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Le manuel du généraliste 2 de l'antibiotique a l'antibiothérapie
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Le manuel du généraliste 2 de l'antibiotique a l'antibiothérapie

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  • 1. Mieux prescrire les antibiotiques Prévenir le risque d’un traitement inefficace dans les infections courantes Benoît Schlemmer * L e médecin a, par essence et par vocation, le souci de bienveillance à l’égard de son malade. C’est cette préoccupation de « bien faire » pour un individu qui gouverne la majorité de ses actes et de ses prescriptions. Des préoccupations de santé publique doivent aussi désormais le guider. Le bilan a été fait, dans notre pays, d’une évolution préoccupante des résistances bactériennes aux antibiotiques, y compris parmi les espèces bactériennes les plus banales, mais aussi d’un usage excessif et désordonné des antibiotiques, péchant en quantité comme en qualité. Il faut y remédier, dans le cadre d’un vaste mouvement international de promotion du bon usage des antibiotiques. Les milieux vétérinaires s’y attachent pour ce qui est de la santé animale et de l’industrie agro-alimentaire. Nous devons nous y attacher dans tous les aspects de nos divers métiers en santé humaine. Un traitement peut être inutile ; il peut aussi être nuisible, pour l’individu, à court ou long terme, mais aussi pour la collectivité, les sujets sains comme les malades de demain, du fait de l’impact des antibiotiques sur les flores bactériennes endogènes et les souches de portage. Il y a urgence, car la menace est réelle de voir maintenant des pathologies courantes échapper à l’efficacité des traitements. Plus de 80 % des prescriptions antibiotiques se font en ville. Si l’hôpital doit aussi établir des politiques antibiotiques maîtrisées, la médecine praticienne, ambulatoire, ne peut ignorer une réalité à laquelle les médecins, mais aussi les usagers doivent se familiariser. Les actuels échecs de traitement dans certaines otites du nourrisson préludent, peut-être dans un avenir proche, à des impasses thérapeutiques dramatiques dans les méningites, les pneumonies ou d’autres infections de pratique quotidienne. Réserver les antibiotiques aux seuls patients dont l’état le justifie et donc mieux assurer les diagnostics, améliorer * Service de réanimation médicale, Hôpital Saint-Louis et Université Paris-7, Président du Comité national de suivi du plan pour préserver l’efficacité des antibiotiques, 75475 Paris Cedex 10. Mél : Benoit.Schlemmer@sls.ap-hop-paris.fr
  • 2. la qualité des traitements par le choix des antibiotiques les plus adaptés à chaque situation, le respect des doses efficaces et des durées de traitement, c’est assurer une maîtrise de l’antibiothérapie qui préserve pour l’avenir l’efficacité de ces médicaments irremplaçables. Bien des professionnels, alertés depuis plusieurs années, en sont maintenant bien convaincus. Il faut cependant encore assurer la sensibilisation de tous, la formation initiale et continue, développer les outils d’aide à la prescription, mettre en place dans notre pays les indispensables outils de surveillance des consommations antibiotiques, des diagnostics qui y sont reliés et de l’évolution des résistances bactériennes aux antibiotiques. L’objectif du « Plan national d’action pour préserver l’efficacité des antibiotiques » est de réduire de moitié les prescriptions antibiotiques inutiles, et de contribuer à une diminution sensible de la résistance bactérienne aux antibiotiques. Il s’agit d’un véritable enjeu de santé publique. Il trouvera son écho dans la future loi de santé publique, actuellement en préparation. Il est l’affaire de tous : des professionnels de santé bien sûr, mais aussi des usagers. Leurs comportements, particulièrement vis-à-vis des enfants et des nourrissons, et vis-à-vis des infections otorhino-laryngées et respiratoires qui motivent, souvent à tort, 4 prescriptions antibiotiques sur 5, doivent faire l’objet d’une véritable campagne « grand public » de sensibilisation et d’éducation au « bon usage des antibiotiques ». Tous les relais doivent y contribuer. Puissions-nous, par les données rassemblées dans ce numéro de La Revue du Praticien, aider un peu plus encore nos confrères et leur fournir les réponses aux questions qu’ils se posent encore, comme celles aux questions qui leur sont posées quotidiennement, sur la fièvre, l’infection, les bactéries et les antibiotiques… B Mieux prescrire les antibiotiques : le répertoire RECOMMANDATIONS, RAPPORTS D’EXPERTS… AFSSAPS www.afssaps.fr B Le Répertoire de médicaments génériques, mis à jour le 27 juillet 2003, est accessible à la rubrique « Documentation et publication » par ordre alphabétique et en classification ATC ou http://agmed.sante.gouv.fr/ pdf/5/alpha.pdf et http://agmed.sante.gouv.fr/ pdf/5/atc.pdf B En juin 2003, la réévaluation des médicaments à visée ORL (utilisés par voie nasale ou sinusienne), menée par l’Afssaps, a donné lieu à une mise à jour de la Maîtrise du risque de résistance bactérienne pour des antibiotiques administrés par voie nasale. La lettre adressée aux professionnels de santé et la liste des médicaments concernés (ce travail a conclu à leur absence d’intérêt thérapeutique et conduit à leur retrait du marché le 30 juin 2003) sont en ligne à l’adresse (http://agmed. sante. gouv.fr/htm/11/11000.htm). B En janvier 2003 l’Afssaps a publié une mise à jour des Recommandations de bonne pratique de l’antibiothérapie par voie générale en pratique courante concernant des textes de 1999, 2001 et 2002 : – Infections respiratoires basses de l’adulte ; – Angine. – Exacerbations de bronchite chronique ; – Otite moyenne aiguë ; – Sinusite aiguë de l’enfant ; – Sinusite aiguë de l’adulte ; – Infections respiratoires basses de l’enfant. – Rhinopharyngite aiguë. Ces textes sont accessibles à l’adresse (http://agmed. sante.gouv.fr/htm/5/rbp/ antibio.htm). B À la rubrique Documentation et publications de l’Afssaps se trouvent aussi différents rapports (http://agmed. sante.gouv. fr/htm/5/5000.htm) : Étude de la prescription et de la consommation des antibiotiques en ambulatoire (http://agmed.sante.gouv.fr /pdf/5/5013.pdf) et Étude sur la dispensation des antiobiotiques dans les établissements de santé (janv. 2002). ANAES www.anaes.fr À la rubrique Publications puis Infectiologie, différents rapports sont consultables en ligne ; parmi eux les plus récents sont : B Infections nosocomiales : comment interpréter les taux ? L’exemple des infections du site opératoire (mars 2003). B Les pneumonies aiguës communautaires (déc.2001). DGS www.gouv.sante.fr Sur ce site, le mot « antibiotique » dans la case « Recherche directe » donne accès à de nombreux documents, guides et recommandations, plans nationaux et autres bulletins officiels ayant trait à l’antibiothérapie et aux infections nosocomiales. Taper « DGS », dans cette même case de recherche directe, permet de trouver en page d’accueil de nombreux rapports DHOS/DGS. Le 2e rapport présenté à ce jour (8/10/03) est celui sur la Surveillance microbiologique de l’environnement dans les établissements de santé. Air, eaux et surfaces (ministère chargé de la Santé, DGS/ DHOS, CTIN, 2002). Avant de le consulter, cliquer sur « Documents semblables » (à droite sous l’intitulé de ce rapport) et vous découvrirez tous les rapports concernant l’infectiologie (hygiène, légionellose, sécurité (Suite p. 1571) sanitaire…).
  • 3. Utilisation des antibiotiques: excès et conséquences Malgré toutes les règles de bon usage, la prescription des antibiotiques a doublé en France ces 20 dernières années favorisant, fortement le développement des résistances bactériennes. Est-il vraiment possible d’inverser la tendance et de réduire le nombre de prescriptions inadaptées ? Patrick Choutet* L e bon usage des antibiotiques se définit comme un traitement ayant une efficacité optimale, une bonne tolérance, des conséquences écologiques les plus réduites possible et un coût acceptable par la société. Or tous ces impératifs à concilier rendent en pratique le bon usage des antibiotiques particulièrement difficile. Malgré ou à cause de cette difficulté, l’utilisation des antibiotiques en France est excessive. La comparaison avec l’utilisation dans les autres pays européens,1 la fréquence d’utilisation dans des infections virales, le mésusage, notamment en terme de durée de traitement, en apportent facilement la preuve. Or les liens entre consommation des antibiotiques et résistance bactérienne sont bien prouvés.2 L’USAGE DES ANTIBIOTIQUES EST TROP IMPORTANT La France fait partie des pays les plus forts consommateurs d’antibiotiques.1, 3-5 En 20 ans le nombre des prescriptions antibiotiques a plus que doublé. En 2002, il y a eu 75 millions de prescriptions ambulatoires d’antibiotiques et 560 millions de journées de traitement. Parmi ces prescriptions antibiotiques, 79 % concernaient les infections oto-rhino-laryngées (ORL) et broncho-pulmonaires. Les prescriptions antibiotiques pour 1 000 habitants étaient en 1993 de 1 700 pour l’Espagne, de 1 300 pour la France, de 1 100 pour la Grande-Bretagne, de 1 000 pour l’Italie, de 600 pour l’Allemagne (RFA). Les ventes extrahospitalières des antibiotiques en France pour 1 000 habitants étaient, en 1997, 4 fois plus importantes qu’aux Pays-Bas, le triple de celles du Danemark, de Suède ou d’Allemagne. La prévalence globale des prescriptions apparaît liée à celle de l’utilisation des antibiotiques dans les infections ORL (53 % en France, 47 % en Espagne, 38 % en Grande-Bretagne, 30 % en Allemagne). Cette utilisation en ORL concerne pour une grande part des infections virales ne justifiant pas a priori d’antibiotique : 50 % des rhino-pharyngites et des laryngites/trachéites, plus de 80 % des bronchites aiguës du sujet jeune sont traitées inutilement par des antibiotiques. En l’absence de test de diagnostic rapide du streptocoque (TDR), une antibiothérapie est prescrite dans 93 % des angines aiguës. À l’hôpital, les enquêtes rapportent une prévalence de 25 à 30 % de malades recevant une antibiothérapie à titre * Service des maladies infectieuses, centre hospitalier universitaire Bretonneau, 37044 Tours Cedex. Mél : Choutet@med.univ-tours.fr
  • 4. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES E XC È S E T CO N S É Q U E N C E S D E L E U R U T I L I SAT I O N curatif ou en antibioprophylaxie.6, 7 Le nombre de journées de traitement y a été estimé, en 1999, à 40 millions. POURQUOI CET EXCÈS D’UTILISATION ? Les raisons sont multiples. Elles impliquent les prescripteurs mais aussi les malades. – Les antibiotiques représentent l’exemple même du « pouvoir de guérison » du médecin qui a contribué à la réduction de la mortalité par maladies infectieuses et à l’augmentation de l’espérance de vie depuis moins d’un siècle. De plus, les propriétés intrinsèques des antibiotiques et la durée habituellement courte des traitements leur donnent souvent une image de facilité de prescription, de bonne tolérance apparente. – Aucune qualification spécifique n’est requise pour prescrire un traitement antibiotique. Le traitement et la prévention des infections sont des motifs fréquents de consultation et d’hospitalisation et concernent toutes les spécialités médicales. Les prescripteurs d’antibiotiques sont de ce fait nombreux et divers, et leur expertise en infectiologie clinique est très inégale. Effet de la réduction d’utilisation des antibiotiques sur la résistance: une expérience E n Finlande, la fréquence des souches de streptocoques du groupe A résistants à l’érythromycine avait augmenté de 5 % en 1988 à 13 % en 1990. Pendant les années 1980, avant l’augmentation de cette résistance, la consommation d’érythromycine avait triplé. Pour lutter contre ce phénomène, une recommandation nationale était publiée pour la réduction de l’utilisation des macrolides dans les infections respiratoires et cutanées. La consommation de macrolides avait alors diminué de 2,4 doses définies journalières (DDD) pour 1 000 habitants en 1991 à 1,38 en 1992 et restait stable pendant la durée de l’étude, jusqu’en 1996. Pendant la même période, la fréquence des streptocoques du groupe A résistants à l’érythromycine diminuait de 16,5 % en 1992 à 8,6 % en 1996. Ainsi la prescription de macrolides a chuté de plus de 50 %, entraînant une baisse d’environ 50 % de la résistance des streptocoques du groupe A à ces antibiotiques. Cette observation montre bien que la maîtrise de la résistance est possible mais ne permet pas de mesurer ce qui est attribuable à l’effet de la politique d’usage des antibiotiques et à des fluctuations épidémiques naturelles. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J and the Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on eythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 337: 441-6. – Le nombre d’anti-infectieux disponibles est très important et l’offre croissante. De 1987 à 2000, 46 nouveaux antibiotiques ont été commercialisés en ville (représentant plus du tiers des prescriptions antibiotiques totales) et 11 à l’hôpital. Ces nouveaux produits commercialisés n’éliminent cependant pas systématiquement les produits anciens. – Malgré les conférences de consensus, les recommandations de bonne pratique, les « fiches de transparence » et les ouvrages pédagogiques des sociétés savantes, la décision dans une situation médicale donnée reste difficile, ne s’appuyant pas toujours sur des accords professionnels forts ou sur des propositions simples. De plus l’innovation thérapeutique (évolutivité du marché) et la plasticité bactérienne (évolution des résistances) rendent le concept de « bon usage » lui aussi évolutif et non universel. – Un rapport de 1998 sur la prescription et la consommation des antibiotiques en médecine ambulatoire de l’Observatoire national des prescriptions et consommations des médicaments (Agence du médicament - Afssaps) montre bien que l’augmentation du nombre des prescriptions antibiotiques est en grande partie liée à l’augmentation du nombre des consultations (+ 45 % pour les rhinopharyngites et + 39 % pour les bronchites de l’enfant en 10 ans, de 1984 à 1995) et à l’augmentation parallèle du taux de prescriptions antibiotiques dans les infections respiratoires (par exemple de 43 à 54 % pour les rhinopharyngites sur la même période). CONSÉQUENCES INDIVIDUELLES Les antibiotiques, comme tout médicament, exposent au risque d’effets indésirables plus ou moins évitables, mais, surtout, ont un impact sur l’écologie bactérienne.8, 9 À la différence des effets indésirables classiques (toxicité d’organe, allergie) qui sont des conséquences à court terme, l’amplification des résistances bactériennes aux antibiotiques est un effet indésirable dont les conséquences sont à court, moyen et long termes, justifiant pleinement son appellation d’impact écologique. La sélection de bactéries résistantes est un effet inéluctable de l’utilisation des antibiotiques chez un malade et implique de nombreux facteurs: – les bactéries (sensibilité intrinsèque aux antibiotiques, présence avant traitement d’un bas niveau de résistance acquise ou naturelle, taille de la population), l’antibiotique (sa pharmacocinétique et sa pharmacodynamie, les concentrations d’antibiotique au contact de la population bactérienne au site de l’infection ou des flores commensales, la durée d’utilisation) et le couple bactéries/antibiotique (fréquence de résistance, mutation); – le site des bactéries (foyer infectieux ou flores commensales) et les possibilités de drainage; en effet, le risque de sélection de mutants résistants concerne les bactéries
  • 5. Évolution des résistances de Streptococcus pneumoniæ et de Staphylococcus aureus STREPTOCOCCUS PNEUMONIÆ Diminution de sensibilité à Pénicilline Macrolides Fluoroquinolones Cotrimoxazole Tétracyclines Date de détection Pays 1967 1967 1994 Australie États-Unis Canada % France 2000 adulte / enfant 39 / 52 47 / 65 <1 38 / 50 30 / 39 Évolution du pourcentage de souches de Streptococcus pneumoniæ de sensibilité diminuée à la pénicilline en France 1984 1987 1990 1993 1996 1999 0,5 3,8 12 25 42 48 STAPHYLOCOCCUS AUREUS  La résistance à la pénicilline G s’est produite dès le début de l’utilisation de cet antibiotique. En France, elle est actuellement supérieure à 80 %.  La méticilline est introduite en 1959 et la résistance du staphylocoque à la méticilline est détectée pour la première fois en 1961, en Grande-Bretagne. L’extension de la résistance à la méticilline en France, surtout parmi les souches hospitalières, est passée de 15-25% en 1970 à 20-40% en 2000. présentes au sein du foyer infectieux, mais aussi les flores commensales, selon la diffusion et les voies d’élimination de l’antibiotique; – les défenses immunitaires générales et locales du patient et l’existence éventuelle de corps étranger. La sélection in vivo de bactéries résistantes sous traitement antibiotique peut survenir dans le foyer infectieux par sélection, au sein de la population bactérienne initialement sensible causant l’infection, d’une sous-population de bactéries dont le chromosome est modifié (mutants résistants). L’antibiothérapie par voie générale est l’un des nombreux facteurs susceptibles de modifier les flores commensales, difficile à dissocier des facteurs liés à l’environnement.10 L’utilisation d’antibiotiques par voie générale modifie la composition et diminue l’activité protectrice normale des flores commensales en permettant d’une part, la sélection de bactéries naturellement résistantes et de mutants au sein des espèces sensibles, et d’autre part en favorisant la colonisation par des bactéries exogènes résistantes.10, 11 Elle pourrait en outre faciliter la sélection de souches déjà porteuses de gènes acquis de résistance en situation extrachromosomique (plasmides ou transposons) et de bactéries réceptrices chez lesquelles le transfert de gènes de résistance a eu lieu, permettant leur survie et leur multiplication, comme par exemple entre Streptococcus pneumoniæ, S. mitis et S. sanguis.12 Cette sélection de bactéries résistantes dans les flores commensales a été reconnue comme un facteur de colonisation de la flore intestinale par des souches bactériennes mutantes résistantes pendant et au décours d’un traitement antibiotique.10 Pour diminuer ces modifications délétères des flores commensales, il importe de limiter la durée d’un traitement antibiotique et donc de le réévaluer systématiquement.9 CONSÉQUENCES COLLECTIVES La multiplicité des facteurs conduisant à la résistance bactérienne rend incertain l’impact de la diminution de la consommation d’un antibiotique sur la fréquence de la CE QUI EST NOUVEAU L L’excès de prescriptions d’antibiotiques n’est pas uniquement un problème de formation médicale, bien qu’il n’existe pas, en France, de qualification spécifique. Le nombre très important de molécules disponibles fait que leur connaissance est difficile. L En prescrivant, le médecin a l’impression de couvrir un risque potentiel et de répondre à l’angoisse du patient qui croit souvent que l’antibiotique peut raccourcir la durée naturelle d’évolution d’une infection bénigne. L La progression de la prescription a été parallèle à celle du nombre de consultations (+ 45 % pour les rhino-pharyngites, 39 % pour les bronchites de l’enfant de 10 ans). La gratuité et l’excellente image de marque des antibiotiques dans une part importante de la population, jouent un rôle facilitateur. Pierre Dellamonica Service d’infectiologie, Hôpital Archet 1 – CHU de Nice, BP 3079, 06202 Nice, Cedex 3. Mél: mal-infectieuses@chu-nice.fr
  • 6. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES E XC È S E T C O N S É Q U E N C E S D E L E U R U T I L I SAT I O N Test de diagnostic rapide du streptocoque du groupe A : quel impact? L e nombre annuel de consultations en France pour angine est d’environ 9 millions. Le nombre annuel de prescriptions antibiotiques pour angine est d’environ 8,4 millions. La fréquence des angines à streptocoque du groupe A est de 10 à 40 % selon l’âge. Ainsi le nombre de prescriptions « optimal » serait de 2,5 millions. L’examen clinique permet de faire le diagnostic d’angine mais ne permet pas celui de son origine virale ou bactérienne : sa valeur prédictive positive est inférieure à 70 %. Par contre le test de diagnostic rapide a une valeur diagnostique nettement supérieure, avec une valeur prédictive positive supérieure à 90 % et une valeur prédictive négative supérieure à 96,6 %. Ainsi, dans un objectif réaliste, l’utilisation de ce test pourrait permettre de réduire d’au moins 40 % les prescriptions antibiotiques inutiles dans cette indication, soit 2,5 millions de prescriptions (sur les 75 millions de prescriptions antibiotiques recensées en 2002). L’impact direct sur les résistances bactériennes, d’origine multifactorielle, sera plus difficile à évaluer. résistance à cet antibiotique.5 Néanmoins on peut penser qu’au sein d’un hôpital, il existe un lien entre l’utilisation des antibiotiques et l’émergence de bactéries multirésistantes.9 Par exemple, il a été montré: – qu’il existe un parallélisme entre la consommation d’antibiotiques et l’incidence des infections à bactéries résistantes ;13 – que la fréquence de la multirésistance des souches bactériennes isolées lors d’infections nosocomiales est plus importante que celle des souches isolées d’infections communautaires ;14 – que, lors d’épidémies d’infections causées par des bactéries résistantes, les patients infectés ont reçu significativement plus souvent des antibiotiques que les témoins non infectés ;15 – que les services ou les hôpitaux qui consomment le plus d’antibiotiques ont en général la plus forte prévalence de bactéries résistantes.13 L’objectif est donc d’obtenir une résistance bactérienne la plus faible possible, quantitativement et qualitativement, tenant compte, bien évidemment, de l’efficacité thérapeutique. Ainsi un bon usage des antibiotiques signifie qu’il existe une méthodologie permanente de surveillance et d’évaluation de leur utilisation.16 PROMOUVOIR LE BON USAGE EST POSSIBLE Les règles et les procédures d’un bon usage, les stratégies de diffusion des recommandations, les méthodes de surveillance et d’évaluation, la mise en place, dans les éta- blissements de soins, de procédures locales tenant compte des contraintes de chaque hôpital, ont été rédigées en 1996 par un groupe multidisciplinaire sous forme de recommandations pour maîtriser le développement de la résistance bactérienne sous l’égide de l’Agence nationale pour le développement de l’évaluation médicale (Andem) 9 (www.anaes.fr). L’Afssaps édite plusieurs documents, avalisés par les autorités de santé, pour aider au bon usage des antibiotiques. Pour les indications, on peut s’aider du libellé de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), mais il ne permet pas toujours de situer la place du médicament dans l’arsenal thérapeutique et dans les stratégies de prise en charge. Pour les règles de bon usage, il s’agit des Recommandations de bonne pratique, des fiches de la Commission de transparence. Ces documents sont accessibles sur le site Internet de l’Agence (http://afssaps.sante.fr) et par leur publication dans les revues médicales. Pour éviter des prescriptions inutiles, voire dangereuses en médecine ambulatoire, des RMO ont été publiées, notamment sur la prescription des antibiotiques en pratique courante lors des infections ORL et respiratoires. L’impact de ces RMO sur le volume des prescriptions a été nul. En revanche, elles ont modifié de façon P O U R L A P R AT I Q U E L Le mésusage des antibiotiques en France, par rapport à la plupart des autres pays européens, se traduit quantitativement par une prescription qui a plus que doublé en 20 ans, soit environ 80 millions de prescriptions en 2001. Qualitativement, 79 % concernent des infections oto-rhino-laryngées et broncho-pulmonaires qui, pour la majorité, sont virales. L Les antibiotiques sont encore prescrits en France dans 50 % des rhino-pharyngites et laryngites/trachéites et plus de 80 % des bronchites aiguës de l’adulte jeune, malgré les recommandations de bonne pratique, des ouvrages pédagogiques, des références médicales opposables (RMO). En dehors du coût pour la collectivité, les antibiotiques vont agir sur les flores bactériennes et faciliter la sélection de bactéries résistantes. Les conséquences individuelles en effets indésirables personnels (toxicité et sélection de bactéries résistantes) et en effets indésirables collectifs par la progression de la résistance, commencent à bien être appréhendées. L L’observatoire national des prescriptions et consommations des médicaments (Afssaps) surveille les tendances. Des programmes d’évaluation des pratiques ont été récemment mis en œuvre. Des sites Internet dispensent l’essentiel des informations sur le sujet: Anaes (www.anaes.fr), Afssaps, sociétés savantes, dont celles d’infectiologie (www. infectiologie. com). Pierre Dellamonica
  • 7. Les antibiotiques ne devraient plus être utilisés comme additifs alimentaires pour le bétail L es antibiotiques peuvent être utilisés chez les animaux soit en tant qu’additifs à l’alimentation animale comme facteur de croissance, soit en tant que médicament vétérinaire destiné au traitement ou à la prévention des maladies. LA FIN DES ADDITIFS ? La directive du conseil de l’Union européenne 70/254 subordonne cette utilisation à une autorisation des principes actifs dans des conditions d’utilisations définies, pour chaque espèce de destination, à des doses généralement faibles, en vue d’améliorer la croissance des animaux par un effet « régulateur » au niveau de la flore intestinale. Cette utilisation est très controversée et en 1998, 4 antibiotiques ont été supprimés au sein de l’Union européenne (virginiamycine, bacitracine-zinc, spiramycine, phosphate de tylosine). Aujourd’hui, seuls restent autorisés les antibiotiques suivants : monensin, salinomycine, avilamycine et flavophospholipol. Une récente proposition de la Commission européenne envisage la suppression de ces derniers antibiotiques, utilisés en tant que facteur de croissance. MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES : UNE LÉGISLATION PROCHE DE CELLE DE L’HOMME La législation concernant les médicaments vétérinaires (directive 2001/82) est très voisine de celle du médicament humain. Pour commercialiser un médicament vétérinaire, il est nécessaire d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM), délivrée par l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa), homologue pour le médicament vétérinaire de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. En matière de prescription, les médicaments vétérinaires contenant des antibiotiques suivent les mêmes règles que celles du médicament humain (réglementation des substances vénéneuses) et les antibiotiques ne peuvent généralement être administrés que sur prescription vétérinaire. QUELQUES ÉLÉMENTS QUANTITATIFS Selon une enquête de la Fédération européenne de la santé animale, en 1999, 4 700 tonnes d’antibiotiques (35 % du total) ont été administrées aux animaux dans l’Union européenne et en Suisse contre 8 500 tonnes (65 %) chez l’homme. Parmi ces 4 700 tonnes, l’additif alimentaire représente 786 tonnes et le médicament vétérinaire, 3 900 tonnes. Cette étude estime que la quantité d’antibiotiques utilisée en tant que facteur de croissance a diminué de 50 % depuis 1997. S’agissant des médicaments vétérinaires contenant des antibiotiques, un suivi annuel des ventes a été mis en place par l’Afssa en collaboration avec le ministère de l’Agriculture et le Syndicat de l’industrie du médicament vétérinaire et réactif (SIMV). Ainsi en 1999, en France, 1364 tonnes d’antibiotiques ont été vendues. Quatre familles d’antibiotiques représentent 83 % de ce tonnage (tétracyclines : 48,5 %, sulfamides : 19 %, β-lactamines : 8,8 % et aminoglycosides : 6,28 %) alors que les antibiotiques les plus récents représentent des tonnages relativement faibles (fluoroquinolones : 0,24 %, céphalosporines : 0,53 %). La voie orale est la voie d’administration la plus utilisée (85 %) alors que la voie parentérale ne représente que 13 % des ventes d’antibiotiques. La majorité du tonnage d’an- durable le choix des antibiotiques dans les indications qu’elles couvraient. L’impact économique a été modeste du fait du domaine restreint d’application de cette RMO et d’autre part de pratiques déviantes de 22 % (consultations pour un motif appartenant au champ de la RMO).17 Les conférences de consensus, en particulier celles de thérapeutique anti-infectieuse de la Société de patho- tibiotiques vendu (92,3 %) est destinée, aux espèces consommables, le reste étant destiné aux animaux de compagnie. CONSÉQUENCES Dans le cadre de la lutte contre la résistance antimicrobienne, de nombreuses activités se développent aux plans national et international (exigences dans le cadre de l’AMM, suivi des consommations d’antibiotiques, suivi de l’antibiorésistance, codes de bonnes pratiques, analyses de risques…). Le risque de sélection de souches résistantes chez l’animal constitue actuellement une préoccupation majeure car susceptible de provoquer des échecs thérapeutiques chez l’animal et éventuellement chez l’homme. Les analyses de risques sont principalement menées pour évaluer le risque d’une transmission de bactéries résistantes à l’homme par l’intermédiaire de la chaîne alimentaire. L’éventualité d’une transmission directe de bactéries résistantes par contact, principalement avec les animaux de compagnie, est considérée comme peu probable mais commence néanmoins à être prise en compte. EN RÉSUMÉ Si les antibiotiques sont indispensables pour traiter les maladies infectieuses des animaux, leur usage raisonné est une priorité pour la protection de la santé publique. Cet usage raisonné n’est possible que grâce à l’implication de toutes les parties concernées, à tous les stades : éleveurs, vétérinaires, laboratoires pharmaceutiques, pouvoirs publics. Gérard Moulin Agence française de sécurité sanitaire des aliments, Agence nationale du médicament vétérinaire, La Haute Marche Javené, 35302 Fougères. g.moulin@anmv.afssa.fr logie infectieuse de langue française (Spilf) assurent la promotion du bon usage des antibiotiques. À l’hôpital, la création des Comités du médicament et maintenant l’existence d’une Commission des anti-infectieux (circulaire DHOS/DGS du 2 mai 2002) permettent de rédiger des recommandations et des critères d’évaluation de l’utilisation des anti-infectieux en tenant compte au mieux des besoins locaux et des contraintes de chaque établissement.9
  • 8. rdp14_choutet-1527 24/09/03 15:23 Page 1532 MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES E XC È S E T C O N S É Q U E N C E S D E L E U R U T I L I SAT I O N La reconnaissance d’une expertise en antibiothérapie, le recours à des compétences reconnues comme des consultants en infectiologie, une Commission des antibiotiques sont des éléments qui ont montré leur efficacité.18-23 CONCLUSION La résistance bactérienne est un phénomène intrinsèquement lié à l’utilisation des antibiotiques. On peut espérer réduire le risque de son apparition ou limiter ses conséquences. La première étape reste un bon diagnostic qui seul permet de justifier une antibiothérapie. Lorsque celle-ci est décidée, le respect des règles de bon usage et le recours, dans les situations difficiles, à un infectiologue ou à un référent en antibiothérapie sont les meilleures préventions de cette résistance, comme le souligne le plan national pour préserver l’efficacité des antibiotiques. B SUMMARY Antibiotic use: excess and consequences Antibiotic use in France is excessive. This statement is regularly expressed. The comparison with usage in other European countries, the frequency of use in viral infections, the misuse, specifically in the duration of treatment is easy proof of this. However, does this excessive use really have negative consequences in terms of public health? Yes, through the development of antibiotic resistance in hospital bacteria and also in the community. The phenomenon of selection has been amplified as much in the hospital as in the community due to the increase in antibiotic use. It has been a problem that has been neglected for a long time due to the regular release of new antibiotics with better performance onto the market. More than ever, as with any side effect, it has to be taken into account with each prescription of an antibiotic. It encourages the development of a reservoir of resistant bacteria and creates a collective medical risk of the appearance of infections for which the choice of treatment is at best restricted and costly, and at worst inexistent. Rev Prat 2003 ; 53 : Rev Prat 2003 ; 53 : 1527-32 RESUMÉ Utilisation des antibiotiques : excès et conséquences L’utilisation des antibiotiques en France est excessive. Ce constat est régulièrement fait. La comparaison avec l’utilisation dans les autres pays européens, la fréquence d’utilisation dans des infections virales, le mésusage, notamment en durée de traitement, en apportent facilement la preuve. Mais cette utilisation excessive a-t-elle réellement des conséquences néfastes en termes de santé publique ? Oui par le développement de la résistance aux antibiotiques des bactéries hospitalières mais aussi communautaires. Ce phénomène de sélection s’est amplifié tant à l’hôpital qu’en ville en raison de l’augmentation de l’utilisation des antibiotiques. Il a été longtemps négligé du fait de la mise régulière sur le marché de nouveaux antibiotiques aux performances accrues. Il impose plus que jamais d’en tenir compte, comme de tout effet secondaire, lors de chaque prescription antibiotique. Il engendre un réservoir de bactéries résistantes et crée un risque médical collectif de survenue d’infections pour lesquelles les choix thérapeutiques seraient au mieux restreints et coûteux et au pire inexistants. RÉFÉRENCES 1. Cars O, Mölstad S, Melander A. Variation in antibiotic use in the European union. Lancet 2001; 357: 1851-3. 2. Guillemot D. Les liens consommation des antibiotiques/ résistance bactérienne. Conséquences pratiques. Med Hyg 2000; 58: 1970-4. 3. Guillemot D. Les antibiotiques sont-ils surconsommés? Rev Prat 1998; 48: 585-6. 4. Gonzales R, Malone DC, Maselli JH, Sande MA. Excessive antibiotic use for acute respiratory infections in the United states. Clin Infect Dis 2001; 33: 757-62. 5. Guillemot D, Maison P, Carbon C et al. 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Choutet P, Grassin J, Bastides F, Malvy D, Besnier JM. Modalités d’un bon usage de l’antibiothérapie curative par voie générale à l’hôpital permettant de réduire le risque d’apparition de résistances bactériennes. In: Wolff M, Crémieux AC, Carbon C, Vachon F, Coulaud JP, Vildé JL (ed.). Du bon usage des antibiotiques à l’hôpital. Arnette Blackwell, 1996 : 119-37. 17. Choutet P, Crochet B, Chahwakilian P et al. Impact des Références médicales opposables (RMO) sur la prescription des antibiotiques. Med Mal Infect 2000; 30: 185-92. 18. Minooee A, Rickman LS. Expanding the role of the infection control professional in the cost-effective use of antibiotics. Am J Infect Control 2000; 28: 57-65. 19. Gindre I, Maisonneuve H, Riche B, Durocher A. Le bon usage des antibiotiques à l’hôpital. État des lieux dans 207 établissements de santé publics et privés en 1999. Presse Med 2000; 29: 1807-12. 20.Fraser GL, Stogsdill P, Dickens JD, et al. Antibiotic optimization. An evaluation of patient safety and economic outcomes. Arch Intern Med 1997; 157: 1689-94. 21. Gomez J, Cavero SJ, Hernandez Cardona JL et al. The influence of the opinion of an infectious disease consultant on the appropriateness of antibiotic treatment in a general hospital. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 309-14. 22. Byl B, Clevenbergh P, Jacobs F et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteremia. Clin Infect Dis 1999; 29: 60-6. 23. Fowler VG, Sanders LL, Sexton DJ et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious diseases specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998; 27: 478-86.
