins pour les formes les plus courantes, toujours à l’esprit du clinicien car c’est elle qui gouverne en grande partie la nature des signes cliniques rencontrés, l’enquête étiologique et le traitement qui doit être adapté à chaque variété. Le clinicien n’est confronté, à titre diagnostique, qu’à un sous-groupe de ces maladies : celles pour lesquelles les lésions d’amylose sont l’essentiel de la maladie et sont directement responsables des signes cliniques observés. Ces maladies ont le plus souvent une expression multisystémique et ce sont elles qui sont essentiellement évoquées dans ce texte. Les maladies du système nerveux central qui comportent des lésions d’amylose sont exclues. ■ Quand évoquer une amylose ? Il n’existe pas ou peu de signes cliniques spécifiques des amyloses alors que l’amylose est une affection multisystémique et peut donc quasiment toucher tous les organes [1]. Le diagnostic est ainsi généralement évoqué en présence d’une association de signes survenant dans un contexte clinique
    • ¶ susceptible d’entraîner une amylose généralisée. À l’inverse, quand ce contexte est présent, l’amylose doit être suspectée à titre systématique dès qu’un signe clinique compatible est présent. Ce contexte peut être celui d’une amylose immunoglobulinique ou amylose AL, d’une amylose de l’inflammation ou amylose AA, ou de la principale variété d’amylose héréditaire, l’amylose de la transthyrétine ou ATTR. En pratique, le diagnostic d’amylose se pose donc souvent dans des contextes très différents et la présentation clinique des grandes variétés d’amylose est relativement spécifique, avec des difficultés liées toutefois aux cas où le contexte et les signes cliniques eux-mêmes ne permettent pas d’emblée une distinction. Les signes rénaux sont les plus fréquents mais également les moins spécifiques. Ainsi, la protéinurie est le principal mode de découverte des amyloses généralisées. L’atteinte rénale est progressive, la protéinurie évolue vers un syndrome néphrotique et se complète d’une insuffisance rénale évolutive. Les principaux signes cardiaques, qui font toute la gravité de la maladie, sont les troubles du rythme et de la conduction, ainsi que l’insuffisance cardiaque. D’autres signes sont plus rares, par exemple embolie artérielle, angor. Les signes digestifs sont variés : œsophagiens (dysphagie) ; gastriques (vomissements) ; intestinaux (diarrhée, pseudo-obstruction ou occlusion, perforation) ; des hémorragies digestives sont également possibles. L’hépatomégalie est fréquente. En revanche, une maladie hépatique grave avec hypertension portale, ascite, ictère, rupture du foie, est rare, comme l’est l’hyposplénisme. L’atteinte du nerf périphérique est avant tout une neuropathie sensitive alors que les signes moteurs sont plus tardifs ; la neuropathie végétative (troubles fonctionnels digestifs, impuissance sexuelle, hypotension orthostatique, troubles de la sudation et mictionnels) est assez caractéristique. Outre le purpura en « lunettes », l’amylose peut donner de nombreux signes cutanés : macules, papules et nodules voire bulles, lésions sclérodermiformes et unguéales. Les signes respiratoires sont probablement sous-estimés ; tous les symptômes (toux, hémoptysie, dyspnée) peuvent être révélateurs, en fonction de la localisation des dépôts (bronchique, médiastinale, pleurale ou parenchymateuse). Les signes fonctionnels otorhinolaryngés peuvent révéler une localisation aux voies aérodigestives supérieures, et en particulier une dysphonie peut être un signe d’atteinte laryngée. Plusieurs segments de l’œil et de ses annexes peuvent être atteints et manifester les signes fonctionnels oculaires correspondants. Les signes rhumatologiques sont assez rares : arthropathie déformante des épaules, des genoux ; des lésions osseuses lytiques favorisant des fractures sont possibles. Une hématurie peut être un signe d’amylose vésicale. ■ Comment l’affirmer ? . . Une fois le diagnostic clinique d’amylose évoqué, il faut s’efforcer d’en faire le diagnostic histologique [4]. S’il est parfois possible de le suspecter dès les colorations usuelles comme le trichrome de Masson, les techniques spécifiques sont toujours indispensables pour l’affirmer. La plus spécifique est la coloration par le rouge Congo : en lumière polarisée, la substance amyloïde colorée par le rouge Congo apparaît vert-jaune (dichroïsme) (Fig. 1). La thioflavine T, en fluorescence, marque l’amylose avec une excellente sensibilité. Elle est donc utile en cas de dépôts de faible taille, mais manque de spécificité. L’examen en microscopie électronique n’est pas utilisé en diagnostic de routine, mais il permet de visualiser l’aspect fibrillaire caractéristique qui distingue le dépôt d’amylose d’autres variétés d’agrégats fibrillaires. La présence du composant amyloïde P dans tous les dépôts d’amylose, alors qu’il est absent dans d’autres variétés de dépôts protéiques, peut être objectivée avec les anticorps anticomposant P. A B Figure 1. A. Coloration rouge vif des dépôts amyloïdes par le rouge Congo (× 20). B. Analyse du rouge Congo en lumière polarisée montrant une biréfringence jaune-vert caractéristique des dépôts amyloïdes (× 20). L’examen immunohistochimique avec des anticorps spécifiques des diverses protéines amyloïdes est nécessaire pour le diagnostic de variété (cf. infra). Le geste diagnostique le moins invasif possible doit toujours être proposé en première intention. Quand l’organe atteint est facilement accessible à une biopsie (c’est le cas essentiellement des lésions cutanées), la preuve du diagnostic est rapidement apportée. Dans les autres situations, la stratégie diagnostique repose sur la présence fréquente de dépôts d’amylose silencieux dans des tissus facilement accessibles. Ces tissus sont le tube digestif, la graisse sous-cutanée et les glandes salivaires ; les techniques employées sont respectivement : la biopsie rectale, l’aspiration de la graisse sous-cutanée abdominale et la biopsie de glandes salivaires accessoires labiales. Biopsie de glandes salivaires accessoires C’est actuellement la technique la plus courante, peu douloureuse, simple, ne nécessitant pas de suture (ou faite avec une suture minime) et sensible pour les trois grandes variétés d’amylose multisystémique. Biopsie rectale Faite au cours d’une rectoscopie, elle doit comporter de la sous-muqueuse, beaucoup plus riche en vaisseaux que les tuniques muqueuse et musculaire muqueuse. Il est probable que
    • ¶ la biopsie digestive haute obtenue par gastroduodénoscopie fournisse des informations semblables à celles de la biopsie rectale. Aspiration de graisse sous-cutanée abdominale Elle consiste à ponctionner et aspirer à l’aide d’une aiguille montée sur une seringue la graisse sous-cutanée de l’abdomen dans la région sous-ombilicale. La ponction doit ramener du tissu entourant les lobules graisseux, car c’est là que siègent les dépôts amyloïdes. Cette technique a des performances diagnostiques intéressantes mais peut soulever des difficultés d’interprétation dues surtout à la possibilité de résultats faussement positifs. C’est pourquoi cette technique requiert un couple clinicien-anatomopathologiste convaincu et entraîné. La plupart des travaux sur cette technique émanent d’une seule équipe. Il n’existe pas d’étude comparant de façon rigoureuse ces trois techniques entre elles. En pratique, elles peuvent être considérées comme équivalentes et cumulées si besoin chez un même malade, car elles sont peu agressives. En revanche, lorsque ces trois techniques de première intention ne font pas la preuve de l’amylose, un prélèvement direct de l’organe atteint doit être proposé. La biopsie rénale reste souvent faite, car les signes rénaux sont les plus fréquents, et elle est très performante. La biopsie hépatique est un examen considéré jadis comme à haut risque hémorragique. Il est probable que les accidents hémorragiques décrits étaient liés à des anomalies de la coagulation ; cependant, il est recommandé d’éviter la biopsie hépatique par voie transpariétale quand le diagnostic d’amylose est suspecté. La biopsie de nerf périphérique est un geste douloureux et de sensibilité variable, car les dépôts d’amylose dans le nerf sont très épars. La biopsie endomyocardique est un examen exceptionnellement réalisé, à réserver aux formes cardiaques pures. Figure 2. Amylose AL k. Immunofluorescence directe sur coupes congelées montrant un marquage des dépôts amyloïdes par l’anticorps anti-k (× 10). ■ Quel est le type de l’amylose ? Le diagnostic d’amylose ne doit pas se limiter à l’affirmation de la présence de substance amyloïde dans les tissus. Il doit comporter la détermination de la nature de la protéine amyloïde, car de ce diagnostic de variété dépend en fin de compte le traitement à proposer au malade. Conformément à la classification biochimique, trois grandes variétés d’amylose généralisée peuvent être rencontrées et doivent donc être systématiquement évoquées : l’amylose AL, l’amylose AA et l’amylose ATTR qui comprend la principale forme d’amylose héréditaire et une des variétés d’amylose sénile. La stratégie qui permet de déterminer ce diagnostic de variété a été établie au cours de ces dernières années [5, 6]. Elle repose essentiellement sur les éléments suivants : • le contexte clinique et la nature des organes atteints ; • les examens qui mettent en évidence une immunoglobuline monoclonale et ses fragments ; • l’examen immunohistochimique des dépôts ; • l’analyse génétique. Figure 3. Amylose TTR. Expression modérée de la protéine TTR par les dépôts amyloïdes, immunomarquage réalisé sur coupes déparaffinées (× 20). une technique récente permet de détecter et de quantifier en routine les chaînes légères libres dans l’urine et surtout dans le sérum. Cette mesure, couplée à l’immunofixation, a encore amélioré les performances de la détection et quantification d’un composant monoclonal et donc de l’amylose AL [7]. Examen immunohistochimique des dépôts Contexte clinique Il recouvre les éléments suivants : l’âge du patient, l’existence d’une maladie inflammatoire chronique, d’une immunoglobuline monoclonale ou d’une prolifération lymphoplasmocytaire, le caractère familial de la maladie avec une transmission de type dominant. . Techniques de mise en évidence d’une immunoglobuline monoclonale entière ou d’une chaîne légère kappa ou lambda Elles ont changé : l’immunoélectrophorèse a été remplacée par l’immunofixation qui a une sensibilité supérieure. De plus, Il doit être réalisé dans tous les cas, même lorsque le diagnostic de variété est déjà suggéré avec une forte probabilité par le contexte, la clinique et les premiers examens. L’immunohistochimie permet d’étudier la fixation sur les dépôts amyloïdes d’anticorps dirigés contre la plupart des protéines amyloïdes connues. Pour la caractérisation des amyloses généralisées, il est nécessaire d’étudier les anticorps anti-protéine AA, anti-chaînes légères d’immunoglobuline j et k et anti-TTR, qui reconnaissent la majorité des dépôts amyloïdes (Fig. 2, 3). Les anticorps anti-protéine AA et anti-TTR du commerce peuvent être utilisés sur des prélèvements fixés, en immunoperoxydase [8]. En revanche, l’étude de la fixation des anticorps anti-chaînes légères d’immunoglobuline n’est fiable, en immunofluorescence, que sur des prélèvements congelés. En outre, même sur des prélèvements congelés, certaines chaînes légères
    • ¶ ne sont pas reconnues par les anticorps usuels. Dans de nombreux cas, l’interprétation est délicate. En particulier, il peut exister des faux positifs par adsorption non spécifique des anticorps par les dépôts amyloïdes. Les anticorps dirigés contre les protéines amyloïdes impliquées dans les formes plus rares d’amyloses principalement héréditaires (chaîne Aa du fibrinogène, apolipoprotéine AI, AII, lysozyme, gelsoline, LECT2) ne sont utiles que pour les laboratoires spécialisés. Tableau 1. Comment évaluer l’extension de l’amylose ? Examen clinique Examens complémentaires Rein systématiques Cœur Protéinurie, créatininémie, échographie Radiographie thoracique, électrocardiogramme, échographie cardiaque BNP on NT-pro BNP, troponines “ Tube digestif Foie Lorsque le diagnostic d’amylose est évoqué, une partie de la biopsie doit être congelée pour un examen immunohistochimique fiable avec les anticorps antichaînes légères d’immunoglobuline. Enzymes hépatiques, échographie Rate Point fort Électrophorèse des protides sériques Échographie, NFS Hémostase TP, TCA Surrénale Cortisol Examens complémentaires Cœur à discuter en fonction TD de la clinique Holter Manométrie, malabsorption Nerf Analyse génétique Elle permet le diagnostic des formes héréditaires et repose essentiellement sur la mise en évidence d’une mutation, le plus souvent ponctuelle, de la protéine amyloïde. Cette mutation est le plus souvent détectée sur l’acide désoxyribonucléique génomique, plus rarement par l’analyse de la protéine plasmatique. Analyse protéomique L’ensemble des données cliniques, histologiques, immunohistochimiques et génétiques permet dans la grande majorité des cas de déterminer avec un fort degré de certitude le type de l’amylose. Cependant, dans les cas où le diagnostic est indéterminé, des techniques d’analyse protéomique le peuvent exceptionnellement ; elles restent actuellement du domaine de la recherche. ■ Quelle est l’extension de l’amylose ? Parallèlement à l’enquête étiologique, il convient d’évaluer l’extension de l’amylose (Tableau 1). Cette démarche est d’abord clinique et comporte la réalisation de quelques examens complémentaires destinés à apprécier l’atteinte par l’amylose sur des données morphologiques ou fonctionnelles. Il n’est habituellement pas nécessaire de faire une biopsie de chaque organe suspect d’être lésé. Cela se discute au cas par cas, en particulier pour la biopsie rénale lorsque d’autres lésions que l’amylose sont possibles, notamment dans un contexte de maladie lymphocytaire B. . ■ Grandes formes d’amyloses Examen électrique Œil Fond d’œil, lampe à fente NFS : numération formule sanguine ; TP : taux de prothrombine ; TCA : temps de céphaline activateur ; TD : tube digestif ; BNP : brain natriuretic peptide. X). L’atteinte des organes suivants est aussi bien plus fréquente dans l’amylose AL que dans d’autres formes : os et articulation ; poumon ; atteinte ganglionnaire. Ailleurs, le diagnostic d’amylose AL est plus difficile au début, car les signes généraux sont au premier plan (asthénie, anorexie, amaigrissement) ou les signes d’atteinte d’organe peu spécifiques (dyspnée, hémorragie digestive, hépatomégalie, splénomégalie). C’est dans ces cas que le diagnostic est fait avec retard comme pour la plupart des maladies rares. La prise en charge de l’amylose AL a considérablement évolué au cours des dernières années, grâce à trois éléments : • la mesure des chaînes légères d’immunoglobulines libres dans le sérum qui non seulement a amélioré le diagnostic, mais aussi permet de suivre l’évolution de la réponse thérapeutique à court terme, essentielle pour le pronostic [9] ; • la découverte que les troponines et le brain natriuretic peptide (BNP), et sa fraction terminale NT-pro BNP, sont des bons marqueurs de l’atteinte cardiaque, et qu’ils ont un impact pronostique considérable [10] ; • le troisième progrès concerne la thérapeutique. Depuis le travail de Kyle en 1997, l’association melphalan-prednisone était le traitement de référence de l’amylose AL, mais le taux de réponse était faible et la survie globale médiocre [11]. Des traitements plus puissants ont ainsi été proposés, calqués sur les traitements du myélome. Actuellement, l’éventail thérapeutique va de l’association melphalan et dexaméthasone à un traitement intensif comprenant une autogreffe de cellule souche hématopoïétique [12, 13]. Les derniers médicaments utilisés dans le myélome, thalidomide et lénalidomide, bortezomib (un inhibiteur du protéasome), ont donné des résultats préliminaires très encourageants [14, 15]. Amylose AL C’est la plus fréquente des amyloses généralisées. Son incidence est estimée à dix cas par million d’habitants par an, aux États-Unis d’Amérique comme en France. Le diagnostic peut être facile lorsque sont présents plusieurs signes cliniques évocateurs comme : purpura facial en « lunettes » ; macroglossie ; syndrome du canal carpien ; syndrome néphrotique ; neuropathie sensitive et végétative ; syndrome hémorragique par déficit en facteur de la coagulation sanguine (facteur IX et “ Point fort Les marqueurs cardiaques (troponines et BNP), le dosage des chaînes légères d’immunoglobulines dans le sang et l’association melphalan-dexaméthasone ont transformé la prise en charge de l’amylose AL.
    • ¶ Amylose AA Amyloses localisées L’épidémiologie de l’amylose AA a changé. De façon générale, on perçoit une diminution de son incidence dans les pays occidentaux [16]. Les maladies inflammatoires chroniques restent la cause prédominante de l’amylose AA, mais certaines infections notamment respiratoires chroniques et des tumeurs, notamment la maladie de Castleman, sont aussi impliquées. La présentation clinique de l’amylose AA reste essentiellement rénale, et la recherche de protéinurie doit faire partie de la surveillance de toute maladie inflammatoire chronique. L’amylose AA est encore trop souvent détectée en présence d’une protéinurie de grande abondance. La mesure régulière de la protéine SAA, qui cumule les qualités de protéine de l’inflammation de cinétique similaire à celle de la CRP et de précurseur direct de la protéine amyloïde AA, a montré que la survenue de l’amylose au cours des maladies inflammatoires chroniques était proportionnée à l’intensité et à la durée de l’inflammation [17]. Le traitement de l’amylose AA est fondé sur la maîtrise de l’inflammation chronique. Il varie donc en fonction de la maladie inflammatoire. Les médicaments modernes de l’inflammation (notamment les biothérapies qui inhibent le tumor necrosis factor et l’interleukine 1) ont ainsi probablement un effet préventif sur la formation de l’amylose AA. Dans les cas où l’amylose est diagnostiquée en présence de signes cliniques, ces médicaments sont dans certains cas capables d’entraîner leur régression [18, 19]. De rares formes d’amyloses, essentiellement de nature immunoglobulinique et en rapport avec une prolifération plasmocytaire locale, sont localisées à certains organes : le bas appareil urinaire (vessie, urètre, uretère, pénis) et les voies aériennes supérieures (larynx et arbre trachéobronchique) [26, 27]. Amyloses héréditaires . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] Ce sont des maladies génétiques de transmission dominante autosomique, où la mutation ponctuelle porte sur la protéine amyloïde. Elles méritent d’être diagnostiquées de façon précise car leur traitement est spécifique, mais elles restent souvent confondues avec l’amylose AL [20]. La variété d’amylose héréditaire la plus fréquente est l’amylose de la transthyrétine ATTR qui existe aussi sans mutation sous la forme de l’amylose « sénile » [21, 22]. Les autres variétés d’amyloses héréditaires, toutes à tropisme rénal prédominant, sont les amyloses du fibrinogène (AFib), les amyloses des apolipoprotéines A1 et A2 (AApoA1 et AApoA2) et l’amylose du lysozyme (ALys) [23]. Plus que la distinction amylose AL/amylose AA, distinguer l’amylose AL des formes héréditaires et de l’amylose sénile de la transthyrétine constitue maintenant la difficulté diagnostique majeure des amyloses. [10] [11] [12] [13] [14] “ Point fort Les formes héréditaires d’amylose doivent être évoquées systématiquement pour ne pas être confondues avec l’amylose AL. [15] [16] [17] [18] Amylose sénile Elle était considérée encore récemment comme une entité essentiellement cardiaque, trouvée à l’autopsie chez les sujets de plus de 85 ans [24]. Elle est maintenant reconnue comme une cause d’insuffisance cardiaque et de syndrome du canal carpien chez des sujets âgés de plus de 65 ans [25]. Son diagnostic est rarement fait par la biopsie endomyocardique ; la preuve de l’amylose sénile peut être apportée par un prélèvement lors d’une intervention pour syndrome du canal carpien. [19] [20] [21] Grateau G, Benson MD, Delpech M. Les amyloses. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2000 (580p). Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, Ikeda S, Merlini G, Saraiva MJ, et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid 2010;17:101-4. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583-96. Noël LH. Amylose systémique : diagnostic en pratique. Nephrol Ther 2010;6:88-96. Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2011;86: 180-6. Picken MM. New insights into systemic amyloidosis: the importance of diagnosis of specific type. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007;16: 196-203. 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    • ¶ [22] Pitkanen P, Westermark P, Cornwell 3rd GG. Senile systemic amyloidosis. Am J Pathol 1984;117:391-9. [23] Benson MD. Ostertag revisited: the inherited systemic amyloidoses without neuropathy. Amyloid 2005;12:75-87. [24] Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T, Notkola IL, Sulkava R, Hardy J, et al. Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med 2008;40:232-9. [25] Ng B, Connors LH, Davidoff R, Skinner M, Falk RH. Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated amyloidosis. Arch Intern Med 2005;165:1425-9. [26] Paccalin M, Hachulla E, Cazalet C, Tricot L, Carreiro M, Rubi M, et al. Localized amyloidosis: a survey of 35 French cases. Amyloid 2005;12: 239-45. [27] Bartels H, Dikkers FG, van der Wal JE, Lokhorst HM, Hazenberg BP. Laryngeal amyloidosis: localized versus systemic disease and update on diagnosis and therapy. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;113:741-8. Pour en savoir plus National amyloidosis centre : www.ucl.ac.uk/medicine/amyloidosis/ nac/index.html. Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry. www.fapwtr.org. International Myeloma Foundation. http://myeloma.org/main.jsp. Groningen Unit for Amyloidosis Research and Development. http: //amyloid.nl/. Amylose infos : http://amylose.net/. Association française contre l’amylose : www.amylose.asso.fr. Association Leyla. http://www.leyla-asso.com/fr_association.php. http://amyloid.nl/. Centre de référence des amyloses AL : www.cr.amylose-al.fr. Centre de référence des neuropathies amyloïdes familiales : www.neuropathies-amyloides.fr.