  • 9. Les clefs d’une antibiothérapie raisonnée au quotidien Avoir une douzaine d’antibiotiques en tête et en maîtriser la prescription probabiliste doit suffire à répondre à la quasi-totalité des situations rencontrées en ville ou aux urgences. Classification pratique et critique. Benoît Schlemmer* L’ usage des antibiotiques doit tenir compte de plusieurs contraintes : fournir aux seuls patients chez qui il est nécessaire le traitement antibactérien le plus efficace dans les meilleurs délais, adapté à chaque situation ; de ce fait, assurer préalablement les bases du diagnostic ; garantir le meilleur rapport bénéfice/risque pour l’individu ; préserver en même temps, par le souci d’un usage maîtrisé de l’antibiothérapie, la prévention des résistances bactériennes aux antibiotiques, et donc le moindre impact écologique de ces traitements, pour le malade lui-même et pour la collectivité. Il faut donc acquérir les connaissances qui permettent : – de définir précisément les situations cliniques qui justifient une antibiothérapie ; – de savoir, pour chacune de ces situations, les éléments qui sont utiles à l’élaboration d’un diagnostic microbiologique probabiliste (avant confirmation microbiologique éventuelle, rare en médecine praticienne ambulatoire), et ce qui doit être fait, le cas échéant, pour assurer un diagnos- tic bactériologique secondaire ; un traitement antibiotique n’est pas un traitement symptomatique, il doit cibler une pathologie et une ou plusieurs espèces bactériennes responsables ; – de faire des choix parmi les antibiotiques disponibles, pour ne pas recourir exagérément aux produits à spectre le plus large, les plus récents ou les plus coûteux ; une classification pratique et critique des antibiotiques est nécessairement schématique ; elle doit être envisagée à la lumière des contraintes du « bon usage », en tenant compte des pathologies les plus fréquentes et des bactéries le plus souvent en cause ; – d’ajuster les traitements (choix des produits, doses, modalités d’administration, durée…) pour en optimiser l’efficacité et en obtenir le plus grand bénéfice pour le malade ; – d’adapter ce traitement à la situation générale du malade (état rénal, hépatique, interactions médicamenteuses…) et d’en connaître les risques, afin de les prévenir ou d’en détecter les effets indésirables éventuels. * Service de réanimation médicale, Hôpital Saint-Louis et Université Paris-7, président du Comité national de suivi du plan pour préserver l’efficacité des antibiotiques, 75475 Paris Cedex 10. Mél : Benoit.Schlemmer@sls.ap-hop-paris.fr
  • 10. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES C L A S S I F I C AT I O N P R AT I Q U E E T C R I T I Q U E SUR QUOI FONDER UN TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE PROBABILISTE ? C’est une étape capitale : l’antibiothérapie « probabiliste » est celle que manie le plus souvent le praticien, mais elle ne signifie pas antibiothérapie « à l’aveugle » ; c’est d’ailleurs le diagnostic qui est probabiliste ; le traitement, lui, doit être raisonné ! Infection communautaire ou nosocomiale ? Les infections communautaires, lorsqu’elles sont d’origine bactérienne, sont le plus souvent dues à des germes banals, de sensibilité aux antibiotiques connue. On y retrouve les bactéries mentionnées au tableau 1, principalement responsables d’infections oto-rhino-laryngées (ORL), urinaires ou cutanées. Ce sont celles qu’il faut savoir prendre en considération et dont il faut connaître la sensibilité aux antibiotiques usuels. Les rhino-pharyngites, la majorité des angines et des bronchites sont d’origine virale. Sources d’inconfort, elles voient leur guérison survenir spontanément, sans influence des antibiotiques, ni sur leurs symptômes (pas même le caractère purulent d’un mouchage ou d’une expectoration), ni sur la prévention d’éventuelles surinfections. Les infections nosocomiales (acquises en milieu hospitalier) ont un profil bactériologique plus complexe, du fait de la nature des patients, de l’environnement hospitalier, de l’impact d’éventuels traitements antibiotiques antérieurs. Les probabilités étiologiques bactériologiques dépendent de l’épidémiologie locale, de la colonisation du patient (oropharyngée, digestive, cutanée…) par certaines espèces bactériennes, et bien sûr de la nature de l’infection. Les résistances aux antibiotiques sont fréquentes. Les décisions de traitement doivent être appuyées sur des recommandations locales tenant compte de l’environnement épidémiologique de l’hôpital et de l’unité d’hospitalisation. En pratique cependant, les choses ne sont pas aussi simples : – des infections nosocomiales précoces, survenant dans les premiers jours de l’hospitalisation, sont souvent dues à des bactéries « communautaires » (S. aureus métiS, pneumocoque, H. influenzæ, E. coli…) ; – des infections survenant en milieu « communautaire » peuvent être dues à des bactéries de « profil » hospitalier ; c’est le cas chez des patients antérieurement hospitalisés, ou venant régulièrement à l’hôpital (hôpital de jour) ; mais c’est aussi parfois le cas de malades jamais hospitalisés, ce qui témoigne de la circulation de bactéries Principales bactéries responsables d’infections communautaires ESPÈCES BACTÉRIENNES OÙ LES SUSPECTER ? Cocci gram-positifs Streptococcus pyogenes (groupe A surtout) Pneumocoque Staphylocoques Entérocoques infections ORL et cutanées infections respiratoires et ORL, méningites infections cutanées et vasculaires infections urinaires, digestives, génitales Cocci gram-négatifs Neisseria meningitidis B. catarrhalis méningites otite, sinusite, exacerbation de bronchite chronique Bacilles gram-négatifs Entérobactéries E. coli Proteus sp. Klebsiella sp. Enterobacter sp., Serratia, Citrobacter… Autres Hæmophilus influenzæ infections urinaires infections digestives, biliaires, péritonéales infections gynécologiques sur terrain fragilisé : pneumopathies infections respiratoires et ORL Bacilles gram-positifs Listeria monocytogenes Bactéries anaérobies Gram-positives : clostridies, peptostreptocoques… Gram-négatives : Prevotella, Bacteroides fragilis… Tableau 1 méningites, septicémies (grossesse) infections graves des parties molles péritonites, infections gynécologiques
  • 11. Profil épidémiologique bactériologique des infections les plus fréquentes TYPES D’INFECTIONS ESPÈCES BACTÉRIENNES Infections communautaires Angine Otite moyenne aiguë Sinusite aiguë Pneumonies aiguës Pleurésie purulente Exacerbation de bronchite chronique Infections urinaires et pyélonéphrites Infections cutanées Infections graves des parties molles Maladies sexuellement transmises (urétrites et cervicites) Méningites Endocardites lentes Endocardites aiguës Infections digestives et péritonéales Infections biliaires Ascite infectée Purpura aigu fébrile Streptocoque β-hémolytique du groupe A (SGA) H. influenzæ, pneumocoque, B. catarrhalis H. influenzæ, pneumocoque, B. catarrhalis Pneumocoque +++ Mycoplasma, Chlamydia sp., Legionella Rarement : H. influenzæ, S. aureus, entérobactéries Anaérobies (pneumonie d’inhalation) Anaérobies, streptocoques, pneumocoque… H. influenzæ, pneumocoque, B. catarrhalis E. coli +++, Proteus sp., Klebsiella, entérocoques Streptococcus pyogenes (SGA), staphylocoques Streptocoques, anaérobies gram-positifs et gram-négatifs Gonocoque, Chlamydia, Ureaplasma… Pneumocoque, méningocoque, Listeria monocytogenes Streptocoques non groupables (viridans) Staphylocoques S. aureus E. coli, Bacteroides fragilis, entérocoques E. coli E. coli, Klebsiella Méningocoque +++, pneumocoque Infections nosocomiales Pneumonies nosocomiales Infections sur cathéter veineux Infections urinaires S. aureus (méti-R) Pseudomonas æruginosa Entérobactéries hospitalières S. aureus (méti-S et méti-R) Candida sp. Entérobactéries hospitalières Pseudomonas æruginosa Entérocoques Infections sur terrain particulier Toxicomanie par voie intraveineuse Patient splénectomisé ou asplénique Neutropénie S. aureus, Candida sp. Méningocoque, pneumocoque Bacilles gram-négatifs, staphylocoques, streptocoques Aspergillus (poumon, cerveau), Candida (cathéter) Tableau 2 « hospitalières » transmissibles au sein de la population ; – les résistances aux antibiotiques ne sont pas l’apanage des bactéries « hospitalières » ; c’est par exemple le cas des pneumocoques, particulièrement en pathologie ORL de l’enfant et dans les méningites, des colibacilles, ou d’H. influenzæ. Quels sont la nature et le siège de l’infection ? L’identification en est souvent cliniquement simple : otite, pneumonie aiguë, cystite ou pyélonéphrite, infec- tion des parties molles, etc. Toute fièvre n’est cependant pas d’origine bactérienne. La majorité des angines, la quasi-totalité des bronchites… sont virales et ne justifient pas d’antibiotiques. Dans un état septicémique, on recherche le foyer primitif (porte d’entrée) : sa nature guide le traitement antibiotique et peut conduire à un geste thérapeutique complémentaire (retrait d’un cathéter, chirurgie…). Le tableau peut cependant parfois être celui d’un état infectieux aigu sans point d’appel particulier.
  • 12. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES C L A S S I F I C AT I O N P R AT I Q U E E T C R I T I Q U E Quel est le profil épidémiologique microbiologique de l’infection ? Il est la base du traitement antibiotique probabiliste : sa connaissance permet en effet de savoir quelle(s) espèce(s) bactérienne(s) cibler à travers le choix d’un traitement antibiotique. Les principales espèces bactériennes à prendre en compte pour le traitement probabiliste des infections les plus couramment rencontrées figurent au tableau 2. Quels antibiotiques sont les plus régulièrement actifs (et indiqués) sur… ? ESPÈCES BACTÉRIENNES Pneumocoques Autres streptocoques Staphylocoques méti-S Staphylocoques méti-R Entérocoques Méningocoque Hæmophilus influenzæ Entérobactéries (E. coli…) Listeria monocytogenes Anaérobies gram-positives Anaérobies gram-négatives Legionella Mycoplasma, Chlamydia Tableau 3 ANTIBIOTIQUES amoxicilline amoxicilline + acide clavulanique céfotaxime, ceftriaxone télithromicine lévofloxacine, moxifloxacine vancomycine amoxicilline céfotaxime, ceftriaxone macrolides et apparentés vancomycine pénicillines M (oxacilline, cloxacilline…) amoxicilline + acide clavulanique céphalosporines de 1re et 2e génération céfotaxime, ceftriaxone macrolides et apparentés (pristinamycine) fluoroquinolones glycopeptides (vancomycine, téicoplanine) amoxicilline, vancomycine amoxicilline, céfotaxime, ceftriaxone amoxicilline + acide clavulanique céphalosporines orales de 2e et 3e génération céfotaxime, ceftriaxone fluoroquinolones céphalosporines orales (céfixime…) céfotaxime, ceftriaxone fluoroquinolones aminosides amoxicilline cotrimoxazole pénicillines, céfotaxime, macrolides, vancomycine… amoxicilline + acide clavulanique métronidazole, ornidazole macrolides, fluoroquinolones, rifampicine macrolides, cyclines, ofloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine On doit cependant se souvenir que la très grande majorité des infections rencontrées en pratique courante ambulatoire et justifiant un traitement antibiotique sont des infections ORL et respiratoires, urinaires et cutanées. Les bactéries responsables ne sont pas très nombreuses : streptocoques et pneumocoques, staphylocoques, H. influenzæ, E. coli, etc. Ce sont celles qui sont prises en compte dans les référentiels existants, en particulier pour la prise en charge des infections communautaires. L’important est surtout de retenir quelles espèces ne doivent absolument pas être oubliées ! L’antibiotique est-il habituellement actif ? On se fonde souvent sur des données générales pour les infections dues à des bactéries « communautaires ». Ces données sont celles qui figurent, sous le terme de « spectre d’activité antibactérienne » dans les documents d’information sur les antibiotiques, issus de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), par exemple dans le dictionnaire Vidal. L’important est de savoir si un antibiotique est habituellement actif sur telle ou telle espèce bactérienne, ou s’il existe une résistance acquise pour une partie des souches de l’espèce (espèces inconstamment sensibles). Si tel est le cas, en l’absence d’identification de la souche responsable de l’infection et d’antibiogramme, un traitement probabiliste par cet antibiotique comporte une marge d’incertitude sur son activité et fait courir au malade un risque d’inefficacité du traitement. C’est évidemment aussi le cas pour les antibiotiques qui sont régulièrement inactifs sur certaines espèces bactériennes. En fonction des hypothèses diagnostiques qui sont faites (nature de l’infection et bactérie[s] responsable[s]), le prescripteur doit donc savoir quel(s) antibiotique(s) offre(nt) la plus grande probabilité d’activité sur la (ou les) espèce(s) bactérienne(s) suspectée(s). Les principales données à connaître figurent au tableau 3. Certains antibiotiques d’usage purement hospitalier n’ont pas été mentionnés. Pour les infections nosocomiales, l’épidémiologie locale doit aussi être prise en compte, de manière à moduler ce qui est connu de la résistance aux antibiotiques en général. Le « miroir » du tableau 3 figure au tableau 4 : il indique les espèces bactériennes les plus courantes qui sont régulièrement ou fréquemment résistantes aux antibiotiques d’usage le plus fréquent : on peut ainsi parler d’un « spectre négatif » d’activité ! Quelle est l’activité prévisible du traitement ? Elle est fonction de l’activité antibactérienne intrinsèque (concentrations minimales inhibitrices – CMI – visà-vis des principales espèces bactériennes à cibler), de l’épidémiologie des résistances, des propriétés de diffusion au site de l’infection. Dans certaines pathologies, on recherche une activité sur une seule espèce bactérienne (p. ex. : angine et streptocoque du groupe A, cystite aiguë ou pyélonéphrite et E. coli) ; dans d’autres affections,
  • 13. les probabilités étiologiques bactériologiques sont multiples : c’est le cas des otites moyennes aiguës du nourrisson, ou des sinusites aiguës, dont peuvent être principalement responsables H. influenzæ ou le pneumocoque, voire B. catarrhalis. L’antibiotique à préconiser en traitement probabiliste doit donc bien souvent couvrir toutes ces hypothèses étiologiques. En traitement probabiliste des infections, doivent être privilégiés les antibiotiques : – vis-à-vis desquels il y a le moins de résistances acquises parmi la (ou les) espèce(s) bactérienne(s) présumée(s) responsable(s) ; – ayant l’activité antibactérienne intrinsèque la plus forte, c’est-à-dire les CMI les plus basses ; – assurant par leur diffusion les concentrations les plus élevées au site de l’infection. Les praticiens doivent faire l’effort de se familiariser avec les classes d’antibiotiques et avec ceux des médicaments qui apparaissent devoir être les plus actifs vis-à-vis de telle ou telle espèce bactérienne, parmi celles qui sont les plus fréquemment rencontrées en pratique médicale courante. À quel patient le traitement s’applique-t-il ? La mise en parallèle de l’état du patient et de la tolérance ou de la maniabilité des antibiotiques utilisables est enfin à prendre en compte, particulièrement sur certains terrains (sujet âgé, insuffisance rénale ou hépatique, femme enceinte, interactions médicamenteuses…). Lacunes principales dans l’activité des principaux antibiotiques utilisables ANTIBIOTIQUES RÉGULIÈREMENT INACTIFS SUR Pénicillines staphylocoques méti-R Legionella et autres pathogènes liés aux cellules Céphalosporines staphylocoques méti-R entérocoques anaérobies gram-négatifs Listeria monocytogenes Legionella et pathogènes liés aux cellules Fluoroquinolones staphylocoques méti-R anaérobies Listeria monocytogenes ANTIBIOTIQUES Amoxicilline FRÉQUEMMENT INACTIFS SUR H. influenzæ, B. catarrhalis E. coli… Céphalosporines de 1re génération Pneumocoque Céfixime Pneumocoque Macrolides Pneumocoque Tableau 4 QUEL ARSENAL TENIR À SA DISPOSITION ? Il faut avoir une douzaine d’antibiotiques en tête ; ils suffiront à couvrir la quasi-totalité des situations rencontrées en médecine praticienne ou aux urgences. Beaucoup sont des antibiotiques administrables par voie orale : certains sont adaptés au traitement d’infections bénignes ou de gravité modérée ; d’autres peuvent être utilisés dans des pathologies plus sévères, du fait des doses utilisables, d’une excellente biodisponibilité et d’une bonne diffusion tissulaire. Les données présentées ici ne constituent pas un catalogue exhaustif, mais résultent d’un choix privilégiant les produits les plus fréquemment recommandés, principalement pour un usage ambulatoire, et dans leurs indications principales. Les β-lactamines Les données relatives aux β-lactamines sélectionnées figurent au tableau 5. Le choix tient compte des produits disponibles et de leur place dans un certain nombre de recommandations faites pour la prise en charge des pathologies les plus fréquentes. Si des produits anciens conservent une place de choix dans les infections ORL et respiratoires (amoxicilline, amoxicilline + acide clavulanique…), il n’en est pas de même pour d’autres, comme les céphalosporines orales de 1re génération, dont l’activité CE QUI EST NOUVEAU L Les antibiotiques ne doivent plus être considérés comme des traitements symptomatiques « à tout faire » ! L Le « Plan national d’actions pour préserver l’efficacité des antibiotiques » est une véritable action de santé publique. Il est l’affaire de tous. Il conjugue des actions de sensibilisation (campagnes de communication), d’aide à la prescription (TDR du streptocoque, fiches aide-mémoire…), de formation (recommandations de bonne pratique, formation initiale et continue) et de suivi des consommations d’antibiotiques et des résistances bactériennes. L Les connaissances de base doivent permettre de prescrire dans un très grand nombre de situations courantes. L Des situations plus complexes (nature de l’infection, comorbidités, traitements antérieurs, échecs, etc.) pourraient bénéficier de centres de conseil en infectiologie, qu’il faut imaginer et promouvoir, aussi bien à l’hôpital qu’en médecine praticienne.
  • 14. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES C L A S S I F I C AT I O N P R AT I Q U E E T C R I T I Q U E β-lactamines ANTIBIOTIQUES DCI FORMES CIBLES INDICATIONS amoxicilline IV, IM, PO streptocoques pneumocoque ORL respiratoires cutanées… entérocoques anaérobies gram-positifs REMARQUES urinaires abdominales pelviennes cutanées Pénicillines > aminopénicillines > pénicillines M > aminopénicilline + inhibiteur de β-lactamases oxacilline IV, IM, PO amoxicilline + acide clavulanique IV, PO antistreptococique et antipneumococcique de référence (angine à SGA, pneumonie, érysipèle...) staphylocoques infections staphylococciques méti-S acquises en dehors de l’hôpital idem amoxicilline ORL recommandée dans l’OMA, idem oxacilline respiratoires les sinusites aiguës… du fait cutanées de son activité sur la majorité + H. influenzæ E. coli inf. polymicrobiennes des bactéries responsables anaérobies gram-négatifs… Céphalosporines > orales 1re génération : Elles ne sont pas mentionnées ; surtout indiquées dans les infections ORL et respiratoires, leur intérêt y est désormais marginal ; elles doivent être prescrites pour 10 j dans l’angine à streptocoque, contrairement aux autres β-lactamines recommandées et elles ne sont plus à promouvoir ailleurs, du fait de leur activité insuffisante vis-à-vis des pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline et de leur activité modérée sur H. influenzæ. Elles demeurent en revanche utilisables dans les infections cutanées du fait de leur activité sur les streptocoques et les staphylocoques méti-S. céfuroxime axétil PO streptocoques ORL angines en traitement court 2e génération pneumocoque respiratoires OMA H. influenzæ… sinusites aiguës non recommandé : pneumonies cefpodoxime proxétil PO idem idem idem 3e génération céfotiam hexétil PO idem idem idem céfixime H. influenzæ E. coli OMA, sinusites infections urinaires y compris traitement de relais oral des pyélonéphrites Activité anti-gram-positive moins marquée que céphalosporines mentionnées ci-dessus très bonne activité anti-gram-négative céfotaxime IV, IM IV, IM spectre large sauf entérocoques staphylocoques méti-R et Listeria idem multiples, y compris méningites ceftriaxone > injectables 3e génération PO surtout usage hospitalier infections sévères à gram-négatifs méningites à pneumocoque demi-vie prolongée 1 seule injection/24 h Usage ville + hôpital Inf. respiratoires chez sujet à risque OMA en échec pyélonéphrites idem Tableau 5 DCI : dénomination commune internationale ; OMA : otite moyenne aiguë ; IV : voie intraveineuse ; IM : voie intramusculaire ; PO : per os ; ORL : oto-rhino-laryngées ; SGA : streptocoque du groupe A.
  • 15. antibactérienne actuelle ne justifie plus qu’ils soient recommandés, malgré la mise à disposition de nombreuses présentations commerciales, génériques ou non. Les macrolides et apparentés Ils figurent au tableau 6. La place faite à la plupart de ces produits doit être circonscrite, du fait de leurs indications habituelles (infections ORL et respiratoires) et de leur activité antibactérienne actuelle. La résistance observée chez environ 50 % des pneumocoques en est la cause. Ils demeurent intéressants dans la prise en charge des infections à streptocoques (angines à streptocoque du groupe A, infections cutanées…) chez les sujets allergiques aux β-lactamines, dans les infections par les agents infectieux intracellulaires (Chlamydia, mycoplasmes, Legionella…). Vis-à-vis des pneumocoques, la place de la pristinamycine, régulièrement active sur le pneumocoque in vitro, et d’un nouvel antibiotique d’une classe apparentée, les kétolides, la télithromicine (Ketek), préservée de la résistance du pneumocoque aux macrolides, devra être précisée dans la pratique ; on retiendra que l’un et l’autre de ces antibiotiques partagent cependant avec tous les macrolides une activité modérée sur H. influenzæ. Cette caractéristique et la fréquence de la résistance des pneumocoques ne placent plus les macrolides qu’en 2e ligne ou en alternative (allergie aux β-lactamines, p. ex.) dans les pathologies où ces espèces sont fréquemment en cause, comme les sinusites ou les otites. Les fluoroquinolones Elles sont devenues en 15 ans, du fait de leur activité vis-à-vis des bactéries gram-négatives, des antibiotiques de référence (tableau 7) dans l’infection urinaire, les infections intestinales invasives, de même que dans les infections ostéo-articulaires, du fait de leur activité antistaphylococcique, de leur bonne diffusion tissulaire et de leur extrême maniabilité. Elles y demeurent recommandées. C’est également le cas de leur utilisation dans des Macrolides et apparentés ANTIBIOTIQUES FORMES érythromycine roxithromycine PO, IV PO clarithromycine PO josamycine azithromycine Macrolides vrais DCI PO PO CIBLES ß INDICATIONS REMARQUES streptocoques staphylocoques mycoplasmes Chlamydia Legionella… ORL (angines) respiratoires cutanées stomatologiques 10 j dans l’angine 10 j dans l’angine idem idem idem angines EABC 5 j dans l’angine infections à M. avium éradication d’H. pylori 5 j dans l’angine 3 j dans l’angine 5 j dans l’EABC pas d’AMM pneumonies stomatologiques MST (Chlamydia) prophylaxie des infections à M. avium 1 g en monodose Apparentés Synergistines pristinamycine PO idem + pneumocoque ORL respiratoires cutanées… activité sur pneumocoques péni-R et macrolides-R antistaphylococcique de 1re intention Kétolides télithromycine PO idem + pneumocoque pneumonies EABC activité sur pneumocoques péni-R et macrolides-R alternative au traitement de 1re intention des pneumonies Tableau 6 EABC : exacerbation aiguë de bronchite chronique ; PO : per os ; IV : voie intraveineuse ; MST : maladie sexuellement transmise ; AMM : autorisation de mise sur le marché ; DCI : dénomination commune internationale.
  • 16. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES C L A S S I F I C AT I O N P R AT I Q U E E T C R I T I Q U E Fluoroquinolones ANTIBIOTIQUES DCI FORMES CIBLES PRINCIPALES > FQ classiques urinaires norfloxacine loméfloxacine énoxacine PO E. coli… > FQ systémiques ofloxacine ciprofloxacine PO, IV spectre large activité limitée sur pneumocoques et streptocoques P. aeruginosa (ciprofloxacine) > FQ anti-pneumococciques lévofloxacine moxifloxacine PO, IV PO idem ofloxacine + pneumocoque INDICATIONS Inf. urinaire REMARQUES les moins “ systémiques ” des fluoroquinolones (à utiliser dans inf. urinaire basse) inf. urinaires traitement monodose de la et pyélonéphrites cystite aiguë non compliquée urétrites, prostatites de la femme de moins de 65 ans salpingites diarrhées invasives à abandonner dans les inf. ostéo-articulaires inf. ORL aiguës et dans les otites (adulte) et inf. respiratoires basses, sauf sinusites chroniques inf. à P. æruginosa (cipro) sinusites aiguës EABC obstructive pneumonies dans les sinusites sévères (frontale, ethmoïdale, sphénoïdale) ou en échec d’un traitement préalable en alternative aux βlactamines dans les formes récidivantes (plus de 4/an) ou sévères, ou après échec d’un premier traitement antibiotique, ou en cas d’allergie non recommandées en 1re intention à discuter en cas d’échec ou d’allergie Tableau 7 FQ : fluoroquinolone ; DCI : dénomination commune internationale ; PO : per os ; IV : voie intraveineuse ; EABC : exacerbation aiguë de bronchite chronique. Inf : infection. pathologies moins fréquentes (otites chroniques, et pour la ciprofloxacine seulement, habituellement en bithérapie, dans les infections à P. æruginosa…). L’activité antipneumococcique renforcée de nouveaux produits (lévofloxacine, [Tavanic], et moxifloxacine, [Izilox]) les positionne dans les infections ORL (sinusites) et respiratoires. Les incertitudes sur leur tolérance et sur le devenir de la sensibilité des pneumocoques à cette classe thérapeutique justifient cependant qu’il soit officiellement recommandé de les utiliser avec prudence, et le plus souvent en 2e ligne, chez des patients sélectionnés, ou après échec d’un traitement « classique ». Les autres classes d’antibiotiques Elles ont des indications plus marginales en pratique quotidienne. Les cyclines (doxycycline) sont essentiellement utilisées pour leur activité dans l’acné et les maladies sexuellement transmises (Chlamydia) ; cependant, leur activité vis-à-vis d’H. influenzæ doit être rappelée. Les aminosides ne sont plus utilisés en ville ; ils gardent un intérêt en milieu hospitalier en association thérapeutique dans les infections à entérocoques, et, du fait de leur vitesse de bactéricidie, dans les infections graves à staphylocoques et à bacilles gram-négatifs, où ils n’apparaissent utiles qu’en début de traitement (1 à 3 jours dans la majorité des cas, jusqu’à 5 à 7 jours dans les infections à bacille pyocyanique). Des traitements courts à posologie élevée permettent de conjuguer les avantages d’une bactéricidie maximale et d’un plus faible potentiel oto- ou néphrotoxique. La fosfomycine est, en pratique quotidienne, surtout utilisée par voie orale (fosfomycine trométamol [Monuril ou Uridoz]) dans le traitement monodose de la cystite aiguë non compliquée. L’association triméthoprime et sulfaméthoxazole est
  • 17. Les associations d’antibiotiques : des indications rares et très spécifiques es associations d’antibiotiques doivent demeurer exceptionnelles en pratique médicale courante. Elles accroissent les risques des traitements et leur coût pour un bénéfice souvent aléatoire. Elles pourraient en théorie avoir pour justification : – d’élargir le spectre du traitement ; – d’en accroître l’efficacité par l’obtention d’une synergie antibactérienne et d’une bactéricidie plus rapide ; – de prévenir l’émergence de mutants résistants en cours de traitement. Le plus souvent cependant elles sont inutiles, car rares sont les situations où leur bénéfice est attesté. L’objectif d’élargir le spectre d’un traitement antibiotique en cas d’incertitude diagnostique et d’urgence ne concerne que des situations très spécifiques rencontrées en milieu hospitalier (v. tableau). L’obtention d’une plus grande bactéricidie par le recours aux associations n’a été L réellement démontrée que dans l’endocardite à streptocoque et surtout à entérocoque (où la bithérapie demeure la règle) et dans les septicémies à bacille gram-négatif chez les sujets neutropéniques. Plus récemment elle a fondé la recommandation de l’association céfotaxime ou ceftriaxone et vancomycine dans le traitement de la méningite à pneumocoque. Actuellement les associations doivent être réservées à de rares situations. En milieu hospitalier, elles sont usuelles dans les épisodes fébriles des sujets neutropéniques à haut risque (neutropénies profondes et prolongées d’une durée supérieure à 7 jours), alors que des monothérapies antibiotiques ont démontré leur efficacité dans les neutropénies de courte durée. Cependant dans cette situation, des antibiothérapies doubles ambulatoires de première intention administrées par voie orale ont montré leur intérêt (β-lactamine et fluoroquinolone). Pathologies sévères et associations visant à un élargissement du spectre Céphalosporine ou fluoroquinolone + imidazolé β-lactamine + macrolide ou ofloxacine β-lactamine + aminoside (+ vancomycine) infections mixtes aéro-anaérobies pneumonie aiguë communautaire sur terrain fragilisé fièvre du neutropénique (haut risque) recommandée en traitement préventif et curatif de l’infection à Pneumocystis carinii chez le patient immunodéprimé ; on doit cependant rappeler son intérêt persistant dans les infections urogénitales de l’homme, en particulier dans les prostatites. Les glycopeptides demeurent le traitement habituel des infections à staphylocoques méti-R. LE CHOIX DE L’ANTIBIOTIQUE C’est évidemment la partie la plus difficile à schématiser. Trop simplifiés, les schémas font courir le risque d’erreurs ; trop complexes, ils deviennent incompréhensibles ! L’essentiel est de ne pas perdre de vue l’objectif primordial qui est celui de l’efficacité ! Il faut mémoriser quelques-uns des antibiotiques les mieux adaptés à telle Des associations antibiotiques sont préconisées en milieu hospitalier pour le traitement des infections sévères à entérocoques et de certaines infections à bacille gramnégatif (P. æruginosa, entérobactéries type Serratia, Enterobacter, Citrobacter…). Au souci d’améliorer la bactéricidie du traitement s’ajoute celui d’éviter la sélection de mutants résistants en cours de traitement. C’est cette préoccupation seule qui fonde la justification de l’association d’antibiotiques dans le traitement de la tuberculose. La rifampicine, la fosfomycine (sauf pour le traitement monodose de la cystite aiguë) et la fucidine ne doivent jamais être utilisées en monothérapie. Il en est de même pour les fluoroquinolones dans certaines infections (traitement initial des infections à staphylocoques ou à P. æruginosa…), du fait du risque démontré de sélection de résistances en cours de traitement. Des bithérapies, utilisant préférentiellement ces produits, à bonne diffusion osseuse, sont particulièrement recommandées dans les infections ostéo-articulaires pendant les premières semaines de traitement. Ailleurs, et en particulier dans les infections de gravité modérée à E. coli, staphylocoque, etc., le recours aux associations d’antibiotiques est le plus souvent inutile. ou telle situation clinique, compte tenu de son profil étiologique microbiologique (tableaux 2 et 8). Il faut aussi connaître les lacunes dans l’activité des principaux antibiotiques utilisables (tableau 4). Les doses doivent être conformes aux libellés des AMM Il faut en général se conformer aux recommandations du dictionnaire Vidal (c’est-à-dire aux libellés des AMM), qui tiennent compte à la fois de l’activité des antibiotiques et de leur tolérance. Les incertitudes sur la nature de la souche responsable de l’infection et l’activité de l’antibiotique utilisé (CMI), sur la diffusion au site de l’infection, sont autant de justifications au respect strict des doses recommandées. C’est particulièrement le cas dans certaines situations du fait du terrain (nourrisson), de la
  • 18. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES C L A S S I F I C AT I O N P R AT I Q U E E T C R I T I Q U E Principales recommandations d’antibiothérapie pour… Angine à SGA (test +) ᕃ ᕄ amoxicilline 6 j macrolide ou céphalosporine en traitement court OMA du nourrisson ᕃ ᕄ amoxicilline + acide clavulanique céphalosporine 2e ou 3e génération (en s’abstenant du céfixime dans les otites fébriles hyperalgiques, évocatrices d’une étiologie pneumococcique) Sinusite aiguë ᕃ ᕄ amoxicilline + acide clavulanique céphalosporines de 2e ou 3e génération Pneumonie aiguë simple ᕃ ᕄ amoxicilline ou macrolide ou télithromycine lévofloxacine ou moxifloxacine EABC (bronchite chronique obstructive) en fonction du stade évolutif : amoxicilline, amoxicilline + acide clavulanique, céphalosporines de 2e et 3e génération, télithromycine, lévofloxacine, moxifloxacine… Cystite aiguë non compliquée fluoroquinolone monodose ou traitement court, ou fosfomycine trométamol, ou céfixime Autres infections urinaires basses fluoroquinolone Pyélonéphrite aiguë Infections cutanées ceftriaxone ou fluoroquinolone systémique pénicilline M (oxacilline, cloxacilline…) ou amoxicilline ou amoxicilline + acide clavulanique ou macrolide ou pristinamycine Purpura aigu fébrile céfotaxime ou ceftriaxone Tableau 8 Il s’agit ici de propositions qui tiennent compte à la fois de recommandations publiées et du choix de l’auteur. SGA : streptocoques du groupe A ; OMA : otite moyenne aiguë ; EABC : exacerbation aiguë de bronchite chronique. Adaptations posologiques en cas d’insuffisance rénale POSOLOGIE Posologie modérément réduite Posologie fortement réduite ANTIBIOTIQUES β-lactamines (sauf ceftriaxone) ciprofloxacine moxifloxacine aminosides (à éviter pour les traitements de plus de 48 h) ofloxacine, lévofloxacine vancomycine, téicoplanine Modalités d’adaptation ANTIBIOTIQUES Ofloxacine Lévofloxacine Vancomycine Téicoplanine Tableau 9 DOSE INITIALE ADAPTATION 200 mg 500 mg 1g 400 mg/12 h x 1 à 4 j toutes les 24 à 48 h 125 à 250 mg/24 h tous les 6 à 10 j (dosages) dose réduite à 1/2 - 1/3 (dosages)
  • 19. pathologie (otite moyenne aiguë) ou des bactéries impliquées et de leur moindre sensibilité aux antibiotiques (pneumocoques et β-lactamines). Les traitements à doses trop faibles favorisent la sélection de bactéries résistantes. Voie orale ou injectable ? La voie orale est la plus fréquemment recommandée. Les formes injectables n’ont d’intérêt, en ville, que chez des sujets à risque particulier (terrain fragile, doute sur l’observance d’un traitement oral). Dans certaines classes thérapeutiques, l’activité potentielle des produits injectables est très supérieure à celle de produits voisins administrés par voie orale à faible dose (céphalosporines de 2e et 3e génération). En pratique quotidienne, seule la ceftriaxone est facilement utilisable, du fait d’une administration en une seule injection par jour. En revanche, les fluoroquinolones orales, seules utilisables en ville, sont équivalentes à leurs formes injectables (intraveineuses) dès lors que le tube digestif est fonctionnel. S’assurer des précautions d’emploi Dans le cadre de l’antibiothérapie probabiliste, il faut encore prêter attention aux risques propres de telle ou telle classe d’antibiotiques. – β-lactamines : les antécédents d’allergie grave sont une contre-indication à l’utilisation de ces antibiotiques (choc anaphylactique, œdème de Quincke, dyspnée laryngée…). Lorsque seules des manifestations mineures et retardées (éruption cutanée) ont été observées à l’occasion d’un traitement par une pénicilline (amoxicilline ou Antibiotiques pouvant être administrés à tous les stades de la grossesse ANTIBIOTIQUES INDICATIONS Amoxicilline Infections ORL et respiratoires Infections cutanées Suspicion de listériose Pénicillines antistaphylococciques Infections cutanées Amoxicilline + acide clavulanique Infections ORL et respiratoires Infections cutanées Céphalosporines Infections ORL et respiratoires (2e et 3e génération) Infections urinaires (ceftriaxone, céfixime) Pyélonéphrite (ceftriaxone) Macrolides Infections ORL et respiratoires Infections cutanées Pristinamycine Infections cutanées Tableau 10 P O U R L A P R AT I Q U E L En thérapeutique anti-infectieuse quotidienne, l’antibiothérapie probabiliste est la situation la plus fréquente, dès lors qu’une étiologie bactérienne est suspectée. Seules quelques espèces bactériennes doivent être prises en considération, pathologie par pathologie : streptocoque A, staphylocoque doré, pneumocoque, H. influenzæ, E. coli, etc. L L’efficacité de certains produits a subi l’impact de la résistance bactérienne aux antibiotiques. Les antibiotiques à privilégier, anciens ou récents, sont ceux dont l’efficacité prévisible actuelle et la tolérance permettent de garantir au patient le traitement le plus adapté, parfois au prix de doses renforcées, quand elles ont été validées. L De ce fait, le champ d’indications de certains produits se trouve maintenant réduit (céphalosporines de 1re génération). Des antibiotiques restent recommandés en 1re intention, alors que d’autres apparaissent utiles dans des alternatives bien définies. Des traitements courts validés dans certaines indications (angines à SGA, sinusites, exacerbation de bronchite chronique, cystite…) pourraient favoriser l’observance et diminuer l’exposition aux antibiotiques. amoxicilline-acide clavulanique par exemple), les céphalosporines sont habituellement utilisables, le risque d’allergie croisée étant de l’ordre de 10 à 15 %. En dehors de ces problèmes, les β-lactamines sont facilement utilisables et répondent à bien des situations d’antibiothérapie probabiliste. L’insuffisance rénale ralentit l’élimination de beaucoup d’entre elles. Les pénicillines peuvent dans cette situation être responsables d’encéphalopathie myoclonique, voire de convulsions. – Fluoroquinolones : elles sont facilement maniables. Des adaptations posologiques sont à faire chez l’insuffisant rénal pour ofloxacine, ciprofloxacine et lévofloxacine. Le risque de photosensibilisation propre à cette classe contreindique l’exposition solaire pendant le traitement et les jours qui suivent. Des antécédents de tendinopathie sont une contre-indication à leur emploi. On doit connaître leur neurotoxicité, responsable d’accidents neuropsychiques aigus. L’allongement de l’espace QT et le risque arythmogène propre de certains produits incitent à des précautions d’emploi chez les sujets cardiaques ou traités par certains médicaments (moxifloxacine). – Macrolides : leur administration n’est pas recommandée en cas d’insuffisance hépatique. Les macrolides participent à de nombreuses interactions médicamenteuses. Ils accroissent l’effet des antivitamines K. Adapter la dose L’insuffisance rénale est la principale situation qui conduit à adapter les doses de certains antibiotiques. D’une manière générale, elle ne doit pas conduire à
  • 20. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES C L A S S I F I C AT I O N P R AT I Q U E E T C R I T I Q U E modifier la dose de la première administration. La dose est ensuite, pour les antibiotiques à administration rénale prépondérante, ajustée en proportion de la clairance de la créatinine. Celle-ci est estimée à partir de la formule de Cockcroft : Cl. créatinine = (140 – âge) i poids (kg) i R* créatininémie (µmol/L) * R = 1,23 chez l’homme, 1,04 chez la femme Le risque est souvent celui du sous-dosage et de l’inefficacité. Les antibiotiques les plus fréquemment utilisables dans le cadre des antibiothérapies probabilistes, pour lesquels doivent être appliqués des schémas d’adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale, figurent au tableau 9. Le cas de la femme enceinte Le plus simple est de retenir quels antibiotiques sont facilement utilisables à tous les stades de la grossesse (tableau 10). Ils suffisent à faire face aux principales infections bactériennes rencontrées, en particulier aux infections urinaires, aux infections respiratoires et ORL, aux infections cutanées et aux situations évocatrices de listériose. CONCLUSION Une classification des antibiotiques pour la pratique médicale courante doit être assimilée sans oublier les principes suivants : – si les fièvres sont souvent infectieuses, toutes les infections ne sont pas bactériennes ; – les antibiotiques ne sont pas un traitement symptomatique de la fièvre ; – ils doivent cibler des bactéries pathogènes connues ; en pratique courante, celles-ci sont peu nombreuses ; – tous les antibiotiques ne sont pas équivalents ; leur activité antibactérienne propre peut les différencier, de même que leur diffusion tissulaire ou leur tolérance ; les résistances que certaines espèces bactériennes leur opposent évoluent et remettent en cause leur activité, ou menacent de la mettre en cause ; – les choix doivent donc être raisonnés en fonction du diagnostic, des probabilités étiologiques bactériologiques, et du terrain, conformément aux recommandations existantes ; – l’observance des traitements (doses, durée) doit être assurée par l’éducation des patients. B SUMMARY Antibiotics: pragmatic and critical classification for daily clinical practice Current daily good antimicrobial practice is a key point for controlling the spread of bacterial antibiotic resistance. In addition one should give every patient an optimal therapy. A pragmatic classification of antibiotics would be useful if made according to diagnosis, mainly community-acquired infections, when known to benefit from antibiotic therapy, and according to responsible bacterial species. On the basis of these bacterial species and updated knowledge of antibacterial activity of current antibiotics, a selection of several antibiotic drugs can be made for prescribers, according to their known clinical efficacy and their limitations, if any, and according to well-established therapeutic guidelines. A simple armentarium can be proposed, with the most useful and well-adapted drugs for current clinical practice of infectious diseases. Rev Prat 2003 ; 53 : 1533-1544 RESUMÉ Les clefs d’une antibiothérapie raisonnée au quotidien Il faut, dans le but de contrôler l’expansion des résistances bactériennes aux antibiotiques, promouvoir un usage raisonné des antibiotiques en pratique médicale quotidienne. Il faut aussi assurer aux patients dont l’état de santé le réclame un traitement optimal. Une classification pratique des antibiotiques n’est utilisable que par référence aux pathologies, majoritairement communautaires, qui bénéficient des traitements antibiotiques ainsi qu’aux espèces bactériennes qui y sont associées, et que chaque prescripteur doit connaître. Les espèces bactériennes en cause, et ce qui est connu de l’activité antibactérienne actuelle des antibiotiques usuels, permettent de privilégier, en accord avec les recommandations établies, les produits les plus régulièrement efficaces, et d’en connaître les limites. Des principales classes d’antibiotiques, il est ainsi possible de distinguer les produits les plus utiles et les plus adaptés aux situations les plus fréquemment rencontrées. RÉFÉRENCES 1. Le POPI, guide de traitement des maladies infectieuses. CMIT (Collège des enseignants de médecine infectieuse et tropicale) 2003. Montmorency : Diffusion 2M2. 2. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante. Recommandations de bonne pratique. Afssaps. www.afssaps.sante.fr. « LES ANTIBIOTIQUES C’EST PAS AUTOMATIQUE » BILAN DE LA CAMPAGNE DE LA CNAM Un an après le lancement du programme de l’Assurance Maladie sur le bon usage des antibiotiques (spots télévisés, actions auprès des médecins généralistes pédiatres et ORL, mise à leur disposition du test de diagnostic rapide du streptocoque), la CNAM publie les premiers chiffres. Elle évalue, avec l’Institut Pasteur, qu’à épidémie constante, la consommation d’antibiotiques a baissé de 10,2 % (soit 4,1millions de traitements antibiotiques inappropriés évités). ● Objectif pour 2005 : baisse de 25 % de la consommation des antibiotiques ● Cible prioritaire : les enfants
  • 21. Que doit-on connaître de la microbiologie pour prescrire un antibiotique ? Avant de prescrire un antibiotique, mieux vaut avoir une idée, en fonction du site infecté, de la bactérie en cause et de ses résistances éventuelles aux antibiotiques. En cas de prélèvement, les résultats de l’examen direct, de la culture et de l’antibiogramme doivent être confrontés et analysés de façon critique. Marita Andreu, Jean-Luc Mainardi* L es antibiotiques ont une cible pharmacologique localisée, non pas dans un tissu de l’organisme humain, mais dans une bactérie hébergée accidentellement ou en permanence par cet organisme. Le médicament doit donc satisfaire à la double exigence d’être le plus délétère possible pour la bactérie tout en respectant l’organisme qui l’héberge. 1 Afin d’améliorer la qualité de l’antibiothérapie, un certain nombre de connaissances en microbiologie est nécessaire. ÉCOLOGIE BACTÉRIENNE EN FONCTION DU SITE La présence d’une bactérie sur un prélèvement n’est pas obligatoirement pathologique, elle peut refléter le portage d’une flore saprophyte. La mise en évidence d’un germe de la flore commensale ne doit pas conduire à un traitement antibiotique systématique (par exemple, la découverte d’un staphylocoque à coagulase négative de façon isolée, sur un seul flacon d’hémoculture ou sur plusieurs mais avec des profils de résistance aux antibiotiques différents). Il en est de même d’un streptocoque mis en évidence dans la cavité buccale, de corynébactéries ou de staphylocoques à coagulase négative sur la peau ; d’entérobactéries ou d’entérocoques dans le tube digestif. Ces bactéries sont le plus souvent non pathogènes mais peuvent le devenir, notamment en cas d’immunodépression. Elles sont alors considérées comme des germes opportunistes. Par ailleurs, en fonction du contexte clinique, leur présence peut entraîner la prescription d’un traitement spécifique si le malade est porteur d’une chambre implantable, d’un cathéter ou de matériel étranger suspect d’une greffe bactérienne. La connaissance des principales bactéries rencontrées * Unité mobile de microbiologie clinique, Service de microbiologie clinique, Hôpital européen Georges Pompidou, 75908 Paris Cedex 15 Mél : jean-luc.mainardi@hop.egp.ap-hop-paris.fr
  • 22. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES D E L A M I C R O B I O LO G I E À L A P R E S C R I P T I O N Niches écologiques et principales bactéries INFECTIONS ORL C O M M U N AU TA I R E > Angine, pharyngite Streptocoques A, C, G, anaérobies : association fuso-spirillaire > Rhinite purulente, otite moyenne aiguë, sinusite aigüe Pneumocoque, Hæmophilus influenzæ, et parainfluenzæ, Moraxella catarrhalis, S. aureus, streptocoques A, C, G, bacilles gram-négatifs > Otite et sinusite chronique Anaérobies, bacilles gram-négatifs Pseudomonas, streptocoque, pneumocoque > Épiglottite aiguë N OS O CO M I A L E Hæmophilus influenzæ INFECTIONS BRONCHO-PULMONAIRES C O M M U N AU TA I R E > Bronchites aiguës Surinfection possible par S. pneumoniæ, Hæmophilus, M. catarrhalis > Surinfection de bronchite chronique S. pneumoniæ, H. influenzæ, Klebsiella pneumoniæ, Legionella, S. aureus > Pneumopathie atypique Mycoplasma pneumoniæ, Chlamydiæ, Legionella, Coxiella burnetii > Abcès du poumon, pleurésie purulente N OS O CO M I A L E S. pneumoniæ, H. influenzæ, M. catarrhalis, S. aureus, entérobactéries, > Pneumopathie aiguë alvéolaire S. aureus, Pseudomonas Entérobactéries Anaérobies stricts, K. pneumoniæ, S. aureus, S. pneumoniæ, streptocoques anaérobies INFECTIONS CUTANÉES ET SOUS-CUTANÉES C O M M U N AU TA I R E Pseudomonas, entérobactéries, S. aureus, anaérobies N OS O CO M I A L E > Impétigo, érysipèle, cellulite, pyodermite, dermo-hypodermite, fasciites nécrosantes Streptococcus pyogenes (streptocoques A, C, G), Pseudomonas, entérobactéries Staphylococcus aureus, S. aureus, anaérobies anaérobies, plus rarement entérobactéries > Morsures-inoculation Anaérobies, streptocoques, staphylocoque, Pasteurella multocida, Francisella tularensis, Bartonella henselæ, tétanos INFECTIONS URO-GÉNITALES C O M M U N AU TA I R E > Cystite aiguë Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp, entérocoques, entérobactéries, Staphylocoques à coagulase négative > Pyélonéphrite aiguë E. coli, autres entérobactéries, entérocoques > Prostatite, orchi-épididymite Entérobactéries, gonocoque, entérocoque, staphylocoque, Chlamydiæ, Mycoplasma > Salpingite, endométrite Entérobactéries, anaérobies, Chlamydiæ Mycoplasma, staphylocoque, streptocoque, gonocoque > Urétrite, cervicite, vaginite Gonocoque, Chlamydiæ, Mycoplasma Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis Tableau 1 Principales bactéries en fonction du site de l’infection. N OS O CO M I A L E Klebsiella pneumoniæ, Enterobacter, Serratia Pseudomonas, entérocoques, S. aureus
  • 23. dans un site infecté est la première étape du succès d’une antibiothérapie probabiliste ciblée. La nature du foyer infectieux conditionne le choix des molécules (tableaux 1 et 2 sur les niches écologiques des principales bactéries). Cependant, la présence d’un corps étranger, d’un gîte ou d’un abcès inaccessible à l’antibiothérapie, d’un fort inoculum bactérien, d’une thrombophlébite peuvent expliquer l’échec d’une antibiothérapie probabiliste ou adaptée aux prélèvements. Un drainage chirurgical associé permet souvent un meilleur succès du traitement antibiotique en diminuant l’inoculum et évitant ainsi l’émergence de résistances. APPORT DE L’EXAMEN DIRECT L’examen direct d’un prélèvement microbiologique est un élément important dans le choix d’une antibiothérapie surtout au cours des états septiques graves. 2 L’examen microscopique à l’état frais et après coloration de routine (Gram, May-Grünwald-Giemsa, Ziehl…) permet de caractériser la morphologie des bactéries, d’infirmer ou de diagnostiquer une infection dans un grand nombre de circonstances. Il oriente vers le ou les micro-organismes responsables permettant une antibiothérapie plus « ciblée ». En présence d’une hémoculture positive, l’examen par la coloration de Gram est une technique primordiale dans le diagnostic des états septicémiques. L’examen à l’état frais entre lame et lamelle doit aussi être effectué, notamment pour les bacilles gram-négatifs car il permet de distinguer les bactéries immobiles (Klebsiella, Shigella, Acinetobacter), des bactéries mobiles (E. coli, Serratia spp), ou très mobiles (Salmonella, Proteus, Enterobacter, Pseudomonas) ayant des sensibilités aux antibiotiques souvent différentes. En dehors des hémocultures, les prélèvements provenant de sites normalement stériles (urine, liquide céphalorachidien, liquides d’épanchement…) posent peu de problème dans l’interprétation, où toute présence de germe doit être considérée comme pathologique. Pour les prélèvements normalement constitués d’une flore commensale (crachat, coproculture…) ou dans certaines situations cliniques (malades sous ventilation mécanique), l’examen direct à lui seul ne permet que très rarement de faire la part entre colonisation et infection. La richesse en leucocytes et un déséquilibre de la flore normalement présente aux dépens d’une ou de plusieurs espèces prédominantes sont des éléments importants à prendre en considération. Les résultats de l’examen direct doivent être toujours secondairement confrontés aux résultats des cultures. PRINCIPAUX MÉCANISMES DE RÉSISTANCE Les antibiotiques sont des substances capables d’inhiber la croissance bactérienne ou de tuer les bactéries en agissant sur des cibles vitales. 3 Leur classification et leur mode d’action sont exposés dans l’article de B. Schlemmer (v. page 1533). La résistance bactérienne aux antibiotiques est un facteur majeur compliquant la chimiothérapie antibactérienne. Elle se caractérise par son caractère naturel ou acquis, son mécanisme et son support génétique. 4 La résistance naturelle est une caractéristique propre appartenant à l’ensemble des souches d’une espèce bactérienne. Elle est toujours transmissible à la descendance car portée par le chromosome. Elle détermine les phénotypes « sauvages » des espèces bactériennes 4 (tableau 3). La résistance acquise ne s’applique qu’à certaines souches au sein de la même espèce bactérienne, variable dans le temps. Elle est transmissible horizontalement entre bactéries, parfois entre espèces différentes (rôle dans les épidémies). La transmission verticale de la bactérie mère aux bactéries filles est possible, en l’absence d’une pression de sélection permettant de la stabiliser. La résistance acquise est due à une modification génétique : mutation ponctuelle, remaniement du génome ou acquisition de matériel génétique étranger. Il existe 2 supports essentiels : – le premier support est chromosomique, mutation ponctuelle soit dans un gène de régulation (p. ex. : hyperproduction d’enzyme inactivant les antibiotiques), soit dans le gène de structure modifiant le spectre d’une enzyme ; – le 2e support est extrachromosomique ; l’information génétique est portée par des plasmides, transférables à d’autres bactéries par conjugaison, transduction ou transformation ; l’ensemble de ces gènes peut être situé sur des fragments d’ADN appelés transposons qui peuvent s’intégrer, soit dans des plasmides, soit dans le chromosome en allant de l’un à l’autre. Trois mécanismes principaux sont responsables de la résistance aux antibiotiques (tableau 4) : – modification de la cible des antibiotiques (soit par mutation dans les gènes codant la cible, soit par acquisition de gènes étrangers) ; CE QUI EST NOUVEAU L L’examen direct permet d’orienter, ou d’affirmer le diagnostic microbiologique et de conforter le choix de première intention du traitement antibiotique. L La connaissance du biotope de la bactérie isolée permet d’orienter les recherches de la porte d’entrée. L Grâce aux antibiotiques testés, il est possible de définir si la bactérie isolée a accumulé des mécanismes de résistance par rapport à sa résistance naturelle et ainsi de faire évoluer les propositions de choix antibiotique de première intention. L Cela explique que les propositions thérapeutiques évoluent dans le temps et d’un lieu à un autre. Pierre Dellamonica
  • 24. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES D E L A M I C R O B I O LO G I E À L A P R E S C R I P T I O N – synthèse d’enzymes inactivant les antibiotiques ; – diminution de la quantité d’antibiotiques atteignant la cible, par diminution de la perméabilité bactérienne entraînant une concentration médicamenteuse insuffisante dans l’espace périplasmique ou dans le cytoplasme, ou bien par apparition de systèmes d’efflux responsables d’un relargage de l’antibiotique dans le milieu extérieur. Plusieurs mécanismes de résistance peuvent exister pour un antibiotique ou une famille d’antibiotiques donnée, et une bactérie peut avoir une résistance à plusieurs molécules expliquant la multirésistance médicamenteuse. 4 PRINCIPES ET INTERPRÉTATION DE L’ANTIBIOGRAMME Lorsqu’on dispose de la souche bactérienne responsable d’une infection, après mise en culture d’un prélèvement, il est possible de déterminer la sensibilité de cette souche aux antibiotiques. 5-7 Valeurs critiques pour l’antibiogramme Le résultat de l’antibiogramme est un indicateur de la probabilité que tel ou tel antibiotique a de permettre l’éradication bactérienne d’une souche identifiée au site de Niches écologiques et principales bactéries (suite) INFECTIONS OSTÉO-ARTICULAIRES > Arthrite, ostéïte, ostéomyélite, spondylodiscite INFECTIONS MÉNINGÉES C O M M U N AU TA I R E Staphylococcus aureus, entérobactéries, H. influenzæ, streptocoques, N. gonorrhœæ, Salmonella, Brucella, Pasteurella multocida, Mycobacterium tuberculosis S. aureus Staphylocoque à coagulase négative, Pseudomonas C O M M U N AU TA I R E Méningocoque, pneumocoque, Listeria, Mycobacterium tuberculosis INFECTIONS DIGESTIVES N OS O CO M I A L E N OS O CO M I A L E Pseudomonas, staphylocoque , à coagulase négative, S. aureus, entérobactéries C O M M U N AU TA I R E N OS O CO M I A L E > Diarrhée cholériforme V. choleræ, E. coli entérotoxinogène, S. aureus, Bacillus cereus, C. perfringens > Syndrome dysentérique Shigella, amibiase, E. coli entéro-invasif > Gastro-entérite Salmonella non typhiques, Campylobacter, Yersinia, E. coli entéropathogène et hémorragique, S. aureus, salmonelles mineures, C. perfringens > Toxi-infection alimentaire collective Bacillus cereus, E.coli, Æromonas spp, Vibrio parahæmolyticus, S. aureus > Post-antibiotique Clostridium difficile C difficile > Infections biliaires, intra-abdominales, péritonite, infection liquide d’ascite, sigmoïdite, diverticulite Entérobactéries, entérocoques, anaérobies, streptocoques Entérobactéries, Pseudomonas, entérocoques, Candida, staphylocoques ENDOCARDITES BACTÉRIENNES H É M O C U LT U R E S P OS I T I V E S Streptococcus bovis, streptocoques viridans, entérocoques, Staphylococcus aureus et à coagulase négative, bactéries du groupe HACEK Tableau 2 Principales bactéries en fonction du site de l’infection. H É M O C U LT U R E S N É GAT I V E S Bartonella, Coxiella burnetti, Abiotrophia adiacens (streptocoques déficient)
  • 25. l’infection. À condition que la molécule y diffuse, et compte tenu des concentrations critiques connues, l’antibiogramme indique si la souche bactérienne isolée est sensible, intermédiaire ou résistante à l’antibiotique. Cependant, ces résultats sont issus de techniques parfaitement standardisées utilisées avec un inoculum bactérien connu et une concentration d’antibiotique déterminée et stable dans le temps, ce qui n’est pratiquement jamais le cas en clinique. Les valeurs des concentrations et des diamètres critiques qui délimitent les catégories résultent de : la distribution des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les populations de souches sensibles et résistantes de diverses espèces, les concentrations humorales et tissulaires obtenues avec les doses recommandées par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), la confrontation des résultats in vitro et des résultats cliniques, et la variabilité statistique des méthodes utilisées. Définition des catégories cliniques Trois catégories cliniques ont été retenues pour l’interprétation des tests de sensibilité in vitro : sensible (S), résistant (R) et intermédiaire (I). Les souches S sont celles pour lesquelles la probabilité de succès thérapeutique est forte dans le cas d’un traitement par voie systémique à la dose recommandée. Les souches R sont celles pour lesquelles il existe une forte probabilité d’échec thérapeutique quel que soit le type de traitement. Les souches I sont celles pour lesquelles le succès thérapeutique est imprévisible. Ces souches forment un ensemble hétérogène pour lequel la seule valeur de la CMI n’est pas prédictive du succès thérapeutique. Elles peuvent avoir un mécanisme de résistance : – dont l’expression in vitro est faible, pouvant entraîner leur classement dans la catégorie S ; cependant, in vivo, une partie de ces souches apparaissent résistantes au traitement ; – dont l’expression n’est pas suffisante pour justifier un classement dans la catégorie R, mais qui favorise l’apparition d’une résistance in vivo en cours de traitement ; – dont l’expression n’est pas suffisante pour justifier un classement dans la catégorie R, mais qui permet d’espérer un effet thérapeutique dans certaines conditions (fortes concentrations locales ou doses accrues) ; – la catégorie intermédiaire est aussi une zone tampon qui tient compte des incertitudes techniques et biologiques (les souches, pour lesquelles les CMI sont au voisinage des concentrations critiques, peuvent, en raison de ces incertitudes, être classées intermédiaires). Procédures de catégorisation La catégorisation se fait selon les valeurs critiques (tableau 5). La lecture interprétative de l’antibiogramme, fondée sur la connaissance des phénotypes de résistance, a pour but de transformer un résultat initialement catégorisé S, selon les valeurs critiques, en résultat I ou R en raison Résistance naturelle aux antibiotiques ANTIBIOTIQUE ESPÈCES BACTÉRIENNES MÉCANISMES > Ampicilline-amoxicilline Klebsiella spp, Levinea β-lactamase > Céphalosporine de 1re génération Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Providencia spp, Pseudomonas spp, Bacteroides β-lactamase > Imipenem Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophila β-lactamase > Triméthoprime Pseudomonas spp, Bacteroides spp, Neisseria spp, Campylobacter spp Cible de faible affinité > Aminosides Streptocoques, entérocoques Perméabilité > Gentamicine Providencia spp Enzyme inactivatrice > Colistine Toutes les bactéries gram-positives Proteus spp, Serratia spp > Glycopeptides (vancomycine, téicoplanine) Tableau 3 Toutes les bactéries gram-négatives Pediococcus, Leuconostoc, certains lactobacilles, Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus et Enterococcus flavescens, Nocardia, Erysipelothrix Perméabilité Cible différente de celle des autres bactéries gram-positives
  • 26. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES D E L A M I C R O B I O LO G I E À L A P R E S C R I P T I O N Mécanismes de résistances acquises aux antibiotiques TYPE DE RÉSISTANCE MÉCANISMES DE RÉSISTANCE > Altération de la cible – aminosides – β-lactamines – macrolides-clindamycine – quinolones – rifampicine – sulfamides – tétracyclines – triméthoprime – glycopeptides – altération des protéines ribosomales – altération ou nouvelle PLP – méthylation de l’ARN ribosomal – altération de l’ADN gyrase – altération de l’ARN polymérase – DHPS insensible – protection ribosomale – DHFR insensible – modification des précurseurs de la paroi bactérienne > Détoxification enzymatique – aminosides – β-lactamines – chloramphénicol – macrolides – lincosamides – streptogramines A, B – acétyltransférases, adénylyltransférases, phosphotransférases – β-lactamases – acétyltransférases – estérases, phosphotransférases – nucléotidyltransférases – acétyltransférases, hydrolysases > Diminution de la quantité d’antibiotique : – diminution de la perméabilité (β-lactamines, quinolones, chloramphénicol, sulfamides, tétracyclines, triméthoprime) – efflux actif (érythromycine, lincosamides, tétracycline, quinolones) – altérations des protéines de membranes externes (porines) - efflux actif, nouveau système de transport membranaire Tableau 4 PLP : protéines de liaison de la pénicilline ; ARN : acide ribonucléique ; ADN : acide désoxyribonucléique ; DHPS : dihydroptéroate synthétase ; DHFR : dihydrofolate réductase. d’un risque d’échec thérapeutique dû le plus souvent à la présence d’un mécanisme de résistance. Elle requiert au préalable l’identification correcte de la souche bactérienne et une méthode d’antibiogramme standardisée. Elle n’a pas pour but d’identifier formellement le ou les mécanismes de résistance impliqués, démarche qui nécessite la mise en place de techniques spécifiques. Par ailleurs, l’antibiogramme est généralement inutile chaque fois que la souche isolée ne peut être considérée comme responsable de l’infection qui a suscité le prélèvement : germe commensal ou contaminant et quand le nombre de « colonies formant unité » (CFU)/mL est inférieur au seuil significatif. Il est pratiqué en concertation avec le clinicien si une bactérie commensale est isolée chez un patient immunodéprimé ou dans certains prélèvements plurimicrobiens en fonction du contexte clinique. ÉPIDÉMIOLOGIE ACTUELLE DE LA RÉSISTANCE BACTÉRIENNE La connaissance de l’épidémiologie de la résistance bactérienne et son évolution dans le temps, en fonction de la progression ou de l’apparition des mécanismes de résis- tance, sont fondamentales pour établir des propositions d’antibiothérapie probabiliste. Seule l’étude des bactéries les plus fréquemment responsables d’infections communautaires ou nosocomiales est abordée dans ce chapitre. Streptococcus pneumoniæ Les années 1990 ont été marquées par la progression importante de la résistance de S. pneumoniæ à la pénicilline G, décrite pour la première fois il y a 30 ans. En France, la prévalence des pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline G (PSDP) est passée de 7 % en Antibiogramme : catégorisation selon les valeurs critiques CATÉGORIE CMI (mg/L) DIAMÈTRE D’INHIBITION (‡) S R I CMI ȅ c CMI > C c < CMI ȅ C ‡ȄD ‡<d dȅ‡<D Tableau 5 Pour les principaux agents bactériens, des valeurs des concentrations basses (c) et hautes (C) d’antibiotiques et des diamètres d’inhibition de la croissance bactérienne correspondants (D, d) permettent la catégorisation.