    • Hémochromatoses et autres surcharges hépatiques en fer Y. Deugnier, F. Lainé, C. Le Lan, E. Bardou-Jacquet, A.-M. Jouanolle, P. Brissot Les surcharges en fer peuvent être génétiques ou acquises. Les surcharges génétiques sont rares. Elles se répartissent en (i) surcharges hémochromatosiques qui procèdent d’une même physiopathologie par un défaut de production ou d’action de l’hepcidine lié à une atteinte du gène de l’hepcidine ou d’un des gènes impliqués dans sa régulation (HFE, hémojuvéline, récepteur de la transferrine 2), présentent, de ce fait, un phénotype commun (surcharge des parenchymes, notamment hépatique, pancréatique et cardiaque, et augmentation de la saturation de la transferrine) et correspondent à un groupe d’affections largement dominé par l’hémochromatose HFE, elle-même quasi exclusivement liée à l’homozygotie pour la mutation C282Y ; et (ii) surcharges non hémochromatosiques liées à un trouble de la sortie cellulaire du fer par atteinte des gènes de la ferroportine ou de la céruloplasmine. Les surcharges acquises, bien plus fréquentes, sont le fait d’affections hématologiques (dysmyélopoïèses, porphyrie cutanée tardive), métaboliques (syndrome métabolique) ou hépatiques (virose C, maladie alcoolique du foie) impactant le métabolisme du fer. L’hyperferritinémie est le mode d’expression biologique le plus commun de l’excès de fer. Elle ne saurait toutefois être synonyme de surcharge en fer et, encore moins, d’hémochromatose. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) et les outils de génétique moléculaire en autorisent actuellement un diagnostic étiologique précis et non vulnérant. Les saignées demeurent le traitement de référence des hémochromatoses. Le recours à une chélation orale par le déférasirox permet de contrôler les surcharges d’origine hématologique. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Hémochromatose ; HFE ; Hepcidine ; Ferroportine ; Hyperferritinémie Plan ¶ Introduction 1 ¶ Surcharges génétiques Hémochromatoses Surcharges en fer non hémochromatosiques 2 2 6 ¶ Surcharges acquises Apport excessif en fer Syndrome métabolique Maladies chroniques du foie Maladies hématologiques 7 7 7 7 7 ¶ Diagnostic pratique Dosage de la ferritinémie Écarter une hyperferritinémie sans excès de fer Engager le diagnostic étiologique en fonction de la saturation de la transferrine 8 8 8 ¶ Conclusion 9 9 ■ Introduction Les noms de Trousseau (1865), Troisier (1871) et von Reckinghausen sont associés aux premières descriptions cliniques de l’hémochromatose. Sheldon (1935) fut le premier à émettre l’hypothèse d’un trouble inné du métabolisme du fer. Ce concept fut ensuite largement débattu jusqu’à la découverte, en 1975, par Simon et al., d’une association génique entre le gène . de l’hémochromatose et le locus HLA-A sur le bras court du chromosome 6 [1] puis la démonstration, par ces mêmes auteurs, du mode de transmission autosomique récessif de la maladie [2]. Il fallut attendre 1996 pour que Feder et al. [3] identifient le gène en cause et la mutation C282Y majoritairement impliquée. Notre connaissance du métabolisme du fer s’est ensuite considérablement enrichie avec la découverte de l’hepcidine, molécule clé de la régulation du fer systémique via son action sur la ferroportine, et l’identification de nombreux gènes impliqués dans l’homéostasie systémique et cellulaire du fer et sa pathologie [4]. Les surcharges en fer peuvent être génétiques ou acquises. Les surcharges génétiques (Tableau 1) sont rares. Elles se répartissent en : surcharges hémochromatosiques, qui procèdent d’une même physiopathologie par défaut de production ou d’action de l’hepcidine, présentent, de ce fait, un phénotype commun et correspondent à un groupe d’affections largement dominé par l’hémochromatose HFE ; et surcharges non hémochromatosiques dont la physiopathologie et le phénotype sont plus variés. Les surcharges acquises, bien plus fréquentes, sont le fait d’affections hématologiques, métaboliques ou hépatiques impactant le métabolisme du fer. Une telle classification demeure toutefois schématique, facteurs génétiques et acquis pouvant s’associer pour moduler l’expression clinicobiologique des surcharges en fer. L’hyperferritinémie est le mode d’expression biologique le plus commun de l’excès de fer. Elle ne saurait toutefois être synonyme de surcharge en fer et, encore moins, d’hémochromatose. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) et les
    • ¶ Tableau 1. Principales surcharges génétiques en fer. Surcharges génétiques en fer Type Gène (chromosome) Transmission Début HFE Récessive Adulte Saturation de la transferrine Principaux signes Augmentée ++ Articulations, foie (cirrhose, cancer) Augmentée Foie Surcharges hémochromatosiques Hémochromatoses de l’adulte 1 (6p21.3) 3 4B Hémochromatoses juvéniles 2A Récepteur de la transferrine 2 (7q22) Récessive Adulte SLC40A1 (ferroportine) Dominante Hémojuvéline Récessive ++ Adulte Adulte jeune (1p21) 2B Hepcidine (19q13.1) Augmentée ++ Augmentée ++ Récessive Adulte jeune Augmentée ++ Foie (surcharge hépatocytaire) Cœur, foie (cirrhose), glandes Cœur, foie (cirrhose), glandes Surcharges non hémochromatosiques Maladie de la ferroportine (aussi dénommée « hémochromatose de type 4 ») SLC40A1 (2q32) Dominante Adulte Normale ou peu élevée Foie (surcharge kupfférienne) A(hypo)céruloplasminémie Céruloplasmine (3q23q25) Récessive Adulte Normale ou abaissée Système nerveux central outils de génétique moléculaire qui procèdent des découvertes récentes en autorisent actuellement un diagnostic étiologique précis et non vulnérant. ■ Surcharges génétiques Hémochromatoses . Les hémochromatoses résultent d’une carence absolue ou relative en hepcidine par atteinte du gène même de l’hepcidine ou d’un des gènes impliqués dans la cascade moléculaire aboutissant à la synthèse de l’hepcidine. Cette carence est à l’origine d’une hyperabsorption digestive et d’une fuite macrophagique du fer, lesquelles conduisent à une hypersaturation de la transferrine par augmentation du fer plasmatique. Ainsi apparaît une forme particulière de fer circulant, le fer non lié à la transferrine (FNLT), qui est le responsable direct de la surcharge en raison de l’avidité des parenchymes à son égard [5]. Le phénotype hémochromatosique est donc caractérisé par une augmentation de la saturation de la transferrine et une surcharge parenchymateuse en fer de localisation essentiellement hépatique, endocrine et cardiaque. La quasi-totalité des tableaux hémochromatosiques sont le fait de l’atteinte du gène HFE, les hémochromatoses non HFE demeurant exceptionnelles (Tableau 1). Hémochromatose HFE Épidémiogénétique [6-18] La mutation C282Y (ou p.Cys282Tyr) du gène HFE est la mutation majoritairement en cause dans l’hémochromatose HFE. Dans les populations d’origine européenne, sa fréquence allélique moyenne est de 6,2 % avec de grandes disparités selon un gradient décroissant nord → sud et ouest → est (12,5 % en Irlande → 0 % en Europe du Sud). La prévalence de l’homozygotie C282Y qui en est déduite (0,38 %, soit 1 sur 260 individus) est nettement supérieure à celle de la maladie hémochromatosique, quel que soit le critère de définition phénotypique retenu. Une telle discordance témoigne de la faible pénétrance clinique de ce génotype. Cette dernière a été . récemment évaluée à 1 % chez les femmes et à 28 % chez les hommes dans une large cohorte australienne [19]. L’homozygotie C282Y apparaît donc comme une condition nécessaire mais non suffisante au développement d’une hémochromatose HFE, ce qui suggère l’existence de cofacteurs, génétiques ou acquis, susceptibles d’en moduler l’expressivité [20]. De tels cofacteurs peuvent impacter : • l’excès de fer lui-même en agissant sur la synthèse d’hepcidine comme certains polymorphismes géniques [21, 22] , la consommation d’alcool [23] ou le syndrome métabolique [24] ; • l’expression hépatique de la maladie comme les polymorphismes sur les gènes du transforming growth factor beta 1 [25], du toll-like receptor 4 [26], de la manganèse superoxide dismutase et de la myélopéroxydase [27], l’alcool [28] et le syndrome métabolique [29]. Dans les populations non caucasiennes, la mutation C282Y est exceptionnelle et toujours associée à l’haplotype caucasien ancestral, ce qui suggère qu’elle est apparue sur cet haplotype chez un individu d’Europe du Nord pour se diffuser ensuite aux autres régions du monde. Son apparition daterait de – 4 000 ans et renvoie donc plus au temps des Celtes qu’à celui des Vikings [30]. Le fait qu’en une si courte période la mutation C282Y soit devenue aussi fréquente indique qu’elle a pu conférer un avantage sélectif aux sujets atteints, soit en les protégeant de la carence en fer, soit en leur procurant une résistance particulière à quelque épidémie. Histoire naturelle et expression clinique Cinq stades peuvent être décrits à la maladie [31], plus dans le but d’aider à la prise en charge d’un patient donné que dans celui de documenter l’histoire naturelle de l’hémochromatose car, celle-ci n’étant pas linéaire, le passage d’un stade à l’autre n’est pas la règle (Fig. 1). Le stade 1 correspond à une simple prédisposition génétique, les stades 1 et 2 à une expression biologique sous forme d’une élévation de la saturation de la transferrine, soit isolée (stade 1), soit associée à une ferritinémie supérieure à 200 µg/l chez la femme et à 300 µg/l chez l’homme, et les stades 3 et 4 à une expression clinique susceptible d’engager soit le pronostic fonctionnel (stade 3 : asthénie, arthralgies, etc.), soit le pronostic vital (stade 4 : atteintes hépatique, endocrinienne, cardiaque, etc.). Quoi qu’il en soit, les formes peu exprimées sont aujourd’hui la règle en raison du
    • ¶ Homozygotie C282Y Hétérozygotie composite Autres génotypes HFE CHC Cardiopathie Diabète Cirrhose Arthropathie Asthénie Sat Tf Prédisposition génétique Stade 0 Ferritine Expression biochimique Stade 1 Stade 2 Expression clinique Stade 3 Stade 4 Excès de fer Lésions viscérales Régime (thé), alcool Surpoids Médicaments (IPP) Alcool, obésité, stéatose, etc. Sexe Digénisme (HFE/HJV/HAMP) Polymorphismes BMP, HAMP, etc. Polymorphismes TGF-β1, MnSOD Toll-like receptor, etc. Facteurs modificateurs Acquis Génétiques Figure 1. Histoire naturelle de l’hémochromatose HFE. BMP : bone morphogenic protein ; HAMP : human antimicrobial polypeptide = gène de l’hepcidine ; HJV : gène de l’hémojuvéline ; MnSOD : manganèse superoxide dismutase ; Sat Tf : saturation de la transferrine ; TGF : transforming growth factor ; CHC : carcinome hépatocellulaire ; IPP : inhibiteurs de la pompe à protons. caractère de plus en plus précoce du diagnostic lié à une meilleure connaissance de la maladie, à la fréquence des bilans biologiques systématiques et à la mise en œuvre des enquêtes familiales. Toute forme majeure d’hémochromatose chez un sujet homozygote C282Y doit faire rechercher un cofacteur acquis ou génétique de surexpression (Fig. 1). Atteinte hépatique [32]. Avant le stade de cirrhose, l’hépatomégalie est un signe commun. Elle prédomine volontiers en lobe gauche. La biologie hépatique est normale ou peu perturbée, l’anomalie la plus fréquente étant une augmentation, au maximum d’un facteur 3, du taux sérique des alanine aminotransférases (ALAT) chez près de la moitié des patients non cirrhotiques. En l’absence de cofacteurs hépatoxiques, le développement d’une cirrhose intervient pour des concentrations hépatiques en fer supérieures à 300 µmol/g [33, 34] . Il s’agit d’une fibrose annulaire qui respecte l’architecture vasculaire et dont la traduction se limite longtemps à une volumineuse hépatomégalie prédominant en lobe gauche et, dans deux tiers des cas, à une cytolyse modérée en ALAT. Cette cirrhose se complique rarement d’une insuffisance hépatocellulaire ou d’une hypertension portale, sauf en cas d’association à une autre cause de maladie chronique du foie [35]. Les homozygotes C282Y qui boivent plus de 60 g (voire 40 g) d’alcool pur par jour présentent un risque de cirrhose multiplié par un facteur 9 par rapport aux autres homozygotes [28]. La complication majeure de la cirrhose hémochromatosique demeure la survenue d’un cancer primitif du foie qui rend compte du décès de 30 % à 45 % des patients hémochromatosiques dans les séries les plus récentes [36]. Il s’agit, dans plus de 80 % des cas, d’un carcinome hépatocellulaire et, dans les autres cas, d’un cholangiocarcinome ou d’une tumeur mixte [37, 38] . Ces tumeurs n’ont pas de caractéristiques cliniques ou biologiques particulières. Le risque d’un patient cirrhotique de développer un cancer primitif du foie a été estimé 200 fois supérieur à celui de la population générale. Il persiste après la désaturation dès lors qu’une cirrhose est installée. Des facteurs de risque additionnels existent. Ce sont le sexe masculin, l’âge supérieur à 50 ans, les stigmates d’une infection virale B ou C et la présence, sur la biopsie initiale, de foyers hépatocytaires dépourvus de fer [39]. Plus de la moitié des patients qui présentent de tels foyers évoluent vers un carcinome hépatocellulaire [40]. Atteintes extrahépatiques. Signes généraux. La fatigue est un des premiers symptômes de la maladie. Elle concerne plus de la moitié des patients et motive fréquemment un bilan martial dans l’hypothèse d’une carence martiale. Dans ce contexte, l’augmentation des paramètres sériques en fer est souvent mal interprétée et le retard au diagnostic peut atteindre 10 ans [41]. Signes cutanéophanériens [42]. La mélanodermie, classiquement grisâtre, est un signe fréquent. Elle prédomine au niveau des zones découvertes, des organes génitaux et des cicatrices. Elle
    • ¶ serait liée plus à des dépôts mélaniques situés dans la basale de l’épiderme qu’à la présence de fer, laquelle n’est retrouvée qu’au niveau et autour des glandes sudoripares. Icthyose, leuconychie (coloration blanche des ongles), platonychie (aplatissement des ongles) voire koïlonychie (incurvation à type de creusement des ongles) sont des signes classiques de même qu’un aspect glabre chez l’homme. Atteinte articulaire [43]. Volontiers révélateurs, notamment chez la femme, les signes articulaires exposent, comme l’asthénie, à un retard diagnostique de plusieurs années [41] et engagent gravement le pronostic fonctionnel [44]. Selon les séries, leur prévalence varie de 28 % à 81 %. Les petites articulations distales sont particulièrement concernées et, notamment, les métacarpophalangiennes et les interphalangiennes proximales des deuxièmes et troisièmes doigts dont l’atteinte se traduit par le signe évocateur de la poignée de main douloureuse. D’autres articulations peuvent être touchées dont les poignets, les chevilles et, plus rarement, les hanches, les genoux et les épaules. Les symptômes consistent en des arthralgies de rythme plutôt inflammatoire, évoluant par poussées avec, dans 5 % à 10 % des cas, des accès aigus pseudogoutteux correspondant à la précipitation de cristaux de pyrophosphate de calcium. Dans les formes évoluées, les articulations sont déformées et l’impotence fonctionnelle peut devenir majeure. Radiologiquement, diminution de l’espace articulaire, ostéopathie sous-chondrale kystique, sclérose, ostéophytose s’associent diversement. Des lésions de chondrocalcinose sont présentes dans 4 % à 38 % des cas. Bien qu’il ait été démontré que le fer accélère la nucléation des cristaux de pyrophosphate de calcium et inhibe leur dégradation, la physiopathologie de l’atteinte articulaire de l’hémochromatose demeure mystérieuse d’autant que : • il n’y a aucun parallélisme entre son intensité et l’importance de la surcharge ; • les phlébotomies ont peu d’impact sur son évolution. L’intervention d’autres facteurs, notamment génétiques, est donc soupçonnée dont une anomalie du métabolisme de la parathormone [45]. Atteinte osseuse [46]. Il s’agit d’une ostéopénie fréquente et, en règle, latente qui : • est responsable de fractures rachidiennes, le plus souvent asymptomatiques, chez 2 % à 18 % des patients ; • s’inscrit au-dessous du seuil ostéodensitométrique fracturaire dans 9 % à 45 % des cas [47]. Il est difficile de faire la part de la surcharge en fer, de l’hépatopathie et de l’hypogonadisme dans son développement. Atteintes endocriniennes. Dominées par le diabète et l’atteinte hypophysaire, elles témoignent toujours d’une affection évoluée. On distingue : • le diabète [48], qui n’est plus présent que dans moins de 20 % des cas au moment du diagnostic et révélateur dans moins de 2 % des cas. C’est un élément pronostique indépendant majeur de la maladie, la survie des hémochromatosiques diabétiques étant clairement amputée alors que celle des sujets hémochromatosiques non diabétiques est quasi identique à celle de la population générale. Son mécanisme est double par insulinorésistance d’origine hépatique et, à un moindre degré, musculaire et par insulinopénie secondaire à la destruction des cellules bêta pancréatiques par la surcharge. L’intervention de facteurs additionnels, en particulier génétiques, reste discutée ; • l’atteinte antéhypophysaire [49], qui se traduit principalement par un hypogonadisme qui, chez l’homme, est présent dans 12 % à 38 % des cas au moment du diagnostic et s’exprime, cliniquement, par une diminution de la libido, voire une impuissance, une atrophie testiculaire et une dépilation et, biologiquement, par une diminution de la testostéronémie. Les cas de panhypopituitarisme, d’hypothyroïdie, d’hyposécrétion de human growth hormone (HGH) et d’insuffisance surrénalienne attribuables à l’hémochromatose HFE demeurent exceptionnels. Atteinte cardiaque [50]. L’atteinte cardiaque est rare. Dans ses formes évoluées, elle se traduit par : • des troubles du rythme cardiaque à type de fibrillation auriculaire, de tachycardie supraventriculaire paroxystique, de flutter auriculaire ou de bloc auriculoventriculaire ; • une insuffisance cardiaque congestive avec gros cœur radiologique, dysfonction systolique globale en échocardiographie et hyposignal cardiaque en IRM. Le plus souvent, elle se limite à des anomalies échocardiographiques associant hyperéchogénicité cardiaque, augmentation de volume du ventricule gauche sans épaississement pariétal et diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Diagnostic Suspecté devant la perturbation du bilan martial sérique et, plus particulièrement, une augmentation de la saturation de la transferrine, le diagnostic d’hémochromatose est à présent facilement posé par la recherche de la mutation C282Y. Bilan martial sérique. Sidérémie et saturation de la transferrine. Une sidérémie supérieure à 30 µmol/l et une saturation de la transferrine au-delà de 50 % sont la règle au cours de l’hémochromatose. Il s’y associe une hypotransferrinémie de l’ordre de 1,5 à 1,9 g/l. Dans les formes les plus exprimées, la sidérémie excède volontiers 35 µmol/l alors que la saturation de la transferrine est rapidement totale. Il faut toutefois connaître : • les importantes variations circadiennes de ces paramètres dont le taux est maximum le matin et décroît, parfois de plus de 30 %, au fil de la journée [51] ; • la possibilité de faux négatifs en cas de syndrome inflammatoire [52] ou de syndrome métabolique [24] associé ; • les fréquents faux positifs en rapport avec une lyse cellulaire (cytolyse hépatique, hémolyse, myolyse, etc.) et/ou une maladie hépatique (élévation de la saturation de la transferrine par déficit de synthèse hépatique de la transferrine). La saturation de la transferrine n’en demeure pas moins le meilleur test d’orientation diagnostique. À tel point qu’en l’absence de syndrome inflammatoire et hors la situation d’un dépistage systématique, la normalité de la saturation de la transferrine permet d’écarter le diagnostic avec une quasicertitude [6, 52]. Ferritinémie. Le taux de ferritine sérique est bien corrélé au stock en fer de l’organisme. Au cours de l’hémochromatose, il dépasse volontiers 500 µg/l chez la femme et 1 000 µg/l chez l’homme. Il peut cependant être normal dans les formes non ou faiblement surchargées. Les faux positifs de ce dosage sont fréquents : consommation excessive d’alcool, syndrome polymétabolique, lyse cellulaire, syndrome inflammatoire et syndromes d’activation macrophagique, tumeurs, thésaurismoses macrophagiques (maladie de Gaucher) et mutations sur le gène de la L ferritine avec ou sans cataracte associée [53]. Autres tests sériques. Le dosage du récepteur soluble de la transferrine qui donne un reflet fidèle du stock martial, notamment en cas de syndrome inflammatoire associé, est exceptionnellement utile à la prise en charge de l’hémochromatosique. Les dosages du fer non lié à la transferrine et de sa forme potentiellement toxique, le labile plasma iron (LPI), qui apparaît lorsque la saturation de la transferrine excède 75 %, demeurent du domaine de la recherche clinique [54]. Recherche de la mutation C282Y. En situation de suspicion de surcharge en fer, cette recherche est indiquée si – et seulement si – la saturation de la transferrine est élevée. Elle implique l’obtention d’un consentement écrit et la délivrance du résultat par le médecin prescripteur. Le test repose sur une polymerase chain reaction (PCR) qui, lorsque les amorces sont correctement choisies et les conditions techniques – notamment de température – respectées, conduit à un résultat très fiable [55]. L’homozygotie C282Y permet d’affirmer le diagnostic d’hémochromatose HFE.
    • ¶ Bilan préthérapeutique Le diagnostic d’hémochromatose HFE implique la réalisation d’un bilan préthérapeutique comportant : • un examen clinique allant à la recherche des diverses manifestations de la maladie ; • une détermination de la glycémie à jeun ; • un électrocardiogramme. D’autres examens peuvent s’avérer nécessaires en fonction du contexte. Biopsie hépatique. Chez l’homozygote C282Y, la biopsie hépatique n’a plus d’intérêt que pronostique dans le but d’identifier une éventuelle cirrhose dont la présence modifierait la prise en charge ultérieure en raison du risque de carcinome hépatocellulaire qui lui est associé. Il a été démontré [56] que les homozygotes C282Y, dont le foie n’était pas augmenté de volume, la ferritinémie inférieure à 1 000 µg/l et les aspartate aminotransférases (ASAT) normales, n’avaient jamais de fibrose en pont ni de cirrhose. La biopsie hépatique est donc réservée à ceux qui ne réunissent pas ces trois critères et dont la moitié s’avère présenter une cirrhose (ou une fibrose en pont). Il est vraisemblable que, dans un proche avenir, la validation de marqueurs biochimiques, tel le dosage sérique de l’acide hyaluronique [57] ou physiques, telle l’élastométrie, conduira à réduire davantage l’indication de la biopsie hépatique chez l’hémochromatosique. Imagerie par résonance magnétique hépatique. La quantification exacte de la charge hépatique en fer n’est plus une nécessité chez l’homozygote C282Y, sauf : • en présence de cofacteurs susceptibles de majorer la ferritinémie afin d’affirmer la réalité de la surcharge ; • en cas de surcharge massive chez un sujet de plus de 45 ans afin de dépister un éventuel nodule dépourvu de fer (et donc en hypersignal relatif) de caractère (pré)-néoplasique [58]. Ostéodensitométrie osseuse. En raison de la fréquence de l’ostéoporose au cours de l’hémochromatose, il est recommandé de réaliser une ostéodensitométrie osseuse chez les sujets hémochromatosiques, notamment les femmes de plus de 40 ans. Autres examens. Les autres examens (dosage sérique de la testostérone, échocardiographie, radiographies articulaires, etc.) ne sont envisagés qu’en cas de symptomatologie d’appel. Traitement [59] Traitement de la surcharge. Phlébotomies. Elles demeurent le traitement de référence de l’hémochromatose, car elles sont bien tolérées et efficaces. La conduite à tenir est la suivante. Il s’agit de phlébotomies de 5 à 7 ml/kg (sans dépasser 550 ml par saignée). Elles sont hebdomadaires dans une première phase, dite d’attaque, de déplétion ou d’induction, jusqu’à l’obtention d’une ferritinémie inférieure à 50 µg/l. Cette phase peut durer de quelques semaines à plus de 2 ans, en fonction de l’importance de la surcharge initiale. Elle doit être suivie d’une phase d’entretien qui dure à vie et consiste en des soustractions dont le rythme est individualisé de façon à maintenir la ferritinémie inférieure à 50 µg/l. Une phlébotomie tous les mois à tous les 4 mois suffit alors, sachant que : • pendant la grossesse, le traitement est suspendu ; • au moment de la ménopause, le rythme et/ou le volume des phlébotomies doivent être ajustés aux nouvelles conditions physiologiques ; • chez les sujets âgés, il est d’usage de réduire le volume unitaire des soustractions à 200-250 ml. Concernant les indications, la mise en œuvre du traitement déplétif est recommandée dès lors que la ferritinémie excède 200 µg/l chez la femme et 300 µg/l chez l’homme. Jusqu’à ces seuils, il est possible de se contenter d’une simple surveillance. La tolérance est en règle excellente pour peu que l’on varie les points de ponction et que l’on prenne soin de faire abondamment boire le sujet à chaque phlébotomie. Elle est suivie par la prise de la pression artérielle avant et après chaque soustraction sanguine et une numération-formule sanguine mensuelle ou bimensuelle pendant la phase de déplétion et avant chaque saignée pendant la phase d’entretien. Une hémoglobinémie inférieure ou égale à 11 g/dl contre-indique la soustraction sanguine. L’efficacité est suivie sur l’évolution de la ferritinémie, demandée tous les mois en début de traitement d’attaque, puis toutes les deux saignées lorsque ce taux est passé au-dessous de 300 µg/l chez l’homme ou 200 µg/l chez la femme. Les résultats sont les suivants : • vis-à-vis de la survie, il est clairement démontré que les sujets diagnostiqués et traités avant le stade des complications viscérales (cirrhose, cardiomyopathie et diabète) ont une espérance de vie identique à celle de la population générale [60] ; • vis-à-vis des atteintes viscérales, l’asthénie et la mélanodermie s’atténuent progressivement pour disparaître [42]. L’hépatomégalie et la cytolyse régressent de même que, lorsqu’elles existent, les varices œsophagiennes [35] . Une régression de la fibrose d’au moins deux stades Métavir sous traitement déplétif a été récemment rapportée chez deux tiers des homozygotes présentant une fibrose stade 3 et un tiers des homozygotes présentant une cirrhose sur leur biopsie initiale [61]. La question reste toutefois posée du risque résiduel de cancer du foie chez ces patients. L’atteinte cardiaque répond particulièrement bien au traitement déplétif et n’est pas, bien au contraire, une contre-indication à des phlébotomies volumineuses et rapprochées [50]. Les manifestations articulaires sont peu influencées par les phlébotomies et, une fois déclarées, paraissent évoluer pour leur propre compte. Il en va de même pour le diabète insulinorequérant alors que, dans 50 % des cas, les troubles mineurs de la glycorégulation régressent avec l’élimination de la surcharge [48]. Quant à l’hypogonadisme, il s’améliore rarement sous l’effet des seules phlébotomies [49]. Concernant les mesures associées, il n’est pas certain qu’un régime pauvre en fer soit, à long terme, bénéfique. La consommation de thé qui réduit l’absorption intestinale de fer peut être conseillée, car elle permettrait l’espacement des phlébotomies [62]. La constatation d’une macrocytose peut motiver la mise sous acide folique. Traitement des complications. Complications hépatiques. Leurs traitements sont les mêmes que dans toute hépatopathie chronique. Un sevrage total en boissons alcoolisées pendant la phase initiale de déplétion est recommandé, mais rien n’indique que, par la suite et en l’absence de fibrose, la reprise d’une consommation raisonnable soit préjudiciable. La transplantation hépatique peut être indiquée en cas : • de maladie hépatique terminale, le plus souvent alors dans le cadre d’une hémochromatose compliquée d’alcoolisme ou d’une infection virale ; • d’un carcinome découvert lors du dépistage systématique mis en place chez tout patient cirrhotique. La survie posttransplantation de ces sujets pourrait être inférieure à celle des patients transplantés pour une autre cause de maladie du foie, les décès intervenant surtout par complications cardiovasculaires et infectieuses, surtout lorsque le traitement déplétif n’a pas été entrepris avant le remplacement hépatique [63-65]. Complications extrahépatiques. Les complications extrahépatiques réclament une prise en charge classique. Certaines précautions doivent toutefois être prises. La supplémentation vitaminique C doit être évitée en début de traitement déplétif dans la mesure où elle pourrait précipiter une décompensation cardiaque en mobilisant le fer de façon massive. Le traitement de l’hypogonadisme peut faire appel aux androgènes dès lors que leur administration se fait par voie transcutanée et à doses physiologiques, les autres formes d’androgénothérapie étant suspectées d’aggraver le risque de cancer hépatique. Dépistage [66] Dépistage familial. La maladie est transmise selon un mode autosomique récessif. Un sujet malade (= homozygote) naît donc, le plus souvent, du mariage entre deux hétérozygotes.
    • ¶ Toutefois, en raison de la fréquence de la mutation au sein de la population générale, les mariages entre un hétérozygote et un homozygote ne sont pas rares (transmission pseudodominante). Sujets concernés et modalités. Adultes apparentés au premier degré (c’est-à-dire parents, fratrie et descendants). Le dépistage doit être phénotypique (à savoir recherche de signes cliniques et biologiques de surcharge en fer) et, si possible, génotypique (à savoir recherche de la mutation C282Y, laquelle est maintenant, dans ce cadre, remboursée par la Sécurité sociale). En effet, d’une part, les anomalies du bilan martial sont fréquentes en dehors de l’hémochromatose et, d’autre part, l’expressivité de la maladie est très variable, notamment chez la femme non ménopausée qui, dans 30 % des cas, a une saturation de la transferrine encore normale, voire basse. Le risque est donc, d’un côté, d’attribuer à tort à une hémochromatose des perturbations clinicobiologiques d’une autre nature et, de l’autre, de faussement rassurer un(e) authentique homozygote. D’après la loi française, seul le probant est habilité à contacter ses apparentés pour les engager à bénéficier d’un dépistage. C’est dire l’importance de sa bonne information initiale sur la maladie, son traitement et l’enjeu d’un diagnostic précoce. Le rôle du médecin qui a en charge la procédure est bien évidemment primordial. Concernant les enfants du probant, il est recommandé soit d’attendre l’âge de 18 ans pour engager le dépistage (l’hémochromatose HFE est une affection de l’âge adulte), soit de proposer une recherche de la mutation C282Y au conjoint afin de préciser leur risque d’être homozygotes. Conséquences thérapeutiques. On distingue : • l’homozygotie C282Y. Les recommandations édictées en France sous l’égide de la Haute Autorité de santé rejoignent celles émises aux États-Unis et en Europe. Si la ferritinémie est inférieure à 200 µg/l chez la femme ou 300 µg/l chez l’homme, une simple surveillance est proposée, tous les 3 ans, tant que la saturation de la transferrine demeure normale, puis tous les ans lorsqu’elle est augmentée. Au-delà de ces taux, un traitement déplétif est mis en œuvre ; • l’hétérozygotie C282Y. En l’absence d’anomalie du bilan martial, le sujet peut être rassuré et libéré de toute surveillance, car il n’est pas à risque de développer une hémochromatose-maladie. En cas d’élévation de la saturation de la transferrine et/ou de la ferritinémie, un bilan diagnostique est mis en œuvre qui peut déboucher sur le diagnostic d’hétérozygotie composite ou de surcharge non hémochromatosique. En cas d’hétérozygotie composite, un court programme de phlébotomies peut être engagé et suivi d’une simple surveillance. Le génotypage du conjoint est souhaitable de façon à dépister un éventuel risque d’homozygotie dans la descendance ; • l’absence de mutation C282Y. Si le bilan martial est normal, le sujet doit être rassuré et libéré de toute surveillance. En cas d’élévation de la saturation de la transferrine et/ou de la ferritinémie, un bilan diagnostique est mis en œuvre. Dépistage de masse. L’hémochromatose répond aux critères qui sont habituellement retenus pour justifier un dépistage systématique : forte prévalence de l’anomalie génétique qui la sous-tend, longue phase présymptomatique, gravité potentielle, disposition d’outils diagnostiques non vulnérants et performants, existence d’un traitement efficace et rapport coûtbénéfice avantageux des stratégies de dépistage phénotypique jusqu’à présent testées. À ce jour, aucun pays n’a toutefois mis en œuvre un tel dépistage, les réticences tenant, outre aux aspects économiques et logistiques du problème, à la crainte d’un impact psychosocial négatif (risque de discrimination génétique), à la faible pénétrance de la maladie et à la difficulté de choisir entre les stratégies phénotypique et génotypique. Les recommandations actuelles sont : • de diffuser auprès du public et des médecins une large information sur les signes précoces de la maladie ; • d’effectuer, à la moindre suspicion, un dosage de la saturation de la transferrine ; • de mener à bien l’enquête dans la famille de tout probant. Hémochromatoses non HFE [67] Hémochromatoses de l’adulte L’atteinte du gène du récepteur 2 de la transferrine induit un tableau tout à fait superposable à celui de l’hémochromatose HFE [68, 69] en lien avec une hypohepcidinémie non stimulable par l’apport de fer [70]. Certaines formes exceptionnelles de maladie de la ferroportine (cf. ci-après), au cours desquelles la mutation du gène de la ferroportine rend la protéine insensible à l’action de l’hepcidine, créent les conditions d’un relargage massif de fer dans le secteur plasmatique et résultent en un tableau hémochromatosique parfois sévère [71]. Hémochromatoses juvéniles Transmises sur un mode autosomique récessif, les hémochromatoses juvéniles s’expriment, parfois bruyamment, chez l’adolescent ou le jeune adulte, par une insuffisance gonadotrope, une insuffisance cardiaque et une cirrhose qui, en règle, répondent bien à un vigoureux traitement par phlébotomies éventuellement associé à une chélation. Sur le plan génétique, on en distingue deux types, l’un lié à l’atteinte du gène de l’hepcidine [72] et l’autre secondaire à celle du gène de l’hémojuvéline [73]. Hémochromatoses infantiles Concernant les types d’(hypo-)transferrinémie héréditaire [74], une dizaine de cas en ont été rapportés. La carence en transferrine est responsable d’une surcharge parenchymateuse en fer et d’une anémie hypochrome et microcytaire nécessitant des transfusions qui aggravent la surcharge. Plusieurs mutations/ polymorphismes ont été décrites comme potentiellement en cause dans cette affection pour laquelle on dispose d’un modèle murin. Quant à l’hémochromatose néonatale [75], il s’agit d’un cadre hétérogène caractérisé par une hépatite congénitale responsable d’une insuffisance hépatique précoce et associée à une surcharge en fer hépatique et extrahépatique massive. La cause en serait une allo-immunisation maternelle et non une anomalie primitive du métabolisme du fer. Surcharges en fer non hémochromatosiques Les surcharges en fer non hémochromatosiques sont le fait de troubles héréditaires du métabolisme du fer et de surcharges acquises dites secondaires. Troubles héréditaires du métabolisme du fer Les troubles héréditaires du métabolisme du fer sont liés à une anomalie de l’excrétion cellulaire du fer. Maladie de la ferroportine . La ferroportine assure la sortie cellulaire du fer. Elle est particulièrement abondante au niveau des macrophages. L’hepcidine en règle l’activité en en modulant l’internalisation. Deux formes de surcharge en fer liées à l’atteinte du gène de la ferroportine sont décrites, toutes deux de transmission autosomique dominante [76, 77]. La forme A, la moins exceptionnelle, résulte d’une altération de la fonction d’excrétion de la ferroportine. Elle est à l’origine d’une surcharge caractérisée par : • l’absence ou la pauvreté de son expression clinique ; • une hyperferritinémie avec saturation de la transferrine normale ou peu augmentée ; • la prédominance macrophagique des dépôts sidériques expliquant l’hyposignal splénique en IRM [78] ; • parfois, une moins bonne tolérance des saignées que dans l’hémochromatose HFE. La forme B qui résulte en un tableau typique d’hémochromatose a été évoquée plus haut [71].