  • 27. 1989 à 55 % en 2001 8 avec une prédominance (supérieure à 80 %) des souches de sérotypes 6, 9, 14, 15, 19 et 23 (tableau 6). Les PSDP sont plus fréquents chez l’enfant. 9 C’est dans les infections oto-rhino-laryngées que le pourcentage est le plus élevé (30 à 64 % des souches d’otite moyenne aiguë). La résistance à l’amoxicilline ou au céfotaxime (CMI supérieure à 2 mg/L) reste rare, inférieure à 3 %, 8 permettant encore d’utiliser l’amoxicilline en thérapeutique. La majorité des souches de sensibilité diminuée sont aussi résistantes aux autres antibiotiques antipneumococciques : 88 % sont résistantes aux macrolides et 67 à 72 % au cotrimoxazole (tableau 7). 8-10 Si l’incidence exacte de la résistance aux fluoroquinolones actives sur le pneumocoque n’est pas connue à ce jour, on estime qu’environ 3 % des souches ont acquis au moins un mécanisme de résistance aux fluoroquinolones. Pour environ 1 %, ces mécanismes confèrent la résistance aux 2 fluoroquinolones antipneumococciques disponibles à ce jour (moxifloxacine et lévofloxacine). On peut cependant craindre l’émergence de cette résistance, en particulier dans les prélèvements respiratoires de l’adulte. Aucune souche de pneumocoque n’est résistante aux glycopeptides. Les staphylocoques Plus de 90 % des souches de S. aureus sont résistantes à la pénicilline et à l’amoxicilline par production de pénicillinases, détruisant la pénicilline. Si l’incidence des staphylocoques résistants à la méticilline (méti-R), antibiotique de référence pour le traitement, reste faible en pathologie communautaire (inférieure à 1 %), l’incidence de la résistance dans les hôpitaux français est estimée entre 30 et 40 %, plus élevée dans les unités de soins intensifs, qu’en chirurgie ou en médecine. 11 Ce pourcentage de staphylocoques méti-R est particulièrement élevé dans les services de rééducation et dans les unités de long séjour. La résistance à la méticilline est associée à une forte résistance aux autres antibiotiques antistaphylococciques comme les macrolides, les tétracyclines, la rifampicine et les fluoroquinolones. La résistance à l’acide fucidique, à la fosfomycine, au chloramphénicol et au cotrimoxazole reste basse. Sur 60 à 94 % des souches de staphylocoques résistants à la méticilline, la gentamicine et la nétilmicine restent actives, alors que la tobramycine et l’amikacine sont inactives. 12 Si des souches de sensibilité diminuée aux glycopeptides ont été décrites dès 1992, 13, 14 leur incidence reste faible (inférieure à 1 %), en dehors de situations épidémiques. Pour les staphylocoques à coagulase négative, la résistance à la méticilline des souches isolées à l’hôpital, responsables de bactériémies, est voisine de 50 %. Comme pour les staphylocoques dorés, une multirésistance est fréquente, atteignant 50 % pour les aminosides, 38 % pour l’acide fusidique, 40 % pour la fosfomycine, 34 % pour la rifampicine et près de 50 % pour les fluoroquinolones. La diminution de sensibilité des staphylocoques à coagulase négative aux glycopeptides, toujours plus marquée pour la téicoplanine que pour la vancomycine, varie entre 0,2 et 25 %. 15, 16 Les entérocoques Les entérocoques se caractérisent par une résistance naturelle de bas niveau aux pénicillines, une résistance naturelle aux céphalosporines et une résistance naturelle de bas niveau aux aminosides. 17 En France, la majorité des souches d’E. fæcalis ont une CMI à la pénicilline à 8 mg/L et à 4 mg/L pour l’ampicilline. Les souches résistantes aux Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline GLOBALE % OTITE % MÉNINGITE % HÉMOCULTURE % Souches non sensibles à la pénicilline chez l’adulte 55 46 42 46 Souches non sensibles à la pénicilline isolées chez l’enfant 70 46 59 47 Tableau 6 Résistance des pneumocoques aux autres antibiotiques MACROLIDES % Souches de pneumocoques Tableau 7 COTRIMOXAZOLE % TÉTRACYCLINES % CHLORAMPHÉNICOL % 52 38 34 25
  • 28. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES D E L A M I C R O B I O LO G I E À L A P R E S C R I P T I O N β-lactamines ont surtout été trouvées chez E. fæcium, parfois à l’occasion d’épidémies hospitalières. Comme tous les streptocoques, les entérocoques possèdent une résistance naturelle de bas niveau aux aminosides. En France, 11 % des souches d’E. fæcalis expriment un haut niveau de résistance à la gentamicine, 18 impliquant la perte de la synergie entre les pénicillines et les aminosides. L’émergence d’entérocoques multirésistants, en particulier aux glycopeptides est devenu un sujet majeur de préoccupation dans les unités de soins intensifs aux ÉtatsUnis. En 1998, 15 % des souches d’entérocoques isolées dans ces unités étaient résistantes à la vancomycine. 19 En France, la fréquence des entérocoques résistants aux glycopeptides reste faible (inférieure à 2 %). P O U R L A P R AT I Q U E L Le diagnostic d’infection bactérienne conduit, dans la majorité des cas, à une prescription d’antibiotique. L Le choix de la prescription initiale est orienté sur la L L L L L L L L symptomatologie clinique, car selon le type d’infection, certaines bactéries sont très fréquemment en cause. L’antibiothérapie proposée, après avoir réalisé les prélèvements, est en plus orientée par la connaissance du niveau de résistance des bactéries habituellement isolées (connaissance épidémiologique) dans la situation clinique considérée. L’examen direct du prélèvement peut aider, par l’observation morphologique et la mobilité des germes et des colorations spécifiques (dont le gram), à conforter l’hypothèse qui repose initialement sur l’épidémiologie. Les niveaux de résistance pour une même espèce bactérienne peuvent être très différents selon que l’infection est communautaire ou nosocomiale. Le résultat définitif des prélèvements est très fiable s’il provient d’un foyer fermé habituellement stérile (sang, liquide céphalorachidien, épanchement, abcès…). Par contre, s’il s’agit d’un foyer ouvert (infection broncho-pulmonaire), les critères de pathogénicité doivent être analysés. Ce n’est que si l’agent isolé est retenu comme pathogène que l’antibiogramme a une valeur indicative. Pour les bactéries « résistantes » (R), l’antibiotique n’est pas utilisable, pour les « intermédiaires », il ne peut l’être que si des concentrations élevées peuvent être administrées ou en association. Tous les facteurs d’échecs : abcès important (fort inoculum bactérien), corps étranger, doivent être drainés ou enlevés pour optimiser l’activité du traitement antibiotique. Les traitements antibiotiques peuvent sélectionner des bactéries R, éventuellement transmissibles à d’autres patients, ce qui soulève le problème de l’impact collectif des antibiotiques. Pierre Dellamonica Les entérobactéries Parmi les entérobactéries responsables d’infections urinaires communautaires, la sensibilité d’Escherichia coli à l’amoxicilline n’est plus que de 57 %. 20 La présence d’un inhibiteur de β-lactamase (amoxicilline-acide clavulanique) permet de récupérer 14 % de souches sensibles (sensibilité de 71 %). Ces souches restent sensibles aux céphalosporines de 3e génération comme le céfotaxime ou la ceftriaxone (supérieure à 99 %). La sensibilité aux quinolones est de 91 % pour l’acide nalidixique et de 96 % pour la ciprofloxacine. Parmi les entérobactéries isolées à l’hôpital, E. coli reste prédominant (22 %) même si Klebsiella pneumoniæ (8,3 %) ou Enterobacter (7 %) prennent une place importante. 21 L’isolement d’entérobactéries (comme K. pneumoniæ et Enterobacter) productrices de βlactamases à spectre étendu ou de céphalosporinases déréprimées détruisant la grande majorité des céphalosporines, est plus fréquente chez des patients hospitalisés en unité de soins intensifs ou en long séjour. L’existence de telles souches nécessite le recours à des antibiotiques moins affectés par cette résistance comme les carbapénèmes (imipenem). Ces faits soulignent l’importance de connaître l’écologie microbienne et les fréquences de résistance de chaque espèce dans chaque unité de soins au sein d’un hôpital. Parmi les aminosides, l’amikacine possède globalement la meilleure activité. 22 Hæmophilus influenzæ La résistance à l’amoxicilline est estimée à 35 % par production d’une β-lactamase. L’association amoxicillineacide clavulanique et les céphalosporines orales restent le plus souvent actives. Le méningocoque La fréquence des souches de sensibilité réduite à la pénicilline est en augmentation et peut atteindre 60 % dans certains pays comme l’Espagne. Le streptocoque A Il n’y a pas de souches résistantes à la pénicilline ; 5 à 7 % des souches sont résistantes aux macrolides. Pseudomonas æruginosa Dans une étude réalisée en unité de soins intensifs, P. æruginosa occupait la première place des bactéries gramnégatives (23 %). 21 Dans une autre étude de prévalence, 23 P. æruginosa représentait 16,8 % de l’ensemble des microorganismes isolés des infections nosocomiales dans l’ensemble des unités de soins intensifs. À une résistance naturelle à de nombreux antibiotiques, s’ajoutent des résistances acquises fréquentes aux β-lactamines, fluoroquinolones (ciprofloxacine) et aminosides. Comme pour les entérobactéries, les chiffres de résistances à ces antibiotiques antipyocyaniques doivent être régulièrement connus pour optimiser la prise en charge thérapeutique.
  • 29. CONCLUSION RÉFÉRENCES La prescription d’un antibiotique nécessite de connaître l’écologie des sites infectés et les mécanismes d’action et de résistances des bactéries. L’interprétation du résultat d’un antibiogramme, en particulier face à des microorganismes multirésistants, et la connaissance actualisée de l’épidémiologie de la résistance des différentes bactéries sont indispensables. Cela ne peut que renforcer les liens entre les services cliniques et les laboratoires de microbiologie. La maîtrise de l’antibiothérapie, associée aux mesures d’hygiène et aux actions de prévention, permet de diminuer la prévalence de la résistance et des transmissions croisées. B SUMMARY The knowledge of microbiology is essential to improve the use of antibiotics Antibiotics are usually prescribed for serious bacterial infections. The knowledge of ecological niche of each bacterium, mechanisms of action and resistance to antibiotics and the correct interpretation of a direct exam of microbiological samples are essential to improve the use of antibiotics. Finally, the update of the epidemiology of resistance is necessary to interpret the susceptibility tests and for the optimal use of empirical antibiotherapy. Rev Prat 2003 ; 53 : 1545-53 RESUMÉ Que doit-on connaître de la microbiologie pour prescrire un antibiotique ? La prescription d’un antibiotique est motivée par une situation infectieuse suffisamment sérieuse pour laquelle une origine bactérienne est suspectée. Pour améliorer la qualité de l’antibiothérapie, il est nécessaire de connaître les principales bactéries en fonction du site infecté et l’interprétation de l’examen direct d’un prélèvement microbiologique ainsi que le mode d’action des antibiotiques et les principaux phénotypes de résistances des bactéries. Enfin, la connaissance de l’épidémiologie actualisée de la résistance de ces bactéries aux antibiotiques permet d’interpréter de façon critique l’antibiogramme. Le renforcement des liens entre les services cliniques et les laboratoires de microbiologie contribue à la maîtrise de l’antibiothérapie et à diminuer la prévalence de la résistance. 1. Schlemmer B. Antibiotiques. In : Réanimation médicale. Paris : Masson, 2001 : 924-33. 2. Mainardi JL. Examen direct en bactériologie. Actualités en réanimation et urgences. Paris : Arnette, 1995 : 301-22. 3. Jehl F, Chomarat M, Weber M, Gérard A. De l’antibiogramme à la prescription. Lyon : BioMérieux éditions 2000 : 87 pp. 4. Mainardi JL, Goldstein FW, Gutmann L. Mécanismes de résistance bactérienne aux antibiotiques. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris). Maladies infectieuses, 8-006-N-10, 1996 ; 8 pp. 5. Soussy JC. In : Comité de l’antibiogramme de la Société française de microbiologie. Paris. Communiqué 2000-2001 : 1-3. 6. Sirot J, Courvalin P, Soussy CJ. Definition and determination of in vitro antibiotic susceptibility breakpoints for bacteria. Clin Microbiol Infect 1996 ; 2 (Suppl. 1) : S5-S10. 7. Goldstein F, Soussy CJ, Thabaut A. Definition of the clinical antibacterial spectrum of activity. Clin Microbiol Infect 1996 ; 2 (Suppl. 1) : S40-S45. 8. Cattier B, Croizé J, Bauriaud R et al. 42th Interscience Conference on Antimicrobiol Agents and Chemotherapy 2002, San Diego California. Abstract 1806. 9. Laaberki MF, Cattier B, Chanal C et al. Résistance aux antibiotiques de Streptococcus pneumoniæ isolés chez l’enfant en France en 1999. Réunion interdisciplinaire de chimiothérapie. Paris. Abstract 277. 10. Baquero F. Pneumococcal resistance to β-lactam antibiotics. Microbiol Drug Resist 1995 ; 1 : 115-20. 11. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in French hospitals: A 2 months survey in 43 hospitals, 1995. The Hôpital Propre II Study Group. Infect Control Hosp Epidemiol 1999 ; 20 : 478-86. 12. Lelièvre H, Lina G, Jones ME et al. Emergence and spread in French hospitals of methicillinresistant Staphylococcus aureus with increasing susceptibility to gentamicin and other antibiotics. J Clin Microbiol 1999 ; 37 : 3452-7. 13. Mainardi JL, Shlaes D, Goering RV et al. Decreased teicoplaninsusceptibility of methicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus. J Infect Dis 1995 ; 171 : 1646-50. 14. Guérin F, Buu-Hoi A, Mainardi JL et al. Outbreak of methicillinresistant Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to glycopeptides in a Parisian hospital. J Clin Microbiol 2000 ; 48 : 533-40. 15. Cercenado E, Garcia-Leoni ME, Diaz MD et al. Emergence of teicoplanin-resistant-coagulasenegative staphylococci. J Clin Microbiol 1996 ; 34 : 1765-8. 16. Goldstein FW, Coutrot A, Sieffer A et al. Percentages and distribution of teicoplanin and vancomycin resistant- strains among coagulase-negative staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 1990 ; 34 : 899-900. 17. Leclecq R. Enterococci acquire new kinds of resistance. Clin Infect Dis1997 ; 24 (S1) : 80-4. 18. Boisivon A et le groupe de travail. Résistance acquise aux aminosides dont la gentamicine chez Enterococcus fæcalis. Étude réalisée en 1990 sur 1 310 souches isolées dans 27 hôpitaux généraux membres du collège de bactériologie-virologie. Med Mal Infect 1991 ; 23 : 569-71. 19. Moellering RC. Vancomycinresistant enterocci. Clin Infect Dis 1998 ; 26 : 1196-9. 20. Pean Y, Goldstein FW, De Bels F. Évolution de la sensibilité et épidémiologie de la résistance des entérobactéries de ville au cours des enquêtes Vigil’Roc. Med Mal Infect 2001 ; 31 : 609-21. 21. Jarlier V, Fosse T, Philippon A. Antibiotic susceptibility in aerobic Gram negative bacilli isolated in intensive care units in 39 French teaching hospital (ICU study). Intensive Care Med 1996 ; 22 : 105765. 22. Shmitz FJ, Verhoe J, Fluit AC. Prevalence of aminoglycosides in 20 European university hospitals participating in the European SENTRY Antimicrobiol Surveillance Programme. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18 : 414-21. 23. Brun-Buisson C, Dumay MF, Gérondeau N et al. Hôpital Propre II. Rapport d’études du 13 janvier 1997. Institut SmithKline BeechamInstitut Maurice Rapin.
  • 30. Antibiothérapie : de la pharmacologie à la décision Le choix d’un antibiotique, de sa dose et de son mode d’administration dépend au préalable de critères pharmacologiques. L’exemple des aminosides, de la vancomycine ou des β-lactamines montre comment la prescription doit évoluer. Gilles Potel, Jocelyne Caillon, Denis Bugnon* L a prescription d’un traitement antibiotique en pratique clinique est l’aboutissement d’un raisonnement qui exige une réflexion (fig. 1) : – diagnostique : ce patient a-t-il une maladie infectieuse d’origine bactérienne ? – bactériologique : la recherche d’une preuve bactérienne est-elle utile ? Si oui, a-t-elle été effectuée ? Sinon, peut-on faire un raisonnement probabiliste aboutissant à un pari bactériologique raisonnable ? – thérapeutique : faut-il entreprendre un traitement antibiotique probabiliste, c’est-à-dire préalable à l’identification bactérienne ? Dans cette hypothèse, peut-on faire un pari raisonnable sur la sensibilité aux antibiotiques de la (ou des) bactérie(s) suspectée(s) ? Si on a une preuve bactérienne préalable, peut-on adapter la prescription à la pharmacodynamie de l’antibiotique, et avec quels objectifs ? C’est donc seulement en aval de la réflexion clinique et bactériologique qu’intervient la réflexion pharmaco-thérapeutique : compte tenu du site de l’infection, quelles sont les molécules actives permettant d’y espérer une concentration efficace ? Des dosages d’antibiotiques sontils nécessaires pour un monitorage du traitement, en vue d’optimiser la dose et (ou) de prévenir la toxicité des médicaments employés ? Les propos qui suivent concernent donc la réflexion pharmacologique et son impact sur la prescription, chez des patients qui nécessitent a priori une antibiothérapie. Dans la plupart des cas, en particulier en médecine générale, la prescription est « probabiliste ». Les doses utilisées doivent être conformes aux recommandations actualisées sur le bon usage des antibiotiques. Dans les situations d’infections plus sévères (notamment, mais pas seulement, pour les malades hospitalisés en réanimation ou soins intensifs), la prise en compte des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et le monitorage thérapeutique permettent d’ajuster la stratégie thérapeutique. ÉVALUER L’ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE L’activité in vitro L’activité in vitro d’un antibiotique est mesurée par la détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI). Lorsqu’une molécule nouvelle est proposée pour un développement clinique, la première étape consiste donc à évaluer in vitro, sur un panel de souches bactériennes de différentes espèces, quelles sont les concentrations minimales qu’il faut atteindre dans l’organisme pour espérer une activité antibactérienne. * Laboratoire d’antibiologie clinique et expérimentale EA 1156, faculté de médecine, 44035 Nantes Cedex. Mél : gpotel@sante.univ-nantes.fr
  • 31. Diagnostic d’une infection bactérienne Prouvée ᕡ Active sur la bactérie identifiée (= réflexion bactériologique) ᕢ Présente en quantité suffisante au site de l’infection (= réflexion pharmacocinétique) ᕣ Tenant compte de la pharmacodynamie sur certains terrains (perfusion continue, dose uniquotidienne) ᕤ Réévaluée à 48-72 heures en fonction : de l’évolution clinique des données de l’antibiogramme des données éventuelles du monitorage (= dosages) ij Immunodépression et (ou) signes de gravité (neutropénie, splénectomie, corticothérapie)… v ij Prescription d’une antibiothérapie Présumée Oui Non Pas de traitement Recherche d’une preuve Figure 1 Antibiothérapie. Mécanismes de la décision À partir de ces premiers résultats, et compte tenu des concentrations que l’on peut « raisonnablement » espérer avec des doses non toxiques, il est alors possible de définir un « spectre d’activité » compatible avec des situations cliniques identifiables en fonction de l’épidémiologie des maladies infectieuses bactériennes. Ainsi, un antibiotique ayant des CMI basses sur la plupart des souches de E. coli peut être testé dans l’infection urinaire ou les infections d’origine digestive, du fait de la fréquence de ce germe dans ces situations cliniques. Inversement, il ne serait pas raisonnable de proposer de tester dans des essais cliniques consacrés à la pneumonie communautaire un médicament n’ayant pas d’activité mesurable sur le pneumocoque, ou seulement à des concentrations impossibles à atteindre in vivo. À titre d’exemple, prescrire une amoxicilline n’est plus raisonnable en première intention pour traiter une infection urinaire fébrile du fait de la trop grande fréquence de résistance de E. coli à cet antibiotique. En revanche, l’amoxicilline demeure l’antibiotique de première intention devant une suspicion de pneumonie à pneumocoque. Ce dernier exemple illustre en outre l’évolution des recommandations auxquelles les prescripteurs doivent se conformer en fonction de l’évolution des résistances des germes aux antibiotiques. Si la pneumonie à pneumocoque de l’adulte pouvait, sans risque, faire l’objet d’un traitement par 1 500 mg/j (500 x 3) d’amoxicilline jusque dans les années 1980, il est désormais reconnu par consensus qu’une dose de 3 g/j (1 g x 3) est désormais requise pour faire face à la diminution de sensibilité de ce germe à la pénicilline. L’activité in vivo : les essais cliniques Les essais cliniques vont de la phase I (volontaires sains) à la phase III (essais de grande envergure aboutissant à l’autorisation de mise sur le marché [AMM]). À l’issue de ces essais, qui aboutissent à la commercialisation du médicament : – la pharmacocinétique de la molécule (concentrations sériques, demi-vie, etc.) est connue, de même que ses principales caractéristiques toxicologiques et effets indésirables ; – les doses « utiles » (c’est-à-dire aboutissant à des résultats cliniques et bactériologiques au moins équivalents à ceux observés avec les molécules de référence) sont connues, au moins au moment de l’analyse du résultat des essais ; – les situations cliniques explorées en phase III font généralement référence à des infections de gravité légère à modérée, et ne font le plus souvent aucune allusion à des sites particuliers d’accès difficile pour les antibiotiques (problème des sites « sanctuaires » comme les méninges, l’os, l’endocarde). Ces sites seront explorés ultérieurement, conduisant alors à des doses généralement supérieures ou des modes d’administration particuliers (cas par exemple des aminosides utilisables désormais en injection uniquotidienne). Ainsi, en médecine générale, les doses proposées dans le résumé des caractéristiques du produit (disponible à la lecture du Dictionnaire Vidal) doivent être respectées. Toutefois, pour les molécules les plus anciennes, les recommandations sont susceptibles de se modifier en fonction de l’évolution de la sensibilité des germes (cas du pneumocoque et de l’amoxicilline). On ne saurait trop conseiller aux
  • 32. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES D E L A P H A R M A C O LO G I E À L A D É C I S I O N praticiens de consulter régulièrement les documents publiés par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) et remis à jour régulièrement, notamment dans le domaine des infections des voies aériennes (http://afssaps.sante.fr; rubrique « documentation et publications, recommandations de bonne pratique en antibiothérapie »). LE CHOIX DE LA DOSE ET DU MODE D’ADMINISTRATION La connaissance de la pharmacologie des antibiotiques (pharmacocinétique et pharmacodynamie) permet de répondre à la double préoccupation de prévenir la toxicité du médicament et d’en assurer des concentrations actives. Dès lors que des concentrations prédictives de l’efficacité ou de la toxicité ont pu être mises en évidence sur des bases cliniques ou expérimentales animales, le monitorage apparaît alors justifié chez les patients dont la pharmacocinétique s’éloigne de façon significative de celle d’un sujet sain. Il s’agit principalement des patients de réanimation ou, d’une façon générale, des patients les plus gravement malades, chez qui 2 des paramètres importants de la pharmacocinétique – la demi-vie d’élimination et le volume de distribution de l’antibiotique – sont fréquemment perturbés au cours des infections aiguës. 1, 2 Ainsi, les schémas standard d’application de doses des antibiotiques se heur- tent à une grande variabilité inter- mais aussi intra-individuelle de sorte que l’individualisation de la prescription devient indispensable afin d’éviter les risques de sousdosages avec les conséquences potentielles bien connues : échec thérapeutique et sélection de souches résistantes. Les aminosides Les données issues des études in vitro et des modèles animaux ont démontré que l’amplitude de la bactéricidie due aux aminoglycosides était dépendante de leur concentration, c’est-à-dire que les bactéries sont tuées d’autant plus vite que les concentrations d’antibiotique au contact des micro-organismes sont élevées. 3, 4 En pratique, il a été montré, au moins pour les infections sévères à bacilles à Gram négatif, qu’une concentration sérique au pic (Cmax) au moins égale à 10 fois la CMI constituait la cible thérapeutique optimale. 5 De plus, les données issues des modèles animaux et des essais cliniques ont montré une réduction de l’ototoxicité et surtout de la néphrotoxicité des aminosides 6 lorsqu’ils sont administrés en dose uniquotidienne, par rapport à l’administration conventionnelle 3 fois/j. Ainsi, la néphrotoxicité reliée à l’administration des aminosides est de l’ordre de 0 à 5 % en administration uniquotidienne, contre 17 % en administration fractionnée. 7 En milieu de réanimation, le bénéfice potentiel de l’administration uniquotidienne en termes de prévention de la néphrotoxicité doit être rapproché du Monitorage des concentrations sériques d’antibiotiques tenant compte de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique chez les patients normo-rénaux MOLÉCULES IV VALLÉE (2) (mg/L) CONCENTRATION À L’ÉQUILIBRE (3) 8h 24 h 12 h 24 h 4 - 10 16 - 24 15 - 30 56 - 64 1-2 <1 5 - 10 <1 - 8h 24 h - - 4 à 6 fois la CMI (mesurée ou présumée) 15 mg/kg 15 mg/kg (dose de charge) puis 30 à 50 mg/kg en perf. continue 6 à 12 mg/kg après dose de charge 12 h 24 h 20 - 50 - 10 - 40 - 10 - 40 24 h - 10 - 40 - IV > Glycopeptides - vancomycine PIC (1) (mg/L) IV > Céphalosporines – ceftazidime INTERVALLE ADMINISTRATION 1 à 2 g (adulte) ou 2 g (dose de charge) puis 4 à 6 g en perf. continue > Aminosides – gentamicine, tobramycine nétilmicine – amikacine DOSE UNITAIRE 2 mg/kg 6 mg/kg 7,5 mg/kg 15 mg/kg VOIE ADMINISTRATION – Téicoplanine IV - IM Tableau 1 (1) Pour les aminosides, le pic est la cible thérapeutique (= prédictive de l’activité in vivo) (2) Pour les aminosides, la cible fixée pour la vallée permet de prévenir ou retarder la néphrotoxicité. Pour les glycopeptides, la vallée constitue la cible thérapeutique, variable en fonction de la gravité de l’infection et (ou) de la sensibilité du germe (3) La concentration à l’équilibre constitue la cible thérapeutique pour les antibiotiques administrables en perfusion continue. IV : intraveineux ; IM : intramusculaire ; CMI : concentration minimale inhibitrice
  • 33. Concentration Pic SSC CMI T > CMI T < CMI T > CMI Temps T > CMI Figure 2 En rouge : pharmacocinétique sérique observée avec 2 injections quotidiennes ; en bleu : pharmacocinétique sérique observée avec la même dose totale quotidienne, administrée en perfusion continue. On note que ce dernier régime d’administration permet d’obtenir un temps au dessus de la CMI (en vert) beaucoup plus prolongé. CMI : Concentration Minimale Inhibitrice ; SSC : Steady-State Concentration = concentration à l’état d’équilibre (mg/L) ; T : temps (heures). fait que 30 % des patients ayant un sepsis sévère auront une insuffisance rénale. 8 D’un point de vue pratique, un travail récent a montré qu’une dose uniquotidienne de gentamicine ou de tobramycine de 7 mg/kg permettait d’obtenir, en réanimation, des rapports Cmax/CMI supérieurs à 10 pour la majorité des 89 patients étudiés. Une fois de plus, les troubles hémodynamiques des patients ayant un sepsis grave ont été responsables de profils pharmacocinétiques aberrants justifiant un monitorage individuel des concentrations sériques obtenues. 9 Dès la 1re dose d’aminoside, un dosage de la concentration sérique au pic (c’est-à-dire dans les minutes qui suivent une perfusion de 30 min) et à la vallée (immédiatement avant la 2nde injection), doit être pratiqué. L’objectif thérapeutique est d’obtenir au minimum 10 fois la CMI (mesurée ou spéculée) au pic, et une concentration résiduelle inférieure à 0,5 mg/L (prévention de la néphrotoxicité). Les glycopeptides Les glycopeptides sont des antibiotiques lentement bactéricides, « temps dépendants », c’est-à-dire dont l’action dépend du temps de contact d’une concentration suffisante de la molécule avec le germe actif sur les staphylocoques et les streptocoques. 10 Là encore, chez les patients de réanimation, ont été notées 2 grandes variations interet intra-individuelles de leur pharmacocinétique. 11, 12 Une étude récente a montré que, chez les patients ayant des infections graves à staphylocoques, la perfusion continue permettait d’obtenir d’aussi bons résultats cliniques que la perfusion discontinue. La concentration à l’état d’équilibre entre 20 et 25 mg/L constitue une cible thérapeutique raisonnable, au moins aussi efficace que la cible de 10 à 15 mg/L de concentration résiduelle lors- qu’on utilise la perfusion discontinue. De plus, la concentration cible est atteinte plus rapidement et nécessite moins de prélèvements qu’avec la perfusion discontinue. La perfusion initiale d’une dose de charge de 15 mg/kg de vancomycine suivie d’une perfusion continue de 30 mg/kg/24 h permet d’atteindre plus rapidement le plateau de concentration. Le premier dosage dans le sérum peut être effectué 24 heures après le début du traitement, et la dose quotidienne peut ensuite être ajustée selon une logique linéaire (doublement de la dose quotidienne pour doubler la concentration à l’équilibre). En l’absence de modifications significatives de la fonction rénale, il n’est pas nécessaire de répéter le dosage sérique à l’état d’équilibre plus d’une fois par semaine. La perfusion continue de glycopeptide ne se justifie, sur le plan pharmacocinétique, qu’avec la vancomycine. L’autre glycopeptide, la téicoplanine, a une demi-vie extrêmement prolongée qui ne justifie pas ce mode d’administration. Une dose uniquotidienne (suivant une dose de charge pendant 48 h) permet d’assurer des concentrations suffisantes en vallée. Les β-lactamines La totalité des études in vitro ont démontré que les β-lactamines appartiennent à la catégorie des antibiotiques dont l’activité est de type « temps dépendant ». En clair, cela signifie que les concentrations élevées d’antibiotiques au contact de la bactérie ne sont pas plus efficaces que des concentrations « suffisantes ». Pour ces antibiotiques, CE QUI EST NOUVEAU L Les données de pharmacodynamie qui adaptent le mode d’administration au mode d’action de l’antibiothérapie ont permis d’optimiser l’activité antibactérienne en réduisant les effets toxiques. Notamment les aminosides ont vu leur administration passer de 3 fois/24 h à 1 fois/24 h. La concentration élevée au pic est en concordance avec leur activité « concentration dépendante », et une concentration résiduelle faible réduit néphro- et ototoxicité. L Certains antibiotiques ont une pharmacocinétique adaptée à leur mode d’action. La teicoplanine et la ceftriaxone ont une longue demi-vie, ce qui permet une administration unique journalière compatible avec leur mode d’action « temps dépendant ». L Pour les autres antibiotiques « temps dépendant » à courte demi-vie, la perfusion continue est théoriquement la mieux adaptée. Elle est validée pour la ceftazidime. L Peu de nouveaux antibiotiques sont à l’étude, mais la meilleure utilisation de ceux dont nous disposons permet de résoudre encore la majorité des cas difficiles. Pierre Dellamonica
  • 34. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES D E L A P H A R M A C O LO G I E À L A D É C I S I O N L’exemple de l’otite moyenne aiguë ans l’otite moyenne aiguë, la connaissance de l’épidémiologie clinique et l’évolution de la résistance du pneumocoque à l’amoxicilline ont conduit à adapter l’attitude thérapeutique au cours des dernières années, tenant compte de 3 facteurs essentiels : – l’âge des patients est le facteur le plus important, avec un risque maximum de complications (bactériémie, méningite, mastoïdite) avant l’âge de 2 ans ; – les otites fébriles et douloureuses semblent évoluer moins favorablement que les otites peu symptomatiques, de même que les otites avec otorrhée ; – les otites à pneumocoque et à streptocoque du groupe A ont une évolution spontanée plus sévère sans antibiotique. L’antibiothérapie est donc probablement d’autant plus efficace que l’enfant est plus jeune et présente des symptômes sévères D (fièvre élevée, irritabilité, otalgie). Les antibiotiques sont indiqués d’une façon générale devant une otite moyenne aiguë purulente. La plupart des otites aiguës d’origine bactérienne sont secondaires à une infection par le pneumocoque ou par Hæmophilus influenzæ. C’est du fait de la fréquence de Hæmophilus influenzæ que le consensus français recommande en première intention l’utilisation de l’association amoxicilline et acide clavulanique de façon à rester efficace sur les souches productrices de β-lactamase. En revanche, l’association amoxicilline et acide clavulanique n’a aucune supériorité par rapport à l’amoxicilline seule dans les otites à pneumocoque. C’est en cas d’échec de l’antibiothérapie de première intention (amoxicilline/acide clavulanique, ou cefpodoxime-proxétil, ou céfuroxime-axétil, ou érythromycine-sulfafurazole) sous la forme d’une aggravation ou l’amplitude de la concentration maximale n’a donc pas d’intérêt, au contraire du temps où leurs concentrations sont au-dessus de la CMI. Ces données de pharmacodynamie sont issues de travaux in vitro et de travaux expérimentaux et sont le résultat de la relation concentration/activité. Leur impact clinique est donc d’autant plus important que l’on s’adresse à des patients dont les défenses sont altérées, voire absentes (immunodépression, sites infectés avec neutropénie locale, etc.). D’une façon générale, les régimes d’administration intermittents des antibiotiques permettent de distinguer 2 périodes pour l’effet attendu de la molécule : une période pendant laquelle les concentrations excèdent le niveau requis (la CMI ou un multiple de celle-ci), nécessaire pour observer une réduction de la population bactérienne, et une autre pendant laquelle ces concentrations sont insuffisantes (fig. 2). Le but du meilleur régime thérapeutique consiste donc à maximiser l’effet de l’antibiotique pendant la période active et à minimiser les effets négatifs (c’est-àdire le risque de recroissance bactérienne ou d’émergence de mutants résistants) pendant la période inactive. Cet objectif peut être atteint en augmentant la quantité totale de la molécule administrée, mais aussi (et surtout) en modifiant simplement le mode d’administration. C’est pourquoi la perfusion continue apparaît comme une proposition plus logique (fig. 2), et d’autant plus logique que la demi-vie d’élimination est plus courte. 13 d’une persistance des signes 48 heures après le début du traitement, ou encore d’une récidive dans les 4 jours après la fin du traitement, qu’il est alors justifié de pratiquer une paracentèse à visée bactériologique. Le pneumocoque est alors la bactérie le plus souvent isolée, dont l’antibiogramme montre la sensibilité diminuée (et souvent la résistance) à la pénicilline. L’amoxicilline orale à forte dose (150 mg/kg/j, sans dépasser 6 g/j pendant 8 à 10 jours) constitue alors le traitement de choix. La ceftriaxone (50 mg/kg/j en intramusculaire pendant 3 jours) constituant une autre possibilité. En cas d’isolement d’Hæmophilus influenzæ, les céphalosporines de 3e génération, orales ou injectables, sont un recours légitime. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante : Otite moyenne aiguë. Recommandations de bonne pratique de l’Afssaps (juillet 2001. Mise à jour janvier 2003). Ce mode d’administration permet de vérifier facilement, à l’état d’équilibre, que la concentration sérique se situe au-dessus de la CMI, un objectif raisonnable se situant probablement autour de 4 à 6 fois la CMI du germe à traiter. 14 Bien que séduisante, cette possibilité thérapeutique n’est actuellement ouverte que pour une seule molécule, la ceftazidime, qui dispose d’une AMM, la perfusion continue devant être précédée d’une dose de charge de 2 g chez l’adulte. D’autres paramètres, en dehors des données in vitro et expérimentales, doivent en effet être pris en compte, comme par exemple la stabilité et la compatibilité de la molécule avec d’autres médicaments fréquemment administrés concomitamment en milieu de réanimation. 15 Enfin, cet objectif de concentration de 4 à 6 fois la CMI suppose qu’un monitorage soit possible dans l’unité médicale concernée, afin de ne pas risquer des concentrations à l’état d’équilibre qui seraient en permanence inférieures à la CMI ! De plus, il est probable que certaines souches, notamment de Pseudomonas æruginosa, surtout lorsqu’elles sont responsables d’infections dans des sites particuliers comme les bronches, chez les patients atteints de mucoviscidose, soient insuffisantes (sans que l’on puisse toutefois suggérer que l’administration discontinue serait plus efficace). Le tableau 1 résume les objectifs assignés aux dosages des antibiotiques habituellement soumis à un monitorage pharmacocinétique.
  • 35. LE CHOIX DE LA VOIE D’ADMINISTRATION Place de la voie orale L’antibiothérapie prescrite à l’hôpital fait le plus souvent appel en première intention à la voie intraveineuse, soit du fait de l’existence de troubles digestifs, soit du fait de l’existence de signes de gravité faisant préférer la voie d’administration assurant une biodisponibilité de 100 %. En dehors de ces situations particulières, et compte tenu à la fois de l’excellente biodisponibilité de certains antibiotiques administrés par voie orale, et du coût toujours beaucoup plus élevé des formes injectables par rapport aux formes orales, il convient de prendre en compte les éléments suivants : – d’une façon générale, les fluoroquinolones disposent d’une excellente absorption digestive (de 70 à 100 % de la dose administrée), qui les rend particulièrement adaptés à l’administration orale ; – certains sites infectés sont particulièrement exigeants concernant les concentrations d’antibiotiques qu’il est nécessaire d’atteindre (liquide céphalorachidien, végétations d’endocardite, tissu osseux) ; ainsi, aucune méningite communautaire ne peut être traitée par une antibiothérapie orale, du fait de la nécessité de doses élevées de β-lactamines ou de glycopeptides ; 16 aucune endocardite infectieuse ne peut être traitée initialement par une antibiothérapie orale ; 17 dans l’os, les fluoroquinolones, les lincosamides et la rifampicine ont une excellente pénétration osseuse, les rendant probablement utilisables d’emblée par voie orale ; les pénicillines et les céphalosporines ont une pénétration osseuse moyenne exigeant le recours initial à la voie intraveineuse ; les glycopeptides ne sont pas utilisables par voie orale ; les aminosides ont une faible pénétration osseuse ; 18 – le relais oral précoce au cours du traitement antibiotique des infections graves à cocci à Gram positif semble possible, chez les malades déjà améliorés par le traitement initial intraveineux, et à condition d’utiliser des molécules bénéficiant d’une biodisponibilité par voie orale suffisante. 19 Cette possibilité concerne notamment les pneumonies communautaires, les endocardites à streptocoque non compliquées ou les infections des parties molles. Parmi les nouveaux antibiotiques actifs sur les cocci à Gram positif, le linézolide (actif aussi sur les souches résistantes aux glycopeptides) apparaît comme potentiellement très intéressant par voie orale compte tenu de son excellente biodisponibilité. Certains antibiotiques disposent d’une présentation orale et d’une présentation intraveineuse, mais aucun relais ne peut être envisagé par voie orale compte tenu de leur mauvaise biodisponibilité : il s’agit de la vancomycine, dont la voie orale est réservée au traitement des infections digestives à Clostridium difficile, et de la fosfomycine, dont la forme orale n’est suffisante que pour traiter les infections urinaires basses (traitement des cystites) mais en aucun cas pour le traitement des infections systémiques à Staphylococcus aureus. Certaines molécules disposent d’une AMM dans des indications où les données pharmacologiques ne sont pas en faveur de leur utilisation. Par exemple, les recommandations officielles (consensus, recommandations de l’Afssaps) reconnaissent que les céphalosporines orales de 2e et 3e générations ne doivent pas être utilisées en première intention pour le traitement des pneumonies aiguës communautaires à pneumocoque. C’est pourquoi les RCP (résumés des caractéristiques du produit) telles qu’ils sont rédigés et disponibles dans le Dictionnaire Vidal précisent pour les nouvelles molécules que leur utilisation doit tenir compte des recommandations officielles sur le bon usage des antibiotiques. P O U R L A P R AT I Q U E L La documentation bactériologique d’une infection est hautement L L L L L L L L souhaitable, car elle permet de faire le choix le plus adapté. Sinon un raisonnement probabiliste est possible en se référant aux recommandations actualisées. L’activité in vitro de l’antibiotique sur une souche bactérienne est évaluée par la détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI). L’objectif est d’obtenir des concentrations sériques de l’antibiotique de 10 fois la CMI. L’administration des antibiotiques est fonction de leur mode d’action. L’action des aminosides dépend de la dose, ce qui justifie une administration unique journalière de tobramycine ou de gentamicine de 7 mg/kg pour les patients de réanimation. Dès la 1re administration, des dosages au pic et en résiduel peuvent être faits. Une concentration résiduelle inférieure ou égale à 0,5 mg/L limite l’oto- et la néphrotoxicité (0 à 5 %). Pour les glycopeptides, l’action de la vancomycine est « temps dépendante ». Son administration se fait en perfusion continue de 15 mg/kg après une dose de charge de 30 mg/kg. Après un premier dosage à état d’équilibre, des concentrations de 20 à 25 mg/L sont satisfaisantes. Un contrôle hebdomadaire est suffisant. Pour la téicoplanine, dont la demi-vie est longue, l’administration uniquotidienne est satisfaisante. L’action des β-lactamines est « temps dépendante ». Le but est de maintenir des concentrations 4 à 6 fois la CMI. La perfusion continue est logique mais n’est validée que pour la ceftazidime. Une dose de charge est requise. Le respect de ces règles est important pour les infections graves (réanimation) et chez les immunodéprimés. La voie orale est utilisable en relais ou d’emblée pour les infections ne mettant pas en jeu le pronostic vital, et chez les patients sans trouble digestif. Les fluoroquinolones pour les bactéries sensibles sont particulièrement adaptées à la voie orale. L’antibiothérapie locale par tobramycine est utilisée en aérosol dans les infections bronchiques chroniques telle la mucoviscidose. Pierre Dellamonica
  • 36. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES D E L A P H A R M A C O LO G I E À L A D É C I S I O N Place des aérosols RESUMÉ Antibiothérapie : de la pharmacologie à la décision Alors que l’antibiothérapie locale demeure un concept discuté et peu documenté, la place des aérosols d’antibiotiques au cours du traitement de la mucoviscidose s’est largement développée ces dernières années. Les travaux cliniques réalisés dans ce domaine sont souvent d’une qualité méthodologique discutable, mais ils permettent néanmoins d’énoncer un certain nombre de réalités : 20 – la muqueuse respiratoire absorbe faiblement les antibiotiques, de sorte que le passage systémique est faible ; ainsi les aminosides administrés ont une faible néphroou ototoxicité ; la tolérance de la nébulisation est bonne ; – les antibiotiques pénètrent massivement dans les sécrétions bronchiques ; – les cures d’aérosols permettent une amélioration au moins transitoire des fonctions respiratoires, et une diminution de la fréquence des exacerbations infectieuses et des hospitalisations. La colimycine est largement utilisée en France comme en Europe, mais la tobramycine seule dispose d’une AMM et d’une présentation adaptée. La pharmacologie (pharmacocinétique et pharmacodynamie) des antibiotiques intervient en aval de la réflexion clinique et bactériologique pour le traitement des infections bactériennes. Elle justifie l’utilisation des modes d’administration les mieux appropriés à leur pharmacodynamie, et le monitorage des concentrations dans les infections mettant en jeu le pronostic vital, permet le contrôle des concentrations sériques prédictives de l’efficacité et de la toxicité. Leurs propriétés de biodisponibilité permettent parfois leur utilisation par voie orale d’emblée ou secondairement, y compris dans les infections graves. CONCLUSION En pratique généraliste, pour les infections de gravité légère, l’essentiel de la réflexion préthérapeutique est donc d’ordre clinique : affirmer l’infection bactérienne avec un degré de certitude raisonnable, en s’aidant éventuellement de paramètres complémentaires biologiques, bactériologiques ou radiologiques. La voie d’administration est habituellement orale, à des doses correspondant aux recommandations actualisées. Pour les infections les plus graves, un minimum de connaissances dans le domaine de la pharmacologie (pharmacodynamie et pharmacocinétique) est indispensable pour le bon usage des antibiotiques. La réflexion sur la posologie et le meilleur régime thérapeutique se situe néanmoins en aval de la réflexion clinique (traiter ou ne pas traiter ?) et bactériologique (quelle bactérie identifiée ou suspectée ?). Les méthodes modernes de dosage sérique des antibiotiques permettent alors d’optimiser les concentrations actives, tout en réduisant les risques de toxicité. B SUMMARY From PK/PD to antibiotic therapy : choice of the antibiotic and optimization of therapeutic regimen The decision of an antibiotic treatment depends first on clinical and bacteriological data. Then PK/PD (pharmacodynamics/ pharmacokinetics) of antibiotics must be taken into account in order to optimise the dosing regimen, and to reach the targeted serum concentrations. The good oral bioavailability of some drugs allows the use of the oral route, at the beginning of the treatment, or shortly after an initial successful IV administration, even in severe infections. Rev Prat 2003 ; 53 : 1554-60 RÉFÉRENCES 1. Van Dalen R, Vree TB. Pharmacokinetics of antibiotics in critically ill patients. Intensive Care Med 1990 ; 16 : S235-238. 2. Power BM, Forbes AM, Vernon van Heerden P, Illet KF. Pharmacokinetics of drugs used in critically ill adults. Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 31 : 25-56. 3. Bakker-Woundenberg IA, Roosendaal R. Impact of dosage schedule of antibiotics on the treatment of serious infections. Intensive Care Med 1990 ; 16 : S229S234. 4. Drusano GL. Role of pharmacokinetics in the outcome of infections. Antimicrob Agents Chemother 1988 ; 32 : 289-97. 5. Deziel-Evans LM, Murphy JE, Job ML. Correlation of pharmacokinetic indices with therapeutic outcome in patients receiving aminoglycosides. Clin Pharm 1986 ; 5 : 319-24. 6. Freeman CD, Nicolau DP, Belliveau PP, Nightingale CH. Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997 ; 39 : 677-86. 7. Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxocity. Antimicrob Agents Chemother 1999 ; 43 : 1549-55. 8. Vincent JL, Moreno R, Takala J et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of The European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 1996 ; 22 : 707-10. 9. Buijk SE, Mouton JW, Gyssens IC, Verbrugh HA, Bruining HA. Experience with a once daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive Care Med 2002 ; 28 : 936-42. 10. Greenwood D, Bidgood K, Turner M. A comparison of the responses of staphylococci and streptococci to teicoplanin and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1987 ; 20 : 155-64. 11. Tod M, Petitjean O, Lortholary O. Suivi thérapeutique des glycopeptides : pourquoi et comment ? Med Mal Infect 1997 ; 27 : 954-57. 12. Wysocki M, Delatour F, Faurisson F et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2001 ; 45 : 2460-7. 13. Craig WA, Ebert SC. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1992 ; 36 : 2577. 14. Robaux MA, Debillon T, Caillon J et al. In vivo efficacy of continuous infusion versus intermittent dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a Pseudomonas æruginosa rabbit endocarditis model. J Antimicrob Chemother 2001 ; 47 : 617-22. 15. Servais H, Tulkens P. Stability and compatibility of ceftazidime administered by continuous infusion to intensive care patients. Antimicrob Agents Chemother 2001 ; 45 : 2463-7. 16. Conférence de Consensus de la SPILF. Les méningites purulentes communautaires. Med Mal Infect 1996 ; 26 : 1-8. 17. Antibiogarde : Guide d’antibiothérapie d’urgence de l’adulte 2001. RanD S.A. Presses de Bretagne 18. Dellamonica P, Carsenti H. Antibiotiques et infection osseuse. Antibiotiques 2001 ; 3 : 27-34. 19. Wolf M. Relais oral précoce au cours du traitement antibiotique des infections graves à cocci à Gram positif. Antibiotiques 2002 ; 4 : 150-5. 20. Huet F. Nouvelles approches thérapeutiques : place des aérosols d’antibiotiques. Antibiotiques 2002 ; 4 : 224-8.