    • ¶ Acéruloplasminémie héréditaire Cette affection autosomique récessive est responsable d’un déficit en céruloplasmine, lequel est à l’origine du blocage de l’oxydation du fer, donc de sa sortie cellulaire. Il en résulte une surcharge parenchymateuse en fer touchant le foie [79] , le pancréas (diabète) et le système nerveux central (rétinite pigmentaire, syndrome extrapyramidal et troubles des fonctions supérieures jusqu’à la démence [80]). Biologiquement, la maladie réalise un tableau d’hyperferritinémie à fer sérique et saturation de la transferrine bas, associé à un effondrement de la céruloplasminémie. Elle se révèle à l’âge adulte, généralement par un tableau neurologique et/ou un diabète. Les soustractions sanguines induisent rapidement une anémie, si bien que le seul espoir thérapeutique réside dans l’administration d’un chélateur du fer [79]. Une forme dégradée de la maladie a été décrite sous le terme d’hypocéruloplasminémie héréditaire [81]. ■ Surcharges acquises Apport excessif en fer L’apport régulier et prolongé de fer peut être responsable d’une surcharge viscérale en fer comme cela a été démontré chez des coureurs cyclistes professionnels massivement supplémentés en fer [82]. Syndrome métabolique Décrite chez des sujets non alcooliques d’âge mûr, essentiellement masculins [83, 84], l’hépatosidérose dysmétabolique est définie par l’association : • d’une surcharge hépatique en fer inexpliquée ; • d’un contexte dysmétabolique associant surpoids (avec répartition androïde des graisses) et/ou hypertension artérielle et/ou dyslipidémie (hypertriglycéridémie, essentiellement) et/ou intolérance aux hydrates de carbone, voire diabète non insulinodépendant. La biologie fonctionnelle hépatique est normale ou peu perturbée (hyper-cGT isolée ou associée à une discret courant cytolytique en ALAT). L’hyperferritinémie est souvent plus importante que ne le voudrait la seule surcharge, laquelle est, en règle, discrète (de l’ordre de 100 µmol/g). Histologiquement, il s’agit d’une surcharge mixte, hépatocytaire et mésenchymateuse, avec prédominance périportale de sa composante parenchymateuse [85]. Dans la moitié des cas coexiste une stéatose, voire une hépatite stéatosique et, dans 10 % à 15 % des cas, une fibrose en pont ou une cirrhose. Les mutations HFE ne semblent pas en cause bien que la prévalence de l’hétérozygotie composite C282Y-H63D soit augmentée chez ces patients [86] . Un traitement déplétif est d’ordinaire engagé après démonstration de la réalité de la surcharge par la biopsie ou l’IRM et la désaturation obtenue rapidement après la soustraction de 1,5 à 3 g de fer par des saignées espacées de 10 à 15 jours [87]. Le mécanisme de la surcharge est encore mal compris mais un trouble primitif de la synthèse de l’hepcidine apparaît peu vraisemblable [88]. Maladies chroniques du foie [89] Hépatopathies non cirrhotiques Au cours des hépatopathies non cirrhotiques, l’hyperferritinémie et, à moindre degré, l’élévation de la sidérémie et de la saturation de la transferrine sont fréquentes. Ces anomalies témoignent, en règle, de la seule activité nécroticoinflammatoire quelle qu’en soit la cause mais aussi, parfois, d’une authentique surcharge en fer. Celle-ci est alors modérée (de l’ordre de 100 µmol/g) et mixte, hépatocytaire et kupfférienne. À son origine est évoquée, tout au moins pour ce qui concerne l’alcool [90] et le virus de l’hépatite C [91], une inhibition de la synthèse d’hepcidine par le facteur causal de l’hépatopathie. L’effet aggravant de la surcharge vis-à-vis de l’évolution de la maladie, et notamment de la fibrose, est possible, mais non clairement démontré. La déplétion martiale n’améliore pas la réponse prolongée au traitement antiviral dans l’hépatite C chronique, mais la ferritinémie est un facteur prédictif indépendant de cette réponse [92]. Cirrhose Toute cirrhose est susceptible de se compliquer d’une surcharge en fer progressive jusqu’à en imposer, à un stade évolué de la maladie, pour une hémochromatose [93-95]. Cette surcharge est en effet essentiellement parenchymateuse mais, contrairement à celle de l’hémochromatose, elle se distribue de façon très hétérogène d’un nodule à l’autre et respecte le tissu fibreux, les vaisseaux et les canaux biliaires. Les mutations HFE n’ont pas d’implication significative dans la constitution de ce type de surcharge [96] dont le mécanisme ferait plutôt intervenir, outre l’étiologie de la cirrhose (cf. ci-dessus), une moindre synthèse de la transferrine et de l’hepcidine par insuffisance hépatocellulaire [97] et l’augmentation du fer non lié à la transferrine qui en résulte [54]. L’excès hépatique de fer serait un facteur de risque indépendant de survenue du carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant une cirrhose alcoolique et/ou liée au syndrome métabolique, mais non chez les malades ayant une cirrhose virale C [98]. Maladies hématologiques Porphyrie cutanée tardive [89] La porphyrie cutanée tardive (PCT) est liée à une diminution de l’activité de l’uroporphyrinogène décarboxylase. Cette enzyme de la chaîne de synthèse de l’hème est inactivée de façon réversible par un processus fer-dépendant. La PCT est marquée par des signes cutanés à type de photosensibilité, de fragilité épidermique et de bullose. L’expression clinique de la maladie requiert l’intervention de cofacteurs tels l’alcool, la prise d’œstrogènes, une hépatopathie ou le fer. De fait, une hépatosidérose mixte et, en règle, peu marquée est retrouvée dans 60 % à 70 % des cas de PCT. Les mutations HFE semblent conférer une susceptibilité particulière vis-à-vis de la PCT sans qu’une relation entre l’une et/ou l’autre des mutations et la charge hépatique en fer n’ait pu être démontrée. Une dysrégulation de la synthèse d’hepcidine pourrait toutefois être en cause dans la genèse de l’excès hépatique de fer [99]. Quoi qu’il en soit, la déplétion martiale par soustractions sanguines régulières conduit à l’extinction des manifestations cutanées de la maladie, même chez les patients indemnes de surcharge hépatique en fer. Dysérythropoïèses Les dysérythropoïèses – quelle qu’en soit la cause (thalassémies, anémies sidéroblastiques héréditaires ou acquises, anémie dysérythropoïétique congénitale) – peuvent induire, avant toute transfusion, une surcharge en fer par diminution de la synthèse d’hepcidine en lien avec la production médullaire de growth differentiation factor 15 [100]. Ce type de surcharge mime biologiquement et histologiquement l’hémochromatose, si bien que le diagnostic n’en est parfois fait que devant l’apparition d’une anémie après quelques soustractions sanguines. La responsabilité des mutations HFE dans sa constitution n’est pas patente. Le plus souvent, le diagnostic hématologique est connu et le patient traité par transfusions quand se démasque le problème de la surcharge en fer. Au cours de la thalassémie majeure qui demeure la cause la plus fréquente de surcharge secondaire en fer, l’hyperabsorption de fer et les besoins transfusionnels (en moyenne 200 à 300 ml/kg par jour, soit 0,25 à 0,40 mg de fer/kg par jour) concourent à la constitution précoce de la surcharge. Celle-ci se manifeste par une hépatomégalie avec fibrose puis cirrhose, un retard de croissance et une cardiomyopathie, cause principale du décès de ces jeunes patients. Tous les marqueurs sériques de charge en fer sont augmentés. Le traitement repose sur des mesures diététiques visant à limiter l’apport
    • ¶ et l’absorption du fer (consommation de thé) et, surtout, les chélateurs, au premier rang desquels le déférasirox administrable per os et d’efficacité équivalente à celle de la déféroxamine. Lyses cellulaires Toute cytolyse, quelle qu’en soit l’origine, hépatique, musculaire, et, à un moindre degré, globulaire rouge ou médullaire, s’accompagne d’une élévation de la ferritinémie proportionnelle à l’importance de la destruction cellulaire. L’interprétation d’une hyperferritinémie nécessite donc de disposer également d’un dosage des taux sériques des ASAT (muscle et foie) et des ALAT (foie) ainsi que d’une numération sanguine. ■ Diagnostic pratique (Fig. 2) Dosage de la ferritinémie Consommation excessive d’alcool Il faut réaliser un dosage de la ferritinémie qui, normale ou diminuée, permet d’écarter toute suspicion de surcharge en fer. L’alcool est susceptible d’augmenter la ferritinémie par un mécanisme direct d’induction de sa synthèse et par deux mécanismes indirects, l’un par toxicité cellulaire (cytolyse) et l’autre par diminution de la production d’hepcidine. La détermination précise de la consommation quotidienne d’alcool fait donc partie de l’enquête étiologique d’une hyperferritinémie. Lorsque cette consommation est excessive, il convient d’effectuer un test de sevrage, dans la mesure où cela s’avère possible : la ferritinémie diminue significativement, voire se normalise dans les 15 jours qui suivent l’arrêt de l’alcool. Écarter une hyperferritinémie sans excès de fer Causes prédominantes Quatre causes, parfois intriquées, prédominent. Il convient de les considérer avant toute autre démarche car, du fait de leur extrême prévalence dans la population générale, elles rendent compte de la quasi-totalité des cas d’hyperferritinémie identifiés dans le cadre d’un bilan systématique. Syndrome métabolique Une hyperferritinémie – en règle modérée, c’est-à-dire de l’ordre de 500 µg/l – est fréquente au cours du syndrome métabolique. Son taux est proportionnel au degré d’insulinorésistance. L’interprétation d’une hyperferritinémie nécessite donc une bonne connaissance du terrain métabolique (indice de masse corporelle, tour de taille, pression artérielle, bilans lipidique et glucidique, etc.). Cette hyperferritinémie s’associe, dans la moitié des cas, à une stéatose ou à une stéatohépatite responsables d’une hyperéchogénécité hépatique. Syndrome inflammatoire Toute inflammation, qu’elle soit générale ou tissulaire, est susceptible d’élever la ferritinémie parfois de façon majeure comme dans le syndrome d’activation macrophagique ou la maladie de Still. Dans cette situation, sidérémie et saturation de la transferrine sont habituellement diminuées et la C reactive protein (CRP) augmentée. Hyperferritinémie Alcool Inflammation Cytolyse Dysmétabolisme SAT Tf SAT > 45 % (× 2) SAT < 45 % HFE IRM Biopsie du foie Homozygotie C282Y CHF augmentée C282Y/H63D Cirrhose Dysmyélopoïèse Hémochromatose HFE Autres génotypes HSD Alcool Hémochromatose non HFE Mutations HFE rares Ferroportine Céruloplasmine CHF normale L ferritine Figure 2. Arbre décisionnel. Algorithme diagnostique des hyperferritinémies. CHF : concentration hépatique en fer ; HSD : hépatosidérose dysmétabolique ; SAT Tf : saturation de la transferrine.
    • ¶ ■ Conclusion Autres causes possibles Les autres causes d’hyperferritinémie sans surcharge en fer sont plus rares et d’identification aisée du fait de leur contexte clinique : hyperthyroïdie, pathologie cancéreuse connue, thésaurismose (maladie de Gaucher) ou mutation du gène de la L ferritine avec cataracte, etc. Un examen clinique complet prenant notamment en compte les paramètres biométriques, l’appréciation correcte de la consommation d’alcool et la prescription de quelques examens biologiques simples (NFS, ASAT, ALAT, CRP, saturation de la transferrine, etc.) permettent le diagnostic étiologique de la plupart des cas d’hyperferritinémie, lesquels, au quotidien, relèvent rarement d’une hémochromatose HFE et exceptionnellement d’une autre anomalie génétique du métabolisme du fer. Une telle démarche est indispensable pour identifier au mieux les cas d’hyperferritinémie susceptibles de tirer bénéfice d’une enquête de génétique moléculaire. Les progrès réalisés dans la compréhension du mécanisme des surcharges en fer laissent espérer l’avènement, à côté des saignées et de la chélation orale, de traitements médicamenteux ciblés sur les différentes protéines de régulation du métabolisme systémique et cellulaire du fer. Engager le diagnostic étiologique en fonction de la saturation de la transferrine En dehors des tableaux patents qui se résument aux anémies chroniques nécessitant des transfusions répétées et aux surcharges iatrogènes par supplémentation excessive en fer ou en vitamine C, la démarche étiologique s’appuie sur la valeur, vérifiée, du coefficient de la saturation de la transferrine. Saturation de la transferrine augmentée La discussion est orientée par le contexte. “ En cas de maladie chronique et évoluée du foie Le diagnostic est vraisemblablement celui de surcharge secondaire à l’état de cirrhose. Points essentiels • Les causes les plus fréquentes d’hyperferritinémie sont : C le syndrome inflammatoire ; C la consommation d’alcool ; C le syndrome métabolique ; C les cytolyses. Elles doivent être évoquées et traitées avant d’aller plus avant dans le diagnostic étiologique. • Un examen clinique complet prenant notamment en compte les paramètres biométriques, l’appréciation correcte de la consommation d’alcool et la prescription de quelques examens biologiques simples (NFS, ASAT, ALAT, CRP, saturation de la transferrine, etc.) permet le diagnostic étiologique de la plupart des cas d’hyperferritinémie. • Le phénotype hémochromatosique est caractérisé par une élévation de la saturation de la transferrine soustendue par un déficit en hepcidine. En pratique, il est, dans l’immense majorité des cas, le fait d’une homozygotie C282Y sur le gène HFE. Avant d’envisager le génotypage d’un autre gène (récepteur de la transferrine 2, hémojuvéline, hepcidine, ferroportine, etc.), il est important de vérifier la saturation de la transferrine, la réalité de l’excès de fer par l’IRM, la biopsie hépatique ou la quantité de fer soustraite par des saignées hebdomadaires, et d’exclure les causes acquises de surcharge en fer. En cas d’anémie macrocytaire chez un sujet âgé La probabilité d’une dysérythropoïèse compensée est grande. Autres cas Dans les autres cas, la recherche de la mutation C282Y est recommandée : • si le patient est homozygote C282Y, le diagnostic d’hémochromatose HFE est posé ; • si le patient n’est pas homozygote, il convient d’apprécier la réalité et l’importance de la surcharge en fer par IRM ou biopsie hépatique, avant de discuter : C si le patient est hétérozygote pour la mutation C282Y : – une hétérozygotie composite, le plus souvent avec H63D, devant une faible surcharge, – une hétérozygotie composite avec une exceptionnelle mutation familiale devant une forte surcharge, C si le patient est indemne de la mutation C282Y : – une hémochromatose juvénile par mutation du gène de l’hémojuvéline ou du gène de l’hepcidine face à un tableau phénotypique sévère chez un sujet jeune, – une hémochromatose par mutation du gène codant pour le récepteur de la transferrine 2 classique, voire une exceptionnelle maladie de la ferroportine de type B face à un tableau classique d’hémochromatose chez un adulte. Saturation de la transferrine normale ou basse La saturation de la transferrine normale ou basse se discute ici, après avoir démontré la réalité et l’importance de la surcharge par IRM ou biopsie hépatique : • devant une faible surcharge : C avec des anomalies métaboliques : une hépatosidérose dysmétabolique, éventualité la plus fréquente, C avec des manifestations cutanées (bullose, cicatrices dépigmentées, etc.) : une porphyrie cutanée tardive ; • devant une surcharge modérée ou forte : C avec des symptômes neurologiques : une a- ou hypocéruloplasminémie héréditaire, C avec l’existence d’autres cas de surcharge en fer dans la famille : une maladie de la ferroportine de type A. Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne : l’année du copyright peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré. . ■ Références [1] [2] [3] Simon M, Bourel M, Fauchet R, Genetet B. Association of HLA-A3 and HLA-B14 antigens with idiopathic haemochromatosis. 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    • Sarcoïdose C. Chapelon-Abric La sarcoïdose est une granulomatose multisystémique du sujet jeune. Cette maladie bénigne évolue dans la majorité des cas favorablement avec ou sans traitement. Certains patients présentent des localisations graves qui peuvent menacer le pronostic vital. Dans de tels cas, une corticothérapie doit être prescrite. La surveillance prolongée est nécessaire. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Granulomatose multisystémique ; Radiographie pulmonaire ; Explorations fonctionnelles respiratoires ; Atteinte cardiaque ; Atteinte neurologique Plan ¶ Introduction 1 ¶ Circonstances de découverte 1 ¶ Signes cliniques Atteinte médiastinopulmonaire Atteinte ganglionnaire Manifestations articulaires Atteinte hépatosplénique Atteinte cutanée Atteinte oculaire Atteinte osseuse Atteinte neuromusculaire Atteinte cardiaque Atteintes des glandes exocrines Atteinte rénale 1 1 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 ¶ Examens paracliniques Biologie Examens morphologiques Examens histologiques 3 3 3 3 ¶ Évolution 3 ¶ Traitement Modalités thérapeutiques Indications thérapeutiques Conseils nécessaires 4 4 4 4 Cette affection peu fréquente, 10 cas pour 100 000, s’observe dans les deux sexes, préférentiellement chez les sujets de race noire, entre 25 et 45 ans. ■ Circonstances de découverte [1, 2] Dans près de la moitié des cas, la sarcoïdose est découverte fortuitement lors d’une radiographie thoracique. Lorsqu’elle est symptomatique, les signes les plus habituels sont respiratoires (19 %), ou généraux (15 %). Dans moins de 10 % des cas, la maladie peut se révéler par un syndrome de Löfgren (lymphome hilaire bilatéral et érythème noueux) (9 %), des arthralgies (6 %), des signes cutanés (4 %), des troubles oculaires (4 %) et une atteinte parotidienne (1 %). ■ Signes cliniques [1-3] Le polymorphisme clinique de cette maladie explique la grande diversité des signes observés d’un malade à un autre et chez un même malade dans le temps. L’expression clinique va aussi être conditionnée par le sexe, la race et l’âge. La multiplicité des localisations impose un examen clinique complet lors du bilan initial, mais également lors du suivi en particulier lors de la décroissance des traitements. Les signes généraux sont fréquents, le plus souvent modérés qu’il s’agisse d’une fièvre, d’un amaigrissement, d’une asthénie. L’intradermoréaction à la tuberculine est négative dans 75 % des cas. ■ Introduction Atteinte médiastinopulmonaire La sarcoïdose est une granulomatose multisystémique touchant l’adulte jeune. Elle se caractérise par la formation de granulomes immunitaires, structures complexes, composées de monocytes/macrophages et lymphocytes T. Ces granulomes sont la conséquence d’une réaction immunitaire exagérée. Ils peuvent s’observer dans tous les organes, mais principalement au niveau des ganglions en particulier médiastinaux, le parenchyme pulmonaire, la peau et les yeux. L’étiologie reste inconnue mais interviennent, à un moment donné, des facteurs environnementaux spécifiques sur un terrain génétique prédisposé. Cette localisation est présente dans la très grande majorité des cas, rarement à l’origine de dyspnée, toux, ou douleurs thoraciques. La classification radiologique permet d’apprécier le type de l’atteinte thoracique, son pronostic et parfois l’ancienneté de la maladie : • stade 0 : radiographie normale • stade I : lymphome hilaire bilatéral, grossièrement symétrique, non compressif, même lorsque les adénopathies sont volumineuses ; • stade II : apparition de lésions micronodulaires ou réticulomicro-nodulaires des deux champs pulmonaires ;
    • ¶ Figure 1. Atteinte réticulonodulaire bilatérale de stade III. Figure 2. Sarcoïdes. Atteinte hépatosplénique • stade IIA : lésions parenchymateuses associées à la persistance du lymphome hilaire ; • stade IIb : lésions parenchymateuses sans adénopathie médiastinale ; • stade III : lésions parenchymateuses suggérant un processus de fibrose et/ou lésions d’emphysème (Fig. 1). Ces stades radiologiques ont un intérêt pronostique. Les stades I sont de meilleur pronostic que les stades II et III. Le scanner met en évidence des anomalies parenchymateuses parfois mal visibles sur la radiographie pulmonaire : nodules périvasculaires ou situés dans les septa interlobulaires et les espaces sous-pleuraux ; épaississement des parois vasculaires ou bronchiques et des septa ; images en verre dépoli. Au stade de fibrose débutante, il existe des opacités linéaires irrégulières péribroncho-vasculaires des hiles vers la périphérie. Les explorations fonctionnelles respiratoires avec mesure de la DLCO (diffusion libre du monoxyde de carbone) sont indispensables pour suivre l’évolution. Lorsqu’elles sont anormales, il existe en principe un syndrome restrictif (diminution des volumes, de la compliance, de la PaO2, de la PaCO2) associé à une baisse de la capacité de transfert du monoxyde de carbone. L’endoscopie bronchique avec biopsies systématiques couplées au lavage bronchioloalvéolaire (LBA) complète les investigations pneumologiques. L’atteinte bronchique est quasi constante, le plus souvent asymptomatique découverte lors des biopsies. Dans le LBA, il existe typiquement une hypercellularité avec hyperlymphocytose supérieure à 15 % et un rapport CD4/CD8 élevé. Ce rapport est moins élevé chez les fumeurs. Il peut être également inversé, sans que cela ne porte préjudice sur le profil évolutif. Enfin, la présence de polynucléaires neutrophiles est le témoin de lésions de fibrose. Atteinte ganglionnaire Les adénopathies, qu’elles soient périphériques ou profondes, sont très fréquentes. Les adénopathies superficielles sont souvent asymptomatiques, fermes et indolores, non inflammatoires, de taille variable. Elles peuvent siéger au niveau de toutes les aires. Des adénopathies profondes peuvent être révélatrices, morphologiquement identiques à celles d’un lymphome. L’évolution de l’atteinte ganglionnaire est en règle favorable, avec ou sans traitement. Manifestations articulaires Les arthralgies et arthrites s’intègrent le plus souvent dans le cadre du syndrome de Löfgren, dont elles partagent l’évolution favorable. Elles touchent surtout les grosses articulations (principalement chevilles, genoux, poignets), de façon symétrique, fugace, migratrice et de rythme inflammatoire. Ce n’est qu’au stade rare d’arthrite chronique que les radiographies osseuses se modifient et que la biopsie synoviale peut retrouver un granulome sarcoïdien. L’hépatosplénomégalie est le plus souvent asymptomatique. Le scanner abdominal confirme leur présence et révèle fréquemment, dans les parenchymes hépatique et splénique, des nodules hypodenses. Atteinte cutanée Un érythème noueux est observé dans 17 % des cas. En dehors de cette manifestation non spécifique, il peut exister une réelle infiltration granulomateuse cutanée à l’origine d’un grand polymorphisme. Les lésions les plus fréquentes sont les sarcoïdes, qui prédominent au niveau du visage et sur la partie supérieure du thorax (Fig. 2), le lupus pernio, l’angiolupoïde et les cicatrices chéloïdiennes. Toutes ces lésions sont accessibles aux biopsies. Les lésions cutanées spécifiques évoluent favorablement, avec ou sans traitement, ou deviennent chroniques. Atteinte oculaire L’atteinte visuelle est fréquente, observée dans plus de 25 % des cas. Elle se traduit le plus souvent par une uvéite antérieure et/ou postérieure. L’uvéite peut s’intégrer dans le syndrome d’Heerfordt (uvéite antérieure, hypertrophie parotidienne bilatérale, paralysie faciale périphérique). Cette atteinte est parfois asymptomatique, justifiant un examen ophtalmologique systématique. Le pronostic fonctionnel repose sur la présence de synéchies, mais surtout sur l’existence d’une uvéite postérieure qui, non traitée et localisée près de la macula, peut provoquer une cécité. Atteinte osseuse Les localisations osseuses sont rares, notées dans moins de 15 % des cas, le plus souvent latentes et indolores. Elles siègent surtout au niveau des os tubulaires des extrémités (90 % des cas). Les tissus en regard sont, en principe, normaux. Radiologiquement, il existe des formes lytiques à grandes bulles ; des formes kystiques circonscrites cystoïdes et des formes diffuses microgéodiques. Atteinte neuromusculaire [4] Les localisations neurologiques s’observent, par ordre de fréquence décroissante, au niveau des méninges, du système nerveux central, des nerfs crâniens, du système nerveux périphérique et des muscles. L’atteinte méningée est le plus souvent asymptomatique, caractérisée par une hypercellularité à prédominance lymphocytaire, une hyperprotéinorachie avec parfois une augmentation des gammaglobulines, une élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine du liquide céphalorachidien (LCR). L’atteinte du système nerveux central (SNC) peut s’observer à tous les niveaux responsable, principalement, de troubles psychiques, d’hydrocéphalie, de crises comitiales. Les manifestations neuroendocriniennes, bien que rares, doivent évoquer le diagnostic. L’atteinte d’un ou de plusieurs nerfs crâniens est souvent associée à d’autres signes neurologiques. La
    • ¶ paralysie du nerf facial, en règle périphérique, est la plus classique. Les neuropathies périphériques sont le plus souvent sensitivomotrices symétriques ou à type de multi-mononévrites, en particulier du cubital et du sciatique poplité externe. Les myopathies sarcoïdosiques, avec enzymes musculaires normales, surviennent préférentiellement chez les femmes ménopausées. Les formes pseudo tumorales et nodulaires sont très rares. L’électromyogramme (EMG), les potentiels évoqués visuels et auditifs et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et médullaire cervicale (prescrits en fonction des signes cliniques) confirment l’atteinte neurologique, apprécient sa gravité, tentent de préciser l’origine sarcoïdosique des lésions par la recherche d’une atteinte multifocale. Dans certains cas, des biopsies musculaires, neuromusculaires, médullaires, méningées, voire cérébrales stéréotaxiques, sont nécessaires. L’évolution sous corticoïdes est variable. L’atteinte méningée et celle des nerfs crâniens sont de bon pronostic ; l’évolution de l’atteinte centrale est en règle favorable, associée aux traitements spécifiques. L’évolution des neuropathies périphériques et surtout des atteintes musculaires de type myopathie est moins bonne. “ Points forts Critères diagnostiques • Éléments cliniques et radiologiques évocateurs. • Absence de cause pouvant induire une granulomatose (particules anorganiques, tuberculose). • Preuve histologique. • Atteinte de plusieurs organes. • Particularités immunologiques : C dépression de l’hypersensibilité retardée (intradermo-réaction [IDR] négative ou anergie tuberculinique) ; C augmentation du rapport CD4/CD8 dans les organes atteints ; C hyperactivité des cellules B. • Indices d’activité : C enzyme de conversion augmentée ; C fixation diffuse lors de la scintigraphie au gallium. • Perturbation du bilan phosphocalcique. Atteinte cardiaque [5] Les circonstances de découverte et les signes cliniques des sarcoïdoses cardiaques sont non spécifiques. La mort subite, parfois révélatrice, est fréquente, par troubles du rythme ventriculaire grave, ou par bloc auriculoventriculaire du troisième degré. Des signes d’insuffisance cardiaque congestive, le plus souvent chronique, sont observés dans plus d’un tiers des cas de sarcoïdoses cardiaques. L’atteinte péricardique est le plus souvent asymptomatique. L’électrocardiogramme est pathologique dans près de 50 % des cas des sarcoïdoses. Les troubles de la conduction sont les plus fréquents ainsi que ceux du rythme ventriculaire. Toute anomalie, même transitoire, impose un Holter ECG (électrocardiogramme) sur 24 heures et en cas de doute une étude électrophysiologique du faisceau de His. L’échocardiographie peut révéler une atteinte asymptomatique ou confirmer une suspicion lors de la découverte d’anomalies septales, d’un épaississement des parois ventriculaires avec diminution de la fraction d’éjection, d’une dilatation ventriculaire ou d’un trouble de la relaxation ventriculaire gauche. La scintigraphie au thallium est pathologique dans 17 % à 32 % des sarcoïdoses et dans 75 % des cas de sarcoïdoses cardiaques. Elle révèle des hypofixations localisées ou une hétérogénéité diffuse qui régressent sous dypiridamole, ou lors de la redistribution et ne sont pas aggravées par l’effort. Les risques majeurs sont la mort subite et l’insuffisance cardiaque résistante aux traitements. La corticothérapie doit être instituée dès les premiers signes cliniques et/ou électriques. Les thérapeutiques cardiologiques appropriées doivent toujours être prescrites. Atteintes des glandes exocrines La parotidomégalie, souvent bilatérale, peut être très volumineuse, mais le plus souvent non douloureuse et recouverte d’une peau normale. Elle peut, par compression, entraîner une paralysie faciale périphérique. L’atteinte des glandes salivaires accessoires et lacrymales est fréquente lors des études histologiques et doit être recherchée par un test au sucre et un test de Schirmer au rose de Bengale. ■ Examens paracliniques Biologie Des anomalies non spécifiques sont fréquentes : hypergammaglobulinémie, élévation des immunoglobulines sériques, syndrome inflammatoire, augmentation des phosphatases alcalines et des gamma GT, hyperuricémie. Des modifications non spécifiques mais plus évocatrices : élévation du lysozyme et surtout élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, hypercalciurie et hypercalcémie par hyperproduction de calcitriol (éventuellement dosable). Examens morphologiques Les examens morphologiques, en dehors des explorations pulmonaires, doivent être discutés au cas par cas, en fonction de la localisation. La scintigraphie au gallium, examen onéreux, non spécifique et de réalisation difficile, peut être intéressante lors de sarcoïdoses atypiques, sans preuve histologique sur des examens simples. La diffusion du processus granulomateux ainsi mise en évidence peut être évocatrice (image en panda) et peut éventuellement conduire à un geste biopsique non prévu (ponction biopsie hépatique [PBH], glandes lacrymales). Examens histologiques La recherche d’une preuve histologique doit être systématique et envisagée par ordre d’agressivité croissante. En pratique, sont proposées des biopsies d’un élément facilement accessible (ganglion périphérique, lésion cutanée), des biopsies bronchiques, une biopsie des glandes salivaires accessoires. En cas de négativité, se discutent des gestes plus lourds, comme une ponction biopsie hépatique, une médiastinoscopie. L’ensemble de ces paramètres clinique, radiologique, biologique et histologique permet de retenir le diagnostic (Tableau 1). Atteinte rénale ■ Évolution L’atteinte rénale spécifique, sans l’intermédiaire d’une altération du bilan calcique, avec insuffisance rénale est observée chez moins de 1 % des cas. Il s’agit d’une néphropathie interstitielle granulomateuse avec protéinurie absente ou modérée, insuffisance rénale corticosensible, leucocyturie aseptique, hématurie microscopique. L’atteinte rénale répond aux fortes doses de corticoïdes. Les autres localisations sont tout à fait exceptionnelles. L’évolution de la sarcoïdose est fonction du stade à laquelle elle est découverte, des localisations, mais aussi de leur activité respective. La sarcoïdose peut être découverte : • alors qu’elle est inactive ou en voie de guérison spontanée, imposant alors une simple surveillance ; • alors qu’elle est active et évolutive, conduisant alors à rechercher l’extension du processus granulomateux, et à
    • ¶ Indications thérapeutiques Tableau 1. Fréquence des localisations et manifestations des sarcoïdoses. Médiastinopulmonaire Indications formelles non discutables de la thérapie 90 % Ganglionnaires 70 % Articulaires : arthralgies 50 % Hépatosplénomégalie 15/30 % Peau 25 % Ophtalmologie 25 % Os 5/15 % Neurologique 5/15 % Glandes exocrines Elles concernent toute localisation susceptible de menacer le pronostic vital ou fonctionnel : atteintes cardiaque, neurologique, rénale, atteinte pulmonaire rapidement évolutive, uvéite postérieure, hypercalcémie. 6/9 % Cardiaque 5% Rénale Indications non systématiques de la corticothérapie 1% Oto-rhino-laryngologique <1% Plèvre <1% Digestive <1% Génito-urinaire <1% Glandes endocrines Elles concernent les localisations ne menaçant pas le pronostic vital mais altèrant la qualité de vie : • signes généraux sévères, persistants, ou atteinte articulaire résistante aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ; • atteinte cutanée inesthétique, résistante au Plaquenil® ; • aggravation d’une atteinte pulmonaire au cours des bilans ou évolution vers une polynucléose lors du LBA. <1% déterminer, en fonction des localisations, les risques fonctionnels ou vitaux et donc de décider éventuellement d’une thérapeutique ; • alors qu’elle est chronique et stable, en particulier pour les atteintes pulmonaires, ganglionnaires et cutanées, justifiant aussi une simple surveillance. La décision thérapeutique doit tenir compte de tous ces éléments, sans oublier qu’il s’agit d’une maladie bénigne dont le pronostic spontané en dehors de quelques localisations est favorable dans 70 % des cas. ■ Traitement [6] Conseils nécessaires En dehors du régime sans sel, pauvre en sucres imposé par la corticothérapie, les patients doivent : • éviter l’exposition solaire ; • arrêter le tabac ; • éviter les aliments riches en calcium, ou les traitements avec du calcium ou de la vitamine D ; • surseoir à une intervention chirurgicale (cicatrices chéloïdiennes) ; • éviter les inhalations de polluants. . ■ Références Modalités thérapeutiques ® ® Anti-inflammatoires non stéroïdiens : Voltarène , Indocid . Plaquenil® : 2 à 3 cp par jour, indiqué surtout dans les formes articulaires, cutanées ou en association avec la corticothérapie en vue d’une épargne cortisonique. Corticoïdes +++ : • par voie générale : prednisone. La corticothérapie est toujours débutée à une dose d’attaque qui varie entre 0,5 et 1 mg/kg/j pendant 1 à 3 mois. Si l’évolution est favorable, la posologie est ensuite diminuée très progressivement. La durée du traitement est au minimum de 12 mois. Dans les formes graves, des bolus de Solu-Médrol® peuvent être proposés. • par voie locale : en cas d’atteinte oculaire, nasale, cutanée. Les autres immunosuppresseurs indiqués en cas de corticorésistance ou de corticodépendance sont : méthotrexate, cyclophosphamide, mycophénolate mofétil, azathioprine, anti-TNF (tumor necrosis factor) alpha, etc. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Chapelon C, Uzzan B, Piette JC, Jacques C, Coche E, Godeau P. Sarcoïdose en médecine interne : étude coopérative de 554 cas. Ann Med Interne (Paris) 1984;135:125-31. Valeyre D, Soler P, Pacheco Y. Sarcoïdose. In: Traité des maladies et syndromes systémiques. Paris: Médecine-Sciences Flammarion; 1996. p. 196-207. Costabel U, Ohshimo S, Guzman J. Diagnosis of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2008;14:470-7. Chapelon C, Ziza JM, Piette JC, Levy Y, Raguin G, Wechsler B, et al. Neurosarcoidosis: signs, course and treatment in 35 confirmed cases. Medicine 1990;69:261-76. Chapelon-Abric C, de Zuttere D, Duhaut P, Veyssier P, Wechsler B, Huong DL, et al. Cardiac sarcoidosis: a retrospective study of 41 cases. Medicine 2004;83:315-34. Baughman RP, Costabel U, du Bois RM. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest Med 2008;29:533-48.
    • Maladie de Whipple J. Le Scanff, I. Durieu La maladie de Whipple (MW) est une maladie rare due à une bacille à Gram positif nommé Tropheryma whipplei de prévalence encore inconnue. Les manifestations cliniques de la MW sont multiples et non spécifiques. Trois grands tableaux cliniques peuvent cependant être individualisés : la MW classique polyviscérale responsable d’un amaigrissement, de diarrhées et d’une malabsorption et de signes articulaires, l’endocardite à hémocultures négatives et les formes neurologiques isolées. Grâce à une démarche rigoureuse basée sur les données cliniques, histologiques (coloration à l’acide périodique de Schiff), immunohistochimiques et la recherche d’acide désoxyribonucléique bactérien par polymerase chain reaction, le diagnostic de maladie de Whipple doit être un diagnostic de certitude et conduire à un traitement antibiotique adapté et efficace. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Maladie de Whipple ; Tropheryma whipplei ; Diagnostic de la maladie de Wipple ; Traitement de la maladie de Wipple Plan ¶ Introduction 1 ¶ Épidémiologie 1 ¶ Physiopathologie Micro-organisme Habitat, source et transmission de Tropheryma whipplei Hôte 1 1 2 2 ¶ Description clinique Symptômes gastro-intestinaux Atteinte du système nerveux central Atteinte articulaire Endocardites Autres signes Signes biologiques 2 2 2 2 2 2 3 ¶ Diagnostic Diagnostic histopathologique « Polymerase chain reaction » Immunohistochimie Microscopie électronique et culture Diagnostic différentiel 3 3 3 3 3 3 ¶ Évolution et traitement 3 ¶ Conclusion exacte n’est pas connue. Environ 1 000 cas ont été rapportés jusqu’ici et l’incidence annuelle serait inférieure à 1 par million d’habitants [2] . Connue dans le monde entier, elle semble toucher plus fréquemment les hommes de 50 ans et les agriculteurs [3] . Sa rareté, ainsi que le polymorphisme et la faible spécificité des manifestations cliniques expliquent un retard diagnostique souvent important. L’évolution spontanée de la maladie est longue, marquée par des épisodes de rémission et de rechutes pouvant aller jusqu’au décès en l’absence de traitement. Le premier isolement d’une souche de Tw a été effectué en 2000 [4] , permettant une meilleure connaissance de la bactérie et une amélioration des techniques diagnostiques ouvrant de nouvelles perspectives pour la prise en charge thérapeutique de la maladie. ■ Épidémiologie [2-10] Les séries de la littérature sont rares. On peut cependant retenir une prédominance masculine (86 %), presque exclusivement chez des Caucasiens. Aucun caractère familial n’a pu être mis en évidence mais le contexte environnemental semble exister avec une forte proportion d’agriculteurs (36 %) ou de sujets en contact avec la terre et les animaux. 3 ■ Physiopathologie ■ Introduction La maladie de Whipple est une maladie multisystémique rare due à la bactérie Tropheryma whipplei (Tw). La première description anatomoclinique a été faite en 1907 [1]. Sa prévalence [2-5] Micro-organisme La culture de cette bactérie sur fibroblastes humains a permis sa caractérisation. Les analyses phylogénétiques l’ont classée parmi les bactéries à Gram positif, proche de deux espèces pathogènes chez l’homme, Actinomyces pyogenes et Rothia
    • ¶ dentocariosa et d’autres bactéries de l’environnement. La culture a permis le séquençage entier de son génome réalisé sur deux souches distinctes. L’analyse du génome a montré la présence de gènes répétés facilitant les réarrangements génomiques de Tw et pouvant permettre de modifier l’expression de protéines membranaires, ce qui permettrait à la bactérie d’échapper à l’immunité de l’hôte. La survie de la bactérie dans l’environnement s’explique par sa grande capacité de résistance et d’adaptation. Tableau 1. Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des patients atteints de maladie de Whipple systémique à partir de sept séries de la littérature publiées depuis 1960 [2]. Caractéristiques cliniques Nombre/nombre total (%) Sexe masculin 770/886 (86 %) Signes articulaires 244/335 (87 %) Diarrhées 272/335 (81 %) Amaigrissement 223/240 (93 %) Habitat, source et transmission de Tropheryma whipplei Fièvre 128/335 (38 %) Adénopathies 174/335 (52 %) Mélanodermie 99/240 (41 %) Tw est un germe ubiquitaire mais ni sa source ni sa transmission ne sont encore bien établies. Des études basées par polymerase chain reaction (PCR) ont montré la présence de l’acide désoxyribonucléique (ADN) de Tw dans des eaux d’égouts ou dans les eaux stagnantes des communautés rurales et dans les selles d’êtres humains. De plus, une association entre maladie de Whipple et infection à Giardia lamblia, protozoaire présent dans l’environnement et occupant probablement la même niche écologique, a été rapportée, suggérant une transmission fécoorale de Tw. Signes neurologiques 33/99 (33 %) Signes oculaires 6/99 (6 %) Épanchement pleural 26/190 (14 %) Hôte Un concept concernant la physiopathologie de la maladie de Whipple est que dans certaines populations, beaucoup de personnes sont exposées à Tw mais que la maladie ne se développe que chez certains patients fragilisés par un déficit immunitaire. L’hypothèse d’une prédisposition génétique a en effet été discutée. Bien qu’aucun facteur de risque génétique n’ait encore été identifié, cette hypothèse se base sur la plus grande fréquence de la maladie chez les hommes caucasiens et l’importante proportion de porteurs sains de Tw. Différentes anomalies immunologiques ont été rapportées chez des patients atteints de maladie de Whipple mais les données restent contradictoires. Aucun déficit de l’immunité humorale n’a pu être identifié chez les malades. En revanche, des anomalies de l’immunité cellulaire sont fréquemment retrouvées, en particulier des anomalies qualitatives et quantitatives des macrophages. Une diminution de production d’interleukine 12 et d’interféron gamma par les monocytes périphériques a été mise en évidence chez des patients atteints de maladie de Whipple. ■ Description clinique [2, 3, 5-14] La maladie de Whipple a longtemps été considérée comme purement digestive. En réalité, les manifestations cliniques sont multiples et non spécifiques. Environ 15 % des patients ne présentent pas de signes digestifs. La fréquence des principales manifestations cliniques est rapportée dans le Tableau 1. Symptômes gastro-intestinaux La triade classique de la maladie de Whipple associe diarrhées, perte de poids et signes biologiques de malabsorption ; peuvent être présentes une lymphadénopathie abdominale avec douleurs abdominales, une ascite chez 5 % des patients et une hémorragie digestive occulte dans environ 20 à 30 % des cas. Atteinte du système nerveux central [11] L’atteinte de système nerveux central est la plus sévère au cours de la maladie car elle peut conduire à des séquelles malgré un traitement adapté. Elle est notée chez 10 à 40 % des patients. Une altération cognitive avec syndrome démentiel, des troubles de la conscience, de la mémoire, une confusion sont les plus fréquemment rapportés. Il peut exister des troubles de l’oculomotricité à type d’ophtalmoplégie supranucléaire progressive. Un quart des patients avec atteinte du système nerveux central présentent des myoclonies. Une atteinte de l’hypothalamus est possible avec polydipsie, hyperphagie, troubles de la libido et troubles du sommeil. La ponction lombaire est anormale dans plus de la moitié des cas montrant une hyperprotéinorachie avec formule lymphocytaire. Des granulations acide périodique de Schiff (PAS)-positives et la PCR à la recherche d’ADN bactérien sont positives dans la moitié des cas même si la cytochimie du liquide céphalorachidien (LCR) est normale. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale est un examen sensible pour détecter des hypersignaux en séquence T2 touchant par ordre de fréquence décroissante le cortex frontal, les ganglions de la base, la substance blanche périventriculaire, l’hypothalamus et le cortex temporal et pariétal. L’œil peut également être atteint dans la maladie de Whipple avec la survenue d’uvéites (antérieure et postérieure surtout), de kératites, de rétinite et de papillite. Atteinte articulaire [12] Dans 65 à 90 % des cas, le diagnostic de maladie de Whipple est posé devant une symptomatologie articulaire associant des arthrites et/ou des arthralgies migratrices. Il s’agit de polyarthrite le plus souvent mais des oligoarthrites sont possibles. Plus rarement, il s’agit d’un tableau de polyarthrite séronégative chronique et destructrice dont le diagnostic différentiel principal est la polyarthrite rhumatoïde. De rares cas d’infections sur prothèses, de spondylarthropathie ont été rapportés. Des myalgies et des crampes peuvent être présentes. Endocardites [13, 14] Tw peut être responsable d’endocardite à hémocultures négatives. Dans ce cas, les manifestations cliniques extracardiaques de maladie de Whipple sont souvent absentes ou alors précèdent de plusieurs années le diagnostic (arthralgies). Le tableau clinique est proche de celui de la fièvre Q ou d’une bartonellose et le syndrome inflammatoire est rare. Le diagnostic nécessite le plus souvent une chirurgie valvulaire cardiaque. Plus de la moitié des patients atteints de maladie de Whipple classique présentent une péricardite ; les myocardites sont plus rares. Autres signes Les autres signes fréquents pouvant révéler une maladie de Whipple peuvent être un amaigrissement isolé, des adénopathies superficielles, une fièvre prolongée ou récurrente inexpliquée. Les atteintes pulmonaires à type d’épanchement pleural, d’infiltrats parenchymateux ou d’adénopathies médiastinales granulomateuses touchent 30 à 40 % des patients atteints de maladie de Whipple multiviscérale. Les symptômes plus rares de maladie de Whipple associent hyperpigmentation cutanée, nodules sous-cutanés, hypothyroïdie, orchite et épididymite.
    • ¶ Signes biologiques Les anomalies biologiques les plus constantes sont un syndrome inflammatoire souvent marqué ; à un stade plus avancé, un tableau de malabsorption avec anémie, hypoalbuminémie et hypocalcémie est habituel dans la forme multiviscérale. ■ Diagnostic . [2, 3, 5, 15-18] Diagnostic histopathologique L’analyse anatomopathologique avec la coloration au PAS réalisée sur biopsies diverses, classiquement sur des biopsies duodénales mais aussi sur biopsies ganglionnaires, hépatiques, synoviales, cérébrales et sur différents liquides de ponction (LCR, liquide synovial...) recherche la présence de macrophages contenant du matériel PAS positif. On peut parfois mettre en évidence la présence de corps bacilliformes à Gram positif extracellulaires. « Polymerase chain reaction » L’extraction d’ADN bactérien, son amplification et l’identification par PCR de Tw sur divers milieux biologiques et histologiques, est une méthode sensible et spécifique mais ne doit être réservée qu’en cas de forte suspicion de maladie de Whipple et réalisée dans des laboratoires spécialisés expérimentés. En effet, une PCR isolée positive chez un patient ne suffit pas à poser le diagnostic de maladie de Whipple car de faux positifs ont été rapportés dans la littérature (problème du portage sain, problème de technique et de contamination). Immunohistochimie L’immunohistochimie avec des anticorps polyclonaux dirigés spécifiquement contre la bactérie peut être réalisée sur prélèvements biologiques ou histologiques et de manière rétrospective sur prélèvements fixés. Elle est plus sensible et spécifique que la coloration PAS mais reste encore peu utilisée en pratique courante. Microscopie électronique et culture La microscopie électronique et la culture bactérienne sont des techniques longues et réservées à des laboratoires spécialisés. Par conséquent, elles ne sont pas recommandées en pratique courante. En conclusion, le diagnostic de maladie de Whipple doit être un diagnostic de certitude grâce à une démarche diagnostique rigoureuse. Celle-ci est résumée dans la Figure 1. Diagnostic différentiel Les principaux diagnostics différentiels sur le plan clinique sont la tuberculose systémique, les hémopathies lymphoïdes, la sarcoïdose et l’histoplasmose systémique. Le traitement antituberculeux améliore généralement partiellement ou totalement les symptômes mais s’accompagne de rechute à l’arrêt du traitement. Sur le plan histopathologique, la présence de granulations à PAS positives n’est pas spécifique de maladie de Whipple et peut se rencontrer au cours des infections à Mycobacterium avium complex. Dans ce cas, le germe est généralement identifié lors de la mise en culture. ■ Évolution et traitement [2, 3, 5] En l’absence de traitement antibiotique adapté, la maladie de Whipple peut être mortelle. Chez certains patients traités de manière adéquate, la diarrhée disparaît rapidement en moins de 1 semaine. Les arthralgies, en revanche, régressent un peu plus lentement en 2 à 3 semaines. Quant aux signes neurologiques, leur régression s’observe généralement plus de 3 semaines après le début de traitement. De plus, des séquelles sont fréquemment observées. Après l’arrêt du traitement, les rechutes surviennent chez 2 à 35 % des patients, particulièrement au niveau cérébral. Le suivi du patient est primordial et doit être poursuivi à vie. Des gastroscopies de contrôle sont conseillées à 6 et 12 mois puis tous les ans après la mise en route du traitement. La coloration PAS peut rester positive plusieurs années. La PCR se négative plus rapidement et semble être un bon examen de suivi pour évaluer l’efficacité du traitement. Il n’y a pas de consensus concernant le traitement antibiotique de la maladie de Whipple. Le traitement recommandé en cas de maladie de Whipple systémique est le cotrimoxazole per os associé à une supplémentation folique pendant 1 à 2 ans précédé par un traitement intraveineux par streptomycine, pénicilline G ou ceftriaxone pendant 15 jours. En cas d’allergie au cotrimoxazole, le traitement d’entretien peut être réalisé avec la doxycycline en association avec un traitement par hydroxychloroquine. En cas de maladie de Whipple avec atteinte neurologique, le traitement fait appel à la doxycycline, l’hydroxychloroquine et le cotrimoxazole en association pendant au moins 1 an, voire jusqu’à disparition de l’ADN bactérien et négativation de l’immunohistochimie sur biopsies duodénales. ■ Conclusion La maladie de Whipple est une maladie systémique rare potentiellement grave en l’absence de traitement. Le traitement recommandé fait appel à une antibiothérapie d’attaque injectable pendant 15 jours puis un traitement oral prolongé sur 1 à 2 ans. La réponse au traitement est favorable dans la grande majorité des cas. Les rechutes sont possibles même après un traitement prolongé. Grâce à une démarche diagnostique rigoureuse confrontant les données cliniques, biologiques, histologiques, les résultats de la PCR et de l’immunohistochimie, le diagnostic de maladie de Whipple peut être actuellement posé avec certitude et conduire à une prise en charge adaptée. La surveillance de la tolérance du traitement et de l’absence de rechute après traitement est indispensable. “ Points forts • Maladie rare mais sévère • Un diagnostic à évoquer devant des situations variées : maladie systémique de sémiologie très variable, la maladie de Whipple doit être évoquée parmi les diagnostics différentiels des entérites chroniques, des arthrites chroniques, des fièvres prolongées, des méningoencéphalites chroniques et des endocardites à hémocultures négatives • Maladie bactérienne due à Tropheryma Whipplei • Lésions histologiques caractéristiques contenant des macrophages à inclusions PAS positives • Diagnostic moléculaire par PCR sur divers milieux histologiques et biologiques couplé aux données de l’immunohistochimie • Traitement : antibiothérapie prolongée • Évolution favorable sous traitement, rechutes fréquentes
    • ¶ Gastroscopie avec biopsies duodénales et jéjunales (> 5 biopsies) et histologie (en 1re intention) PAS positif PAS négatif PCR et/ou immunohistochimie* PCR et/ou immunohistochimie* 1 test positif 2 tests négatifs 2 tests positifs 1 test positif 2 tests négatifs Maladie de Whipple certaine Diagnostic possible à confirmer Maladie de Whipple certaine Diagnostic possible Autre localisation de la maladie de Whipple ? Prélèvements multiples selon les signes d'appel cliniques (LCR, adénopathies, liquide articulaire, moelle osseuse, valve cardiaque, etc.) Coloration PAS, PCR ou immunohistochimie 2 ou 3 tests positifs 1 seul test positif Maladie de Whipple confirmée Diagnostic possible Figure 1. Arbre décisionnel. Démarche diagnostique en cas de suspicion de maladie de Whipple [5]. PAS : acide périodique de Schiff ; PCR : polymerase chain reaction ; LCR : liquide céphalorachidien. * Confirmation par d’autres outils diagnostiques. . ■ Références [8] [1] [9] [2] [3] [4] [5] [6] [7] Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and mesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp 1907;18: 382-91. Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. Whipple’s disease. N Engl J Med 2007;356:55-66. Marth T, Raoult D. Whipple’s disease. Lancet 2003;361:239-46. Raoult D, Birg M, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H, et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med 2000; 342:620-5. Schneider T, Moos V, Loddenkemper C, Marth T, Fenollar F, Raoult D. Whipple’s disease: new aspects of pathogenesis and treatment. Lancet Infect Dis 2008;8:179-90. Maizel H, Uffin JM, Dobbins 3rd WO. Whipple’s disease: a review of 19 patients from one hospital and review of the literature since 1950. Medicine 1993;72:343-55. Fleming JL, Wiesner RH, Shorter RG. Whipple’s disease: clinical, biochemical and histopathologic features and assessment of treatment in 29 patients. Maya Clin Proc 1988;63:539-51. [10] [11] [12] [13] [14] Durand DV, Lecomte C, Cathébras P, Rousset H, Godeau P. Whipple disease: clinical review of 52 cases. Medicine 1997;76:170-8. Chears Jr WC, Hargrove Jr. MD, Verner Jr. JV, Smith AG, Ruffin JM. Whipple’s disease: a review of twelve patients from one service. Am J Med 1961;30:226-34. Enzinger FM, Helwig EB. Whipple’s disease: a review of the literature and report fifteen patients. Virchows Arch Path Anat Physiol Klin Med 1963;336:238-69. Gerard A, Sarrot-Reynauld F, Liozon E, Cathebras P, Besson G, Robin C, et al. Neurological presentation of Whipple disease. Report of 12 cases and review of the literature. Medicine 2002;81:443-57. Kelly JJ, Weisiger BB. The arthritis of Whipple’s disease. Arthritis Rheum 1963;6:615-32. Aiouaz H, Celard M, Puget M, Vandenesch F, Mercusot A, Fenollar F, et al. Whipple’s disease endocarditis: report of 5 cases and review of the literature. Rev Med Interne 2005;26:784-90. Fenollar F, Lepidi H, Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, Bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis. Clin Infect Dis 2001;33: 1309-16.
    • ¶ [15] Le Scanff J, Gaultier JB, Vital Durand D, Durieu I, Celard M, Benito Y, et al. False positive PCR detections of Tropheryma whipplei in diagnostic samples are rare. Rev Med Interne 2008 [Epub ahead of print]. [16] Ehrbar HU, Bauerfeind P, Dulty F, Koelz HR, Altwegg M. PCRpositive tests for Tropheryma whipplei in patients without Whipple disease. Lancet 1999;353:2214. [17] Rolain JM, Fenollar F, Raoult D. False positive PCR detection of Tropheryma whipplei in the saliva of healthy people. BMC Microbiol 2007;7:48. [18] Müller SA, Steffen R, Altwegg M, Seebach JD. Deadly carousel or difficult interpretation of new diagnostic tools for Whipple’s disease: case report and review of the literature. Infection 2005;33:39-42. Pour en savoir plus Vital Durand D, Gérard A, Rousset H. Maladie de Whipple. In: Godeau P, editor. Traité de médecine. Paris: Flammarion; 2004. p. 230-3. http://ifr48.timone.univ-mrs.fr/Fiches/Whipple.html. http://www.microbes-edu.org/etudiant/trophe.html. http://ifr48.free.fr/recherche/domaine_expertise/medecin/diag_whippleM. htm. http://www.WhipplesDisease.net/index.html. http://www.uni-heidelberg.de/presse/news/2302bakt.html. http://cri-cirs-wnts.univ-lyon1.fr/Polycopies/HepatoGastro/HepatoGastro3.html.
    • Cryoglobulinémies D. Sène, D. Saadoun, P. Cacoub Les cryoglobulines sont des immunoglobulines qui précipitent au froid. Elles sont classées en cryoglobulines monoclonales (type I) et en cryoglobulines mixtes (type II et type III). Elles peuvent être à l’origine de vascularites à complexes immuns (vascularites cryoglobulinémiques) parfois sévères, avec atteinte multiviscérale comprenant le plus souvent une atteinte cutanée, neurologique et rénale. Sur le plan biologique, le caractère symptomatique des cryoglobulinémies est associé à un effondrement de la fraction C4 du complément sérique et du CH50 avec une fraction C3 le plus souvent normale. Les cryoglobulinémies de type I sont toujours associées à des hémopathies B malignes telles le myélome malin et les lymphomes B, et leur traitement rejoint celui de la cause. Les cryoglobulinémies mixtes sont majoritairement liées à l’infection chronique par le virus de l’hépatite C, et secondairement aux connectivites et aux lymphomes B. Le traitement des vascularites associées aux cryoglobulinémies mixtes liées au virus de l’hépatite C repose d’abord sur l’éradication virale avec l’association de l’interféron alpha pégylé et de la ribavirine. L’adjonction du rituximab (anti-CD20), molécule dont l’efficacité a récemment été démontrée au cours des vascularites cryoglobulinémiques, peut être proposée dans les formes sévères. Le rituximab peut également être recommandé en première ligne dans le traitement des vascularites cryoglobulinémiques non associées au virus de l’hépatite C en association avec des corticoïdes. Dans les formes sévères, des échanges plasmatiques ou l’introduction d’un immunosuppresseur peuvent être discutés. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Cryoglobuline ; Vascularite cryoglobulinémique ; Hépatite C ; Lymphoprolifération B ; Rituximab Plan ¶ Introduction 1 ¶ Diagnostic biologique, classifications et cadres étiologiques Diagnostic biologique des cryoglobulinémies Classification des cryoglobulines Diagnostic étiologique des cryoglobulinémies 1 1 2 2 ¶ Cryoglobulinémies mixtes Cryoglobulinémies mixtes et infection par le VHC Cryoglobulinémies mixtes non liées au VHC 3 3 6 ¶ Cryoglobulinémies de type I 6 ¶ Conclusion ■ Diagnostic biologique, classifications et cadres étiologiques Une cryoglobulinémie est définie par la présence persistante dans le sang d’immunoglobulines (Ig) anormales, de caractère monoclonal ou polyclonal, précipitant à basse température et se dissolvant lors du réchauffement [1, 2] . Les cryoglobulines doivent être distinguées des autres cryoprotéines : cryofibrinogène, complexe protéine C réactive-albumine, agglutinines froides. 6 Diagnostic biologique des cryoglobulinémies ■ Introduction Les cryoglobulines, véritables complexes immuns précipitant au froid, sont à l’origine de vascularites cryoglobulinémiques qui font partie des vascularites systémiques touchant les vaisseaux de petit calibre (artériole, capillaire, veinule). Les manifestations viscérales sont polymorphes, avec une atteinte préférentielle de la peau, des articulations, du système nerveux périphérique et du rein. Il faut garder en mémoire qu’une cryoglobulinémie est une anomalie biologique qui, dans de nombreux cas, peut rester asymptomatique. Le diagnostic de cryoglobulinémie repose sur des techniques immunochimiques, examens de laboratoire particulièrement contraignants du fait de particularités conditionnant la stratégie de recherche et la qualité de l’analyse : • certaines cryoglobulines sont peu abondantes et leur mise en évidence nécessite un prélèvement d’au moins 10 ml de sang ; • ces cryoglobulines sont des Ig précipitant à une température inférieure à 37 °C. Ceci impose, dès le prélèvement et jusqu’à l’identification finale, le respect de règles strictes de manipulation thermique.