  • 37. Comment moins prescrire d’antibiotiques chez l’enfant ? S’il est un domaine où la prescription d’antibiotiques est particulièrement massive et abusive, c’est bien celui des infections respiratoires et ORL de l’enfant. Meilleure maîtrise du diagnostic clinique, test de diagnostic rapide de l’angine à streptocoques et vaccin pneumococcique conjugué sont les pistes d’une meilleure prescription. Robert Cohen* es infections respiratoires hautes et basses représentent la première cause de consultation de l’enfant, et très certainement les plus fréquentes des infections humaines. Elles induisent dans les pays occidentaux plusieurs dizaines de millions de prescriptions d’antibiotiques. 1, 2 Ces infections sont, en grande majorité, d’origine virale, mais des surinfections bactériennes ne sont pas rares, et la distinction clinique entre infection virale et bactérienne est loin d’être toujours évidente cliniquement. Bien que dans nombre de ces infections, les antibiotiques n’aient jamais fait la preuve de leur efficacité, l’habitude a été prise par de nombreux praticiens de les prescrire. Avec l’évolution préoccupante de la résistance du pneumocoque dans le monde, on se trouve à un tournant. En effet, dans de nombreux pays comme la France, où le niveau de résistance est élevé, il est plus difficile de prendre en charge ce type d’infection en l’an 2003 que 10 ans auparavant. 3, 4 Cette évolution est attribuée à la pression de sélection exercée sur la flore rhinopharyngée par les prescriptions abusives d’antibiotiques. Le phénomène a probablement été amplifié par la mise en collectivité précoce des enfants qui a permis aux souches résistantes de diffuser plus rapidement. L AMÉLIORER LA FORMATION DES PRESCRIPTEURS ET LES MOYENS DU DIAGNOSTIC Il existe un contraste frappant entre l’importance qu’occupe cette pathologie dans l’activité d’un pédiatre ou d’un généraliste et le peu de recherche et de temps d’enseignement universitaire qui lui est consacré. En dehors des tests de diagnostic rapide du streptocoque du groupe A (v. encadré) dans l’angine et probablement l’utilisation d’otoscopes plus performants, ces dernières années n’ont vu aucun progrès dans l’amélioration du diagnostic de ces infections. Le diagnostic de rhino-sinusite maxillaire par exemple, reste toujours aussi peu sensible et peu spécifique conduisant à des erreurs par défaut et surtout par excès et à une surprescription d’antibiotiques. Dans plusieurs pays où le taux de résistance aux antibiotiques s’est beaucoup accru ces dernières années, des recommandations officielles ont été publiées, permettant aux praticiens d’avoir des points de repères, des algorithmes, des indications d’antibiothérapie claires. 5-8 * Service de microbiologie, Centre hospitalier intercommunal de Créteil, 94010 Créteil Cedex. Mél : robert.cohen@wanadoo.fr
  • 38. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES M O I N S D ’A N T I B I OT I Q U E S C H E Z L’ E N FA N T LIMITER L’UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES Le tableau 1 indique les situations où, dans des études contrôlées, les antibiotiques ont fait (ou n’ont pas fait) la preuve de leur efficacité. Paradoxalement, c’est dans les infections où les antibiotiques n’ont pas montré de bénéfice que le nombre de prescriptions est le plus important. Les raisons évoquées par les praticiens pour justifier ces prescriptions sont la pression des parents, le fait qu’eux-mêmes et les parents désirent que l’enfant guérisse plus vite, enfin, que cette antibiothérapie pourrait prévenir une surinfection. Si l’effet bénéfique de l’antibiothérapie n’est pas évident dans ces situations, ses inconvénients, outre l’impact écologique, sont réels et peuvent être classés en 4 catégories : – le coût ; loin d’être négligeable pour les macrolides, les céphalosporines et l’association amoxicilline-ac. clavulanique ; – les effets indésirables ; même si les antibiotiques sont dans l’ensemble considérés comme des médicaments bien tolérés, aucun n’est dénué d’effets indésirables (troubles digestifs, allergie, interactions médicamenteuses, etc.) ; leur fréquence est évaluée dans les études comparatives entre 2 et 10 % ; – la mauvaise interprétation des signes cliniques ; il n’est pas rare qu’un enfant ayant une infection respiratoire ait une diarrhée, des vomissements, ou une éruption cutanée ; ces signes sont souvent attribués par les parents, voire par les médecins, à des effets indésirables des antibiotiques, s’ils apparaissent sous traitement ; – l’inefficacité ; le traitement antibiotique d’une maladie virale n’en modifie pas l’évolution. Même pour l’otite moyenne aiguë ou les sinusites, il semble qu’une meilleure définition de ces affections, l’amélioration des conditions diagnostiques, et une meilleure connaissance des bénéfices (modestes) de l’antibiothérapie doivent contribuer à diminuer la prescription d’antibiotiques. 9, 10 La prescription d’un traitement antibiotique dans l’otite moyenne aiguë doit prendre en compte deux éléments contradictoires : l’antibiothérapie a diminué la mortalité et l’incidence des complications graves, mais la majorité de ces otites guérissent spontanément. 9, 10 Les études cliniques, antibiotiques contre placebo, montrent qu’approximativement 80 % des patients sous placebo sont guéris entre le 7e et le 14e jour, contre environ 95 % de ceux qui reçoivent un antibiotique. Ainsi, sur 7 enfants recevant un antibiotique pour otite moyenne aiguë, Efficacité des antibiotiques dans les infections respiratoires EFFICACITÉ DÉMONTRÉE* Otite moyenne aiguë Sinusite Angine streptococcique Pneumonie EFFICACITÉ NON DÉMONTRÉE* Rhinopharyngite Angine non streptococcique Bronchite Bronchiolite Tableau 1 * Dans les études comparatives. CE QUI EST NOUVEAU L L’habitude de prescription large d’antibiotiques est maintenant fortement controversée, faute de bénéfice individuel, d’un impact collectif se traduisant par une augmentation de la résistance et en raison de son coût. L La mise à disposition de vaccins dirigés contre les principaux agents bactériens d’infections invasives graves : le vaccin pneumococcique conjugé, le vaccin Hæmophilus type b conjugé et de moyens diagnostiques de l’infection bactérienne, tel le test du diagnostic rapide des angines à streptocoque β-hémolytique du groupe A, permet au médecin de peser les arguments de sa non-prescription sans arrière-pensée du risque bactérien. L De plus, les situations cliniques ne nécessitant pas d’antibiotiques sont bien identifiées : rhinopharyngite, angine non streptococcique, bronchite aiguë, bronchiolite, laryngite. Dans les autres cas, les recommandations indiquent clairement les choix possibles selon les pathologies, les doses, la durée de traitement. La qualité du diagnostic reste le problème essentiel. Pierre Dellamonica un seul en tire un bénéfice. 10 Le bénéfice de l’antibiothérapie paraît d’autant plus important que l’enfant est jeune (moins de 2 ans) et symptomatique (otite purulente, fièvre importante, irritabilité, otalgie). Une partie de la consommation abusive d’antibiotiques est liée au surdiagnostic de l’otite moyenne aiguë en pratique courante et à la crainte qu’ont de nombreux praticiens de passer à côté de ce diagnostic. Le diagnostic repose sur les signes fonctionnels et généraux : (fièvre, otalgies et ses équivalents [irritabilité, insomnie…]) d’apparition récente, d’aspect otoscopique associant des signes d’épanchement rétrotympanique et une inflammation. 5, 7 Un tympan simplement congestif, sans épanchement rétrotympanique, correspond rarement à une otite moyenne aiguë. De nombreuses situations peuvent donner le change : fièvre élevée, rhinopharyngite, cris de l’enfant, traumatismes du tympan (notamment après nettoyage). De même, un épanchement rétrotympanique, même s’il est associé à une inflammation, ne doit pas aboutir au diagnostic d’otite moyenne aiguë s’il n’est pas accompagné de signes généraux et fonctionnels d’apparition récente : il s’agit, le plus souvent, d’une otite séromuqueuse. 5, 7 Les antibiotiques ne sont pas indiqués pour les otites séromuqueuses, sauf si leur évolution est prolongée au-delà de 3 mois et s’accompagne d’une hypoacousie significative. La durée de traitement classique de l’otite moyenne aiguë est de 8 à 10 jours. Une méta-analyse publiée récemment montre que, chez les enfants de plus de 2 ans, les données sont suffisantes pour pouvoir recommander un traitement plus court (5 jours). 11 Avant cet âge, des études récentes montrent qu’un traitement de 5 jours est significativement moins efficace, en particulier pour les enfants gardés en crèche. 12
  • 39. Pour la rhino-sinusite maxillaire, le traitement antibiotique est indiqué d’emblée dans les formes aiguës sévères. Dans les formes subaiguës (évolution des symptômes rhinopharyngés au-delà de 10 jours, sans tendance à l’amélioration), le bénéfice de l’antibiothérapie est plus faible et deux attitudes sont acceptables : la surveillance sous traitement symptomatique ; la prescription d’antibiotiques, notamment chez les enfants qui ont des facteurs de risque tels que asthme, cardiopathie, drépanocytose, ou en cas d’échec du traitement symptomatique. 7 PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES LES PLUS ADAPTÉS À LA SITUATION La prescription d’une antibiothérapie doit tenir compte, dans ces circonstances, de l’épidémiologie bactérienne et de la résistance aux antibiotiques (tableau 2). Si le principal agent pathogène des angines, Streptococcus pyogenes, pose peu de problème de résistance (pas de résistance aux β-lactamines, pourcentage de résistance aux macrolides faible, mais croissant ces dernières années), il n’en est pas de même pour H. influenzæ, B. catarrhalis, et surtout S. pneumoniæ. La compréhension de la résistance de S. pneumoniæ repose sur 4 points : 5 – sur 90 sérotypes, 5 sont responsables de 95 % de la résistance aux pénicillines et portent en même temps la résistance aux macrolides, aux sulfamides et au chloramphénicol ; – ces mêmes sérotypes sont responsables, avant 30 mois, de plus de 70 % des infections à pneumocoques ; après 30 mois, chez des enfants immunologiquement compétents, ces sérotypes occupent une place mineure ; ainsi, quelle que soit la pathologie observée, les pourcentages de résistances sont plus élevés avant 30 mois ; – parmi les β-lactamines orales, l’amoxicilline est la plus active in vitro ; de plus, elle a une pharmacocinétique linéaire et, à condition d’être donnée à dose suffisante (100 à 150 mg/kg/j), ses concentrations sériques restent supérieures aux concentrations minimales inhibitrices des pneumocoques péni-I (intermédiaires) ou R (résistants) ; Épidémiologie bactérienne et antibiothérapie de première intention des infections respiratoires communautaires de l’enfant É P I D É M I O LO G I E BACT É R I E N N E A N T I B I OT I Q U E S O RAUX Angine Streptocoque groupe A > Pénicilline V : 50 à 100 000 UI/kg/j (en 3 prises) pour 10 j (traitement historique) > Amoxicilline 50 mg/kg/j (en 2 prises/j) pour 6 j > Cefpodoxime proxétil 8 mg/kg/j (en 2 prises/j) pour 5 j > Céfuroxime axétil 20 à 30 mg/kg/j (en 2 prises/j) pour 4 j > Azithromycine* 20 mg/kg/j (en 1 prise/j) pour 3 j > Clarithromycine* 15 mg/kg/j (en 2 prises/j) pour 5 j > Josamycine* 50 mg/kg/j (en 2 prises/j) pour 5 j Otite S. pneumoniæ H. influenzæ B. catarrhalis Streptocoque groupe A Staphylococcus aureus > Amoxicilline – acide clavulanique 80 mg/kg/j (en 3 prises/j)** > Cefpodoxime proxétil 8 mg/kg/j (en 2 prises/j)** > Céfuroxime axétil 30 mg/kg/j (en 2 prises/j)** > Érythromycine sulfafurazole*** 50 mg/kg/j (en 3 prises/j)** Sinusite S. pneumoniæ H. influenzæ B. catarrhalis Streptocoque groupe A Staphylococcus aureus >Amoxicilline – acide clavulanique 80 mg/kg/j (en 3 prises/j) pour 8 à 10 j** > Cefpodoxime proxétil 8 mg/kg/j (en 2 prises/j) pour 8 à 10 j** Pneumonie bactérienne S. pneumoniæ Mycoplasma pneumoniæ Chlamydia pneumoniæ > Amoxicilline 100 mg/kg/j (en 3 prises/j) pour 8 à 10 j > Macrolides en cas d’échec : – clarithromycine* 15 mg/kg/j (en 2 prises/ j) pour 14 j – josamycine* 50 mg/kg/j (en 2 prises/j) pour 14 j Pneumonie atypique Mycoplasma pneumoniæ Chlamydia pneumoniæ > Clarithromycine* 15 mg/kg/j (en 2 prises/j) pour 14 j > Josamycine* 50 mg/kg/j (en 2 prises par j) pour 14 j- Tableau 2 * Les macrolides ne constituent qu’une alternative de traitement notamment en cas d’allergie aux β-lactamines ** Durée de traitement de 5 jours après 2 ans, 8 à 10 jours avant cet âge *** Alternative de traitement en cas d’allergie aux β-lactamines
  • 40. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES M O I N S D ’A N T I B I OT I Q U E S C H E Z L’ E N FA N T Tests de diagnostic rapide du streptocoque du groupe A eux techniques existent pour confirmer le diagnostic d’infection à streptocoque du groupe A, la culture et les tests de diagnostic rapide (TDR). La culture demande un délai de 1 à 2 jours. Les tests de diagnostic rapide actuels sont simples de réalisation, ne nécessitent qu’un bref apprentissage, et sont réalisables en 5 à 10 minutes. Dans l’ensemble, ils sont très spécifiques (supérieur ou égal à 95 %). Le risque de faux positif est donc très faible. Tout test positif doit être suivi d’un traitement antibiotique sans contrôle bactériologique. Un test positif transforme, pour le clinicien, un syndrome (association de symptômes et aspect évocateur de la gorge) D en une maladie dont le diagnostic est défini, les modalités thérapeutiques et l’évolution connues. La sensibilité de ces tests par rapport à la culture avoisine 90 %. Dans le contexte épidémiologique français (faible incidence de rhumatisme articulaire aigu) et médical (médecins libéraux et laboratoires de biologie séparés), il apparaît inutile de demander un prélèvement bactériologique classique chez les patients dont le test est négatif. En permettant de dépister de façon plus fiable les angines à streptocoque du groupe A, les tests de diagnostic rapide pourraient entraîner une économie de 70 à 80 % des antibiotiques – parmi les β-lactamines injectables, le céfotaxime et la ceftriaxone sont un peu plus actifs in vitro que l’amoxicilline. PRISE EN CHARGE DES ÉCHECS Une infection respiratoire dans laquelle est impliquée une bactérie résistante à l’antibiotique prescrit n’est pas synonyme d’échec. En effet, nombre de ces infections évoluent spontanément vers la guérison en l’absence même de tout traitement efficace, si bien que l’augmentation impressionnante de la résistance ne s’est pas accompagnée d’une augmentation parallèle des échecs. Néanmoins, l’échec apparent (persistance de la fièvre ou des autres signes généraux ou fonctionnels) d’une antibiothérapie prescrite pour une infection respiratoire est une situation relativement fréquente. Il est dû le plus souvent au traitement d’une infection virale (isolée ou associée à une infection bactérienne) par des antibiotiques ! Le spectre de la résistance invite à une vigilance accrue et à gérer au mieux ces échecs. Deux situations cliniques très différentes sont à distinguer : – les pneumonies dans lesquelles l’échec d’une β-lactamine évoque d’abord une infection à germes intracellulaires, mycoplasmes notamment, et fait prescrire un macrolide ; 13 – les otites où le pneumocoque résistant est la première cause des échecs bactériologiquement documentés imposant la paracentèse et le prélèvement bactériologique. 7 LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ Ce vaccin, qui comporte 7 valences, permet une excellente prévention (de l’ordre de 90 %), dans les 3 premières années de vie, des infections systémiques (méningites, septicémies, cellulites…) dues au pneumocoque ; c’est la prévention de ces infections sévères qui représente l’intérêt essentiel et l’indication de ce vaccin dans l’AMM. prescrits pour angine, et de près de 10 % de l’ensemble de l’utilisation des antibiotiques en France. Ils ont déjà été utilisés à large échelle en France. Ils ont permis une diminution sensible de la consommation d’antibiotiques, et leur utilisation a été considérée par les médecins qui ont participé à ces études comme un progrès pour la prise en charge des angines. Ces tests sont actuellement mis à la disposition des praticiens par l’Assurance-Maladie, dans le cadre de la promotion du bon usage des antibiotiques. Cohen R. Utilisation des tests de diagnostic rapide du streptocoque du groupe A. Med Enfance 2002 ; 12 : 459-62. Son efficacité, par contre, pour les otites est bien moindre : il ne réduit que de 30 % la fréquence des otites à pneumocoque. Une étude en double aveugle, récemment publiée, a montré un effet significatif de ce vaccin sur la consommation d’antibiotiques (– 17 %) chez des enfants âgés de 1 à 3 ans gardés en crèche. De plus, dans cette étude, la réduction du nombre d’otites dans le groupe vacciné a été de 17 %, la réduction du nombre des infections respiratoires basses de 16 %, du nombre de rhinopharyngites de 15 % et du nombre total d’antibiotiques prescrits de 17 %. 14 Un autre effet direct de ce vaccin est la diminution du rôle des souches résistantes tant en portage qu’en pathologie. Les sérotypes de pneumocoques résistants aux antibiotiques sont, dans la majorité des cas, contenus dans ce vaccin. Une étude récente montre que la vaccination réduit le portage de souches résistantes aux antibiotiques, non seulement chez les enfants vaccinés, mais aussi chez leurs jeunes frères et sœurs non vaccinés (par diminution de la circulation de ces souches). 15 Un effet indirect, beaucoup plus important quantitativement, que pourrait apporter ce vaccin est la modification des habitudes de prescription. 16 Chez le nourrisson et le jeune enfant, les épisodes de fièvre élevée (supérieure à 39 °C) sont certes le plus souvent d’origine virale, mais dans 3 à 5 % des cas, alors que l’examen clinique est normal, ils peuvent être d’origine bactérienne. La première bactérie responsable de ces bactériémies occultes (près de 80 % des cas dans certaines études) est le pneumocoque. L’efficacité du vaccin pneumococcique conjugué sur ces infections systémiques à pneumocoque va réduire de façon considérable ces infections, rendant la probabilité d’infection bactérienne quasiment virtuelle. La vaccination antipneumococcique peut, si on l’accompagne d’une information pertinente des médecins, contribuer à changer les habitudes de prescription.
  • 41. CONCLUSION L’impact écologique de la prescription non justifiée d’antibiotiques est très préoccupant dans les infections respiratoires hautes et basses de l’enfant. La réduction des prescriptions passe par une amélioration des conditions de diagnostic des infections bactériennes ou probablement bactériennes, et l’utilisation optimale des vaccins disponibles. B SUMMARY More prudent use of antibiotics in respiratory tract infections in children During the last years, there has been an alarming worldwide increase in antibiotic resistance among bacterial pathogens of the respiratory tract, and particularly pneumococcus. This is generally attributed to extensive use of antibiotics prescribed for respiratory tract infection and the selection pressure they exert on bacterial strains of nasopharyngeal flora. In our opinion, five actions have to be coordinated in order to control this phenomenon. To improve the continuing education of practitioners and the diagnosis between viral and bacterial respiratory infections, to restrict the use for the situations where antibiotics are really necessary, to prescribe in these situations at the right dosage and duration the more potent antibiotics, to plan straightaway an alternative treatment in case of failures, finally achieve a prompt implementation of the pneumococcal conjugate vaccine. Rev Prat 2003 ; 53 : 1561-65 RESUMÉ Comment moins prescrire d’antibiotiques chez l’enfant ? La pression de sélection exercée sur la flore rhinopharyngée par des prescriptions abusives d’antibiotiques dans les infections respiratoires de l’enfant a probablement joué un rôle prépondérant dans l’évolution préoccupante de la résistance aux antibiotiques ces dernières années, en particulier du pneumocoque. Pour contrôler ces phénomènes, 5 attitudes devraient être coordonnées : améliorer la formation des prescripteurs et les moyens du diagnostic de ces pathologies, limiter l’utilisation des antibiotiques aux situations où ils sont vraiment nécessaires, prescrire à la bonne dose, au bon rythme et pour la durée optimale les antibiotiques les plus adaptés, prévoir d’emblée des stratégies de prise en charge des échecs, promouvoir la vaccination par le vaccin pneumococcique conjugué. P O U R L A P R AT I Q U E L L’amélioration de la prescription des antibiotiques repose sur l’amélioration de la formation des prescripteurs et des moyens diagnostiques. Le temps d’enseignement consacré aux infections respiratoires et ORL de l’enfant est insuffisant. Les recommandations de prescriptions, alors que le diagnostic n’est pas formellement établi par une mauvaise analyse des signes, notamment otoscopiques (épanchement rétrotympanique et inflammatoire) peuvent expliquer une part de la dérive. L’objectif serait de ne prescrire des antibiotiques que lorsqu’ils sont nécessaires, à la bonne dose pour le temps nécessaire. LL’évolution de la résistance explique l’évolution des recommandations posologiques de plus en plus élevées. L’amoxicilline est maintenant recommandée à la dose de 100 à 150 mg/kg. Fort heureusement, la fréquence des échecs n’est pas corrélée à celle des infections à bactéries résistantes. Par exemple, pour l’otite aiguë, 80 % guérissent spontanément entre 7 et 14 jours. L’antibiothérapie porte le résultat à 95 %. Ainsi, actuellement, sur 7 enfants recevant un antibiotique, 1 seul en tire un bénéfice. L’échec de l’antibiothérapie d’emblée est dû, dans la majorité des cas, au fait que l’infection est virale. LLe vaccin pneumococcique conjugé (Prevenar), par la réduction majeure des pathologies invasives à pneumocoque, des otites, des infections respiratoires basses, est un facteur important de la réduction de la prescription, comme l’est aussi le vaccin Hib dirigé contre H. influenzæ. La peur de pathologies invasives graves, telles méningites, bactériémies… n’est plus un argument pour la prescription systématique. Pierre Dellamonica RÉFÉRENCES 1. Shappert SM. Office visits for otitis media: United States, 1975-90. From Vital and Health Statistics of the Centers for Disease Control/National Center for Health Statistics 1992 ; 214 : 1-18. 5. Dowell SF, Marcy M, Phillips WR, Gerber MA, Schwartz B. Principles of judicious use of antimicrobial agents for pediatric upper respiratory tract infections. Pediatrics 1998 ; 101(S) : 163-5. 2. Guillemot D, Maison P, Carbon C et al. Trends in antimicrobial drug use in the community-France, 1981-1992. J Infect Dis1998 ; 177 : 492-7. 6. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante : infections ORL et respiratoires basses. Med Mal Infect 1999 ; 29 : 205-60. 3. Jacobs MR, Dagan Ron, Appelbaum PC, Burch DJ. Prevalence of antimicrobialresistant pathogens in middle ear fluid: multinational study of 917 children with acute otitis media. Antimicrob Agent Chemother 1998 ; 42 : 589-95. 7. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante. Otite moyenne aiguë, sinusite de l’enfant. Med Mal Infect 2001 ; 31 (S) : 579-625. 4. Varon E, Guttman L. Rapport du Centre national de référence du pneumocoque, 2002. 8. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante. Angine. Med Mal Infect 2003 ; 33 (S) : 1-16. 9. Wright P. Indication and duration of antimicrobial agents for acute media. Pediatric Annals 1984 ; 13 : 377-9. 10. Rosenfeld RM. What to expect from medical treatment of otitis media. Pediatr Infect Dis J 1995 ; 14 :731-8. 11. Kozyrkij A, Hildes-Ripstein E, Longstaffe S et al. Treatment of acute otitis media with shortened course of antibiotics: A metaanalysis. JAMA 1998 ; 279 : 1738-42. 12. Ovetchkine P, Cohen R. Shortened course of antibiotic therapy for acute otitis media. Pediatr Drugs 2003 ; 5 : 133-40. 13. Gendrel D. Etiology and respons to antibiotic therapy of community- acquired pneumoniae in french children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997 ; 16 : 388-91. 14. Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O et al. Reduction of nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae after administration of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine to toddlers attending day care centers. J Infect Dis 2002 ; 185 : 927-36. 15. Givon-Lavi N, Fraser D, Porat N, Dagan R. Spread of Streptococcus pneumoniae and antibiotic-resistant S. pneumoniae from day-care center attendees to their younger siblings. J Infect Dis 2002 ; 186 : 1608-14. 15. Dagan R. Conjugate vaccines: potential impact on antibiotic use? Int J Clin Pract Suppl 2001 ; 118 : 27-8.
  • 42. Antibiothérapie chez le sujet âgé L’antibiothérapie est souvent une urgence chez le sujet âgé, mais avec l’âge – et surtout en institution – la flore bactérienne communautaire devient plus résistante, tandis que le risque d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses est majoré. Bien choisir l’antibiotique et la voie d’administration, adapter les doses et prescrire rapidement sont les conditions essentielles d’un bon usage de l’antibiothérapie sur ce terrain. Pierre Veyssier* L’ antibiothérapie chez le sujet âgé doit répondre aux règles habituelles du bon usage (tableau 1). Son instauration est parfois urgente en raison de la faiblesse des défenses de l’organisme, de l’évolution rapide de l’infection, de son retentissement sur les maladies associées. En France, 20 % de la population a plus de 60 ans, 3 millions de personnes ont plus de 80 ans ; plus de 15 % de ces personnes sont hospitalisées au moins une fois dans l’année après 60 ans, 31 % après 80 ans, et près d’un tiers des patients vivent en maison de retraite. Chez ces malades aux pathologies et aux traitements nombreux, le traitement anti-infectieux doit prendre en compte les modifications de la pharmacologie, les effets secondaires plus fréquents et les interactions médicamenteuses (tableau 2). LA PHARMACOLOGIE DES ANTIBIOTIQUES CHEZ LES SUJETS ÂGÉS Chez le sujet âgé la pharmacologie des antibiotiques est modifiée. 1-3 La diminution de l’absorption La diminution de l’absorption est liée : – aux perturbations de la physiologie digestive ; – au moment de la prise de l’antibiotique, car l’alimentation retarde l’absorption ; – à l’utilisation fréquente de médicaments anti-acides, anti-H2 et inhibiteurs de la pompe à protons, notamment pour les cyclines et les quinolones. La distribution est modifiée La distribution des antibiotiques est modifiée chez les personnes âgées : – car la masse musculaire du sujet âgé est diminuée, surtout lorsqu’il est peu mobile ou grabataire, ce qui peut entraîner une réduction de la diffusion après injection intramusculaire ; – par diminution du débit cardiaque ; – du fait de la fréquence de l’hypoalbuminémie (50 % des sujets âgés sont dénutris) ce qui entraîne une augmentation de la fraction libre des antibiotiques, majore le volume de distribution et modifie l’élimination. 1 * Département de médecine interne, Centre hospitalier, B.P. 50029, 60321 Compiègne Cedex. Mél : pveyssier002@ch-compiegne.rss.fr
  • 43. Antibiotiques chez les sujets âgés > β-LACTAMINES La réduction des doses n’est pas nécessaire sauf si la clairance de créatinine est inférieure à 30 mL/min > AMINOGLYCOSIDES Réduire la posologie et (ou) augmenter la durée des intervalles lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. Contrôler les dosages sériques. Intérêt de l’administration de la dose quotidienne en 1 ou 2 fois par jour > MACROLIDES Érythromycine Josamycine Roxithromycine Clarithromycine Azithromycine Télithromycine Contre-indication relative chez les sujets âgés Quelques effets secondaires. Interaction : contrôler l’effet ou vérifier les dosages sériques de warfarine, théophylline, ciclosporine, digoxine, carbamazépine si association } Bien tolérés. Pas d’interaction > FLUOROQUINOLONES Ciprofloxacine Ofloxacine > GLYCOPEPTIDES Vancomycine Téicoplanine Risques faibles d’effets secondaires Pas de modification posologique Réduction des doses chez les sujets âgés ayant une clairance de créatinine inférieure à 50 mL/min } Contrôler les taux sériques en adaptant les doses à la fonction rénale Tableau 1 Le métabolisme et l’élimination sont abaissés La réduction des activités enzymatiques est aggravée par les carences protéiques, minérales, vitaminiques ; 4, 5 cet effet concerne les macrolides, les cyclines, la rifampicine, les quinolones mais son incidence en clinique est modeste. Facteurs influençant la prescription des antibiotiques chez le sujet âgé > Plus de 80 ans, poids faible, pathologies sous-jacentes multiples, impotent ou grabataire > État nutritionnel (liaison aux protéines) > Clairance de créatinine < 50 mL/min > Médications associées > Observance > Gravité potentielle de l’infection > Pathologies sous-jacentes : – diminution du débit cardiaque – diminution de la fonction rénale – insuffisance hépatique > Traitements associés : – anticonvulsivants, anti-acides et anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons, théophylline, anticoagulants (antivitamine K) Tableau 2 Les fonctions hépatiques et rénales sont altérées « physiologiquement » ou du fait de pathologies associées. La diminution de l’élimination rénale doit être prise en compte pour l’utilisation des β-lactamines, des aminosides, des glycopeptides, et de l’ofloxacine. LES EFFETS SECONDAIRES SONT PLUS FRÉQUENTS Les modifications pharmacologiques et les fréquentes interactions médicamenteuses favorisent la survenue d’effets secondaires chez les sujets âgés. Les plus fréquentes sont : – les manifestations allergiques des β-lactamines et des sulfamides ; – l’ototoxicité des aminosides ; – la néphrotoxicité des aminosides et des glycopeptides (pouvant être évitée par une utilisation très limitée et une adaptation des doses à la clairance de la créatinine) ; – les neuropathies périphériques des furanes et de l’isoniazide ; – les crises convulsives dues aux β-lactamines lorsque les doses sont augmentées en raison de la moindre sensibilité de certains germes ; - la toxicité hépatique des macrolides, et les troubles digestifs (nausées, diarrhée, douleurs abdominales) de l’association amoxicilline-acide clavulanique. Les modifications de la flore digestive par les antibiotiques
  • 44. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES S U J E T Â G É entraîne une colonisation à bacilles gram-négatifs ou à levures, favorise la survenue de colite à Clostridium difficile, 2, 6 et d’une hypoprothrombinémie par carence en vitamine K 1 (β-lactamines). Les antibiotiques les mieux tolérés chez les personnes âgées sont les β-lactamines et les macrolides. L’utilisation des fluoroquinolones doit être raisonnée, car elles peuvent entraîner plus fréquemment, chez le sujet âgé, une photosensibilité, des douleurs musculaires et articulaires, des tendinopathies avec parfois rupture tendineuse favorisée par la corticothérapie, 6, 7 des manifestations neurologiques centrales (insomnie, troubles psychiques, céphalées, vertiges [dans 8 % des cas]), des troubles digestifs (3 à 6 %), un allongement de l’espace QT avec risque de torsades de pointes (lévofloxacine, moxifloxacine), en cas d’antécédents cardiaques ou d’associations médicamenteuses (neuroleptiques, antiarythmiques…). 8 LE RISQUE D’INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES EST MAJORÉ Les macrolides « anciens » (érythromycine) et la télithromycine allongent l’espace QT 8 en cas d’utilisation simultanée d’antihistaminiques H1 et de cisapride. Les anti-acides, le fer et le zinc diminuent l’absorption des fluoroquinolones, des cyclines et des macrolides à 14 carbones. 1 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angio- CE QUI EST NOUVEAU L L’évolution de l’écologie bactérienne avec l’apparition de souches résistantes chez les sujets vivant en établissement de long séjour : 8 à 15 % des entérocoques et 15 à 30 % des bacilles gram-négatifs, 30 % des staphylocoques. L La nécessité d’utiliser les fluoroquinolones de façon raisonnée et de diffuser la vaccination antipneumococcique. Pierre Dellamonica tensine interagissent avec les transporteurs digestifs des β-lactamines. Les anti-inflammatoires augmentent l’affinité des récepteurs pour les fluoroquinolones, ce qui majore le risque neurologique. La rifampicine est inductrice enzymatique et diminue l’activité des azolés, des inhibiteurs calciques. Certains antibiotiques (macrolides anciens, quinolones) sont inhibiteurs et modifient l’activité des théophyllines, de la warfarine, de la carbamazépine, ce qui n’est pas le cas des fluoroquinolones les plus récentes (lévofloxacine, moxifloxacine), des nouveaux macrolides (clarithromycine, azithromycine, dirithromycine) et des kétolides (télithromycine). Traitement empirique chez le sujet âgé de plus de 65 ans (+ facteurs de risques) TRAITEMENT > Pneumonie communautaire acquise à l’hôpital en long séjour amoxicilline, amoxicilline -acide clavulanique, macrolides, kétolides C3G ou piperacilline-tazocilline ou fluoroquinolones C3G +/- fluoroquinolones +/- azolés > Surinfection bronchite chronique obstructive Infections peu fréquentes – VEMS entre 35 et 80 % Infections fréquentes – VEMS < 35 %, hypoxie de repos amoxicilline-acide clavulanique, C3G orales, quinolones anti-pneumococciques (lévofloxacine, moxifloxacine) ciprofloxacine > Infection urinaire non compliquée compliquée, sonde quinolones C3G, pipéracilline-tazocilline, fluoroquinolones > Peau et parties molles Érysipèle Pied diabétique Escarres amoxicilline C2 - C3G, pipéracilline-tazobactam clindamycine ou métronidazole + C3G amoxicilline, pristinamycine, macrolides, télithromycine Tableau 3 C2G, C3G : céphalosporine de 2e et 3e génération ; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde.
  • 45. LES GRANDES RÈGLES DE PRESCRIPTION Choisir l’antibiotique Le choix de l’antibiotique doit tenir compte de la pathologie, des germes les plus souvent en cause, et des caractéristiques de cinétique et de tolérance des molécules disponibles (tableaux 3 et 4). La flore bactérienne communautaire chez les personnes âgées devient progressivement plus résistante ; la sensibilité de certains germes (colibacilles, staphylocoques, etc.) diminue et devient proche de la sensibilité des souches rencontrées à l’hôpital. En établissement de long séjour, 8 à 15 % des entérocoques et 15 à 30 % des bacilles gram-négatifs sont résistants ; 9, 10 30 % des staphylocoques sont résistants à la méticilline. Les antibiotiques utilisables chez les personnes âgées sont nombreux (tableau 1). Les céphalosporines de 3e génération administrables par voie parentérale ont, pour la plupart, une élimination urinaire, en dehors de la ceftriaxone qui a une élimination biliaire, ce qui permet de l’utiliser à des doses non modifiées en cas d’altération de la fonction rénale. La pipéracilline-tazobactam (voie intraveineuse) peut trouver sa place dans les pneumonies du sujet âgé institutionnalisé. Les macrolides les plus récents sont mieux tolérés que les macrolides anciens, les demi-vies plus longues autorisent des traitements plus courts. 11 La clarithromycine peut être proposée dans l’infection respiratoire communautaire du sujet âgé, de même que les kétolides (Afssaps 2001, révision 2003). 12 Les aminosides sont rarement utilisés chez le sujet âgé. Dans les infections sévères, ils peuvent être associés pendant quelques jours sous réserve du contrôle des concentrations sériques. Les fluoroquinolones sont bien absorbées. Elles sont éliminées par voie rénale (ofloxacine, lévofloxacine) mais aussi, pour la péfloxacine, la ciprofloxacine, la moxifloxacine, par voie hépatique. En pathologie respiratoire, elles sont indiquées en cas de surinfection de bronchite chronique ou dans les pneumopathies communautaires en 2e intention, et en association possible dans les pneumonies survenant à l’hôpital ou chez les malades vivant en institution. 11, 12 Prescrire rapidement Le traitement antibiotique doit débuter rapidement chez le sujet âgé. En pathologie respiratoire ou abdominale, chez le sujet en mauvais état physique et neuropsychique ou en cas d’infection nosocomiale, il doit être actif sur les bacilles gram-négatifs. Dans les pneumonies Pharmacocinétique et posologie de quelques antibiotiques chez les sujets âgés ANTIBIOTIQUE amoxicilline amoxicilline-acide clavulanique céfuroxime ceftriaxone céfoxitine ceftazidime imipenem sulfaméthoxazole-triméthoprime ciprofloxacine ofloxacine lévofloxacine métronidazole clarithromycine azithromycine érythromycine télithromycine Tableau 4 DOSE USUELLE 1/2 VIE (h) 1/2 VIE (h) SI CLAIRANCE < 30 mL/min POSOLOGIE CHEZ LE SUJET ÂGÉ AVEC FONCTION RÉNALE DÉGRADÉE CLAIRANCE < 50 mL/min 1 g/8 h 1 g/8 h 250 mg/12 h 1 g/24 h 1 à 2 g/8 h 1 à 2 g/8 h 500-1 000 mg/8 h 800 mg/160 mg/12 h 500 mg /12 h 200 mg /12 h 500 mg/24 h 500 mg /8 h 500 mg /12 h 250 mg /24 h 250 mg /6 h 800 mg /24 h 0,5 1 à 1,2 1à2 5,4 à 10,9 0,7 à 1,1 1,4 à 2 0,8 à 1,2 8 à 13 3 à 4,8 4,5 à 7 2 6à8 5à7 48 1,5 à 2 2 6 à 20 7,5 à 20 15 à 20 12 à 15 12 à 22 16 à 25 2,5 à 3,7 + 24 4,5 à 12 16 à 24 6 6à8 15 à 20 48 6 10 500 mg /8 h 500 mg /8 h 250 mg /12 h 500 à 1 000 mg /24 h 500 mg /12 h 1 g/12 h 500 mg /12 h 400 mg /80 mg /12 h 250 mg /12 h 200 mg /24 h 250 mg /24 h 500 mg /12 h 250 mg /12 h 250 mg /24 h 250 mg /8 h 800 mg/24 h
  • 46. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES S U J E T Â G É communautaires du sujet âgé à risque, l’amoxicillineacide clavulanique est préférable à l’amoxicilline en 1re intention. Dans l’infection urinaire symptomatique, l’antibiotique est adapté au germe habituellement en cause : Escherichia coli, staphylocoque, entérocoque. L’association de métronidazole ou de clindamycine se discute dans les infections sévères au cours desquelles des bactéries anaérobies peuvent avoir un rôle. Dans les infections nosocomiales graves, le choix peut se faire entre l’association P O U R L A P R AT I Q U E L Les sujets âgés sont particulièrement susceptibles de L L L L L contracter des infections, et souvent traités par les antibiotiques, ce qui favorise la sélection de bactéries résistantes qui peuvent diffuser dans l’environnement, surtout en institution. L’antibiothérapie doit répondre à des paramètres particulièrement précis concernant l’indication, le choix de la molécule, la voie d’administration, la dose, la durée de traitement, le risque d’interactions médicamenteuses, et d’effets toxiques souvent en rapport avec l’altération de l’élimination, essentiellement rénale. Un diagnostic précis, documenté microbiologiquement en cas d’infection systémique, urinaire et si possible pulmonaire, est donc indispensable. Le choix des molécules, la durée des traitements ont fait l’objet de recommandations officielles et actualisées par l’Afssaps. Compte tenu de la sensibilité du sujet âgé à l’infection, le traitement doit être débuté le plus tôt possible, dès les prélèvements réalisés, sans en attendre les résultats. La voie d’administration dépend de la capacité du patient à prendre un traitement per os et de la gravité de l’infection. La dose est fonction des possibilités d’élimination soit urinaire, évaluée par la clairance de la créatinine (aminosides, ofloxacine, lévofloxacine, vancomycine), soit hépatique. Les sujets âgés reçoivent de nombreux traitements, les interactions médicamenteuses sont fréquentes : macrolides, azolés et antivitamines K, théophilline, digoxine, carbamazépine. Une surveillance attentive est donc indispensable, notamment pour les antibiotiques susceptibles de provoquer un allongement de l’espace QT (moxifloxacine, télitromycine). Les β-lactamines restent les antibiotiques de choix. Les fluoroquinolones antipneumococciques ont une place de seconde intention, à condition de bien connaître le risque de tendinopathie et la nécessaire adaptation posologique à la clairance de la créatinine pour l’ofloxacine et la lévofloxacine. La prévention par les vaccinations antigrippales et antipneumococciques devrait limiter certains risques d’infection bactérienne. Pierre Dellamonica β-lactamines et aminosides (ou fluoroquinolones), et les associations ticarcilline-acide clavulanique ou pipéracilline-tazobactam. Choisir la voie d’administration En cas d’infection grave, la voie intraveineuse, qui permet d’obtenir rapidement une concentration et une bactéricidie efficace, est recommandée. La voie sous-cutanée peut être utilisée dans certains cas (ceftriaxone, aminosides), notamment chez les sujets grabataires. À domicile, le traitement parentéral peut être mis en œuvre par voie intramusculaire et relayé rapidement par la voie orale. L’administration par voie orale doit se faire à distance des repas afin d’améliorer l’absorption. Adapter les doses L’adaptation doit tenir compte de l’état nutritionnel et principalement de l’hypoalbuminémie, de la fonction rénale (clairance de la créatinine [tableau 4]) et des interactions médicamenteuses. 1, 4 Elle est guidée par la réalisation des dosages d’antibiotiques : aminosides et glycopeptides (vancomycine, téicoplanine) pour vérifier que les concentrations plasmatiques sont thérapeutiques et non toxiques, notamment en situation aiguë modifiant les conditions hémodynamiques et donc la pharmacocinétique des molécules. Chez les sujets très âgés, on peut être amené à diminuer la posologie quotidienne. Il est rare de devoir administrer plus de toutes les 12 heures les céphalosporines parentérales, l’imipenem, et rarement plus de 3 fois par jour les céphalosporines orales, les amino-pénicillines orales ou parentérales. L’antibiothérapie interagit avec les autres médicaments (théophylline, digoxine, carbamazépine), il est donc utile d’en réaliser le dosage et de surveiller l’INR (international normalized ratio) chez les patients sous antivitamine K. CONCLUSION L’utilisation des antibiotiques chez les sujets âgés a certaines particularités liées essentiellement aux modifications physiologiques ou pathologiques de l’organisme, aux thérapeutiques associées. Des précautions sont nécessaires afin d’être efficace et d’éviter des effets iatrogènes. La prévention ne doit pas être négligée, tant en matière d’hygiène, notamment chez les sujets vivant en institution, qu’en ce qui concerne la vaccination (antigrippale et antipneumococique). B
  • 47. SUMMARY Antibiotics in elderly The management of antibiotherapy in elderly patients is a unique and challenging problem. Old patients often suffer more serious complications of infection, more serious adverse events and drug interaction with drug therapy. The choice of antibiotherapy must also take into account the evolution of bacterial ecology. About one third of persons older than 80 and a higher proportion of elderly disabled patients reside in long term care facilities. And now, bacterial flora in institutions remains intermediate between that of community acquired infections and the more antibiotic resistant hospital flora. Rev Prat 2003 ; 53 : 1566-71 RESUMÉ Antibiothérapie chez le sujet âgé L’usage de l’antibiothérapie chez les personnes âgées est un problème difficile. Lors des infections, les complications sont plus sévères. Les effets secondaires des antibiotiques, favorisés par les interactions médicamenteuses sont plus fréquents et plus lourds de conséquences. Le choix de l’antibiothérapie doit prendre en compte l’évolution de l’écologie bactérienne. Près d’un tiers des patients de plus de 80 ans et une proportion plus élevée de sujets âgés handicapés vivent en institution, la flore bactérienne y est intermédiaire entre celle des infections communautaires et celle plus résistante de l’hôpital. RÉFÉRENCES 1. Veyssier P. Pharmacocinétique chez les sujets âgés. Rev Geriatr 1994 ; 19 : 19-34. 2. Yoshikawa TT, Nounan DC. Treatment of infection in elderly patients. Antimicrobial therapy 1. Med Clin North Am 1995 ; 79 : 651-61. 3. Rajagopalan S, Yoshikawa TT. Antimicrobial therapy in the elderly. Antibiotic therapy 2. Med Clin North Am 2001 ; 85-1 : 133-47. 4. Zazzo VF. Dénutrition, obésité et antibiothérapie 21. In: Ricai. B. Rouveix, JB Decazes (eds). Paris : EDK, 2001 : 53-64. 5. Lesourd BM. Protein undernutrition as a major cause of decreased immune function in the elderly. Clinical and functional implications. Nutr Rev 1995 ; 53 : 586-94. 6. Cunha BA. Antibiotic side effects. Antibiotic therapy 2. Med Clin North Am 2001 ; 85-1 : 149-85. 7. Veyssier P. Tolérance des Quinolones. Med Mal Infect 2001 ; 30 : 660-4. 8. Owens RC, Ambrose PG. Torsade de pointe associated with fluoroquinolones. Pharmacotherapy 2002 ; 22 : 663-72. 9. Yoshikawa TT. Antimicrobial resistance and aging. Begining of the end of the antibiotic era. J Am Geriatr Soc 2002 ; 50 : S226-S229. 10. Nounan DC. Management of antibiotic resistant bacteria. J Am Geriatr Soc 2002 ; 50 : S242-S246. 11. Agence du Médicament. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante : infections ORL et respiratoires basses. Recommandations. Presse Med 1999 ; 28 : 542-4. 12. AFSSAPS. Antibiothérapie dans les infections respiratoires basses. Recommandations 2001, actualisation 2003. Mieux prescrire les antibiotiques : le répertoire ASSOCIATIONS, ORGANISMES, SITES… B La Fédération nationale des associations de victimes d’erreurs médicales et d’infections hospitalières, FNAVEM, (12, rue de l’Abbé de l’Épée, 75005 Paris ; tél. : 01 43 25 30 85), regroupe les associations et agit au niveau des pouvoirs publics pour renforcer la sécurité et la transparence ; elle conseille et aide les malades. B L’Association nationale pour la meilleure indemnisation des victimes d’accidents corporels, ANMIVAC, (BP 1117, 29000 Quimper ; tél. : 02 98 64 99 83), informe et accompagne dans leurs démarches les victimes d’accidents corporels. Elle assure une permanence téléphonique 24 heures sur 24 au 06 88 42 90 01. B Lutte, information, étude des infections nosocomiales, LIEN, (BP 236, 91943 Courtabœuf ; tél. : 01 69 07 26 26) est une association qui aide les victimes d’infections contractées dans une clinique ou un hôpital (conseils d’experts, assistance juridique…). Le LIEN est membre du Collectif inter-associatif sur la santé, CISS. Sur son site www.associationlien.org la phrase mise en exergue donne le ton : Faute avouée est à moitié pardonnée. B Une 3e édition du Guide d’antibiothérapie est mise en ligne par le CHU de Rennes (http://www.med. univ-rennes1.fr/antibio) : tous les liens sont regroupés sur la page d’accueil ; vous saurez tout sur les antibiotiques, sur telle ou telle molécule, du prix à la pharmacocinétique en passant par les doses chez l’insuffisant rénal, les consensus nationaux et même les budgets de consommations du CHRU de Rennes ! Ce site est complet, clair et très simple d’utilisation. L’ASSURANCE MALADIE www.ameli.fr Sur le site ameli de l’Assurance Maladie, cliquer sur « assuré », puis « votre santé », vous avez alors accès au programme Bon usage des antibiotiques et en cliquant sur la ligne du bas « Découvrez en détails le programme d’action mené par l’Assurance Maladie » à toute la documentation prévue pour la campagne « Les antibiotiques, c’est pas automatique ». Cette campagne est efficace : les premiers résultats d’une étude menée par la CNAMTS et l’Institut Pasteur démontrent, sur un an, une baisse notable des prescriptions d’antibiotiques (v. le dossier de presse, rubrique « espace presse »). INVS www.invs.sante.fr Dans le but de réduire l’usage inapproprié des antibiotiques et de combattre la résistance bactérienne observée dans les infections respiratoires de l’enfant, le Groupe d’étude et de prévention des infections de l’enfant (GEPIE) a lancé la campagne « Antibios quand il faut » (1999-2005) dans les Alpes-Maritimes. L’InVS a contribué à la promotion de cette campagne et réalisé une première évaluation en 2001 ; le rapport est téléchargeable sur le site (www.invs.sante. fe/publications/default.htm).
  • 48. Antibiothérapie d’urgence chez l’adulte Excepté le purpura fulminans et le cas du patient splénectomisé qui requièrent une antibiothérapie immédiate, un très bref délai permet, dans les situations urgentes, de pratiquer hémocultures et prélèvements. Mais il est parfois aussi urgent… d’attendre ! Michel Wolff* L e bon sens dicte que retarder l’antibiothérapie au cours d’une infection d’allure bactérienne est au mieux inutile, au pire dangereux. Dans cette situation, le bon usage des antibiotiques doit être compris en termes d’intérêt individuel, la seule question étant de décider avec quelle urgence et quel choix de molécules, il faut débuter le traitement. De façon schématique, le terrain, la présence ou non de signes de gravité, et le site atteint sont les paramètres qu’il faut prendre en compte pour déterminer le degré d’urgence et les modalités de l’antibiothérapie initiale. Pourtant, devant une présomption d’infection, en pratique devant un malade fébrile, le recours rapide à l’antibiothérapie n’est pas inéluctable. « Prendre son temps » peut être utile pour réaliser des examens complémentaires et porter un diagnostic alternatif: maladie infectieuse non bactérienne ou maladie fébrile mais non infectieuse. Seules sont abordées dans ce chapitre les situations pour lesquelles une hospitalisation est requise, à l’exclusion des infections nosocomiales. PRONOSTIC ET PRÉCOCITÉ DE L’ANTIBIOTHÉRAPIE Les facteurs influençant la mortalité et la morbidité des infections bactériennes graves, ou potentiellement graves, sont multiples et nombre d’entre eux ne sont guère maîtrisables : virulence du germe, intensité de la réponse inflammatoire, elle-même influencée par des facteurs génétiques, délai entre l’apparition des premiers signes et la consultation médicale. La survenue d’un état septique grave évoluant en quelques heures vers une défaillance multiviscérale alors que la bactérie est parfaitement sensible aux antibiotiques (par exemple Escherichia coli, Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniæ) et qu’il n’existe pas de comorbidité, n’est pas un événement exceptionnel. Dans une étude cas-témoins, comparant 89 malades en choc septique à 87 sujets contrôles donneurs de sang, l’allèle TNF2 du gène promoteur du TNFα (tumour necrosis factor) est retrouvé chez 39 % des patients en choc septique contre 18 % dans le groupe contrôle (p = 0,002). Le polymorphisme TNF2 était, par ailleurs, plus fréquent chez les malades décédés du choc septique (52 %) que chez les survivants (24 %) [p = 0,008]. Après ajustement sur l’âge et l’indice de gravité simplifié (IGS 2), la présence de l’allèle TNF2 était indépendamment associée à un risque plus élevé de décès au cours du choc septique. 1 Bien que seul le traitement soit maîtrisable, la précocité et l’adéquation de l’antibiothérapie initiale ne sont pas les seuls déterminants du pronostic, en *Service de réanimation médicale et des maladies infectieuses, Hôpital Bichat-Claude Bernard, 75877 Paris Cedex 18, michel.wolff@bch.ap-hop-paris.fr
  • 49. Antibiothérapie initiale des états septiques graves communautaires selon la porte d’entrée présumée et le site. Porte d’entrée présumée/site Bactéries suspectées Traitement initial Commentaire S. aureus++ Streptocoques Anaérobies si nécrose > Oxacilline : 1 g x 6 + aminoside > Amoxicilline-acide clavulanique 1 g x 4 + aminoside* Vancomycine si allergie grave aux β-lactamines Entérobactéries Entérocoques Anaérobies > Pipéracilline-tazobactam : 4 g x 3 + aminoside > Céfotaxime : 1 à 2 g x 3 ou ceftriaxone : 2 g x 1 + aminoside* + métronidazole Schéma inactif sur entérocoques Entérobactéries > Céfotaxime : 1 à 2 g x 3 ou ceftriaxone : 1 à 2 g x 1 ± aminoside* > Ofloxacine : 200 mg x 2 ± aminoside* Poumon avec comorbidités S. pneumoniæ K. pneumoniæ Légionella > Céfotaxime : 1 à 2 g x 3 ou ceftriaxone : 1 à 2 g x 1 ou amoxicilline-acide clavulanique : 1 g x 4 + macrolide ou fluoroquinolone Méningite purulente S. pneumoniæ N. meningitidis > Céfotaxime : 200 mg/kg/j ou ceftriaxone : 70 à 100 mg/kg/j x 1** Abcès du cerveau Streptocoques Anaérobies Bacilles gram-négatifs > Céfotaxime : 200 mg/kg/j ou ceftriaxone : 70 à 100 mg/kg/j x 1 ou amoxicilline (200 mg/kg/j) + métronidazole Adulte non immunodéprimé sans porte d’entrée Cocci gram-positifs Bacilles gram-négatifs > Céfotaxime : 1 à 2 g x 3 ou ceftriaxone : 1 à 2 g x 1 + aminoside* Peau (lésion cutanée, toxicomanie, traumatisme) Digestif Urinaire Ofloxacine : contre-indiquée en cas de grossesse Bacilles gram-négatifs possibles si l’origine est une otite Tableau D’après réf n°11. * De préférence à la gentamicine. ** La vancomycine doit être associée en cas de présomption de pneumocoque, mais l’urgence est à la β-lactamine. tout cas chez les malades les plus gravement atteints pour lesquels la qualité du traitement symptomatique joue un rôle important. Ainsi, dans une autre étude menée chez 263 malades admis aux urgences pour sepsis sévère ou choc septique, un protocole, centré sur l’amélioration de l’apport en oxygène aux tissus (remplissage vasculaire, catécholamines, monitorage de la saturation en O2 du sang veineux) dans les 6 h suivant l’admission, permettait une réduction de 46,5 à 30,5 % de la mortalité hospitalière par rapport à une approche conventionnelle. 2 Enfin, dans un certain nombre de situations, le drainage d’une collection, percutané ou chirurgical, ou l’ablation d’un matériel étranger sont des mesures au moins aussi importantes que l’antibiothérapie. 3 Ainsi, au cours des fasciites nécrosantes, le débridement chirurgical dans les heures qui suivent l’admission semble améliorer le pronostic. 4 Pour toutes ces raisons, il est difficile de trouver des données publiées objectives permettant de corréler la précocité de l’antibiothérapie au pronostic, y compris au cours d’infections très graves comme les méningites bactériennes. Dans une étude portant sur 269 adultes, l’effet du retard à la mise en route de l’antibiothérapie était indirectement suggéré par le fait que le pronostic était plus défavorable dans le sous-groupe de malades dont l’état clinique s’aggravait entre l’admission aux urgences et la première dose d’antibiotiques. Dans cette étude, le délai moyen de mise en route des antibiotiques était de 4 h, alors qu’il est recommandé de les débuter dans les 30 min suivant la constatation d’un liquide céphalorachidien trouble. 5 Enfin, la mortalité n’est pas le seul critère de jugement, et on peut penser, à titre d’exemple, qu’un retard à traiter une septicémie à S. aureus, même sans signes de gravité, augmente le risque de localisations métastatiques, ostéo-articulaires ou cardiaques. PRONOSTIC ET ADÉQUATION DE L’ANTIBIOTHÉRAPIE PROBABILISTE La décision de commencer « rapidement » un traitement antibiotique implique que des risques vitaux ou de morbidité soient potentiellement présents. Dans ce cas, l’antibiothérapie se doit, non seulement d’être précoce, mais aussi appropriée, c’est-à-dire active in vitro sur les germes présumés, et prescrites selon des modalités (voie d’administration, posologie) adaptées au site de l’infection. Pour les raisons énoncées précédemment, la relation entre
  • 50. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES A N T I B I OT H É R A P I E D ’ U R G E N C E l’adéquation de l’antibiothérapie initiale et le pronostic au cours des infections est moins évidente qu’il ne le paraît d’emblée. Plusieurs études mettent en évidence cette relation à l’aide d’analyses multivariées, mais ces études portent pour la majorité d’entre elles sur des malades ayant une infection nosocomiale. 6, 7 Ainsi, dans un travail récent portant sur 107 malades atteints de pneumonie contractée sous ventilation mécanique, 3 facteurs étaient indépendamment associés à un risque majoré de décès hospitalier : un score de gravité à l’admission (Apache II) élevé, la présence d’une affection maligne et un délai, entre le diagnostic clinique de pneumonie et la première dose d’antibiotiques, supérieur à 24 h. 7 Il est probable qu’au cours des infections communautaires graves, 2 faits expliquent la relative rareté des traitements non adéquats: le caractère habituellement « sensible » des bactéries en cause, et le respect des recommandations émises par les sociétés savantes et les guides locaux de plus en plus diffusés (v. tableau). LES DEGRÉS D’URGENCE ET LES ÉLÉMENTS DE LA DÉCISION De nombreux éléments principalement tirés des antécédents et de l’examen clinique doivent être pris en compte, afin d’identifier rapidement les situations requérant une antibiothérapie urgente ou très urgente : 1. infection susceptible de se développer sur un mode fulminant, telle qu’une méningococcémie, ou connue pour être source de séquelles neurologiques, comme une méningite bactérienne ; 2. présence d’un ou de plusieurs signes de défaillance vitale, par exemple un choc septique, quelle qu’en soit l’origine, ou une hypoxémie majeure au cours d’une pneumonie ; 3. présence d’une immunodépression grave connue pour favoriser des formes rapidement fatales d’infection bactérienne, telles qu’une neutropénie ou un déficit splénique fonctionnel ; 4. malade porteur d’un matériel étranger, prothèse valvulaire, articulaire, vasculaire dont l’infection pourrait avoir des conséquences dramatiques, en particulier lorsque le germe en cause est un staphylocoque doré ; 5. comorbidité majeure, insuffisance respiratoire, cardiaque ou rénale chroniques, immunodépression, hypertension portale. Au terme de cette analyse, il devrait être possible de classer les malades selon le degré d’urgence à débuter le traitement antibiotique après la première consultation. L’extrême urgence : antibiothérapie immédiate Les urgences extrêmes (délai d’administration des antibiotiques inférieur à 1 h) ne concernent en fait qu’un nombre très réduit de malades. – La suspicion clinique de purpura fulminans, c’est-àdire la présence de signes infectieux associés à un purpura comportant au moins un élément nécrotique ou ecchymotique de diamètre supérieur à 3 mm. Dès cette présomption, donc souvent avant même l’hospitalisation, il est impératif d’administrer la première dose d’antibiotiques, en pratique 1 ou 2 g de ceftriaxone ou 2 g de céfotaxime par voie intraveineuse. Dès l’arrivée du malade aux urgences, il faut aussi pratiquer une hémoculture. – L’administration dans le délai le plus court possible d’un de ces 2 médicaments est également nécessaire en présence de signes infectieux chez un malade ayant des antécédents de splénectomie, ou atteint d’asplénisme et chez qui le risque d’infection fulminante, surtout à pneumocoque, est important. L’urgence : antibiotiques dans les 2 à 3 h La nécessité d’administrer rapidement des antibiotiques (v. tableau) ne dispense pas, bien au contraire, d’effectuer auparavant les premiers examens à visée microbiologique : 2 hémocultures dans tous les cas et autres prélèvements selon le site présumé de l’infection. Devant un syndrome méningé, dès la constatation d’un liquide céphalorachidien trouble, il convient d’injecter une première dose d’antibiotiques. Compte tenu du rôle quasi exclusif de S. pneumoniæ, et chez l’adulte jeune de N. meningitidis, l’urgence est d’administrer une β-lactamine, céfotaxime ou ceftriaxone (2 g par voie intraveineuse), l’adjonction de vancomycine, s’il semble s’agir d’un pneumocoque, pouvant être différée de quelques heures. En présence d’un choc septique ou d’un sepsis sévère, il importe d’engager en un minimum de temps une double démarche, l’une visant à en déterminer la cause, l’autre à commencer le plus rapidement possible le traitement symptomatique et l’antibiothérapie. On peut sans doute inclure dans cette catégorie les malades atteints de défaillance respiratoire par hypoxémie sévère lors d’une pneumonie bactérienne. Dans la majorité des cas, l’antibiothérapie comporte une céphalosporine de 3e génération associée à un aminoside, voire du métronidazole si CE QUI EST NOUVEAU L Les facteurs pronostiques des infections bactériennes sont en relation avec le terrain, les signes de gravité initiaux, la virulence du germe, le délai de la prise en charge initiale. L Des facteurs génétiques sont en train d’être authentifiés. L’allèle TNF2 du gène promoteur du TNFα (tumor necrosis factor), ainsi que le polymorphisme de ce gène sont indépendamment associés à un risque majoré de décès. L La rapidité de la mise en place des mesures appropriées de réanimation est un paramètre majeur de la réduction de perte de chance. Pierre Dellamonica
  • 51. des bacilles gram-négatifs anaérobies sont potentiellement en cause. En cas de pneumonie grave requérant l’admission en réanimation, l’antibiothérapie doit aussi comporter un médicament actif sur les germes intracellulaires, macrolide ou fluoroquinolone. Au cours des dermo-hypodermites, l’existence de signes généraux ou locaux de gravité doit faire évoquer une forme nécrosante avec fasciite, ce qui requiert de débuter très rapidement l’antibiothérapie : amoxicilline et clindamycine pour les localisations des membres (rôle prépondérant des streptocoques), association amoxicilline-acide clavulanique et un aminoside en cas d’atteinte faciale, pénicilline à large spectre (pipéracillinetazobactam) et un aminoside pour les localisations abdominales et périnéales. Enfin, chez les malades neutropéniques, l’antibiothérapie doit être commencée immédiatement dans les circonstances suivantes : signes respiratoires, devant faire rechercher une pneumonie dont l’évolution peut se faire rapidement vers l’insuffisance respiratoire sévère, la présence d’une douleur abdominale faisant craindre une péritonite, et a fortiori lorsqu’il existe des signes de sepsis sévère. Le traitement par voie intraveineuse devra alors comporter une β-lactamine active sur P. æruginosa : ceftazidime (1g ou 2 g), pipéracilline- tazobactam (4 g), imipenem (1g), ou céfépime (2 g), associée à une injection d’amikacine (20 mg/kg). En cas de suspicion d’infection sur cathéter veineux central ou d’infection à staphylocoque doré résistant à la méticilline, un traitement par vancomycine ou téicoplanine est également débuté. Le paludisme constitue la seule infection parasitaire pour laquelle le traitement anti-infectieux (quinine par voie intraveineuse) est une véritable urgence, mais dont les modalités ne sont pas détaillées ici. L’urgence relative : antibiotiques dans les 6 à 8 h Schématiquement on peut distinguer : – Toutes les situations au cours desquelles le diagnostic d’infection bactérienne est certain ou très probable. Attendre n’est pas utile et peut s’avérer dangereux, même s’il n’existe pas de signes de gravité. Ainsi, dans une étude ayant porté sur 14 000 malades âgés de plus de 65 ans, hospitalisés pour une pneumonie, l’administration d’antibiotiques dans les 8 h suivant l’arrivée à l’hôpital était associée à une réduction du risque de mortalité à J30 (odds ratio : 0,85 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,75 à 0,96). 8 En cas de pyélonéphrite aiguë, il est recommandé d’utiliser la céfotaxime ou la ceftriaxone ou une fluoroquinolone (ofloxacine ou ciprofloxacine), sauf chez la femme enceinte. – Chez les patients neutropéniques, la fièvre est souvent le seul signe clinique d’infection, en raison de la moindre réponse inflammatoire. Même dans la situation où le malade n’a aucun signe de gravité ou pas de point d’appel, l’antibiothérapie doit être commencée le plus rapidement possible, en tout cas dans les 6 à 8 h suivant la constatation d’une température supérieure à 38,3°C une fois, ou à 38°C à 2 reprises. 9 Mais parfois il est urgent… d’attendre ! Le temps de la réflexion doit être pris si 2 conditions sont remplies : l’état du malade est rassurant, c’est-à-dire qu’il n’y a pas de signes de gravité, cliniques ou liés au site présumé de l’infection ou au terrain, et que le diagnostic de maladie infectieuse bactérienne n’est pas certain. Ce délai, plus ou moins long et qui peut varier en fonction de l’évolution, est mis à profit pour réaliser les procédures diagnostiques nécessaires : hémocultures, prélèvements orientés par le site présumé de l’infection, imagerie. Toute fièvre n’est pas d’origine bactérienne, ni même infectieuse. Les principaux autres diagnostics sont : – une infection virale ; – une fièvre d’origine médicamenteuse, évoquée en P O U R L A P R AT I Q U E La reconnaissance de la gravité de l’état infectieux est primordiale. Cette gravité doit être évaluée et suivie. L Deux situations indiquent une antibiothérapie d’urgence, si possible par le praticien de ville ou dès l’arrivée à l’hôpital : un purpura fulminans, un syndrome infectieux chez un patient splénectomisé ou ayant une splénectomie fonctionnelle. L Dans tous les autres cas, un délai est possible, pouvant aller jusqu’à 2 à 3 h, et permet la réalisation des hémocultures ou d’autres prélèvements appropriés selon le site de l’infection. L Les mesures de correction des diverses défaillances ne souffrent, par contre, aucun délai. L Selon les situations cliniques, la réévaluation est indispensable avec la correction de l’antibiothérapie selon les premiers résultats : dermo-hypodermie grave (amoxicilline + clindamycine), syndrome méningé (céphalosporine de 3e génération + vancomycine), neutropénie avec signes respiratoires ou douleurs abdominales, surtout s’il existe des signes de sepsis sévères (céphalosporine active sur Pseudomonas æruginosa ou pipéracilline, tazobactam ou imipenem associés à un aminoside). En cas de sepsis sévère ou de choc septique, une céphalosporine de 3e génération, associée ou non s’il s’agit d’une pneumopathie à une fluoroquinolone, à du métronidazole si des anaérobies sont suspectées (inhalation). L La recherche de paludisme doit toujours être considérée. L Si la prescription est faite dans l’urgence ou relativement différée selon les cas, le médecin doit s’assurer de sa réalisation dans les délais les plus courts. Pierre Dellamonica
  • 52. MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES A N T I B I OT H É R A P I E D ’ U R G E N C E présence de signes cutanés, d’une hyperéosinophilie, mais souvent le diagnostic n’est établi que par le retour à l’apyrexie après l’arrêt de la molécule suspectée. L’obtention d’une température normale prend généralement 1 à 3 jours, parfois jusqu’à une semaine ; 10 – un cancer et diverses autres situations, telles qu’une maladie thrombo-embolique, une embolie graisseuse, un rejet de greffe ; – une maladie multisystémique, au cours de laquelle la fièvre est généralement associée à des manifestations liées aux atteintes d’organe. Prescrire une antibiothérapie « en urgence » est une décision importante, s’intégrant dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique d’une situation présumée d’origine bactérienne, mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel. Le principal souci du prescripteur est alors de donner le bon antibiotique au bon moment. L’analyse soigneuse des antécédents, l’examen clinique et les premiers examens complémentaires permettent généralement une bonne orientation. Toutefois, en présence de signes de gravité, l’erreur par excès est bien moins grave que l’erreur par défaut. La réévaluation du 3e jour est absolument indispensable, car elle permet une éventuelle désescalade qui peut être l’utilisation d’un médicament à spectre plus étroit, voire l’arrêt des antibiotiques, si l’infection bactérienne est finalement improbable. B SUMMARY Timing of antibiotic administration in adults: urgency or not? Few studies have shown a direct relationship between the timing of antibiotic therapy and the outcome. In severe infections, the outcome is mainly dependent of virulence of the pathogen, and host susceptibility. Indeed, in some individuals, an enhanced inflammatory response may lead to multiple organ failure despite early and appropriate use of antibiotics. In critically-ill patients, antibiotic treatment should be associated with optimisation of oxygen delivery and with source control. Before deciding to administer antibiotics, the physician should try to classify the patient according to the degree of urgency to start the treatment. True emergencies are limited to fulminant meningococcemia and to infection in splenectomized patients. In other cases, careful analysis of patient’s history and clinical examination are important steps to decide if antibiotic treatment should be given rapidly or may be delayed. The initial antibiotic regimen should be re-evaluated on day 3. Rev Prat 2003 ; 53 : 1572 RÉSUMÉ Antibiothéraie d’urgence chez l’adulte Les facteurs influençant la mortalité et la morbidité des infections bactériennes graves sont multiples et souvent peu maîtrisables : virulence du germe, comorbidités, intensité de la réponse inflammatoire, délai entre les premiers signes et la consultation. Il en résulte qu’une antibiothérapie, même précoce et appropriée, ne permet pas toujours une évolution favorable, du moins chez les patients les plus gravement atteints. Chez ces derniers, l’antibiothérapie n’est qu’un des éléments de la prise en charge qui doit aussi comprendre le traitement symptomatique des défaillances d’organe et le contrôle éventuel de la porte d’entrée. Les situations d’extrême urgence sont limitées au purpura fulminans méningococcique et à l’infection chez les malades splénectomisés. Dans les autres cas, l’analyse soigneuse des antécédents, l’examen clinique et, le cas échéant, le résultat des premiers examens complémentaires permettront de décider si l’antibiothérapie doit être débutée rapidement ou si elle peut être retardée. Une réévaluation au 3e jour est, dans tous les cas, indispensable. RÉFÉRENCES 1. Mira JP, Cariou A, Grall F et al. Association of TNF2, α TNF αpromoter polymorphism, with septic shock susceptibility, and mortality. A multicenter study. JAMA 1999 ; 282 : 561-8. 2. River E, Nguyen B, Havstad S et al. Early-goal directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001 ; 345 : 1368-77. 3. Jimenez MF, Marshall JC. Source control in the management of sepsis. Intensive Care Med 2001 ; 27 : S49-S62. 4. Moss RL, Musemeche CA, Kosloske AM . Necrotizing fasciitis in children: prompt recognition and aggressive therapy improve survival. J Pediatr Surg 1996 ; 31 : 1142-6. 5. Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ. Community acquired bacterial meningitis: Risk stratification for adverse clinical outcome and effect of antibiotic timing. Ann Intern Med 1998 ; 129 : 862-9. 6. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections. A risk factor for hospital mortality among critically-ill patients. Chest 1999 ; 115 : 462-74. 7. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002 ; 122 : 262-8. 8. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM et al. Quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAMA 1997 ; 278 : 2080-4. 9. Cordonnier C, Blot F, Yakouben K, Pautas C. Neutropénies fébriles. In : P. Charbonneau, G. Praz, M. Glauser (eds) Pathologies infectieuses en réanimation. Paris : Elsevier, 2002: 452-76. 10. O’Grady NP, Barie PS, Bartlett JG et al. Practice guidelines for evaluating new fever in critically ill adult patients. Task force of the Society of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1998 ; 2000 : 1042-59. 11. Crémieux AC. Du bon usage des antibiotiques. Guides de l’AP-HP. Paris : Doin, 2001.