    • ¶ Figure 1. Détection d’une cryoglobuline : un tube témoin négatif à gauche et quatre tubes positifs à droite avec une concentration croissante de cryoprécipité jaunâtre au fond du tube. La mise en évidence des cryoglobulinémies nécessite des techniques sensibles et spécifiques afin d’optimiser leur recherche, de préciser leur taux et de les typer correctement. Dix millilitres de sang, au minimum, sont prélevés au lit du malade dans un tube sec préalablement réchauffé à 37 °C [1] . Les prélèvements sont transportés au laboratoire dans des boîtes calorifugées. Après centrifugation à 37 °C, le sérum est décanté dans des tubes qui sont secondairement placés à + 4 °C pendant 7 jours. La présence ou l’absence de cryoglobuline est déterminée selon l’aspect visuel des tubes. La recherche d’une cryoglobuline est considérée négative si aucun précipité n’est apparu au fond du tube à l’œil nu après un délai de 7 jours à + 4 °C (Fig. 1). Une fois la cryoglobulinémie détectée, il faut compléter l’analyse par deux étapes indispensables : • le dosage quantitatif en mg/l (appelé cryocrite ou cryoprécipité), en sachant que la plupart des équipes utilisent un seuil de positivité supérieur à 50 mg/dl ; • le typage immunochimique, par immunofixation ou de façon plus performante par immunoempreinte (Western-blot), qui permet le classement de la cryoglobuline et une orientation étiologique (cf. infra). Des anomalies du complément relativement spécifiques sont observées : diminution des composants précoces (C1q, C2, C4) et du CH50, concentration normale du C3, et composants tardifs (C5 et C9). Une activité facteur rhumatoïde est souvent retrouvée, liée à la présence dans certaines cryoglobulinémies d’une IgM avec activité anti-IgG. Sur l’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse, on retrouve une hypergammaglobulinémie polyclonale ou un pic monoclonal. “ Figure 2. Typage immunochimique de cryoglobulines par immunoblot (types I, II ou III). Immunoblots de cryoglobulines révélés par des sérums anti-chaînes lourdes (c, a, µ) et anti-chaînes légères (j, k) d’immunoglobulines (Ig) humaines. Les flèches indiquent les immunoglobulines (Ig) monoclonales. I. Cryoglobuline de type I monoclonale pure (IgGj).II. Cryoglobuline mixte de type II (IgMj monoclonale associée à des IgG, IgA et IgM polyclonales). III. Cryoglobuline mixte de type III (IgG, IgA et IgM polyclonales). Cryoglobulinémies de type I (monoclonales) Elles représentent de 6 % à 25 % des cryoglobulinémies, et sont constituées d’une immunoglobuline monoclonale unique [2, 3]. Il s’agit le plus souvent d’une IgM, parfois d’une IgG, rarement d’une IgA, voire de rarissimes chaînes légères libres monoclonales (Fig. 2). Elles sont généralement abondantes (> 1 g/l), et leur cryoprécipitation est rapide sous forme de floculat gélatineux ou cristallin. Cryoglobulinémies mixtes (type II et type III) Point fort Procédures de recherche d’une cryoglobuline • Prélèvement au lit du malade dans un tube sec préalablement réchauffé à 37 °C • Transport au laboratoire dans des boîtes calorifugées (37 °C) • Centrifugation à 37 °C puis conservation des sérums dans des tubes à + 4 °C pendant 7 jours • Lecture optique : présence ou absence de cryoprécipité • Si recherche positive, dosage quantitatif et typage immunochimique Classification des cryoglobulines Depuis 1974, la classification de Brouet est la plus utilisée ; elle repose sur une analyse immunochimique des cryoglobulines permettant d’en définir trois types : les cryoglobulinémies monoclonales (type I), les cryoglobulinémies mixtes (CM) (types II et III) [2]. Elles se définissent par la présence de plusieurs Ig. Elles sont réparties en type II et type III. Les CM de type II représentent de 25 % à 62 % des cas [3] et sont composées de deux types d’Ig, l’une monoclonale et les autres polyclonales. Les CM de type III sont retrouvées dans 32 % à 50 % des cas [3]. Elles sont caractérisées par des complexes d’IgG polyclonales et d’IgM polyclonales, plus rarement des IgA polyclonales. Leur taux est souvent faible et leur cryoprécipitation est plus lente (Fig. 2). Diagnostic étiologique des cryoglobulinémies L’orientation étiologique d’une cryoglobulinémie est en grande partie déterminée par son type immunochimique. Pour les cryoglobulinémies de type I, le raisonnement est facile car elles sont toujours associées à une hémopathie lymphoïde B maligne sécrétrice d’une Ig monoclonale cryoprécipitante. En revanche, pour les CM type II et type III, les pathologies causales ou associées sont particulièrement diverses, comprenant de nombreuses infections (virales, bactériennes, fungiques,
    • ¶ Tableau 1. Pathologies causales ou associées à la production de cryoglobulines. Hémopathies malignes lymphoïdes B (cryoglobulines type I ou II) Myélome multiple Maladie de Waldenström Plasmocytome Lymphome B non hodgkinien Leucémie lymphoïde chronique Leucémie à tricholeucocytes Maladies systémiques et/ou auto-immunes (cryoglobulines type II ou III) Syndrome de Gougerot-Sjögren Lupus érythémateux disséminé Dermatopolymyosite Sclérodermie Thyroïdite auto-immune Cirrhose biliaire primitive Hépatites auto-immunes Maladie cœliaque Périartérite noueuse Granulomatose de Wegener Purpura rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Maladie de Behçet Sarcoïdose Pemphigus vulgaire Fibrose endomyocardique Fibrose pulmonaire idiopathique Maladies infectieuses Virales (cryoglobulines type II ou III) Hépatites chroniques C Hépatites chroniques B Virus de l’immunodéficience humaine (VIH) Hépatite virale aiguë A Virus d’Epstein-Barr Cytomégalovirus Adénovirus Bactériennes Endocardite subaiguë Surinfection de shunt atrioventriculaire Syphilis Maladie de Lyme Brucellose Fièvre boutonneuse méditerranéenne Glomérulonéphrite aiguë poststreptococcique Lèpre lépromateuse Parasitaires Paludisme et fungiques Splénomégalie tropicale Toxoplasmose Leishmaniose viscérale Schistosomiase Echinococcose Coccidioïdomycose Autres (cryoglobulines type II ou III) Glomérulonéphrite extracapillaire Cancers : sein, nasopharynx, œsophage parasitaires), des connectivites, des néoplasies et des hémopathies lymphoïdes B (Tableau 1). Pour les CM, les causes principales à rechercher prioritairement sont une infection par le virus de l’hépatite C (VHC), une hémopathie lymphoïde B surtout pour les types II, et une connectivite (notamment syndrome de Gougerot-Sjögren et lupus). Malgré une exploration large, dans quelques cas l’enquête étiologique reste négative, et l’on parle alors de cryoglobulinémies mixtes (de 10 % à 30 % de l’ensemble des cas) [4, 5]. ■ Cryoglobulinémies mixtes Cryoglobulinémies mixtes et infection par le VHC Historique L’association cryoglobulinémie et hépatopathie a fait l’objet de plusieurs publications dans les années 1970 et 1980. L’étiologie de ces cryoglobulinémies n’était habituellement pas connue. Après le clonage du VHC en 1989 et la mise à disposition de tests sérologiques de dépistage en 1990, les premières observations d’infection par le VHC chez les patients présentant une cryoglobulinémie mixte « essentielle » ont été rapportées. Les études ultérieures incluant des cohortes importantes de patients montreront que 56 % à 95 % des patients avec une CM dite « essentielle » présentent des anticorps anti-VHC dans leur sérum, avec dans presque la totalité des cas de l’acide ribonucléique (ARN) viral VHC dans le sérum et dans le cryoprécipité [6, 7]. Réciproquement, le suivi prospectif de cohortes de patients infectés par le VHC a montré la présence d’une CM dans le sérum de 36 % à 55 % des patients [8-10]. Physiopathologie Les mécanismes physiopathologiques ont été les mieux étudiés au cours des cryoglobulinémies liées au VHC. Plusieurs facteurs épidémiologiques, cliniques et biologiques sont fortement associés à la production d’une CM : le sexe féminin, une consommation d’alcool supérieure à 50 g/j, un génotype 2 ou 3, une fibrose hépatique extensive, la présence d’une stéatose [11]. Le caractère symptomatique de la CM (vascularite) est significativement associé à l’âge avancé, une plus longue durée d’infection, et surtout aux caractéristiques de la CM (type II, isotype IgM kappa, taux sériques élevés). L’immunité humorale est à l’origine de la production d’anticorps anti-VHC et d’IgM à activité facteur rhumatoïde (IgMFR), associés au sein du complexe immun que forme la cryoglobuline à des lipoprotéines de faible densité et des virions encapsidés à haut titre (de 20 à 1 000 fois plus élevée que dans le sérum) [7]. L’immunité cellulaire lymphocytaire B est impliquée dans la production des anticorps (anti-VHC, IgM-FR), la coopération lymphocyte B-lymphocyte T et probablement un rôle direct dans les lésions de glomérulonéphrite. La CM de type II est caractérisée par une prolifération oligoclonale ou monoclonale de lymphocytes B dans le foie et la moelle osseuse, le plus souvent sécrétant une IgM-FR, une prolifération liée en partie à une pression de sélection favorisée par la stimulation antigénique chronique, notamment la glycoprotéine d’enveloppe E2 ou la protéine NS3 du VHC [12]. Le VHC, virus hépatotrope et lymphotrope, peut se répliquer au sein des lymphocytes B. Il interagit avec le lymphocyte B via l’engagement de la gpE2 avec le récepteur CD81 exprimé par les lymphocytes B et considéré comme un des récepteurs du VHC [13]. Certains mécanismes font intervenir des mutations chromosomiques, en particulier la translocation (14,18) qui favorise la surexpression du facteur antiapoptique et pro-prolifératif Bcl-2. Cette translocation est retrouvée chez 71 % à 86 % des patients VHC positifs cryoglobulinémiques contre 16 % à 37 % des patients VHC positifs non cryoglobulinémiques, et 0 % à 3 % des hépatopathies chroniques non VHC [14, 15]. Il faut également noter que les taux sériques de BLyS/Baff (B lymphocyte stimulator), cytokine majeure de la prolifération, la différenciation et la production d’Ig des lymphocytes B dont les mécanismes d’action passent par l’expression de Bcl-2, sont augmentés chez les patients ayant une vascularite cryoglobulinémique [16]. L’immunité cellulaire lymphocytaire T semble jouer un rôle particulièrement important dans les lésions tissulaires (nerveuses, cutanées) induites par la vascularite cryoglobulinémique-VHC : infiltrat cellulaire T dans les lésions [17, 18] ; déficit quantitatif en lymphocytes T régulateurs (CD4+ CD25+ FoxP3+ ) [19] ; augmentation de la production par les hépatocytes des cytokines TH1 (tumor necrosis factor alpha,
    • ¶ Plus rarement, l’atteinte cutanée peut correspondre à des ulcères supramalléolaires associés au purpura, un syndrome de Raynaud pouvant se compliquer d’ulcérations digitales ou d’une vascularite urticarienne. Manifestations rhumatologiques Il s’agit principalement d’arthralgies touchant les grosses articulations, bilatérales et symétriques, non déformantes et non migratrices. Intermittentes et souvent inaugurales, elles sont retrouvées chez 50 % à 83 % des patients [22-24]. Une arthrite vraie ou une atteinte du rachis sont beaucoup plus rares. À la phase initiale d’une polyarthrite rhumatoïde, des difficultés diagnostiques peuvent se poser, d’autant qu’existe un facteur rhumatoïde. Le dosage des anticorps anti-peptide citrulliné permet de faire la distinction car ils sont présents chez 75 % à 85 % des patients avec une polyarthrite rhumatoïde et chez moins de 5 % des patients infectés par le VHC [25]. Des myalgies sont rapportées chez 15 % des patients, pouvant s’intégrer par ailleurs dans un tableau de type syndrome de fatigue chronique, voire de fibromyalgie [26]. Manifestations neurologiques Figure 3. Purpura vasculaire des membres inférieurs au cours d’une poussée de cryoglobulinémie mixte de type II associée à une infection par le virus de l’hépatite C. interféron gamma, interleukine 2) et diminution de la production des cytokines TH2 (IL4, IL10) [20, 21] ; hyperexpression génique et protéique intratissulaire de métalloprotéases (MMP-1, MMP-7, MMP-9). Le rôle du VHC via le système immunitaire semble clair. En revanche, un rôle direct du VHC lui-même est plus douteux : pas de lien démontré avec le génotype ou la charge virale ; présence d’ARN du VHC au sein de certaines lésions nerveuses mais sans brin négatif et donc sans réplication in situ démontrée [18]. Manifestations cliniques des cryoglobulinémies mixtes liées au VHC Il convient de ne pas confondre l’anomalie biologique (positivité de la recherche de cryoglobuline) avec les manifestations cliniques de vascularite cryoglobulinémique. La majorité des patients infectés par le VHC ayant une CM sont asymptomatiques, alors que de 13 % à 30 % d’entre eux peuvent présenter des symptômes dont le substratum anatomique est une vascularite des petits vaisseaux (artérioles, capillaires, veinules). Manifestations cutanées Les manifestations cutanées sont la conséquence directe d’une vascularite des vaisseaux de petit calibre (vascularite leucocytoclasique). Le symptôme principal est le purpura vasculaire, présent chez 30 % à 100 % des patients présentant une cryoglobulinémie symptomatique [8] (Fig. 3). Souvent révélateur et intermittent, il survient volontiers au cours des périodes hivernales et débute toujours aux membres inférieurs, pouvant s’étendre progressivement jusqu’à l’abdomen. Il est infiltré, non prurigineux, d’aspect pétéchial ou papulaire, rarement nécrotique. Les poussées purpuriques peuvent être déclenchées par l’orthostatisme, les efforts prolongés, l’exposition au froid, voire un traumatisme. Les manifestations neurologiques sont présentes chez 9 % à 45 % des patients avec une CM symptomatique [22, 27] . Le tableau clinique prédominant (80 % des cas) est celui d’une polyneuropathie sensitive ou sensitivomotrice distale, prédominant aux membres inférieurs. Les troubles sensitifs superficiels avec douleurs et paresthésies asymétriques sont les premiers symptômes, devenant secondairement symétriques. Inconstamment peut s’y associer un déficit moteur distal touchant les loges antéroexternes des membres inférieurs. L’évolution prolongée se fait par poussées, avec stabilisation, rémission ou exacerbation des symptômes, parfois déclenchés par une exposition au froid. Dans 20 % des cas, il s’agit d’un tableau neurologique de mononeuropathie ou mononeuropathie multiple mimant une vascularite nécrosante de type périartérite noueuse (PAN) [17]. L’électromyogramme des quatre membres confirme la neuropathie axonale avec altération des potentiels sensitifs et/ou moteurs, voire de la conduction motrice sous la forme d’une polyneuropathie axonale sensitivomotrice ou d’une mononeuropathie multiple. Dans certains cas, une biopsie neuromusculaire est nécessaire et l’analyse anatomopathologique révèle alors des lésions axonales modérées à sévères, associées à une vascularite des vaisseaux de petit calibre (artérioles, veinules, capillaires) comportant un infiltrat inflammatoire périvasculaire composé de lymphocytes et des thrombi hyalins endovasculaires, sans nécrose ni granulome [17]. Pour les mononeuropathies multiples se surajoutent des lésions de vascularites nécrosantes de type PAN avec une destruction de la paroi vasculaire et une nécrose fibrinoïde touchant des vaisseaux de moyen calibre [17]. L’atteinte du système neurologique central est révélée par un tableau d’encéphalopathie, de convulsions, de vascularite cérébrale avec infarctus cérébraux et atteinte des paires crâniennes [28] . Des altérations des fonctions supérieures ont été rapportées, comprenant des troubles cognitifs et de l’attention, associés ou non à un syndrome dépressif ou un syndrome de fatigue chronique [26]. Manifestations rénales Il s’agit de néphropathies glomérulaires membranoprolifératives, rapportées chez 2 % à 50 % des patients cryoglobulinémiques [3]. La glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP) est associée dans plus de 80 % des cas à une cryoglobulinémie de type II dont le composant monoclonal est une IgMj à activité facteur rhumatoïde [29, 30]. La présentation la plus fréquente (de 40 % à 55 %) est une protéinurie non néphrotique, associée à une hématurie microscopique et une insuffisance rénale de degré variable. Un syndrome néphrotique aigu avec ou sans insuffisance rénale (20 %) ou un syndrome néphritique aigu (de 14 % à 25 %) avec ou sans insuffisance rénale, voire une insuffisance rénale chronique sans anomalies significatives du sédiment urinaire
    • ¶ (10 %) peuvent révéler l’atteinte rénale. Une hypertension artérielle est présente dans 50 % à 80 % des cas. Une insuffisance rénale chronique sévère est retrouvée chez 10 % des patients. Les facteurs de risques de passage à l’insuffisance rénale terminale ou à la dialyse sont une créatininémie au diagnostic supérieure à 130 µmol/l, une protéinurie néphrotique, un âge supérieur à 50 ans et la présence d’une hypertension artérielle au moment du diagnostic [31, 32]. La présence d’une atteinte rénale est un facteur de risque majeur de mortalité, représentant dans certaines séries jusqu’à 30 % des causes de décès [33]. Une CM de type II est retrouvée dans 70 % à 80 % des cas avec une IgMj ou IgGj monoclonale, et une cryoglobuline mixte de type III dans 20 % à 30 % des cas. Un effondrement de la fraction C4 du complément est présent dans plus de 90 % des cas de GNMP diffuses. L’effondrement du C3 est plus rare (de 20 % à 50 %), pouvant être en partie lié à l’insuffisance hépatocellulaire [31, 32]. Les caractéristiques histologiques des GNMP cryoglobulinémiques sont un important infiltrat de monocytes et de lymphocytes, un aspect en double contour de la membrane basale glomérulaire (70 %), des thrombi intraluminaux amorphes et éosinophiliques (50 %) [31, 32]. En immunofluorescence indirecte, on objective des dépôts sous-endothéliaux intraglomérulaires d’IgG et/ou d’IgM identiques à ceux du cryoprécipité, et de fractions de complément sérique. La présence de croissants extracapillaires est beaucoup plus rare (de 10 % à 15 %). Dans moins de 20 % des cas, il s’agit d’une glomérulonéphrite mésangioproliférative ou segmentaire et focale. Des lésions de fibrose interstitielle sont rapportées dans 70 % à 90 % des GNMP et 50 % des GN mésangioprolifératives. Autres manifestations Une atteinte cardiaque peut se manifester par une atteinte valvulaire mitrale, une vascularite coronaire avec infarctus du myocarde, une péricardite ou une insuffisance cardiaque congestive. L’atteinte pulmonaire est souvent asymptomatique. Ailleurs, elle se manifeste par une dyspnée d’effort modérée, une toux sèche, des épanchements pleuraux ou des hémoptysies. Sur la radiographie thoracique, il existe un syndrome interstitiel. Les explorations fonctionnelles respiratoires objectivent une atteinte des petites bronches distales, parfois associées à un trouble de la diffusion alvéolocapillaire. L’atteinte digestive se manifeste par des douleurs abdominales parfois pseudochirurgicales, et des hémorragies digestives peuvent révéler une vascularite mésentérique. Cryoglobulinémies mixtes liées au VHC et risque de lymphoprolifération B maligne La CM apparaît, au cours de l’infection par le VHC mais peutêtre aussi en cas de cryoglobuline non VHC, comme un élément clé au carrefour entre auto-immunité et lymphoprolifération. Une méta-analyse récente révèle une grande disparité dans les prévalences rapportées de marqueurs sériques du VHC chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien (LNH), allant de 9 % à 50 % des patients en Italie à moins de 1 % en France, en Grande-Bretagne, en Écosse ou aux Pays-Bas [34]. Cette méta-analyse montre la présence d’anticorps anti-VHC chez 15 % des patients ayant un LNH de type B contre 2,9 % pour les autres hémopathies malignes, et 1,5 % dans la population générale. Dans la majorité des cas, il s’agit d’un LNH de type B de bas grade ou de grade intermédiaire avec atteinte extraganglionnaire et hépatosplénique. Inversement, l’apparition d’un LNH (avec des critères de définition très variables selon les études) chez des patients infectés par le VHC varie de 0 % à 39 %. Dans une méta-analyse basée sur 23 études incluant 4 049 LNH et plus de 1,8 million de témoins, le risque de LNH chez les patients infectés par le VHC était augmenté (odds ratio : 5,7 ; intervalle de confiance à 95 % : 4,09-7,96 ; p < 0,001). Parmi les différents sous-types de LNH, le lymphome splénique à petits lymphocytes villeux apparaît comme un des rares modèles caractérisés de lymphome humain viro-induit. Deux études françaises ont rapporté des séries de 18 patients infectés par le VHC présentant un lymphome splénique à petits lymphocytes villeux et pour la plupart une vascularite cryoglobulinémique [35, 36]. Les trois quarts des patients présenteront une réponse virologique soutenue et une rémission complète hématologique obtenue uniquement grâce au traitement antiviral (sans chimiothérapie ni corticothérapie). Ces données renforcent celles publiées par des auteurs italiens, démontrant un surrisque de développer un LNH chez les patients infectés par le VHC et ayant une vascularite CM comparés à ceux infectés sans CM (odds ratio : 35) et à la population générale [37]. “ Point essentiel Manifestations cliniques associées aux cryoglobulinémies mixtes • Purpura vasculaire (de 50 % à 100 %) • Arthralgies inflammatoires (de 50 % à 83 %) • Polyneuropathie ou mononeuropathie (de 9 % à 45 %) • Glomérulonéphrite membranoproliférative (de 2 % à 50 %) Traitements des vascularites cryoglobulinémiques associées au VHC Traitement antiviral par interféron alpha pégylé et ribavirine Les cryoglobulinémies mixtes associées au VHC ne justifient de traitement que si elles sont symptomatiques. La base de ce traitement est une association antivirale anti-VHC optimale avec l’association de l’interféron alpha pégylé et de la ribavirine. En cas d’efficacité virologique soutenue (virémie indétectable 6 mois après l’arrêt des traitements antiviraux), une rémission complète et prolongée des vascularites cryoglobulinémiques et des manifestations associées est généralement obtenue. L’efficacité des traitements anti-VHC sur les vascularites cryoglobulinémiques a suivi les avancées du traitement sur l’infection par le VHC [38-41]. L’association interféron alpha standard et ribavirine permettait une amélioration dans 60 % à 100 % des cas sur les manifestations cutanées, dans 35 % à 75 % des cas sur l’atteinte rénale, et dans 25 % à 80 % des cas sur les atteintes nerveuses périphériques. Ces études ont aussi confirmé la très étroite corrélation entre la rémission de la vascularite cryoglobulinémique et la réponse virologique. Comme dans l’infection par le VHC en général, la combinaison plus moderne de l’interféron alpha pégylé et de la ribavirine est encore plus efficace, permettant d’obtenir une réponse virologique et une rémission clinique complète des symptômes de la vascularite cryoglobulinémique chez 70 % à 80 % des patients, avec une réduction de la durée du traitement antiviral (14 mois en moyenne versus 23 mois avec l’interféron standard plus ribavirine) [40, 41]. Place du rituximab dans le traitement des vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l’hépatite C Plus récemment, plusieurs études ouvertes ont suggéré l’intérêt du rituximab (anti-CD20) (375 mg/m2/sem 4 semaines de suite) dans le traitement des vascularites cryoglobulinémiques [42, 43]. Dans une analyse récente de l’ensemble des cas publiés [44], avec un recul moyen de 9,7 mois, le rituximab, en l’absence de traitement antiviral, a permis d’obtenir une réponse clinique et immunologique (disparition de la cryoglobulinémie et du clone lymphocytaire B circulant) chez 80 % des patients. Toutefois, une rechute de la vascularite cryoglobulinémique est apparue chez 42 % des patients, en moyenne 6,7 mois (de 1 à 19 mois) après la dernière perfusion de rituximab. Cette rechute prévisible est expliquée par l’absence d’éradication virale, et donc la persistance du starter antigénique viral à l’origine de la vascularite.
    • ¶ Après exclusion des causes connues, les CM essentielles représentent environ de 10 % à 30 % des cas [4, 5]. Sur le plan thérapeutique, il n’existe aucun consensus ni étude comparative. Le traitement des vascularites cryoglobulinémiques non VHC repose sur une séquence corticoïdes–échanges plasmatiques avec un relais par les immunosuppresseurs. Les bénéfices rapportés dans quelques études ouvertes avec le rituximab au cours des vascularites cryoglobulinémiques associées au VHC ont été également notés dans les vascularites cryoglobulinémiques non associées au VHC [44]. On peut donc proposer pour les vascularites cryoglobulinémiques non liées au VHC un traitement par rituximab avec ou sans corticothérapie en première ligne, d’autres injections de rituximab pouvant être répétées si nécessaire à un intervalle non complètement défini de 6 à 9 mois. L’usage des immunosuppresseurs doit être discuté au cas par cas. La meilleure combinaison devrait donc être, au moins dans les vascularites cryoglobulinémiques sévères, d’associer le rituximab à une combinaison antivirale optimale associant l’interféron alpha pégylé et la ribavirine pour faire disparaître l’agent causal. Cette stratégie (quatre cures hebdomadaires de 375 mg/m2 de rituximab suivies d’une bithérapie antivirale) nous a permis, chez des patients ayant des vascularites cryoglobulinémiques réfractaires, d’obtenir une réponse complète immunologique et virologique chez près de 62,5 % des patients après une durée moyenne de traitement de 12 mois [45]. Le rituximab est généralement bien toléré, mais des complications infectieuses sévères sont rapportées, en particulier chez les patients greffés rénaux et des cas de leucoencéphalite multifocale progressive sont également signalés [46, 47] . Ces données justifient alors que les indications du rituximab soient réservées aux patients ayant des vascularites cryoglobulinémiques sévères. Autres traitements Quelle place reste-t-il pour les corticoïdes, les immunosuppresseurs et les plasmaphérèses ? L’utilisation de corticoïdes peut être utile à la phase initiale d’une forme sévère de la vascularite, notamment insuffisance rénale et/ou manifestations viscérales graves (bolus intraveineux de méthylprednisolone, relayés par la prednisone orale à la posologie de 0,25 à 1 mg/kg/j). Des séances de plasmaphérèses pendant 3 à 4 semaines peuvent être discutées dans les vascularites cryoglobulinémiques florides avec des manifestations rénales sévères isolées ou associées à des atteintes viscérales mettant en jeu le pronostic vital (système nerveux central, appareil digestif, mononeuropathie sévère). Du fait des risques infectieux liés à l’immunosuppression profonde et d’une efficacité inconstante, les immunosuppresseurs doivent actuellement être réservés aux patients présentant une résistance et/ou une contre-indication aux traitements sus-décrits. En cas d’atteinte rénale, la néphroprotection doit être assurée par le blocage de l’axe rénine-angiotensine via un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine, et un traitement diurétique pour réduire la protéinurie. “ ■ Cryoglobulinémies de type I Les cryoglobulinémies de type I sont caractérisées par la présence d’une seule Ig monoclonale cryoprécipitante et sont toujours liées à des hémopathies lymphoïdes B malignes, myélomes, maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique, leucémie à tricholeucocytes et lymphomes B non hodgkiniens. Les vascularites associées aux cryoglobulines de type I ont une présentation clinique plus sévère, en partie du fait de taux sériques élevés de la cryoglobuline. Les manifestations rénales et cutanées sont au premier plan [3, 4]. Près d’une vingtaine de cas détaillés de néphropathies liées à une cryoglobulinémie de type I sont publiés [48, 49]. La présentation classique est celle d’un syndrome néphrotique ou néphritique avec hématurie et une insuffisance rénale aiguë ou subaiguë de degré variable mais souvent sévère. Sur le plan thérapeutique, la base du traitement demeure celui de l’hémopathie causale. Un traitement immunosuppresseur et une corticothérapie prolongée sont souvent requis. À la phase initiale, des plasmaphérèses sont souvent nécessaires en raison de taux sériques importants et de manifestations viscérales sévères, cutanées ou rénales. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques pourraient être utiles, en particulier le rituximab et l’alemtuzumab (anti-CD52) [44, 50]. Point fort Traitement des vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l’hépatite C • Manifestations modérées (purpura, arthralgies, polyneuropathie) C Traitement antiviral optimal : interféron alpha pégylé + ribavirine pendant 12 mois • Manifestations sévères (glomérulonéphrite, mononeuropathie multiple, purpura nécrotique) C Rituximab (375 mg/m2/sem, 4 semaines de suite) C Traitement antiviral optimal : interféron alpha pégylé + ribavirine pendant 12 mois • Manifestations mettant en jeu le pronostic vital (glomérulonéphrite rapidement progressive, atteinte viscérale neurologique centrale, digestive, cardiaque ou pulmonaire) C Corticothérapie générale C Échanges plasmatiques C Rituximab et/ou cyclophosphamide C Traitement antiviral différé et à instaurer dès que la situation clinique le permettra ■ Conclusion Les cryoglobulines sont des Ig qui précipitent au froid et qui peuvent être à l’origine de vascularites à complexes immuns parfois sévères, avec atteinte multiviscérale. Les causes de production de cryoglobulines sont très nombreuses : maladies infectieuses, en particulier l’infection par le VHC, hémopathies malignes ou connectivites. La recherche de la cryoglobuline est parfois difficile et s’effectue au mieux dans des laboratoires spécialisés. Le traitement des formes symptomatiques repose d’abord sur celui de la cause (traitement antiviral, chimiothérapie, etc.) en association ou non avec le rituximab. Dans les formes sévères, des échanges plasmatiques ou l’introduction d’un immunosuppresseur peuvent être discutés. . ■ Références [1] Cryoglobulinémies mixtes non liées au VHC Les autres causes majeures de CM symptomatiques sont les connectivites, notamment le syndrome de Gougerot-Sjögren et le lupus érythémateux, et les lymphomes B non hodgkiniens. [2] Musset L, Diemert MC, Taibi F, Thi Huong Du L, Cacoub P, Leger JM, et al. Characterization of cryoglobulins by immunoblotting. Clin Chem 1992;38:798-802. 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    • ¶ [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] Monti G, Galli M, Invernizzi F, Pioltelli P, Saccardo F, Monteverde A, et al. Cryoglobulinaemias: a multi-centre study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease. GISC. Italian Group for the Study of Cryoglobulinaemias. Q J Med 1995;88: 115-26. Trejo O, Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, Yague J, Jimenez S, de la Red G, et al. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. Medicine 2001;80:252-62. Saadoun D, Sellam J, Ghillani-Dalbin P, Crecel R, Piette JC, Cacoub P. Increased risks of lymphoma and death among patients with nonhepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. Arch Intern Med 2006;166:2101-8. Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992;327:1490-5. 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    • ¶ [45] Saadoun D, Resche-Rigon M, Sene D, Perard L, Karras A, Cacoub P. Rituximab combined with Peg-Interferon-Ribavirin in refractory HCVassociated cryoglsobulinemia vasculitis. Ann Rheum Dis 2008;67: 1431-6. [46] Basse G, Ribes D, Kamar N, Esposito L, Rostaing L. Life-threatening infections following rituximab therapy in renal transplant patients with mixed cryoglobulinemia. Clin Nephrol 2006;66:395-6. [47] Freim Wahl SG, Folvik MR, Torp SH. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a lymphoma patient with complete remission after treatment with cytostatics and rituximab: case report and review of the literature. Clin Neuropathol 2007;26:68-73. [48] Karras A, Noel LH, Droz D, Delansorne D, Saint-Andre JP, Aucouturier P, et al. Renal involvement in monoclonal (type I) cryoglobulinemia: two cases associated with IgG3 kappa cryoglobulin. Am J Kidney Dis 2002;40:1091-6. [49] Miura N, Suzuki K, Yoshino M, Kitagawa W, Yamada H, Ohtani H, et al. Acute renal failure due to IgM-lambda glomerular thrombi and MPGN-like lesions in a patient with angioimmunoblastic T-Cell lymphoma. Am J Kidney Dis 2006;48:e3-e9. [50] Chu D, Stevens M, Gladstone DE. Severe, refractory, non-malignant type I cryoglobulinemia treated with alemtuzumab. Rheumatol Int 2007;27:1173-5.
    • 1144 SECTION I j  Section Title Carla M. Nester • Ronald J. Falk Vasculite Introduction Les vasculites forment un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une infiltration leucocytaire, de l’inflammation et la destruction des parois des vaisseaux sanguins. Les événements responsables de l’inflammation varient selon les groupes nosologiques et, le plus souvent, sont inconnus (encadré 149.1). En général, des anomalies infectieuses et immunologiques sont mises en cause. Une prédisposition génétique à la maladie est probable dans certaines formes de vasculite. Des vaisseaux sanguins de toute taille sont concernés, depuis les gros vaisseaux (aorte) jusqu’à la plus minuscule des veines (veinules postcapillaires). Par conséquent, de multiples tableaux cliniques et pathologiques ont été décrits. Bien que des maladies spécifiques puissent avoir une prédilection pour certains organes (par exemple les vaisseaux coronariens dans la maladie de Kawasaki), la plupart des vasculites systémiques, en particulier celles des petits vaisseaux, peuvent affecter pratiquement n’importe quel lit vasculaire. Le diagnostic clinique comprend un examen clinique attentif, des tests spécifiques de laboratoire et radiographiques et des biopsies des organes atteints. La Chapel Hill Consensus Conference a proposé des définitions, acceptées internationalement, pour les diverses vasculites systémiques (tableau 149.1). Les avancées récentes les plus significatives en matière de vasculite sont, d’une part, l’usage d’agents immunobiologiques pour le traitement (rituximab et infliximab) et, d’autre part, la lutte continue afin de minimiser les toxicités des traitements ordinaires. Les progrès de la recherche fondamentale et clinique ont permis de mieux comprendre des mécanismes pathogéniques des vasculites systémiques, ce qui a conduit à une amélioration des taux de rémission, à d’autres thérapies pour les maladies résistantes, à une réduction de la toxicité des traitements, à la prédiction des rechutes et à l’identification des marqueurs de pronostic à long terme. Étiologie et pathogénie Le trait commun à toutes les vasculites est l’activation de médiateurs inflammatoires dans les parois vasculaires. Pratiquement tous les composants du bras effecteur du système immunitaire peuvent être impliqués. Par exemple, une inflammation dépendant des lymphocytes T a été incriminée comme étant responsable de l’artérite à cellules géantes et de la maladie de Takayasu. Dans les vasculites à complexes immuns, des complexes antigène-anticorps se déposent dans la paroi vasculaire ou se forment dans la paroi vasculaire elle-même (formation in situ des complexes immuns). Des anticorps peuvent se lier directement à des antigènes appartenant à la paroi vasculaire ; dans le syndrome de Goodpasture, ils réagissent avec la membrane basale glomérulaire ; dans la maladie de Kawasaki, ils sont dirigés contre des constituants de l’endothélium. Quel que soit le processus de dépôt des anticorps dans le système vasculaire, les complexes immuns et les systèmes du com- plément, de la coagulation et des kinines sont des stimulants inflammatoires qui activent les neutrophiles et les monocytes. Ces cellules libèrent alors des métabolites toxiques de l’oxygène et des enzymes qui endommagent les vaisseaux. Les vasculites pauci-immunes sont caractérisées par l’absence soit de complexes immuns, soit d’anticorps se liant directement à la paroi vasculaire. Elles sont étroitement associées à des anticorps dirigés contre des antigènes cytoplasmiques des neutrophiles (antineutrophil cytoplasmic antibodies [ANCA]). Bien que la responsabilité des ANCA ne soit pas certaine, de nombreuses observations suggèrent que ces anticorps sont des agents pathogènes (figure 149.1). En présence de cytokines activatrices, les antigènes reconnus par les ANCA (myéloperoxydase et protéinase 3) sont transportés à la surface des neutrophiles et des monocytes, permettant une liaison des ANCA à leurs antigènes. Alternativement, ces antigènes libérés par des leucocytes et des cellules endothéliales pourraient former des
    • j Tableau 149.1 Nomenclature of Systemic Vasculitis Noms et définitions des vasculites adoptés par la Chapel Hill Consensus Conference on the Nom Vasculite des grands vaisseaux* Cellules géantes (artérite temporale) Artérite granulomateuse de l’aorte et ses branches principales, avec une prédilection pour les branches extracrâniennes de l’artère carotide. Implique souvent l’artère temporale. Survient habituellement chez des patients âgés de plus de 50 ans et est souvent associée à la pseudopolyarthrite rhizomélique. Inflammation granulomateuse de l’aorte et de ses branches principales. Apparaît généralement chez les patients de moins de 50 ans. Maladie de Takayasu Vasculite des vaisseaux moyens* Périartérite noueuse (périartérite noueuse classique) Inflammation nécrosante des artères moyennes ou petites sans glomérulonéphrite ni atteinte des artérioles, des capillaires ou veinules. L’artérite de la maladie de Kawasaki implique des artères de taille grande, moyenne et petite ; elle est associée à un syndrome ganglionnaire et mucocutané. Les artères coronaires sont souvent impliquées. L’aorte et les veines peuvent être touchées. Affecte généralement les enfants. Vasculite des petits vaisseaux* Granulomatose de Wegener†,‡ Syndrome de Churg-Strauss†,‡ Polyangéite microscopique (polyartérite microscopique)†,‡ Purpura rhumatoïde‡ Vasculite cryoglobulinémique essentielle‡ Angéite cutanée leucocytoclasique Inflammation granulomateuse touchant les voies respiratoires et vasculite nécrosante touchant les petits et moyens vaisseaux, par ex. les capillaires, les veinules, les artérioles et les artères. Une glomérulonéphrite nécrosante est fréquente. Inflammation granulomateuse riche en éosinophiles touchant les voies respiratoires et vasculite nécrosante touchant les petits et moyens vaisseaux, associée à l’asthme et à une éosinophilie sanguine. Vasculite nécrosante avec peu ou sans dépôts de complexes immuns, touchant les petits vaisseaux, à savoir les capillaires, veinules ou artérioles. Une artérite nécrosante impliquant des petites et moyennes artères peut être présente. Une glomérulonéphrite nécrosante est très fréquente. Une capillarite pulmonaire survient souvent. Vasculite avec des dépôts immuns contenant surtout l’immunoglobuline A touchant les petits vaisseaux, à savoir capillaires, veinules ou artérioles. Implique typiquement la peau, l’intestin et les glomérules, et est associée à des arthralgies ou arthrites. Vasculite avec des dépôts immuns de cryoglobulines affectant de petits vaisseaux, à savoir capillaires, veinules ou artérioles, et associée à des cryoglobulines sériques. La peau et les glomérules sont souvent impliqués. Angéite leucocytoclasique cutanée isolée sans vasculite systémique ou glomérulonéphrite. * Grosse artère se réfère à l’aorte et à ses plus grosses branches dirigées vers les régions principales du corps (par ex. les membres, la tête et le cou) ; artère de taille moyenne se réfère aux principales artères viscérales (par ex. artère rénale, hépatique, coronaire et mésentérique) et petite artère se réfère aux artères distales qui se connectent aux artérioles (par ex. artères rénales arquées et interlobulaires). Notez que certaines vasculites des petits et grands vaisseaux peuvent impliquer des artères de taille moyenne ; mais des vasculites des grands et moyens vaisseaux ne concernent pas les vaisseaux plus petits que les artères. † Fortement associé à des autoanticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA). ‡ Peut être accompagné d’une glomérulonéphrite et peut se manifester par une néphrite ou un syndrome vasculaire rénal et pulmonaire. Adapté de Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994 ; 37 (2) : 187–92. Encadré 149.1 Causes de vasculite j j j Infection directe des vaisseaux Lésion immunologique : j induite par des complexes immuns j due à une attaque directe par des anticorps j associée à des autoanticorps anticytoplasme des neutrophiles et, peut-être, due à ce type d’anticorps j liée à une réaction de type cellulaire Inconnue complexes immuns avec les ANCA et causer ainsi des dommages, à moins que la mort des cellules endothéliales ne soit due à un effet direct des protéases à sérine libérées par les leucocytes. Tableau clinique La plupart des patients présentent des symptômes généraux, notamment fièvre, anorexie, fatigue, perte de poids et arthralgies. Des manifestations spécifiques d’organe peuvent évoquer fortement une vasculite, mais elles peuvent survenir des semaines après les plaintes systémiques. Les signes cliniques sont très variables et dépendent du type de vasculite, de la taille des vaisseaux concernés et des organes touchés. Les vasculites des grands vaisseaux se manifestent généralement par l’ischémie des tissus concernés. Le symptôme le plus couramment observé dans la maladie de Takayasu est la claudication, en particulier des membres
    • j Figure 149.1 Vasculite. ANCA circulants Récepteur de cytokine Cytokine circulante Des cytokines circulantes se Antigéne lient à leurs récepteurs spécifiques reconnu à la surface des neutrophiles par les ANCA Récepteur de Fc Les cytokines amplifient l’expression des antigènes reconnus par les ANCA à la surface des neutrophiles Complexe entre une cytokine Complexes ANCA-antigènes circulants et son récepteur Molécule d’adhérence Antigène de surface reconnu par les ANCA Neutrophiles activés par liaison directe des ANCA et par liaison des complexes ANCA-antigènes aux récepteurs de Fc Complexes ANCA-antigènes liés aux récepteurs de Fc Adhérence des neutrophiles à la surface vasculaire par interaction des molécules d’adhérence avec les récepteurs endothéliaux correspondants Migration des neutrophiles sous l’endothélium Apoptose de la cellule endothéliale Cellule endothéliale Complexe molécule d’adhérence-récepteur L’activation des neutrophiles (ou des monocytes) par les ANCA entraîne finalement l’apoptose et la nécrose des cellules endothéliales et des neutrophiles avec rupture de la matrice de la paroi vasculaire Paroi vasculaire supérieurs, avec absence ou asymétrie des pouls et des souffles. Une hypertension rénovasculaire se développe chez 40 % des patients. Deux importantes caractéristiques épidémiologiques sont la prédominance de la maladie de Takayasu chez les femmes et avant l’âge de 50 ans. Une artérite à cellules géantes, par ailleurs, est généralement observée chez les patients âgés de plus de 50 ans, qui ont des maux de tête, une claudication de la mâchoire, des artères temporales enflées et douloureuses avec perte de vision. Environ la moitié des patients atteints d’artérite à Apoptose et nécrose des neutrophiles cellules géantes ont une pseudopolyarthrite rhizomélique (polymyalgia rheumatica). Des vasculites des vaisseaux moyens se manifestent souvent par des infarctus des organes touchés. La périartérite noueuse cause une ischémie impliquant les vasa nervosum et entraînant des mononeuropathies et polyneuropathies. Des anévrismes et infarctus de la circulation rénale aboutissent à une insuffisance rénale avec hypertension ; la maladie peut aussi toucher d’autres lits vasculaires, par exemple celui du mésentère, et causer des symptômes
    • j Figure 149.2 Implication rénale dans la forme classique de périartérite noueuse. 1 Oblitération quasi complète de la lumière de l’artère rénale arquée par fibrose de l’intima ; fragmentation de la membrane élastique interne et fibrose de la media (coloration du tissu élastique selon van Gieson, ×100) Rein cicatriciel irrégulier, grossièrement nodulaire : la coupe supérieure révèle des infarctus organisés et des anévrismes thrombosés dans la région corticomédullaire d’ischémie intestinale (figure 149.2). De nombreux cas de périartérite noueuse sont associés à l’hépatite B, et cette maladie est considérée comme une maladie d’adultes d’âge moyen ou plus avancé, avec un pic dans la soixantaine. Il semble y avoir une prédominance masculine de 1,5 : 1 pour la périartérite noueuse. Quant à la maladie de Kawasaki, elle se manifeste presque exclusivement chez les enfants et se caractérise par une atteinte des vaisseaux axillaires, iliaques et coronaires. Auparavant dénommée « syndrome adéno-cutanéo-muqueux », cette affection se manifeste par de la fièvre, une conjonctivite, des adénopathies, des lésions des muqueuses et une éruption desquamante. Les vasculites des petits vaisseaux sont les plus fréquentes ; elles peuvent être dues au dépôt de complexes immuns, par exemple, au cours du lupus érythémateux disséminé ou du purpura rhumatoïde, aussi appelé purpura d’HenochSchönlein (PHS), ou elles peuvent être classées comme pauci-immunes, c’est-à-dire sans ou avec peu de dépôts de complexes immuns visualisés en immunofluorescence indirecte des tissus affectés. Lésion glomérulaire focale : un segment de la touffe glomérulaire est détruit par un processus nécrotique avec un dépôt abondant de fibrine et une certaine réaction cellulaire ; le patient est mort d’une perforation intestinale (coloration H&E, ×200) Ces maladies sont généralement associées aux ANCA et comprennent la granulomatose de Wegener, le syndrome de Churg-Strauss et la polyangéite microscopique. L’inflammation peut atteindre un organe ou plusieurs. Les lésions cutanées, causées par une vasculite leucocytoclasique, sont fréquentes ; il s’agit de purpura, de livido reticularis, de nodules, d’ulcères et d’urticaire. De même, de nombreux patients sont atteints de glomérulonéphrite en raison de l’implication des capillaires sanguins formant les glomérules. Les conséquences sont : hématurie, protéinurie, hypertension et, dans certains cas, insuffisance rénale rapidement progressive (encadré 149.2). Chez les adultes, la cause la plus commune du syndrome de vasculite rénocutanée est une vasculite des petits vaisseaux associée à des ANCA, en particulier la micropolyangéite (MPA). Chez les enfants, la vasculite systémique la plus fréquente qui provoque un syndrome de vasculite rénocutanée est le PHS, survenant souvent après une infection des voies respiratoires. Le PHS se manifeste par des crampes abdominales, du purpura et
    • j Figure 149.3 Néphropathie dans le purpura anaphylactoïde (maladie de Henoch-Schönlein). Antécédents d’infection streptococcique Allergie à un aliment ou à un médicament Signes cérébraux Fièvre Douleurs abdominales, nausées, vomissements, sang dans les selles Hématurie, souvent macroscopique ; cylindres, hyalins, granuleux et à GR Purpura Piqûre d’insecte Protéinurie Anémie Arthralgie Pas d’antécédent ni de facteur étiologique connu Hypertension Urémie Dans les cas graves Au début : dépôts éosinophiles amorphes focaux, hypercellularité et formation d’un croissant Récupération complète dans de nombreux cas (meilleur pronostic chez l’enfant) Encadré 149.2 j j j j j j j j j vasculite Signes et symptômes vaisseaux nécrosante des petits de Purpura, nodules et ulcérations de la peau Neuropathie périphérique (mononévrite multiplex) Douleurs abdominales et sang dans les selles Hématurie, protéinurie, insuffisance rénale Hémoptysie, infiltrats ou nodules pulmonaires Sinusite nécrosante (hémorragique) Myalgies et arthralgies Enzymes musculaires et pancréatiques dans le sang Iritis et uvéite des arthralgies (figure 149.3). Une cryoglobulinémie, autre cause de syndrome de vasculite rénocutanée, a un lien étroit avec l’hépatite C. Œdème ; syndrome néphrotique occasionnel Plus tard : glomérule envahi de manière diffuse par un dépôt éosinophile, prolifération épithéliale avec formation d’un croissant et des adhérences capsulaires Hématurie modérée persistante et/ou protéinurie chez certains Mort (mortalité variable ; plus faible chez les enfants) Une glomérulonéphrite et une maladie pulmonaire peuvent être observées dans le syndrome de Goodpasture (figure 149.4), la granulomatose de Wegener, le syndrome de Churg-Strauss et la MPA. Les symptômes respiratoires vont d’infiltrats pulmonaires fugaces à une grave hémoptysie. De nombreux patients avec une vasculite des petits vaisseaux ont des symptômes des voies respiratoires supérieures, notamment des douleurs dans les sinus, des épistaxis et un stridor occasionnel lié à l’implication de la trachée. L’atteinte pulmonaire dans la granulomatose de Wegener se caractérise par la formation de nodules et de cavités. Le syndrome de Churg-Strauss se complique moins fréquemment d’atteinte rénale. L’asthme est l’une de ses manifestations caractéristiques, la rhinite allergique étant également fréquente.
    • j Figure 149.4 Purpura pulmonaire avec néphrite (syndrome de Goodpasture). Antécédent d’infection respiratoire de type viral dans environ 20 % des cas Hémoptysie dyspnée, toux Anémie Infiltration pulmonaire à la radiographie Hématurie : habituellement microscopique, occasionnellement macroscopique, cylindres granuleux Protéinurie Poumon : épaississement fibrotique Rein, au début : lésion glomérulaire des septums alvéolaires ; des alvéoles focale ; dépôt éosinophile amorphe adjacentes sont remplies de globules et prolifération épithéliale adjacente rouges et de sidérophages Hémoptysie massive La nature inflammatoire systémique du processus de vasculite et les éléments communs des vasculites en général constituent souvent un dilemme diagnostique. Les maladies faisant partie du diagnostic différentiel incluent des infections systémiques telles que l’endocardite, la bactériémie avec sepsis, et d’autres maladies vasculaires liées à des connectivites. Cette situation est aggravée par le fait que bon nombre de caractéristiques des vasculites ne sont pas spécifiques. Le purpura, considéré comme un signe classique, peut être observé en cas de méningococcémie, de maladie virale et de thrombopénie. Il peut être difficile de distinguer les anomalies pulmonaires des infections respiratoires. La glomérulonéphrite peut être due à une maladie rénale primaire comme la glomérulonéphrite membranoproliférative et la néphropathie à immunoglobuline A (IgA). La mononévrite Rein, plus tard : fibrose glomérulaire diffuse extensive Urémie Mort en 2 à 168 semaines (moyenne = 15 semaines) Diagnostic différentiel Urémie La guérison est rare multiplex est une des pathologies les plus précises en cas de vasculite, et ce n’est que rarement qu’elle peut être imitée par des manifestations asymétriques des autres neuropathies comme la neuropathie diabétique. Démarche diagnostique L’anamnèse et l’examen restent utiles au diagnostic, mais des tests sérologiques, l’imagerie et une biopsie sont souvent nécessaires pour le diagnostic définitif. La sérologie ANCA (à la fois par immunofluorescence et par ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) est essentielle pour confirmer ou exclure une vasculite pauci-immune des petits vaisseaux. D’autres tests sérologiques peuvent être utiles ; citons ceux de l’hépatite B et C, des anticorps antinucléaires, des anticorps antimembrane basale
    • j glomérulaire, des cryoglobulines, Une analyse des compo sants du complément, C3 et C4. et le dosage d’urine à la recherche d’une hématurie est cruciale. Les examens radiographiques sont également très utiles au diagnostic des vasculites. Des radiographies pulmonaires peuvent montrer des infiltrats ou une hémorragie. La tomodensitométrie est souvent nécessaire pour une meilleure évaluation des nodules et des cavités. Pour les vasculites des grands et moyens vaisseaux, l’angiographie peut être utile ; un diagnostic non invasif est possible grâce à l’angiographie par résonance magnétique. La mise en évidence des anévrismes est essentielle pour confirmer le diagnostic de périartérite noueuse quand aucune preuve spécifique de vasculite des petits vaisseaux ne peut être trouvée. La biopsie des organes affectés est l’un des tests les plus importants. Les prélèvements des lésions cutanées purpuriques montrent généralement une vasculite leucocytoclasique. Bien que cela confirme la présence d’une vasculite, cette constatation ne distingue pas les maladies. Une biopsie des poumons ou des reins peut être très utile, surtout en association avec l’immunohistologie. Celle-ci, en cas de vasculite immune, montre soit des dépôts granuleux d’immunoglobulines, comme en cas de néphropathie à IgA ou dans le PHS, soit une coloration linéaire, comme dans le syndrome de Goodpasture. Les maladies associées aux ANCA se caractérisent, en général, par une nécrose vasculaire en absence de complexes immuns. Soins et traitement Traitement optimal Le traitement doit être conçu pour chaque patient sur la base de la gravité de la maladie et du diagnostic précis. L’histoire naturelle de chaque vasculite varie considérablement. Certaines vasculites sont bénignes et ne causent aucune lésion organique importante. En revanche, le traitement ordinaire des patients avec une vasculite des petits vaisseaux associée à des ANCA requiert une corticothérapie et des agents cytotoxiques pour prévenir la morbidité ou la mortalité. Les vasculites des gros vaisseaux, l’artérite de Takayasu et à cellules géantes répondent généralement à de fortes doses de corticostéroïdes. La prednisone, à 1 mg/kg par jour (maximum : 60 mg), est utilisée pour la phase aiguë, puis réduite progressivement en plusieurs mois. Certains patients peuvent nécessiter une faible dose d’entretien de prednisone. Les maladies résistant aux stéroïdes peuvent être traitées par le méthotrexate. Le purpura rhumatoïde (PHS) ne requiert souvent que des soins de soutien. Des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent être utilisés pour les arthralgies associées. Les stéroïdes ont montré une certaine efficacité contre les fortes douleurs abdominales et la glomérulonéphrite rapidement progressive. Contrairement à la plupart des vasculites, la maladie de Kawasaki n’est pas traitée par des stéroïdes parce qu’ils peuvent aggraver la maladie coronarienne. Au lieu de cela, les immunoglobulines intraveineuses et l’aspirine sont les piliers du traitement de cette maladie. La vasculite des petits vaisseaux avec ANCA est traitée par des stéroïdes à haute dose et généralement avec un agent cytotoxique comme le cyclophosphamide. Le traitement d’induction comporte un bolus intraveineux de méthylprednisolone, 7 mg/kg (maximum : 500 mg) chaque jour pendant 3 j. En cas d’hémorragie pulmonaire, la plasmaphérèse doit être ajoutée au traitement d’induction (grade A). Elle doit également faire partie du plan thérapeutique lorsque les patients sont en insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse. La prednisone est alors donnée par voie orale à 1 mg/kg/j (maximum : 60 mg) durant le premier mois et ramenée à une dose tous les deux jours à la fin du deuxième mois. Les glucocorticoïdes sont progressivement réduits au fil des 3 ou 4 mois suivants. Le cyclophosphamide peut également être administré en perfusion intraveineuse chaque mois (grade A) à une dose de départ de 0,5 g/m2 de surface corporelle. La dose est augmentée à 1 g/m2, basée sur le nadir des globules blancs totaux. Ceux-ci sont comptés 2 semaines après chaque dose, l’objectif étant le maintien du nombre de globules blancs au-dessus de 3000/mm3. Une autre option est le cyclophosphamide oral utilisé à 2 mg/kg par jour. Ce schéma expose le patient à une dose cumulative supérieure de cyclophosphamide et une augmentation des effets secondaires peut en résulter. La durée du traitement par le cyclophosphamide varie quelque peu d’un patient à l’autre, mais des données récentes (grade A) suggèrent que, si le patient est en rémission, l’azathioprine peut remplacer le cyclophosphamide 3 mois après l’induction. Les indicateurs de rechute qui justifient un traitement plus agressif ou son prolongement sont les anticorps anti-protéinase 3, la persistance de titres élevés d’ANCA au moment du passage au traitement d’entretien et la présence de maladies des voies respiratoires supérieures ou inférieures. On a montré qu’un traitement à base de triméthoprimesulfaméthoxazole, un comprimé simple dose par jour, réduisait la fréquence des atteintes des voies aériennes supérieures et protégeait les patients atteints de vasculite contre les infections opportunistes. Comme les vasculites associées aux ANCA, le syndrome de Goodpasture est traité par plasmaphérèse durant la phase d’induction thérapeutique. En cas de cryoglobulinémie causée par l’hépatite C, le traitement de la vasculite cryoglobulinémique devrait comporter de l’interféron α et de la ribavirine, à condition que la clairance de la créatinine du patient soit supérieure à 50 ml/min. De hautes doses de corticostéroïdes, des agents cytotoxiques et la plasmaphérèse ont été utilisés pour les formes les plus graves. Le traitement des vasculites jugées secondaires à d’autres maladies systémiques devrait être centré sur celui de la maladie sous-jacente. Éviter les erreurs de traitement En cas de vasculite, les deux erreurs les plus fréquentes sont le diagnostic incorrect et la réticence à utiliser les thérapies
    • j Vasculite des petits vaisseaux (micropolyangéite/granulomatose de Wegener) Vasculite des vaisseaux de taille moyenne (périartérite noueuse/ maladie de Kawasaki) Vasculite des gros vaisseaux (artérite à cellules géantes/artérite de Takayasu Figure 149.5 Distribution de certains syndromes de vasculite. Aorte Artères Vasculite des petits vaisseaux avec ANCA Micropolyangéite/granulomatose de Wegener/syndrome de Churg-Strauss Purpura d’Henoch-Schönlein cryoglobulinémie Veinules Angéite leucocytoclasique cutanée isolée Capillaires Syndrome de Goodpasture Artérioles Veines toxiques parfois nécessaires pour une réponse adéquate. Avant de lancer le traitement, on doit d’abord poser un diagnostic aussi précis que possible sur la base des analyses de laboratoire, des signes radiologiques et de l’examen des biopsies par des histopathologistes expérimentés, familiers de ces maladies. La nature diffuse des vasculites fait de l’expérience du praticien dans la reconnaissance des signes et symptômes un facteur important. Puisque le risque de rechute est souvent présent, le médecin doit être constamment attentif à cette éventualité et prêt à rétablir un traitement agressif, au besoin dès le premier signe de recrudescence. Malgré la toxicité potentielle de la plupart des traitements actuels, ce serait une erreur d’être trop prudent en choisissant un plan pharmacologique qui ne serait pas suffisamment agressif ou en retardant trop longtemps le traitement dans l’espoir que l’état du patient s’améliore spontanément. On prêtera une attention particulière à la posologie et l’on surveillera étroitement le patient afin de suivre les effets bénéfiques et de détecter les effets secondaires. Futures directions Des études sont en cours pour déterminer si des agents de substitution, comme le mycophénolate mofétil (Cellcept®), sont efficaces comme traitement d’induction. Cet immunosuppresseur pourrait s’avérer moins toxique que le cyclophosphamide. L’infliximab, un anticorps monoclonal inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF), est également testé comme traitement d’induction. Des résultats récents obtenus par le rituximab, un anticorps monoclonal
    • j anti-CD201, dans le traitement des vasculites résistant aux médicaments habituels ont été encourageants. Pour l’infliximab et le rituximab, des essais contrôlés randomisés seront nécessaires pour objectiver clairement leur efficacité ou l’équivalence de ces modes de traitement. Idéalement, les recherches devraient être axées sur la prévention de l’inflammation vasculaire, afin d’éviter des lésions menant à la décompensation de l’organe. À cette fin, les sciences de base doivent continuer à identifier les agents pathogènes. La détection des populations à risque par marqueurs génétiques devrait permettre un dépistage et une détection plus précoce des individus à risque. Toutefois, en attendant que des outils de détection soient disponibles, le diagnostic précoce de la maladie avant que l’organe touché ne décompense devrait être l’objectif primordial. Il est important que les médecins apprennent à distinguer les divers types de vasculite et à choisir les tests de laboratoire appropriés, les patients devant à leur tour être préparés à ces éventualités (figure 149.5). Une fois le diagnostic posé, un traitement précoce par des médicaments qui visent spécifiquement les facteurs pathogéniques sans supprimer complètement le système immunitaire devrait être le but. La recherche clinique doit continuer à se concentrer sur le perfectionnement des traitements existants afin de réduire leur toxicité, tout en testant de nouvelles thérapies qui présentent de meilleurs profils de toxicité. 1 CD20 est une molécule de surface des lymphocytes B. (N.d.T.) 2. 3. 4. 5. 6. Ressources supplémentaires European Vasculitis Study Group. Accessible à http://www.vasculitis. org/. Consulté le 26 novembre 2006. L’objectif de l’European Vasculitis Study group est de réaliser des études multicentriques de traitement des vasculites. Il s’agit essentiellement d’essais organisés avec le soutien financier de l’Union européenne. National Library of Medicine and the National Institutes of Health. Vasculitis. Accessible à http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/vasculitis. html. Consulté le 26 novembre 2006. Ce site d’informations sur les vasculites s’adresse à la fois aux professionnels de la santé et aux patients. National Organization for Rare Disorders. Vasculitis. Accessible à http:// www.rarediseases.org/search/rdbdetail_abstract.html disname= Vasculitis. Consulté le 26 novembre 2006. Ce site fournit à la fois des rapports sur les vasculites, énumère les organismes associés ainsi que les groupes de soutien pour chaque maladie. UNC Kidney Center. Accessible à http://www.unckidneycenter.org/ patients.htm. Consulté le 26 novembre 2006. Ce site est une source d’informations pour les patients et les pourvoyeurs de soins. Données probantes 1. Booth A, Harper L, Hammad T, et al. Prospective study of TNFalpha blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004 ; 15 (3) : 717-21. PMID : 14978174. 7. 8. 9. 10. Les auteurs rapportent que le blocage du TNFα par l’infliximab s’est avéré à même d’induire une rémission dans une vasculite systémique associée à des anticorps. de Groot K, Adu D, Savage CO ; EUVAS (European Vasculitis Study Group). The value of pulse cyclophosphamide in ANCAassociated vasculitis : meta-analysis and critical review. Nephrol Dial Transplant 2001 ; 16 (10) : 2018-27. PMID : 11572891. Cette méta-analyse portant sur trois essais contrôlés randomisés et prospectifs montre que le cyclophosphamide en bolus est moins toxique qu’une administration continue et induit ainsi efficacement une rémission des vasculites avec ANCA. Hogan SL, Falk RJ, Chin H, et al. Predictors of relapse and treatment resistance in antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated small-vessel vasculitis. Ann Intern Med 2005 ; 143 (9) : 621-31. PMID : 16263884. Cette évaluation d’une cohorte de 350 patients avec ANCA montre que le risque accru de rechute semble lié à la présence d’un cancer du poumon ou d’une maladie des voies aériennes supérieures et à des anticorps anti-PR3. Huber AM, King J, McLaine P, et al. A randomized, placebocontrolled trial of prednisone in early Henoch Schonlein purpura. BMC Med 2004 ; 2 : 7. Cet article rapporte que les femmes et les Noirs, ainsi que les insuffisants rénaux, peuvent résister au traitement initial plus souvent que les autres patients atteints de vasculite des petits vaisseaux avec ANCA, le risque accru de rechute semblant être lié à la présence d’un cancer du poumon, d’une maladie des voies respiratoires supérieures et d’anticorps anti-PR3. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003 ; 349 (1) : 36-44. PMID : 12840090. Cet article rapporte que le retrait de la cyclophosphamide et son remplacement par l’azathioprine après la rémission n’ont pas augmenté le taux de rechute. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994 ; 37 (2) : 187-92. PMID : 8129773. Les auteurs proposent des définitions des vasculites systémiques. Leib ES, Restivo C, Paulus HE. Immunosuppressive and corticosteroid therapy of polyarteritis nodosa. Am J Med 1979 ; 67 (6) : 941-7. PMID : 42314. Ce rapport montre l’amélioration des résultats quand un agent immunosuppresseur est ajouté à un corticoïde dans le traitement de la périartérite noueuse. Specks U, Fervenza FC, McDonald TJ, et al. Response of Wegener’s granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis Rheum 2001 ; 44 (12) : 2836-40. PMID : 11762944. Cet article rapporte un cas de rémission obtenue par le rituximab chez un patient atteint de granulomatose de Wegener chronique et récurrente associée à des anticorps antiantigènes cytoplasmiques de neutrophiles. Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, et al. Trimethoprimsulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener’s granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med 1996 ; 335 (1) : 16-20. PMID : 8637536. Cet article présente des données, non contrôlées, indiquant la capacité de la cotrimoxazole à réduire la fréquence des poussées chez les patients atteints de granulomatose de Wegener en rémission. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. Diagnosis, treatment and long-term management of Kawasaki disease : a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation 2004 ; 110 (17) : 2747-71. PMID : 15505111. Ce document rapporte les recommandations d’un comité multidisciplinaire d’experts pour le diagnostic, le traitement et la prise en charge à long terme de la maladie de Kawasaki.
    • 3 j  Chapter Title 1171 Beth L. Jonas • Robert A.S. Roubey Polyarthrite rhumatoïde Introduction La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire multisystémique avec une prévalence mondiale d’environ 1 %. L’âge maximal d’apparition se situe entre 40 et 50 ans, les femmes étant nettement plus souvent touchées que les hommes, mais avec l’âge, le rapport entre les deux sexes s’équilibre. Étiologie et pathogénie L’étiologie de la PR n’est pas complètement établie ; elle est probablement multifactorielle. Il est clair que le terrain génétique, les réponses immunitaires de l’individu et un agent inducteur, peut-être d’origine bactérienne ou virale, jouent tous un rôle. La PR est associée à une séquence conservée que l’on appelle « l’épitope partagé » et qui se trouve dans la région polymorphe de l’antigène leucocytaire humain (HLA)-DR. La présence de l’épitope partagé est associée à la fois à la susceptibilité et à la gravité de la PR dans certaines populations. Un antigène arthrogénique putatif n’a pas été trouvé, mais il est probable que de nombreux antigènes exogènes ou endogènes peuvent déclencher la maladie. Pathologiquement, la synovite est caractéristique de la maladie. La formation de nouveaux vaisseaux sanguins est prépondérante au début de la maladie, et la membrane synoviale normalement mince devient hypertrophique. L’inflammation synoviale est caractérisée par l’afflux de cellules CD4+. La libération locale de cytokines contribue à la destruction des tissus, à la dégradation du cartilage et, finalement, à l’érosion osseuse. Tableau clinique Le diagnostic de la PR est important, d’autant qu’actuellement, le traitement précoce avec des agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) et des agents biologiques plus récents a permis d’améliorer les résultats. Les critères diagnostiques de l’American College of Rheumatology sont repris dans l’encadré 153.1. Finalement, une polyarthrite inflammatoire symétrique avec la participation des petites articulations se développe chez tous les Encadré 153.1 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Critères diagnostiques de la polyarthrite rhumatoïde* (révisés en 1987) Raideur matinale durant au moins 1 h Arthrite touchant au moins trois articulations Arthrite touchant les articulations de la main Arthrite symétrique Nodules rhumatoïdes Facteur rhumatoïde sérique Changements radiographiques typiques : érosions ou ostéopénie périarticulaire non équivoque * Les patients sont considérés comme atteints de PR s’ils remplissent quatre des sept critères. Adapté de Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988 ; 31 : 315–24. Reproduit avec l’autorisation de Wiley-Liss, une filiale de John Wiley & Sons. patients. La plupart se présentent avec un début insidieux s’étalant sur plusieurs semaines ou plusieurs mois, mais chez certains patients (environ 10 %), l’affection se manifeste brutalement, en quelques jours. Les petites articulations de la main et du poignet sont le plus souvent associées aux premiers stades, mais certains patients peuvent n’avoir qu’une articulation touchée. Le diagnostic peut être difficile dans les premiers stades, et les patients souffrant de douleurs articulaires chroniques doivent être régulièrement réévalués. Les signes et les symptômes sont : des douleurs articulaires ; un gonflement des articulations avec synovite (épaississement synovial et hydarthrose) ; une raideur des articulations, surtout le matin ; la chaleur fréquente des articulations parfois accompagnée d’érythème ; une limitation
    • j Figure 153.1 Atteinte précoce et modérée de la main dans la polyarthrite rhumatoïde. Un gonflement fusiforme des doigts en raison de l’inflammation des articulations interphalangiennes proximales est typique d’une atteinte précoce Atteinte modérée des articulations interphalangiennes, métacarpophalangiennes et du poignet Les altérations avancées comprennent des nodules sous-cutanés et une déviation cubitale débutante des doigts des mouvements ; une formation de nodules à la face dorsale de l’avant-bras ; une fièvre modérée dans certains cas ; un malaise et de la fatigue (figure 153.1). Des manifestations extra-articulaires surviennent chez les patients atteints d’une forme grave ; elles comprennent le syndrome de Gougerot-Sjögren, une épisclérite ou sclérite, une pleurésie, des nodules pulmonaires, une fibrose pulmonaire, une péricardite, la vasculite rhumatoïde et le syndrome de Felty (figure 153.2). Les résultats des premiers tests de laboratoire peuvent être normaux ou peuvent montrer une thrombocytose, une hyperleucocytose, une légère anémie (normochrome, nor- mocytaire ou microcytaire), une élévation de la vitesse de sédimentation avec un taux élevé de protéine C réactive. Le facteur rhumatoïde IgM (immunoglobuline M) est présent dans environ 50 % des cas au début et dans 70–75 % des cas plus tard. Les anticorps contre les peptides cycliques citrullinés (PCC) constituent un marqueur plus sensible et apparaissant à un stade précoce. L’examen du liquide inflammatoire de l’articulation révèle souvent un nombre élevé de globules blancs avec prédominance de polynucléaires. L’analyse du liquide synovial est particulièrement importante au début de la maladie pour exclure les arthropathies cristallines ou, dans le cas d’une monoarthrite, pour exclure une infection.
    • j Figure 153.2 Manifestations extra-articulaires de la polyarthrite rhumatoïde. Main infirme avec des nodules sous-cutanés sur les articulations métacarpophalangiennes, difformité en cou de cygne du doigt majeur, déviation cubitale des doigts et atrophie musculaire Épisclérite nodulaire avec scléromalacie Nodules sous-cutanés : l’un se trouve du côté distal de l’olécrâne et l’autre dans la bourse olécranienne Coupe d’un nodule rhumatoïde : zone centrale de nécrose fibrinoïde entourée par une palissade de cellules mésenchymateuses et d’une capsule périphérique de tissu fibreux contenant des cellules d’inflammation chronique Diagnostic différentiel L’encadré 153.2 reprend la liste des différentes affections dont il faut tenir compte pour le diagnostic différentiel de la PR. Démarche diagnostique Les patients avec apparition récente de polyarthralgie inflammatoire (polyarthrite) doivent être soumis à une anamnèse soigneuse et à un examen physique complet. La PR étant fréquente, il ne faut pas négliger des éléments qui, dans les antécédents ou à l’examen physique, pourraient suggérer une autre cause d’arthropathie. Il faut évaluer la gravité de la synovite sur la base du gonflement et de la sensibilité articulaires afin de disposer de points de référence qui serviront au suivi de l’évolution de l’affec- Cette radiographie montre un nodule rhumatoïde dans le poumon droit. La lésion peut être confondue avec un carcinome jusqu’à l’identification par biopsie ou analyse histologique postchirurgicale tion. Les radiographies sont souvent normales au début de la maladie. La présence d’une ostéopénie périarticulaire est parfois utile, car elle permet de distinguer une cause inflammatoire ou non inflammatoire de douleur articulaire. Des radiographies des mains (et des pieds, si cela paraît cliniquement indiqué) peuvent être utiles afin d’établir une base de référence. La présence d’érosions sur le cliché de base est un facteur de mauvais pronostic ; un traitement agressif sera donc nécessaire. On procédera à une analyse du liquide synovial afin de documenter la nature inflammatoire de la maladie articulaire et d’éliminer les autres causes de synovite, notamment la goutte, la chondrocalcinose et l’arthrite septique. Les tests de laboratoire comprendront la recherche du facteur rhumatoïde, des anticorps anti-PCC, une analyse sanguine complète (numération et formule), le profil chimique ainsi qu’une évaluation du taux des réactifs de phase aiguë par mesure
    • j Encadré 153.2 de la polyarthrite rhumatoïde Diagnostic différentiel j j j j j j j j j j j j Spondyloarthropathies séronégatives : l’arthrite psoriasique en particulier, mais aussi la spondylarthrite ankylosante, l’arthrite réactive et l’arthrite de la maladie inflammatoire de l’intestin Goutte polyarticulaire ou maladie de dépôt de cristaux de pyrophosphate de calcium (chondrocalcinose articulaire) Les premiers stades des connectivites, telles que le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie ou la polymyosite Hémochromatose Arthrite associée à des hémoglobinopathies ou à l’hémophilie Arthrites infectieuses, en particulier celles liées au parvovirus B19 et à d’autres agents pathogènes viraux Endocardite bactérienne Arthrite associée à une maladie de la thyroïde (hypothyroïdie ou hyperthyroïdie) Arthrose Maladie de Horton (artérite gigantocellulaire) Rhumatisme articulaire aigu Sarcoïdose de la vitesse de sédimentation ou dosage de la protéine C réactive. En cas de début aigu, des tests sérologiques pour le parvovirus ou d’autres maladies virales peuvent être indiqués. Soins et traitement Médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie Les ARMM, dits aussi « inducteurs de rémission », les plus couramment utilisés sont l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine, le méthotrexate et le léflunomide. Le mécanisme d’action de ces médicaments est complexe, mais ils inhibent tous les réponses inflammatoires et atténuent la synovite. L’hydroxychloroquine est utile au tout début de la maladie et lorsqu’elle est modérée. Puisque ce médicament se dépose dans les tissus pigmentés, un bilan ophtalmologique est recommandé lors de la prise en charge du patient et doit être répété annuellement. Le risque de séquelles oculaires à long terme est faible ou nul si les doses adéquates sont respectées (200 à 400 mg par jour) et si la surveillance de routine est assurée. La sulfasalazine est administrée par voie orale, la posologie devant être augmentée progressivement, de 500 mg à 2 g par jour. Certains patients, en cas de non-réponse, peuvent nécessiter une dose maximale de 4 g par jour pendant 4 à 6 semaines. Les effets secondaires peuvent être des troubles digestifs, des anomalies des tests hépatiques, une leucopénie, une anémie et des éruptions cutanées. Ces risques requièrent un suivi comprenant une analyse sanguine complète et la répétition des tests hépatiques sur une base régulière, au moins pendant les 3 premiers mois de traitement, puis périodiquement. Le méthotrexate, le membre le plus couramment utilisé de ce groupe, est donné par voie orale à une dose de 10 à 25 mg 1 fois par semaine. Les effets secondaires sont des troubles digestifs, des ulcères buccaux, une perte de cheveux, des perturbations hématologiques occasionnelles et des anomalies de la fonction hépatique. Le risque de fibrose hépatique lors d’une administration à long terme semble désormais suffisamment faible pour qu’une biopsie hépatique de routine ne paraisse plus nécessaire, sauf chez les patients atteints de maladie hépatique préexistante. Une vigilance accrue est requise lorsque le traitement s’adresse à des patients qui consomment régulièrement de l’alcool, même de manière modérée, qui ont des antécédents de maladie du foie, de diabète ou qui sont obèses. Avant de commencer un traitement au méthotrexate, il faut exclure une infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C. Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse. L’ajout d’acide folique, 1 mg par jour, est recommandé pour réduire la toxicité. Il est recommandé de procéder à des analyses sanguines et aux tests de fonction hépatique toutes les 8 semaines, bien que ces contrôles puissent être moins fréquents chez les patients qui ont pris une dose stable durant une longue période sans antécédents de toxicité. Le léflunomide est administré par voie orale à la dose de 20 mg par jour après une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 j. On a montré qu’il ralentissait la progression radiographique de la maladie. Les effets indésirables fréquents sont la diarrhée, une élévation des transaminases, une alopécie réversible et une éruption cutanée. Le léflunomide est tératogène chez l’animal. Les femmes qui souhaitent devenir enceintes et les hommes qui veulent avoir un enfant doivent d’abord arrêter le médicament et prendre la cholestyramine (8 g 3 fois par jour pendant 11 j) afin d’éliminer la drogue. L’utilisation du léflunomide à petite dose (10 mg par jour) associé au méthotrexate est une alternative, mais la sécurité à long terme n’a pas été établie. Un contrôle toutes les 8 semaines de la formule sanguine et de la fonction hépatique est recommandé. Agents biologiques L’étanercept est une forme soluble du récepteur humain du TNF (tumor necrosis factor). C’est une protéine recombinante et dimérique fusionnée à la partie Fc d’une IgG. L’étanercept à raison de 50 mg par voie sous-cutanée chaque semaine s’est révélé efficace dans la PR quand la réponse aux autres inducteurs de rémission était inadéquate. Les réactions au site d’injection sont fréquentes, mais limitent rarement le traitement. L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique1 qui se lie au TNF et neutralise son activité. Comme l’étanercept, il est indiqué 1 Le site de liaison à l’antigène est d’origine murine, alors que les parties constantes sont d’origine humaine. (N.d.T.)
    • j dans les cas de PR qui ne répondent pas aux ARMM traditionnels. Il est administré par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6 puis toutes les 8 semaines. Des réactions à la perfusion peuvent se produire, mais sont habituellement légères. Un agent anti-TNF plus récent, l’adalimumab, est un anticorps monoclonal totalement humain, administré par voie sous-cutanée, à raison de 40 mg toutes les 2 semaines. Au cours des traitements par les inhibiteurs du TNF, des infections, certaines mortelles, sont survenues et la prudence s’impose chez les patients affaiblis ; il faut craindre surtout la tuberculose et c’est pourquoi on recommande d’effectuer un test cutané à la tuberculine chez tout patient soumis à un traitement anti-TNF. Aux États-Unis, la FDA (Food and Drug Administration) a approuvé l’anakinra, un antagoniste du récepteur de l’interleukine 1, pour le traitement de la PR. On l’administre par voie sous-cutanée à la dose de 100 mg par jour. L’efficacité semble modeste, mais elle peut être une option pour les patients qui n’ont pas répondu à d’autres thérapies plus efficaces. Les réactions au site d’injection peuvent être graves, mais s’atténuent généralement après 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients qui répondent mal aux ARMM ou aux inhibiteurs du TNFα, deux nouveaux médicaments, agissant de manière particulière, peuvent s’avérer efficaces. Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 qui diminue le nombre de lymphocytes B. Il est administré par perfusion intraveineuse, deux doses séparées par 2 semaines. En raison du risque d’un épuisement des cellules B pour une longue période, on ne peut l’administrer que tous les 6 mois. L’abatacept est un modulateur sélectif de la costimulation, ce qui se traduit par une activité inhibitrice sur les cellules T. Le médicament est administré tous les mois par voie intraveineuse. une pléthore d’effets indésirables, le plus courant étant une ulcération gastroduodénale. Les nouveaux inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 peuvent avoir certains avantages sur les AINS traditionnels, car le risque relatif d’ulcération gastro-intestinale est plus faible. Toutefois, les préoccupations récentes concernant la toxicité cardiovasculaire potentielle exigent un examen attentif lors du choix d’un agent. Tous les AINS exercent des effets néfastes importants sur les reins, en particulier chez les patients âgés ; ils peuvent causer une insuffisance rénale aiguë et une rétention hydrique. En règle générale, les AINS doivent être utilisés en complément d’un traitement inducteur de rémission et jamais en monothérapie chez les patients atteints de PR établie, parce qu’ils n’ont pas de propriétés modificatrices de la maladie. Traitement médicamenteux Les corticoïdes systémiques sont efficaces dans le traitement de la PR, mais leur importante toxicité à court et à long terme limite leur utilisation. Les doses de prednisone devraient être maintenues, si possible, en dessous de 10 mg par jour, avec la majorité de la dose prise dans la matinée. Les corticostéroïdes doivent être drastiquement réduits si possible une fois qu’un traitement avec des ARMM efficaces ont été mis en place. À certains moments, des injections intra-articulaires sont extrêmement utiles pour contrôler l’inflammation dans les articulations individuelles. Toutefois, ils ne devraient pas être administrés à des intervalles de moins de 3 mois et sont contre-indiqués en présence d’une infection locale. Les AINS sont appropriés comme agents de première ligne pour le traitement de la maladie active. Il faut envisager la prednisone à faible dose (10 mg par jour) chez les patients qui ne sont pas suffisamment améliorés par les AINS, au moins jusqu’à ce qu’une thérapie efficace aux ARMM ait pu être instaurée. La plupart des patients atteints de PR auront besoin d’un traitement inducteur de rémission, et le traitement par ces médicaments devrait débuter dès que le diagnostic de la PR a été posé. Tout retard aboutira à la destruction irréversible de l’articulation chez la plupart des patients dont la maladie est modérément ou gravement active. Les effets bénéfiques des ARMM peuvent être longs à se manifester, parfois plus de 3 mois après que la dose thérapeutique a été atteinte. L’évaluation de l’efficacité exige un contrôle fréquent de l’activité de la maladie. S’il n’y a aucune preuve d’amélioration, il faut changer de médicament. Une évaluation radiographique périodique est recommandée, même chez les patients répondant de manière adéquate, car une progression de la maladie érosive justifie une intensification de la thérapie. Lorsque la réponse au méthotrexate est incomplète, le patient peut bénéficier d’une combinaison de méthotrexate avec d’autres agents comme la sulfasalazine, le léflunomide ou un inhibiteur du TNF. Si un contrôle général est atteint, mais que certaines articulations restent enflammées, des injections intra-articulaires de corticostéroïdes peuvent être envisagées. Il faudra peutêtre les répéter à l’occasion, mais de préférence pas plus de 3 fois par an dans une seule articulation. Si celle-ci nécessitait des injections plus fréquentes, il pourra être nécessaire de recourir à un traitement systémique plus agressif ou, éventuellement, à une intervention chirurgicale. Anti-inflammatoires non stéroïdiens Traitement chirurgical Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) interfèrent avec la production des prostaglandines et réduisent donc la douleur et l’inflammation. Les AINS produisent L’indication principale de la chirurgie est le soulagement de la douleur ou la restauration de la fonction. Les options chirurgicales comprennent la synovectomie Corticostéroïdes
    • j (de l’articulation ou des tendons), l’arthroplastie et l’arthrodèse. La synovectomie peut être appliquée aux genoux, aux poignets, aux articulations métacarpophalangiennes ou à d’autres articulations ne répondant pas aux traitements médicaux. La membrane synoviale peut repousser dans l’articulation si la maladie reste active. Cependant, on peut ainsi soulager la douleur des patients pour un certain nombre d’années. L’arthroplastie avec remplacement de l’articulation est couramment utilisée pour les hanches, les genoux et les articulations métacarpo- et interphalangiennes. Les remplacements de l’épaule et du coude commencent à se répandre ; ceux du poignet et de la cheville sont encore en phase de développement. L’utilisation de nouveaux matériaux prothétiques et des prothèses sans ciment est susceptible d’améliorer la morbidité à long terme. Bien que le remplacement d’une articulation doive être reporté aussi longtemps que possible, il peut grandement soulager certains patients bien sélectionnés. L’arthrodèse reste une option pour une maladie réfractaire du poignet ou de la cheville. Éviter les erreurs de traitement Le diagnostic de la maladie articulaire inflammatoire doit être confirmé. On doit déterminer si la douleur est due à une synovite active ou à des changements dégénératifs secondaires, ce qui est particulièrement important chez les patients atteints de maladie chronique lorsque la question du traitement de fond est soulevée. Il est extrêmement important de rester conscient des interactions médicamenteuses potentielles, de réévaluer en permanence les patients et de changer de médicaments ou d’envisager d’autres traitements si la réponse thérapeutique est insuffisante. Le diagnostic étant posé, il est souhaitable d’adresser le patient à un rhumatologue, notamment à des fins éducatives. Il faut également l’envisager en cas de détérioration de la fonction, lorsque l’état général du patient se détériore et si on envisage un traitement systémique aux corticoïdes, si une inflammation persiste dans une articulation (cela peut conduire à des déformations) ou si une intervention chirurgicale paraît nécessaire. Traitement optimal Les facteurs psychologiques sont importants chez les patients qui souffrent de douleur chronique et de maladie articulaire inflammatoire. Ces questions doivent être abordées et requièrent une approche combinée avec les professionnels paramédicaux dont le physiothérapeute, l’ergothérapeute, le travailleur social, l’infirmière et aussi la famille du patient. L’éducation du patient et la gestion de soi sont extrêmement importantes. Futures directions La recherche en RA a fait des progrès importants avec la compréhension du rôle des facteurs génétiques dans l’apparition et la progression de la maladie, le profil des cytokines dans la maladie active et l’introduction de thérapies ciblées en fonction de ces découvertes. Les inhibiteurs du TNF, les thérapies ciblées sur les cellules B, la modulation de la costimulation ont apporté une contribution importante à notre arsenal thérapeutique antirhumatismal. Une explosion de nouveaux composés biologiques s’annonce à l’horizon. Il s’agit notamment de nouveaux inhibiteurs du TNF, des inhibiteurs de l’interleukine 6, de nouveaux agents dirigés contre l’interleukine 1 et bien davantage. De nouveaux objectifs pour la thérapie sont recherchés et trouvés. Les travaux de la prochaine décennie devraient éclairer les mécanismes de l’inflammation qui contribuent à l’activité de la maladie et permettre la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. Ressources supplémentaires The Arthritis Foundation. Disponible à http://www.arthritis.org. Ce site contient de nombreuses informations sur la PR et propose d’excellentes ressources pour les patients. Furst DE, Keystone EC, Kirkham B, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis 2008 ; 67 Suppl 3 : iii2-25. PMID : 19022808. Ce document de consensus est basé sur une réunion de 143 rhumatologues et scientifiques qui ont examiné les indications, l’efficacité et la sécurité des agents biologiques pour toutes les maladies rhumatismales. Une section informative émet des recommandations pour de futures recherches. Harris ED. Clinical features of rheumatoid arthritis. In : Kelly’s textbook of rheumatology. 7e éd. Philadelphie : Elsevier Saunders ; 2005. Ce chapitre est une bonne source d’informations sur le tableau clinique de la PR. Données probantes 1. Choy EHS, Panayi GS. Mechanisms of disease : cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 907-16. PMID : 11259725. Les auteurs fournissent une revue complète de ce que l’on connaissait en 2001 de l’étiologie et de la pathogénie de la PR. 2. Machold KP, Nel V, Stamm T, et al. Early rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheum 2006 ; 18 (3) : 282-8. Ce document passe en revue quelques-unes des informations les plus à jour sur l’importance d’une intervention rapide et agressive au début de la PR. 3. O’Dell JR. Drug therapy : therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2591-602. Il s’agit d’une excellente revue des principes thérapeutiques pour le traitement de la PR. L’article comprend des algorithmes clairs et concis et des lignes directrices pour la surveillance des traitements médicamenteux.
    • 3 j  Chapter Title 1185 Beth L. Jonas • Robert A.S. Roubey Spondylarthropathies Introduction Les spondylarthropathies forment un ensemble de troubles inflammatoires systémiques avec des conséquences similaires musculosquelettiques, des manifestations extra-articulaires et des associations immunogénétiques. Les syndromes principaux sont la spondylarthrite ankylosante (SA), l’arthrite réactive (anciennement, syndrome de Reiter), l’arthrite entéropathique, l’arthrite psoriasique et la spondylarthropathie juvénile. Bien que ces entités diagnostiques soient utiles et importantes, il peut être plus utile de considérer les spondylarthropathies non comme un groupe de quatre ou cinq entités distinctes, mais comme des arthropathies caractérisées par des combinaisons de manifestations, notamment une sacro-iliite, avec ou sans spondylite ; une arthrite inflammatoire périphérique, qui est souvent asymétrique et touche principalement les membres inférieurs ; une enthésopathie, en particulier aux talons et autour du bassin ; certaines inflammations extraarticulaires, notamment une iritis, et certaines lésions cutanéomuqueuses ; l’absence de facteur rhumatoïde ; le caractère familial et la prévalence accrue de l’HLA- B27 (human leukocyte antigen). Étiologie et pathogénie Tableau clinique La plupart des spondylarthropathies sont liées à l’héritage de l’antigène histocompatibilité, HLA-B27 (tableau 155.1). L’HLA-B27 est particulièrement associé à la spondylite, à la sacro-iliite et à des lésions oculaires. Les données épidémiologiques et des modèles animaux transgéniques soutiennent le rôle de l’HLA-B27 dans la pathogénie de la maladie. Les maladies liées à l’HLA-B27 sont étroitement associées à des bactéries intestinales ou à une inflammation. L’arthrite réactive est associée à des infections gastro-intestinales par Yersinia, Salmonella, Shigella, Campylobacter spp., ainsi qu’à des infections génito-urinaires à Chlamydia spp. Bien que les micro-organismes intacts ne soient pas présents dans les articulations enflammées, des antigènes bactériens ont été identifiés dans les synoviales touchées. Dans la maladie intestinale inflammatoire, une augmentation de la perméabilité intestinale et l’exposition à la flore intestinale normale peuvent jouer un rôle dans le développement de l’arthrite entéropathique. Une inflammation gastro-intestinale microscopique, et le plus souvent asymptomatique, est présente chez les patients souffrant de SA ou d’arthrite réactive associée à une infection. Les altérations musculosquelettiques qui caractérisent les spondylarthropathies en tant que groupe sont des douleurs inflammatoires dorsales, une arthrite axiale et une enthésopathie. Les maux de dos et l’arthrite inflammatoire axiale débutent typiquement de manière insidieuse ; la douleur irradie dans les fesses et les cuisses et alterne parfois de gauche à droite ; la raideur prédomine, et le soulagement provient plutôt de l’activité que du repos. Au début, la douleur est particulièrement marquée dans le bas du dos, mais plus tard elle peut s’étendre aux régions thoracique et cervicale, et même parfois à la cage thoracique. Dans la maladie établie, la lordose lombaire normale peut s’effacer, les mouvements lombaires sont restreints dans toutes les directions, l’expansion thoracique est limitée et les articulations sacro-iliaque et sternale deviennent sensibles. Une enthésopathie est une inflammation au site des attaches ligamentaires à l’os (enthèse). Dans les spondylarthropathies, l’enthésopathie cause en général une fasciite plantaire, une tendinite d’Achille et de la douleur dans d’autres sites, notamment aux points d’attache des adducteurs de la cuisse à hauteur du bassin, aux insertions des
    • j Tableau 155.1 Fréquence de l’HLA-B27 dans les spondylarthropathies Syndrome Fréquence de l’HLA-B27 Spondylarthrite ankylosante j avec uvéite ou aortite Arthrite réactionnelles j avec sacro-iliite ou uvéite Spondylarthropathie juvénile Maladies inflammatoires de l’intestin j avec arthrite périphérique j avec spondylarthrite Psoriasis j avec arthrite périphérique j avec spondylarthrite Blancs non atteints 90 % Près de 100 % 50–80 % 90 % 80 % Pas augmentée Pas augmentée 50 % Pas augmentée Pas augmentée 50 % 6–8 % muscles intercostaux, aux tubérosités ischiatiques et aux bords du bassin. Spondylarthrite ankylosante Le tableau clinique de la SA consiste en général en maux de dos et raideur inflammatoires chez un jeune adulte, bien que 20 % des patients soient atteints d’arthrite périphérique, et plus de 50 % ont d’autres articulations que la colonne vertébrale plus ou moins affectées. La maladie est 3 fois plus fréquente chez les hommes que chez les femmes (figures 155.1 et 155.2). Comme dit plus haut, l’enthésopathie est fréquente. Une iritis (uvéite) survient chez 25 à 30 % des patients et peut occasionner des douleurs intenses et lancinantes, généralement unilatérales, associées à du larmoiement, à de la photophobie et à une disparition progressive de la vision (voir la figure 155.2). Une atteinte cardiaque survient chez 1 à 4 % des patients et comprend une insuffisance aortique, des anomalies de la conduction et une péricardite (voir la figure 155.2). L’HLA-B27 est présent chez 90 % des patients (près de 100 % en cas d’uvéite ou d’aortite). Arthrite réactionnelle Une arthrite aseptique, souvent une sacro-iliite, se développe après une infection aiguë par certains microorganismes vénériens ou dysentériques (figure 155.3). L’HLA-B27 est positif dans 60 à 80 % des cas. Le début est souvent brutal, avec une urétrite ou de la diarrhée et une conjonctivite, l’arthrite survenant 1 à 3 semaines plus tard. Les genoux et les chevilles sont généralement touchés, mais une sacro-iliite visible à la radiographie survient dans environ 20 à 40 % des cas, et un petit sous-groupe de patients développe une affection impossible à distinguer d’une SA. Des lésions cutanéomuqueuses, notamment une kératodermie blennorragique et une balanite circinée, peuvent se former. Une maladie cardiaque se développe dans 5 à 10 % des cas. Arthrite psoriasique Une certaine forme d’arthropathie survient chez environ 5 % des patients atteints de psoriasis sous divers aspects cliniques. Une maladie monoarticulaire ou oligoarticulaire est la plus fréquente (70 à 80 %). La distribution est asymétrique, touchant de grosses articulations, comme les genoux, et quelques articulations interphalangiennes distales dispersées, des articulations interphalangiennes proximales et des articulations métacarpophalangiennes. Un ou plusieurs doigts et orteils peuvent être gonflés de manière diffuse (doigts boudinés). Certains patients présentent une polyarthrite symétrique qui peut ressembler à une polyarthrite rhumatoïde. Une arthrite mutilante, une forme particulièrement agressive de la maladie avec ostéolyse des articulations touchées, survient chez environ 5 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique. Une spondylarthropathie survient chez environ 10 % des patients. La sacro-iliite peut être moins symétrique que dans la SA, et des altérations vertébrales unilatérales peuvent être constatées. HLA-B27 est présent chez environ 60 % des patients atteints de spondylarthrite, mais il n’est pas associé au psoriasis ni au rhumatisme psoriasique périphérique (figure 155.4). Arthrite entéropathique Une atteinte à la fois axiale et périphérique peut survenir chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin (colite ulcéreuse et maladie de Crohn). Une arthrite périphérique survient chez 10 à 20 % d’entre eux. La maladie articulaire peut précéder l’apparition des symptômes intestinaux et le diagnostic de maladie inflammatoire de l’intestin, en particulier dans la maladie de Crohn. L’arthrite peut être aiguë et migratrice. Les genoux, les chevilles et les pieds sont plus fréquemment touchés. Une spondylarthrite et une sacro-iliite surviennent chez environ 10 % des patients atteints de maladie intestinale inflammatoire. Elles peuvent ressembler à une SA, mais sont parfois asymptomatiques. HLA-B27 est présent chez 50 % des patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin avec une maladie articulaire axiale, mais pas fréquemment chez les patients atteints de maladie articulaire périphérique. Spondylarthropathie juvénile Dans ce sous-groupe de patients, l’arthrite juvénile est, au début, pauciarticulaire, les manifestations axiales apparais-
    • j Figure 155.1 Spondylarthrite ankylosante. Au début (sacro-iliite seulement), le contour du dos paraît normal, alors que la flexion peut être limitée Lors d’une atteinte sacro-iliaque et du bas de la colonne plus grave, le dos est enraidi et perd sa lordose Une sacro-iliite bilatérale est un signe radiographique précoce. Dans les deux articulations sacro-iliaques, le cartilage est aminci et l’os est condensé Ligament longitudinal antérieur Ligament radié de la tête costale Ligaments costotransverses Côte L’ossification des ligaments costotransverses et radiaires limite l’expansion thoracique Posture caractéristique à un stade avancé de la maladie : les mensurations à hauteur des mamelons montrent une expansion thoracique réduite sant souvent plus tard. Elle commence en général au début de l’adolescence, et affecte plus de garçons que de filles, touchant les hanches, les genoux et les chevilles. Une iritis aiguë est fréquente, et l’HLA-B27 est généralement positif. Une arthropathie indiscernables de la SA se développe chez environ la moitié de ces patients au cours de leur vie de jeune adulte. Ossification de l’anneau fibreux des disques intervertébraux, des articulations apophysaires et des ligaments longitudinaux antérieurs et interépineux Diagnostic différentiel Spondylarthrite et sacro-iliite Une lombalgie mécanique peut être difficile à différencier. Des caractéristiques suggestives de douleur dorsale inflammatoire et de spondylarthropathie sont : un début insidieux, un âge jeune, une douleur qui dure depuis plus de 3 mois et l’amélio-
    • j Figure 155.2 Spondylarthrite ankylosante. Une radiographie montre une ankylose osseuse complète des deux articulations sacro-iliaques à un stade avancé de la maladie « Colonne de bambou » : ankylose osseuse des articulations de la colonne lombaire ; l’ossification augmente la protubérance des disques intervertébraux Complications Dilatation de l’anneau aortique avec insuffisance valvulaire Iridocyclite avec pupille irrégulière due à des synéchies ration avec l’exercice. Une discopathie lombosacrée peut avoir les mêmes caractéristiques cliniques, mais des signes neurologiques de compression des racines nerveuses sont rares dans les spondylarthropathies. L’arthrose affecte des patients plus âgés et peut généralement être différenciée par la radiographie. Une hyperostose squelettique idiopathique survient chez les patients plus âgés et peut atteindre tous les niveaux de la colonne vertébrale. Cette maladie est caractérisée par de grands éperons et une ossification le long de la face antéroexterne de plusieurs vertèbres contiguës. Arthrite périphérique Une monoarthrite aiguë doit être différenciée d’une arthrite septique, de la goutte ou d’une pseudogoutte par les examens du liquide synovial. L’arthrite psoriasique ressemble à la polyarthrite rhumatoïde, mais s’en distingue par l’implication des articulations interphalangiennes distales et asymétriques, l’absence de facteur rhumatoïde et la présence des lésions psoriasiques de la peau et des ongles. Distinguer les différents types de spondylarthropathie peut être difficile, surtout au début de la maladie. Par exemple, la spondylarthrite précédant l’apparition des maladies inflammatoires de l’intestin peut être indiscernable d’une SA. Les lésions cutanées de l’arthrite réactionnelle sont parfois impossibles à distinguer d’un psoriasis pustuleux, mais la présence d’autres manifestations extra-articulaires de l’arthrite réactionnelle peut être utile.
    • j Figure 155.3 Arthrite réactionnelle. Triade classique Conjonctivite Arthrite : atteinte habituellement asymétrique de plusieurs articulations (cercles) Conjonctivite Urétrite, lésions psoriasiformes du gland Urétrite Exsudat fibrinoïde mou avec des bandes fibreuses dans l’articulation, mais sans lésion des villosités ni de l’articulation L’atteinte articulaire Kératite sous-unguéale ressemble à un début de polyarthrite rhumatoïde Sacro-iliite Bursite achilléenne : gonflement, Érosions du palais mou et/ou érythème, sensibilité de la langue Démarche diagnostique Le diagnostic des spondylarthropathies est largement basé sur les antécédents, l’examen physique et la radiographie. Les tests de laboratoire confirment ou infirment rarement le diagnostic. Les antécédents du patient sont critiques. Les manifestations caractéristiques incluent des dorsalgies inflammatoires chez des patients jeunes, une arthrite périphérique asymétrique, des douleurs dans une ou plusieurs enthèses, des caractéristiques extra-articulaires, le déclenchement de l’arthrite par une infection entérique ou sexuellement acquise et des antécédents familiaux positifs. Au début de l’affection ou si celle-ci est modérée, l’examen physique peut ne pas montrer de signes manifestes de spondylite. La flexion antérieure peut être mesurée par le Kératodermie et/ou pustules groupées à la surface de la plante des pieds test de Schober ; l’examinateur marque 2 points sur le dos du patient, un à la jonction lombosacrée (fossettes sacrées) et un 10 cm au-dessus. La flexion en avant chez les individus normaux augmente la distance entre les 2 points d’au moins 5 cm. Toute perte de la lordose lombaire doit être notée. L’implication costovertébrale se manifeste par une diminution de l’expansion thoracique (< 5 cm d’expansion thoracique à l’inspiration, mesurée à hauteur des mamelons). Toutefois, ces signes ne deviennent souvent positifs que lorsque les dommages sont devenus importants. Une sensibilité des articulations sacro-iliaques et d’autres signes de sacro-iliite, comme la compression pelvienne et le signe de Gaenslen, douleur à la hanche atteinte en hyperextension avec la hanche opposée en flexion, peuvent être utiles, mais ne sont pas toujours fiables. Une enthésite en un ou plusieurs sites, par exemple une fasciite plantaire, une tendinite achilléenne, une épicondylite, peut être présente.
    • j Figure 155.4 Arthrite psoriasique. Ongles décolorés, avec des creux et des érosions ; gonflement fusiforme des articulations interphalangiennes distales Plaques psoriasiques sur le dos de la main avec gonflement et distorsion de plusieurs articulations interphalangiennes et raccourcissement des doigts dû à une perte de masse osseuse Altérations radiographiques dans l’articulation interphalangienne distale. À gauche : au stade débutant, érosions osseuses visibles au bord de l’articulation. À droite : au stade tardif, la perte accrue de la masse osseuse produit un aspect de « pointe de crayon dans une cupule » Orteils avec des bouffissures, des lésions cutanées et des altérations unguéales Une radiographie des articulations sacro-iliaques montre l’amincissement du cartilage avec une surface irrégulière et une condensation de l’os adjacent dans le sacrum et les ailes iliaques Une recherche approfondie des manifestations extraarticulaires est particulièrement importante, y compris l’examen de la peau, des ongles, des organes génitaux, du cœur et des yeux. Les examens radiographiques peuvent montrer des syndesmophytes suggestifs de sacro-iliite ou de spondylite. Une périostite et la formation d’os nouveau peuvent apparaître dans les sites d’enthésite ou autour des articulations touchées. Les caractéristiques radiologiques de l’arthrite psoriasique sont des érosions asymétriques dans les articulations interphalangiennes, y compris les articulations interphalangiennes distales et l’image en « crayon dans une cupule » des articulations interphalangiennes distales (voir la figure 155.4). L’analyse du liquide synovial est non spécifique mais utile, en excluant une infection et une arthrite microcristalline. Les dosages de facteur rhumatoïde et d’anticorps antinucléaires sont typiquement négatifs. Rechercher l’HLA-B27 n’est généralement pas nécessaire, mais dans certains cas, cela peut être utile pour réduire une incertitude diagnostique. Le test ne permet pas de distinguer la SA d’autres spondylarthropathies. En cas d’arthrite réactionnelle, l’identification d’agents pathogènes persistants par des cultures urétrales et fécales ou par une réaction en chaîne à la polymérase (par exemple chlamydies) est recommandée.
    • j Soins et traitement Traitement optimal Il est important d’identifier les éléments actifs dans la maladie (spondylite, arthrite périphérique, enthésopathie) parce que leur activité relative et leur gravité influencent à la fois le traitement et le pronostic. La prise en charge des spondylarthropathies a considérablement progressé au cours des 10 dernières années. Les principaux objectifs du traitement sont de limiter les lésions articulaires et de sauvegarder l’état fonctionnel. Le traitement a deux composantes principales : d’une part, les médicaments pour contrôler la douleur et la raideur tout en limitant les lésions articulaires et, d’autre part, une kinésithérapie pour prévenir la diminution d’amplitude des mouvements et maintenir la puissance musculaire. Le diagnostic et le pronostic devraient être expliqués au patient ; il faut souligner l’importance d’un traitement précoce, agressif, mais approprié. Celui-ci est efficace chez la plupart des patients, mais non curatif. Cependant, le pronostic à long terme est généralement assez favorable. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont importants pour maîtriser les symptômes de spondylite et d’arthrite périphérique. L’indométacine (25 à 50 mg 3 à 4 fois par jour) est habituellement efficace. Une capsule retard ou un suppositoire le soir peuvent soulager la raideur matinale. On peut essayer plusieurs agents afin de trouver celui qui est le mieux toléré. La sulfasalazine est efficace dans le traitement de l’arthrite périphérique des spondylarthropathies. Les effets secondaires incluent des nausées, une éruption cutanée, une réduction réversible de la numération des spermatozoïdes et, rarement, une agranulocytose. Une surveillance hématologique régulière est nécessaire, du moins aux premiers stades. Malgré les effets secondaires, si les AINS ont échoué, la sulfasalazine est un médicament utile (2 à 3 g par jour en doses fractionnées). Des injections intra-articulaires de corticostéroïdes sont utiles pour les articulations périphériques, mais leur usage par voie systémique n’est pas indiqué. Le méthotrexate est un traitement efficace des manifestations cutanées et articulaires du psoriasis. Typiquement, le traitement commence par une dose hebdomadaire unique de 10 mg per os. La dose hebdomadaire peut être progressivement augmentée par paliers de 2,5 ou 5,0 mg jusqu’à 25 mg par semaine. Le méthotrexate peut également être utile dans d’autres formes de spondylarthropathies lorsque la maladie articulaire périphérique prédomine. La maladie articulaire axiale n’est généralement pas sensible au méthotrexate. Les antibiotiques doivent être administrés aux patients souffrant d’urétrite prouvée à Chlamydia. Un certain nombre d’études suggèrent également que les antibiotiques peuvent diminuer la durée de la maladie chez les patients souffrant d’une arthrite réactionnelle induite par des chlamydies. L’utilisation d’antibiotiques dans l’arthrite réactionnelle postdysentérique est controversée. L’inhibition du facteur de nécrose tumorale α (TNFα) est utile chez les patients ne réagissant pas aux autres agents. Les trois inhibiteurs du TNFα, l’étanercept, l’infliximab et l’adalimumab, ont démontré leur efficacité dans le contrôle des symptômes de la maladie dans la SA et l’arthrite psoriasique. En outre, les inhibiteurs du TNF ralentissent la progression des dommages structuraux articulaires dans la maladie psoriasique. Dans la maladie axiale, les principaux objectifs du traitement précoce sont de soulager la douleur et la raideur et de maintenir la posture normale ainsi que la mobilité. Le patient souffrant d’une dorsalgie inflammatoire peut se sentir plus à l’aise en position fléchie, mais la fusion vertébrale dans cette position peut être fonctionnellement désastreuse. La physiothérapie vise à réduire la rigidité et à éviter, si l’ankylose se produit, que la colonne vertébrale reste dans une position fléchie. Des contrôles réguliers sont habituellement requis, et la participation à des classes de formation peut être utile. Divers procédés, notamment les ultrasons, peuvent soulager la douleur due à une enthésopathie. Des orthèses peuvent être utiles, par exemple des semelles intérieures contre la fasciite plantaire. En cas d’uvéite, d’atteinte cardiaque, pulmonaire ou cutanée grave, il faut confier le patient à des spécialistes. Éviter les erreurs de traitement Le diagnostic d’une spondylarthropathie séronégative active doit être confirmé. Si le diagnostic est en question, ou si un traitement biologique est envisagé, un rhumatologue doit être consulté. Une mise au point approfondie destinée à évaluer l’activité de la maladie avant l’instauration d’une thérapie à base de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) est essentielle. Un contrôle périodique pour évaluer l’efficacité et détecter la toxicité du médicament est également important. La participation précoce d’autres professionnels de santé comme les physiothérapeutes, les ergothérapeutes et les psychologues peut aider le patient à supporter la maladie chronique et diminuer la morbidité à long terme. Futures directions Les recherches en cours dans les spondylarthropathies séronégatives portent sur la physiopathologie des maladies, en particulier sur le rôle des bactéries pathogènes, l’immunogénétique des maladies et le rôle des nouveaux modificateurs biologiques des réactions inflammatoires dans le traitement des maladies graves.
    • j Ressources supplémentaires The Arthritis Foundation. Accessible à http://www.arthritis.org. Ce site contient des renseignements détaillés sur tous les types d’arthrite et constitue une excellente source d’information pour les patients. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006. Ann Rheum Dis 2006 ; 65 : 2-15. PMID : 16344491. Ce document de consensus est basé sur une réunion de 143 rhumatologues et scientifiques et passe en revue les indications, l’efficacité et la sécurité des agents biologiques pour toutes les maladies rhumatismales. Il comprend une section consacrée aux recommandations pour de futures recherches. Données probantes 1. Khan A, éd. Ankylosing spondylitis : burden of the illness, diagnosis and effective treatment. J Rheum Suppl 2006 ; 78 : 1-31. Ce supplément de journal très pratique comprend trois documents : sur l’épidémiologie de la maladie, sur son diagnostic et sur le traitement. 2. Mease P. Current treatment for psoriatic arthritis and other spondyloarthritides. Rheum Dis Clin North Am 2006 ; 32 (Suppl 1) : 11-20. Cette revue exhaustive de l’arthrite psoriasique reprend les caractéristiques de la maladie, l’immunopathologie, la classification, l’évaluation des actions et le traitement. 3. Smith JA, Marker-Herman E, Colbert RA. Pathogenesis of ankylosing spondylitis : current concepts. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006 ; 20 (3) : 571-91. PMID : 16777583. Cette excellente revue des connaissances actuelles sur la physiopathologie de la SA traite entre autres de l’importance de l’antigène HLAB27, du système immunitaire inné et du rôle de l’inflammation intestinale.
    • 3 j  Chapter Title 1137 Hal M. Hoffman • Jenny P Ting • Dhavalkumar D. Patel . Syndromes auto-inflammatoires Introduction Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires constituent un groupe de maladies génétiques rares caractérisées par des épisodes récurrents d’inflammation systémique en l’absence d’autoanticorps, de cellules T spécifiques d’antigène ou d’une infection. La plupart de ces maladies font partie d’un ensemble regroupant les syndromes de fièvre périodique héréditaire, qui comprennent la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), le syndrome périodique lié à un dysfonctionnement du récepteur de type 1 du facteur de nécrose tumorale (tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome [TRAPS]), le syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (hyperimmunoglobulin D syndrome [HIDS]) et les cryopyrinopathies. Récemment, la base génétique de ces troubles a été élucidée, ce qui a permis une meilleure compréhension de la physiopathologie, un diagnostic plus précis et, plus récemment, des thérapies ciblées. Des troubles inflammatoires monogéniques rares supplémentaires sont souvent inclus dans la catégorie des syndromes auto-inflammatoires. Il s’agit notamment d’une maladie caractérisée par une arthrite pyogène avec pyoderma gangrenosum et acné, et d’une maladie caractérisée par des granulomes appelée syndrome de Blau. Ces troubles, qui ne sont pas abordés dans ce chapitre, sont caractérisés par une inflammation récurrente et apparentés aux fièvres périodiques par leur pathogénie, mais non par les manifestations cliniques. D’autres maladies inflammatoires plus communes, notamment la maladie de Crohn et la goutte, ont également été classées comme des maladies auto-inflammatoires, et sont discutées ailleurs dans ce livre. Étiologie et pathogénie L’identification des gènes responsables des syndromes l’étiologie de ces troubles. Un élément commun dans la auto-inflammatoires héréditaires a commencé à élucider pathogénie de ces maladies est un dysfonctionnement de l’immunité innée. Chaque mutation renforce l’inflammation dépendant de cytokines à divers stades des processus de l’immunité innée (figure 148.1). Le système immunitaire inné, apparu tôt au cours de l’évolution, permet une réaction rapide et relativement non spécifique à l’infection ou à des signaux de danger, mais ne nécessite pas une exposition antérieure à l’agent en cause. Comme dans le système immunitaire adaptatif, il existe des facteurs cellulaires et humoraux qui contribuent à la réaction immunitaire innée. Au lieu de lymphocytes, les premières cellules qui participent sont celles de la lignée myéloïde, notamment les monocytes-macrophages et les granulocytes. Ces cellules migrent vers le site de l’infection sous l’effet des chimiokines et sont capables de phagocyter des agents pathogènes. Pour détecter des pathogènes, les monocytes et les macrophages possèdent des récepteurs extracellulaires et intracellulaires, appelés récepteurs de type Toll, et les protéines NLR (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat), qui détectent les signaux de danger ou des molécules associées aux pathogènes tels que le lipopolysaccharide, l’acide ribonucléique (ARN) bactérien, l’ARN double brin et des produits dérivés du peptidoglycan. L’activation de ces médiateurs de l’immunité innée conduit à la production et à la libération de cytokines comme l’interleukine 1β (IL1β) et le facteur de nécrose tumorale (tumor necrosis factor a [TNFα]). Ces facteurs humoraux ont des effets directs et indirects sur la survie du pathogène et attirent d’autres cellules inflammatoires dans le foyer inflammatoire. Alors que des mutations touchant des gènes impliqués dans le système immunitaire adaptatif aboutissent souvent
    • j Figure 148.1 Système immunitaire inné impliqué dans les syndromes auto-inflammatoires. Pathogènes, signaux de danger MACROPHAGE ? TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome) MONOCYTE Nbd-LrR TNF-α Récepteurs de type Toll NFκB Pro IL-1β ? Récepteur du TNF Récepteur de l’IL1 Caspase 1 ? Mevalonate kinase IL-1β Protéines isoprénylées Pyrine Inflammasome Syndrome hyper-IgD (HIDS) Autostimulation Cryopyrine Cryopyrinopathies à une immunodéficience, des mutations de plusieurs gènes qui régulent la réponse immunitaire innée provoquent une inflammation incontrôlée dépendant de cytokines, accompagnée de fièvre et de symptômes tissulaires spécifiques. Une conséquence commune de l’inflammation chronique non régulée est le développement de l’amylose, une comorbidité observée à des fréquences différentes dans chacun des syndromes auto-inflammatoires. Les mécanismes qui sous-tendent les caractéristiques cliniques de chaque syndrome n’ont pas encore été élucidés. Bases génétiques et moléculaires Fièvre méditerranéenne familiale Le gène muté dans la FMF, MEFV, code la protéine pyrine, qui est principalement exprimée comme protéine cytoplasmique dans les polynucléaires neutrophiles et les monocytes. Son rôle exact dans les manifestations cliniques de la FMF n’a pas été complètement élucidé, mais la pyrine a été associée à la régulation de la caspase 1 et donc à l’apprêtement de l’IL1β. Des mutations dans MEFV ont également été associées à d’autres maladies inflammatoires, telles que la maladie de Behçet, et pourraient également exercer une influence sur la gravité de la polyarthrite rhumatoïde. TRAPS Ce sont des mutations dans le gène TNFRSF1A, qui code TNFRSF1A, le récepteur de 55 kD du facteur de nécrose tumorale (TNF) qui sont responsables du TRAPS. Dans certains cas, les mutations provoquent une diminution de la libération des récepteurs, ce qui augmente ou prolonge Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) NEUTROPHILE la signalisation par le récepteur du TNF, et entraîne une réduction du récepteur soluble du TNF (sTNFRSF1A), l’antagoniste naturel du TNFα. Cependant, tous les patients ne présentent pas un défaut dans la libération des récepteurs, ce qui suggère que des mécanismes supplémentaires interviennent dans les poussées de fièvre du TRAPS. Des mutations avec une faible pénétrance peuvent conduire à des troubles inflammatoires plus généraux. Syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D Des mutations dans le gène de la mévalonate kinase (MVK) se sont avérées être la cause du HIDS. Auparavant, des mutations du même gène ont été associées à un phénotype plus sévère du déficit en MVK appelé « acidurie mévalonique ». La MVK est une enzyme intervenant dans la biosynthèse du cholestérol. On ignore comment le trouble métabolique conduit aux manifestations cliniques du HIDS, mais il semble que la pénurie de protéines isoprénylées spécifiques pourrait induire l’inflammation dépendant de l’IL1β. Cryopyrinopathies La cryopyrine, codée par le gène NLRP3 (CIAS1), est une protéine NLR intracellulaire exprimée dans les monocytes et les neutrophiles. Partageant certaines caractéristiques structurelles avec la pyrine, elle a également été impliquée dans la régulation de la production de cytokines, notamment l’IL1β, en activant la caspase 1. La cryopyrine et d’autres protéines adaptatrices intercellulaires forment un complexe protéique connu sous le nom d’« inflammasome », qui est impliqué dans les réactions aux molécules associées aux pathogènes et aux signaux de danger tels que les cristaux
    • j Figure 148.2 Examen du patient et tableau clinique. Antécédents familiaux Fièvre objectivée Examens de laboratoire •Globules blancs •Protéine C réactive •Protéine amyloïde A sérique •Vitesse de sédimentation Transmission selon le mode autosomique dominant Peau Maculopapulaire De type érysipèle De type urticarien Système nerveux central Retard de développement Céphalée Surdité Œdème papillaire Convulsions Yeux Douleur et rougeur conjonctivales Œdème périorbitaire Perte de vision Foie Hépatomégalie Bouche Aphtes Poumons Douleur thoracique Pleurite Estomac, intestins, douleur abdominale Rate Splénomégalie Reins Protéinurie Amylose Muscles Myalgie Articulations Arthrite (arthralgie) Hypertrophie cartilagineuse Périarthrite Organes génitaux Douleur scrotale de la goutte. Les mutations semblent amplifier la fonction, et donc l’inflammation dépendant des cytokines. Tableau clinique Les patients atteints d’un syndrome auto-inflammatoire souffrent d’épisodes de fièvre en alternance avec des périodes normales. Des symptômes inflammatoires systémiques impliquant des articulations, la peau, les yeux ou l’abdomen sont aussi caractéristiques de ces épisodes. Chacun de ces troubles a des caractéristiques cliniques uniques qui, lorsqu’elles sont combinées à un test génétique approprié, peuvent contribuer à poser le diagnostic correct et orienter le choix d’un traitement spécifique (figures 148.2 à 148.4). Tableaux cliniques des syndromes individuels Fièvre méditerranéenne familiale La FMF est la plus répandue et la mieux connue des maladies auto-inflammatoires héréditaires. Elle affecte plus de 10 000 patients à travers le monde, principalement de la région méditerranéenne, y compris les Arméniens, Arabes, Turcs,
    • j Figure 148.3 Manifestations cutanées. FMF : fièvre méditerranéenne familiale ; HIDS : syndrome hyper-IgD ; NOMID : maladie inflammatoire multisystémique à début néonatal ; TRAPS : syndrome périodique associé à un dysfonctionnement du récepteur de facteur de nécrose tumorale. Éruption classique du TRAPS : elle migre de manière centrifuge Aspect typique d’une éruption de type urticarien dans les cryopyrinopathies Juifs séfarades. Elle est presque toujours transmise selon un mode autosomique récessif. Les patients atteints de FMF souffrent de poussées de fièvre récurrente avec monoarthrite aiguë, douleur abdominale et sérite, comme une péritonite, une pleurésie ou une péricardite. Certains patients présentent une éruption de type érysipèle, et quelques-uns développent une arthrite érosive chronique. Habituellement, les symptômes se manifestent dans l’enfance, 80 % des patients ayant leur première poussée avant l’âge de 20 ans. Les crises durent habituellement 1 à 3 j ; entre deux crises, les patients sont exempts de tout symptôme et ces intervalles durent L’éruption du HIDS peut varier et prendre un aspect maculopapulaire et urticarien Aspect typique d’une éruption de type érysipèle dans la FMF ; elle est souvent localisée dans les membres inférieurs parfois plusieurs mois ou même des années. Le pronostic à long terme dépend du développement de l’amylose, qui peut entraîner une insuffisance rénale. TRAPS à l’origine, le TRAPS (MIM # 142680) a été appelé familial Hibernian fever quand il a été décrit en 1982 dans une grande famille d’origine irlandaise et écossaise. Depuis lors, il a été observé dans plus de 20 familles appartenant à de multiples groupes ethniques. Le TRAPS est transmis de façon autosomique dominante, et la plupart des patients
    • j Figure 148.4 Atteintes articulaires et du système nerveux central. Fond de l’œil avec œdème papillaire connaîtront leur première attaque dans leur première année de vie, mais les épisodes de fièvre ont tendance à devenir moins fréquents et moins graves avec l’âge. Habituellement, il n’y a pas de facteur déclenchant évident, mais les épisodes sont parfois provoqués par une infection, un vaccin ou un traumatisme mineur. La fièvre peut disparaître après quelques jours, mais le malaise et l’arthrite peuvent durer plus longtemps. Entre les crises, les patients se portent bien. Cryopyrinopathies Les cryopyrinopathies comprennent : Gonflement articulaire observé en cas de NOMID Céphalée Arthrite/périarthrite présentent leurs premiers symptômes dans l’enfance, l’âge de début pouvant se situer entre quelques semaines et 50 ans. Les épisodes se caractérisent par de la fièvre, une conjonctivite, un gonflement périorbitaire, une éruption migratrice, des douleurs abdominales, des myalgies et une monoarthrite ; ces poussées durent plusieurs jours à plusieurs semaines et récidivent quelques fois par année. Les crises peuvent être déclenchées par un stress émotionnel, une infection mineure ou des exercices vigoureux, mais elles sont souvent non provoquées. Le principal facteur de pronostic défavorable est le développement de l’amylose. Syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D Le HIDS est une maladie autosomique récessive affectant environ 200 patients dans le monde. Il est relativement courant aux Pays-Bas en raison d’un effet fondateur. Les attaques de fièvre récurrente du HIDS durent de 3 à 5 j et récidivent en général avec une certaine périodicité toutes les 3 à 6 semaines. Les épisodes sont presque toujours caractérisés par des adénopathies cervicales douloureuses ainsi que des douleurs abdominales, des vomissements et des diarrhées. D’autres symptômes sont des éruptions cutanées, des ulcères des muqueuses, des myalgies, des arthralgies et des céphalées. La plupart des patients (90 %) 1. le syndrome familial auto-inflammatoire au froid (SFAF) [familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)], aussi appelé « urticaire familiale au froid » ; 2. le syndrome de Muckle-Wells (SMW) [Muckle-Wells syndrome (MWS)] ; 3. la maladie inflammatoire néonatale multisystémique (neonatal-onset multisystem inflammatory disease [NOMID]). Ces maladies étaient auparavant considérées comme des affections distinctes ; elles sont aujourd’hui considérées comme faisant partie du spectre d’une maladie inflammatoire systémique avec plus ou moins de gravité. La prévalence exacte de ces maladies héréditaires rares de transmission autosomique dominante est inconnue ; cependant, plus de 300 patients atteints de FCAS, de SMW ou de NOMID ont été rapportés dans le monde. Chez les patients atteints de FCAS, une exposition généralisée au froid déclenche des poussées récurrentes d’éruption cutanée de type urticaire, de fièvre, de frissons et douleurs articulaires. Les attaques sont aussi caractérisées par une conjonctivite, de la transpiration, de la somnolence, des maux de tête, une soif extrême et des nausées. Les symptômes apparaissent habituellement 1 à 2 h après l’exposition, passent par un maximum environ 6 à 8 h plus tard et se résolvent en moins de 24 h. Outre l’exposition au froid, la climatisation est un facteur précipitant fréquent des épisodes. Indépendamment de l’exposition au froid, de nombreux patients ont une éruption cutanée quotidienne et ressentent de la fatigue qui commence dans l’après-midi, passe par un maximum le soir et disparaît au matin. Des symptômes se manifestent dès l’âge de 6 mois chez 85 % des patients et la plupart ont une éruption néonatale. Les attaques liées au SMW sont très similaires à celles du FCAS, sauf que, souvent, les facteurs déclenchants ne sont pas évidents. Parfois, elles peuvent être précipitées par la chaleur, le froid, l’exercice ou le stress. Les épisodes aigus durent moins de 24 à 48 h, mais des symptômes quotidiens d’éruption cutanée, de fatigue et de douleurs articulaires sont fréquents. La maladie commence dès la petite enfance, mais une surdité neurosensorielle, caractéristique du SMW, affecte près des deux tiers des patients tard dans l’enfance et s’aggrave jusqu’à l’âge adulte. Une amylose systémique se développe chez près de 25 % des patients et aboutit souvent à une insuffisance rénale à l’âge adulte. Le syndrome NOMID, appelé aussi CINCA (syndrome chronique, infantile, neurologique, cutané, articulaire), est
    • j le plus sévère des phénotypes associés à la cryopyrine. Dès la période néonatale apparaissent des symptômes comme une éruption de type urticaire, mais aussi des manifestations inflammatoires chroniques multisystémiques, notamment une fièvre persistante, une méningite chronique se compliquant de troubles neurologiques et des anomalies cartilagineuses et articulaires progressives. Une constatation caractéristique est la prolifération du cartilage autour du genou. Les patients présentent des signes d’inflammation chronique, mais aussi des poussées aiguës intermittentes. La plupart des cas sont sporadiques, mais des cas de transmission autosomique dominante ont été rapportés. L’amylose a été décrite chez des patients âgés. Diagnostic différentiel De rares affections apparemment non héréditaires se manifestent par de la fièvre récurrente et de l’inflammation, comme la maladie de Behçet et le syndrome de Marshall ou PFAPA (periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis ou fièvre périodique avec stomatite aphteuse, pharyngite et adénite). La maladie de Behçet est caractérisée par des ulcères récidivants des muqueuses orale et génitale, une uvéite et d’autres maladies oculaires inflammatoires, un érythème noueux, ainsi que d’autres éruptions. Elle prévaut dans les mêmes groupes ethniques que ceux qui sont touchés par la FMF. Ces troubles apparaissent habituellement au cours de l’enfance ou chez l’adulte jeune, et bien qu’il existe un faible lien avec certains types HLA (human leukocyte antigen, antigène leucocytaire humain), il n’existe pas d’association génétique évidente. La physiopathologie de la maladie de Behçet reste inconnue. Le syndrome PFAPA est la cause la plus fréquente de fièvre périodique chez les enfants. C’est une maladie autoinflammatoire non héréditaire caractérisée par des épisodes récurrents de fièvre avec un ou plusieurs foyers inflammatoires tels que pharyngite, adénite cervicale ou adénopathies et stomatite aphteuse. D’autres symptômes sont semblables à ceux observés dans plusieu