  • 53. Classification des antibiotiques : relation structure-activité MH Andre, O Lortholary, A Bryskier s Introduction-principes généraux de l’antibiothérapie Les antibiotiques sont des agents antibactériens dont le rôle principal est de permettre une diminution de la taille de l’inoculum bactérien par leur effet bactéricide ou bactériostatique, facilitant ainsi l’action des défenses immunitaires de l’hôte. Leur prescription doit être rigoureuse afin de permettre une éradication bactérienne, tout en préservant un équilibre écologique individuel et collectif à un moindre coût global du traitement. La connaissance des différentes familles d’antibiotiques, des avantages et des indications des nouveaux médicaments, de la relation entre la structure et les propriétés de l’antibiotique (pharmacocinétique, activité antibactérienne, toxicologique...) permettent de mieux orienter le choix d’une antibiothérapie en présence d’une infection bactérienne, suspectée ou confirmée. La structure d’un antibiotique, ou d’une famille d’antibiotiques, conditionne en grande partie l’activité antibactérienne, les propriétés pharmacocinétiques et les éventuels effets secondaires des différentes molécules. s Classification des antibiotiques Les antibiotiques interagissent avec une cible, entraînant une altération de la physiologie bactérienne : inhibition de la croissance (effet bactériostatique) ou du métabolisme, entraînant la mort cellulaire (effet bactéricide). Les différentes cibles possibles des antibiotiques sont : – les enzymes bactériennes à l’origine de la synthèse de certains éléments de la paroi bactérienne (par exemple les protéines liant les pénicillines [PLP]) ; – les enzymes bactériennes à l’origine de la synthèse de l’ acide désoxyribonucléique (ADN) ; – inhibition de la synthèse des protéines. La figure 1 situe les cibles des principaux antibiotiques. Pour agir, un antibactérien doit être capable de traverser la paroi bactérienne, d’éviter certaines enzymes inactivantes (exemples : bétalactamases, enzymes inactivant les aminoglycosides) et enfin, d’atteindre leur cible cellulaire. Pour simplifier, nous allons classer les antibactériens en fonction de leur cible principale à l’intérieur de la bactérie, et ainsi de leur mode d’action, comme indiqué par le tableau I. ‚ Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne Les principales familles agissant au niveau de la synthèse de la paroi bactérienne sont : les bétalactamines, les glyco- et lipoglycopeptides [9]. Bêtalactamines La famille des bêtalactamines comporte de nombreuses molécules bactéricides dont les particularités communes sont de posséder un noyau bêtalactame et un mode d’action identique en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane. Les principaux mécanismes de résistance bactérienne à cette famille d’antibiotiques sont : – altération de la perméabilité de la paroi ; – inactivation par des enzymes bactériennes localisées dans l’espace périplasmique des bactéries, les bêtalactamases (exemple : Haemophilus influenzae). C’est le plus fréquent des mécanismes de résistance ; – modifications de la cible, les PLP (par exemple, résistance des staphylocoques à la méticilline et du pneumocoque à la pénicilline G). On peut schématiquement individualiser quatre grands groupes : – pénicillines ; 7 1 Les antibiotiques peuvent être classés selon leur mode d’action, en fonction de leur cible principale à l’intérieur de la bactérie. 2 PLP 6 a © Elsevier, Paris 5 D’autres paramètres sont également à considérer avant toute prescription d’un antibiotique [8] : – existe-t-il une documentation bactériologique de l’infection (antibiothérapie ciblée ou empirique) ? – degré de gravité de l’infection et son site ; – terrain sous-jacent (pathologies associées comme une insuffisance rénale ou hépatique, âge du patient, existence d’un déficit immunitaire, allergies connues). La surveillance du traitement permettra de détecter les éventuels échecs de nature microbiologique ou non ainsi que des manifestations d’intolérance. 30 s b synthèse acide folique 3 50 s 4 1 Cibles des principaux antibiotiques. a. Paroi bactérienne ; b. espace périplasmique ; 1. bêtalactamine (PLP) ; 2. glycopeptides (D-ala) ; 3. dihydroptéorate synthétase (sulfamides) ; 4. fixation à la sous-unité 50 S du ribosome (macrolides, synergistines, lincosamides, phénicolés) ; 5. fixation à la sous-unité 30 S du ribosome (aminosides, tétracyclines) ; 6. acides nucléiques (quinolones, rifamycines, nitro-imidazolés) ; 7. membranes cytoplasmiques (polymyxines).
  • 54. Tableau I. – Classification des antibiotiques en fonction de leur mode d’action. Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne Inhibition de la synthèse de l’ADN Lésions de la membrane quinolones ansamycines 5-nitro-imidazolés nitrofuranes sulfamides benzylpyrimidines bêtalactamines glycopeptides et lipoglycopeptides fosfomycine Inhibition de la synthèse des protéines aminoglycosides tétracyclines macrolides lincosamides streptogramines phénicolés acide fusidique polymyxines Tableau II. – Les bêtalactamines. Pénicillines pénicillines G et V pénicilline M (oxacilline) pénicilline A (ampicilline) amidinopénicilline (pivmécillinam) alphacarboxy- et uréidopénicilline Céphalosporines Céphalosporines orales* : - céfadroxil - céfaclor - cefpodoxime-proxétil - céfuroxime-axétil - céfotiam - céfalexine Céphalosporines parentérales* : - céfazoline - céfamandole - céfuroxime - céfotaxime - ceftriaxone - ceftazidime - céfépime - cefpirome Céphamycines : - céfoxitine Carbapénèmes Monobactames imipénème méropénème aztréonam * Liste non exhaustive. – céphèmes ; – carbapénèmes ; – bêtalactamines monocycliques [4] (tableau II). ¶ Pénicillines Pénicilline G La pénicilline G et sa forme orale la pénicilline V (Oracillinet), sont les premières molécules de la famille des bêtalactamines. La pénicilline G est essentiellement utilisée dans les infections streptococciques. Actuellement, on assiste à une perte d’activité de la pénicilline G sur Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans et sur Neisseria meningitidis. Grâce à des modifications chimiques au niveau de sa structure, de nouvelles molécules ont été obtenues. Pénicillines M Les pénicillines M dont la méticilline et l’oxacilline (Bristopent) ont un spectre d’activité comprenant les staphylocoques producteurs de pénicillinase. En milieu hospitalier, l’incidence des souches de staphylocoques résistantes à la méticilline, et alors le plus souvent multirésistantes, est importante. Alpha-aminopénicillines et amidinopénicillines Les alpha-aminopénicillines (pénicillines A, représentées par l’ampicilline et ses dérivés) et les amidinopénicillines (pivmécillinam), se caractérisent par une bonne absorption orale pour certains dérivés de l’ampicilline (amoxicilline) et une activité antibactérienne élargie (entérobactéries comme Escherichia Coli, Salmonella sp, Shigella sp et Proteus mirabilis), mais des résistances acquises fréquentes sont décrites. Alphacarboxypénicillines et uréidopénicillines Elles sont des dérivés de l’ampicilline. Leur spectre comprend certaines bactéries à Gram négatif résistantes aux alpha-aminopénicillines (Enterobacter sp, Citrobacter freundii, Serratia sp, Proteus sp, Morganella morganii, Providencia sp et Pseudomonas aeruginosa). ¶ Céphèmes On regroupe sous ce terme les céphalosporines proprement dites, les céphamycines (céfoxitine : Méfoxint, céfotétan : Apaceft) et les oxa-1céphèmes (latamoxef : Moxalactamt, flomoxef). La recherche d’une plus grande activité antibactérienne et d’un meilleur profil pharmacocinétique a permis l’apparition de différentes classes de molécules qui répondent à un besoin médical à un moment donné. Les céphèmes peuvent être oraux ou parentéraux. Céphalosporines à usage parentéral Les céphalosporines parentérales sont nombreuses et il a été nécessaire de les séparer en plusieurs groupes en fonction de leur spectre antibactérien. Quatre groupes (ou « générations ») ont été décrits [1]. Les premières molécules comprenant la céfalotine (Kéflint, Céfalotinet) et la céfazoline (Céfacidalt, Kefzolt) ont été synthétisées pour contourner l’inactivité de la pénicilline G sur les souches de S aureus productrices de pénicillinases. L’émergence des problèmes thérapeutiques liés aux bactéries à Gram négatif a conduit à modifier la structure des céphalosporines afin qu’elles soient efficaces sur ces bactéries. Deux découvertes vont se succéder, celle du céfuroxime (Zinnatt) et celle du céfotaxime (Claforant). Ces molécules ont été obtenues par modification des chaînes latérales du noyau commun aux céphalosporines (noyau céphème). L’activité du céfotaxime est 100 à 1 000 fois supérieure à celle du céfamandole (Kéfandolt). La troisième étape a été de prolonger la demi-vie apparente d’élimination, sans modification du spectre et de l’activité antibactérienne, avec la ceftriaxone (Rocéphinet). Les céphalosporines dites e de « 4 génération » (céfépime : Axépimt, cefpirome : Cefromt) possèdent les mêmes caractéristiques que les céphalosporines de 3e génération, mais partagent également une structure commune leur permettant de pénétrer rapidement à travers la paroi des bacilles à Gram négatif, d’avoir une faible affinité pour les bêtalactamases présentes dans l’espace périplasmique et une bonne affinité pour leur cible cellulaire. Le céfotaxime et la ceftriaxone sont principalement destinés aux infections sévères comme la méningite bactérienne. La ceftriaxone peut également être utilisée en ville à la phase initiale des pyélonéphrites aiguës et des pneumopathies aiguës chez des sujets à risque. Le spectre plus étendu du céfépime et du cefpirome, qui englobe en plus les entérobactéries productrices de céphalosporinases, permet, a priori, d’élargir les indications thérapeutiques en milieu hospitalier. Céphalosporines orales Les céphalosporines orales sont divisées en [1] plusieurs groupes : – alpha-aminocéphalosporines : céfadroxil (Oracefalt), céfaclor (Alfatilt), céfalexine (Keforalt, Céfacett) ; – céphalosporines non alpha-aminées et non estérifiées : céfixime (Orokent), ceftibuten, cefdinir ; – céphalosporines non alpha-aminées et estérifiées : cefpodoxime-proxétil (Oreloxt), céfuroxime-axétil (Zinnatt, Cépazinet), céfotiam-hexétil (Texodilt, Taketiamt). Le but des modifications chimiques a été d’augmenter l’activité sur les bacilles à Gram négatif (Escherichia Coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp). Les relations entre la structure et l’activité antibactérienne suivent celles des composés parentéraux. Cependant, les céphalosporines alpha-aminées sont modérément actives sur les entérobactéries Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. Les dérivés non alpha-aminés se divisent en molécules modérément actives (céfixime, ceftibuten) et celles possédant une bonne activité sur les cocci à Gram positif comme les staphylocoques et les streptocoques, comprenant les pneumocoques (cefpodoxime, céfuroxime, cefdinir). La biodisponibilité de ces molécules est différente en fonction de leur structure chimique.
  • 55. Les principales indications des céphalosporines orales sont les infections ORL et respiratoires. ¶ Carbapénèmes Les carbapénèmes sont des bêtalactamines à très large spectre. Actuellement, un médicament est disponible à usage hospitalier, l’imipénème (Tienamt). Une autre molécule sera bientôt mise à la disposition du corps médical, le méropénème. Ces médicaments sont à usage parentéral. L’imipénème est partiellement hydrolysé par une enzyme, la DHP-1, d’où la nécessité de l’associer à un inhibiteur de cette enzyme, la cilastatine. Le méropénème semble moins hydrolysé et l’adjonction d’un inhibiteur est inutile. Spectre étroit Métabolisme < 5 % métabolisme Acide nalidixique (Négram®) Acide oxolinique (Urotrate®) Fluméquine (Apurone®) ¶ Inhibiteurs des bêtalactamases Certaines bactéries possèdent des enzymes capables d’hydrolyser la liaison carbonyle-lactame des bêtalactamines, les bêtalactamases. On peut schématiquement distinguer les enzymes d’origine plasmidique et celles d’origine chromosomique ou portées par un transposon. Les enzymes dites de type I produites par certaines entérobactéries ou P aeruginosa hydrolysent principalement les céphalosporines. Les autres enzymes comme les enzymes à large spectre (TEM-1, SHV-1) n’hydrolysent pas les céphalosporines 2-amino-5thiazolyle comme le céfotaxime, contrairement aux bêtalactamases à spectre élargi (TEM-3 à 26 ou SHV-2 à 8) qui hydrolysent de façon variable le céfotaxime (Claforant), la ceftazidime (Fortumt) ou l’aztréonam (Azactamt). Plusieurs inhibiteurs des bêtalactamases ont été développés : l’acide clavulanique, le tazobactam et le sulbactam [3]. Ils possèdent une faible activité antibactérienne intrinsèque. En se liant à la bêtalactamase, ils permettent l’activité de la bêtalactamine à laquelle ils sont associés. Il en résulte une action synergique et une augmentation de l’activité de la bêtalactamine. Actuellement, sont disponibles l’association amoxicilline-acide clavulanique (Augmentint, Ciblort), ampicilline-sulbactam (Unacimt) et pipéracilline-tazobactam (Tazocillinet) ; le sulbactam est également disponible sans association fixe (Bétamazet). Glycopeptides et lipoglycopeptides Il existe deux molécules principales, la vancomycine (Vancocinet) et la teicoplanine (Targocidt), dont le mode d’action est similaire : elles agissent en inhibant la dernière étape de synthèse du peptidoglycane (D ala-D ala) [9]. Le mécanisme de résistance principal est médié par une modification structurale de la cible. La teicoplanine diffère de la vancomycine par une incidence plus élevée de souches de staphylocoques à coagulase négative dont la sensibilité est diminuée, mais une meilleure activité intrinsèque sur les streptocoques et les entérocoques. Sa bonne Acide pipémidique (Pipram®) Métabolisme Péfloxacine (Péflacine®) Ciprofloxacine (Ciflox®) Norfloxacine (Noroxine®) Énoxacine (Enoxor®) Grépafloxacine* Gatifloxacine* Trovafloxacine* < 5 % métabolisme Ofloxacine (Oflocet®) Lévofloxacine* Sparfloxacine (Zagam®) Loméfloxacine (Logiflox®) * Non disponible en ville 2 Classification des fluoroquinolones. ¶ Bêtalactamines monocycliques Les monolactames appartiennent à un autre groupe de la famille des bêtalactamines. Seul un sous-groupe, les monobactames (aztréonam : Azactamt), a été développé. Ils sont actifs uniquement sur les bacilles à Gram négatif et disponibles en milieu hospitalier. Spectre large ‚ Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse de l’ADN pharmacocinétiques nettement améliorées avec une bonne distribution tissulaire et une biodisponibilité très satisfaisante par voie orale. Les nouvelles fluoroquinolones (lévofloxacine, trovafloxacine) possèdent, de plus, une activité large sur les bactéries à tropisme respiratoire, les faisant classer comme « fluoroquinolones respiratoires ». La structure intervient également dans la tolérance des molécules : photosensibilité, solubilité, génotoxicité, tendinopathies, effets sur le système nerveux central, cardiotoxicité et interactions médicamenteuses. Les recherches actuelles en matière de fluoroquinolones tendent à augmenter l’activité antibactérienne sur les espèces de moindre sensibilité, contourner la résistance acquise, augmenter la solubilité de ces molécules et éviter les effets secondaires graves. Quinolones 5-nitro-imidazolés ¶ Premières quinolones Leur spectre antibactérien couvre essentiellement les bactéries à développement anaérobie à Gram négatif qui possèdent un système enzymatique indispensable à leur mode d’action. tolérance (moindre néphrotoxicité) et ses propriétés pharmacocinétiques (demi-vie plus longue) permettent une seule administration quotidienne par voie intraveineuse ou intramusculaire et en font une alternative de choix dans certaines situations cliniques comme l’ostéomyélite ou l’infection sur cathéter central, avec la possibilité de continuer le traitement en ville avec une surveillance simple. Fosfomycine La fosfomycine (Fosfocinet) agit à la phase la plus précoce de la synthèse du peptidoglycane et doit pénétrer à l’intérieur de la cellule pour être active [9]. Elle est essentiellement utilisée dans le traitement des infections urinaires (Uridozt) et en association dans le traitement d’infections nosocomiales. La première molécule de cette famille est l’acide nalidixique (Négramt) qui possède une activité modérée sur un certain nombre d’espèces d’entérobactéries. La volonté d’élargir le spectre antibactérien, d’augmenter l’activité et de contourner les souches résistantes à l’acide nalidixique a donné naissance à la fluméquine (Apuronet) et à l’acide pipémidique (Pipramt), qui ne présente qu’une résistance croisée partielle avec l’acide nalidixique. ¶ Fluoroquinolones (fig 2) L’association d’un atome de fluor en position 6 du noyau pipérazinyle a permis l’obtention d’une nouvelle classe d’agents antibactériens de synthèse, les fluoroquinolones [2]. Chaque partie de la molécule possède un rôle particulier dans l’activité antibactérienne et sa fixation au site de la cible enzymatique. Les fluoroquinolones agissent en inhibant l’activité du complexe ADN/ADN-gyrase et de la topo-isomérase IV. Elles possèdent un large spectre antibactérien, permettant des indications cliniques étendues. Cependant, on assiste à l’émergence de souches résistantes de S aureus et de P aeruginosa, mais également des entérobactéries (Escherichia Coli), notamment en cas d’utilisation large de ces molécules en prophylaxie [5]. Les dérivés fluorés ont, ainsi, une meilleure activité antibactérienne et des propriétés Nitrofuranes Ce sont des antibactériens à usage urinaire et intestinal dont la structure et le mode d’action sont similaires à ceux des 5-nitro-imidazolés. Les molécules les plus connues sont la nitrofurantoïne (Furadantinet) et le nifuroxazide (Ercéfurylt). Ansamycines La principale molécule de cette famille est la rifampicine (Rifadinet). Elle agit par inhibition de la transcription de l’ADN en acide ribonucléique (ARN) messager et est bactéricide [4]. Elle est très peu active sur les bactéries à Gram négatif. Elle est par contre très efficace sur les bactéries intracellulaires (Legionella sp et Brucella sp). Son utilisation principale est dans le traitement de la tuberculose et de la lèpre. Dans certaines régions (États-Unis, Afrique), on assiste à l’émergence de souches de bacilles de Koch résistantes à la rifampicine, voire multirésistantes. D’autres molécules sont en développement comme la rifapentine, ou utilisées dans la prévention ou le traitement des infections à Mycobacterium avium intracellulaire comme la rifabutine (Ansatipinet).
  • 56. 14 chaînons Groupe I naturel 16 chaînons Groupe II semi-synthétique (érythromycine A) Érythromycine A (Érythrocine®) Oléandomycine IA Groupe III naturel Josamycine (Josacine®) Midécamycine (Mosil®) Spiramycine (Rovamycine®) IIA Groupe IV semi-synthétique Miocamycine* Rokitamycine* IIIA L’érythromycine A, la clarithromycine, la roxithromycine et l’azithromycine possèdent le même spectre antibactérien et la résistance bactérienne est croisée. Les nouvelles molécules, les kétolides, sont actives sur les souches de cocci à Gram positif résistantes à l’érythromycine A. En dehors des infections respiratoires et cutanées, il a été mis en évidence que certains macrolides comme la clarithromycine possèdent une bonne activité sur Mycobacterium avium complex [10]. Streptogramines et lincosamides Ils agissent en se fixant à la sous-unité 50 S du ribosome bactérien. ¶ Synergistines ou streptogramines Roxithromycine (Rulid®) Clarithromycine (Zeclar®) Dirithromycine (Dynabac®) Azithromycine (Zithromax®) HMR 3647* * Non disponibles en ville. 3 Classification des macrolides. Sulfamides et benzylpyrimidines Les sulfamides et les benzylpyrimidines (triméthoprime) sont des inhibiteurs de la synthèse des folates. Ils agissent par inhibition d’enzymes bactériennes impliquées dans la synthèse de l’ADN. Ils sont bactériostatiques ; néanmoins l’association des deux agents antibactériens (triméthoprime + sulfaméthoxazole : Bactrimt) est synergique et bactéricide. ‚ Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique Aminoglycosides Leur cible principale est l’un des constituants de la sous-unité 30 S du ribosome bactérien. Les principaux mécanismes de résistance sont : – le défaut de perméabilité cellulaire par mutation chromosomique ; – une inactivation de la molécule par des enzymes bactériennes. On peut les classer, en fonction de la structure chimique du noyau central, en trois groupes : – les streptomycines ; – les 2-déoxystreptamines ; – les fortimicines. Le groupe des 2-déoxystreptamines comprend les molécules les plus utilisées. Des dérivés hémisynthétiques comme l’amikacine (Amiklint), la nétilmicine (Nétromicinet) et l’isépamicine (Isépallinet) permettent de contourner l’inactivation de la gentamicine (Gentallinet) ou de la tobramycine (Nebcinet). Leur usage est en général réservé aux infections sévères hospitalières [6], en association avec d’autres classes d’antibiotiques. La spectinomycine (Trobicinet) est par ailleurs utilisée dans le traitement des gonococcies [8]. Macrolides (fig 3) Les macrolides appartiennent à une famille complexe de molécules qui se différencient par leur structure chimique. Celle-ci comporte deux parties : une structure centrale de type lactonique (aglycone) et des sucres neutres et/ou aminés. En fonction de la taille de l’aglycone, il est possible de séparer les molécules en trois groupes : – molécules à 14 chaînons : érythromycine A (Érythrocinet), roxithromycine (Claramidt, Rulidt) ; clarithromycine (Zéclart) ; – molécules à 15 chaînons : azithromycine (Zithromaxt) ; – molécules à 16 chaînons : josamycine ( J o s a c i n e t ) , s p i r a m y c i n e ( R o v a m y c i n et ) , midécamycine (Mosilt). L’érythromycine A est une molécule d’origine naturelle, la plupart des autres produits étant obtenus par hémisynthèse à partir de l’érythromycine A. La structure chimique explique en partie l’activité antibactérienne qui repose sur l’affinité pour les ribosomes bactériens. Cette affinité est liée pour l’érythromycine A à certains groupements du sucre aminé D-désosamine. Le sucre neutre L-cladinose est responsable d’un certain nombre de caractéristiques biologiques : stabilité en milieu acide, induction de la résistance aux macrolides, activité antibactérienne. Son absence permet de contourner la résistance à l’érythromycine A chez les cocci à Gram positif (kétolides). Les différences de structure peuvent aussi expliquer certaines interactions médicamenteuses : ainsi, l’érythromycine A interfère avec la théophylline dont elle augmente les taux sériques avec risque de surdosage, ce qui n’est pas le cas des molécules à 16 chaînons. Les nouvelles molécules obtenues par hémisynthèse à partir de l’érythromycine A peuvent être classées en fonction de la modification des chaînes latérales de l’aglycone A (clarithromycine, roxithromycine), par modifications de l’aglycone (azithromycine) ou par modifications du sucre L-cladinose (kétolides). Ils contiennent deux composés A et B qui agissent en synergie et confèrent un effet bactéricide aux molécules de cette famille. Deux médicaments ont été commercialisés, la pristinamycine (Pyostacinet) et la virginiamycine (Staphylomycinet). Ils peuvent être utilisés dans les infections cutanées (impétigo et érysipèle) et sont efficaces dans les infections ostéoarticulaires ou respiratoires hautes (activité sur les souches de pneumocoques sensibles ou résistantes à la pénicilline G). ¶ Lincosamides Ils sont représentés par la lincomycine (Lincocinet) et la clindamycine (Dalacinet) et sont bactériostatiques. En pratique de ville, la clindamycine peut être utilisée en relais dans les infections ostéoarticulaires dues à des souches de staphylocoques sensibles. Chez les patients diabétiques, elle peut être indiquée dans les infections cutanées et des parties molles en raison de son activité sur les bactéries à développement anaérobie. Actuellement, la clindamycine est une alternative thérapeutique dans le traitement de la toxoplasmose chez les patients sidéens. Tétracyclines Les tétracyclines agissent en se fixant sur la sous-unité 30 S du ribosome bactérien. À partir de la première génération de tétracyclines ont été obtenus des dérivés chimiques, la doxycycline (Vibramycinet) et la minocycline (Mynocinet), qui possèdent une meilleure biodisponibilité et une distribution tissulaire accrue, ainsi qu’une plus longue demi-vie permettant une seule prise quotidienne. Phénicolés Les phénicolés agissent en se fixant sur la sous-unité 50 S du ribosome. Cette famille est représentée par deux molécules, le chloramphénicol (Tifomycinet) et le thiamphénicol (Thiophénicolt). Ce sont des antibiotiques à large spectre, bactériostatiques. Actuellement, en France, leurs indications cliniques sont limitées du fait de la toxicité médullaire potentielle du chloramphénicol. Acide fusidique L’acide fusidique (Fucidinet) inhibe la synthèse protéique en stoppant l’incorporation de nouveaux acides aminés dans la chaîne peptidique en cours de formation. C’est une molécule bactériostatique ayant
  • 57. une faible activité sur les bactéries à Gram négatif. En pratique, il est surtout utilisé comme agent antistaphylococcique, en association. ‚ Polymyxines Les deux molécules autrefois fréquemment utilisées en pratique clinique sont la polymyxine B et E. Leurs cibles sont les constituants des membranes lipidiques (LPS, phospholipides, protéines) de la bactérie dont elles désorganisent la structure. Elles possèdent une action bactéricide rapide. s Autres activités des antibiotiques Les antibiotiques sont des agents antibactériens dont plusieurs sont également actifs sur certains parasites ou champignons [4]. Ainsi, la rifampicine (Rifadinet) est active dans certaines formes de leishmanioses cutanées ou en association sur Aspergillus sp ; la minocycline (Mynocinet), la doxycycline (Vibramycinet) et certains macrolides sont actifs sur Plasmodium falciparum et sur Toxoplasma gondii. La clindamycine (Dalacinet) et les nouveaux macrolides sont efficaces dans le traitement de la toxoplasmose. Le métronidazole (Flagylt), ou ses dérivés, est le traitement de référence des amibiases digestives, et possède également une action sur Trichomonas vaginalis et Lamblia intestinalis. Le cotrimoxazole (Bactrimt) est utilisé dans le traitement des pneumocystoses. Ceci incite donc à évaluer la possible extension du spectre d’activité clinique de chaque nouvelle molécule. s Comment définir les nouveaux antibiotiques ? La plupart des familles d’antibiotiques connues ont été découvertes entre les années 1940 et 1980. Le développement de nouvelles molécules dans chaque classe d’antibiotiques a été réalisé pour permettre une amélioration des propriétés pharmacocinétiques : – meilleure absorption digestive (amoxicilline vs ampicilline) ; – meilleure distribution tissulaire (fluoroquinolones, doxycycline) ; – demi-vie d’élimination plus longue (ceftriaxone, doxycycline) ; – meilleure tolérance (teicoplanine vs vancomycine ; absence d’allergie croisée entre l’aztréonam et les autres bêtalactamines) ; – augmentation de l’activité intrinsèque (fluoroquinolones) ; – élargissement du spectre sur des bactéries naturellement résistantes, contournement de la résistance (céphalosporine de 4e génération, kétolides). Il en résulte la possibilité de nouvelles indications thérapeutiques pour une classe donnée : fluoroquinolones ; céphalosporines de 3e génération (méningites purulentes). Il est possible également de diminuer la durée du traitement (typhoïde et fluoroquinolones) et de faciliter une meilleure adhérence au traitement pour les patients en ville avec des administrations uniquotidiennes (teicoplanine, ceftriaxone) ou le relais oral rapide (fluoroquinolones). Néanmoins, l’intérêt des nouveaux médicaments face aux traitements classiques doit toujours faire l’objet d’analyses : rapports coût/avantages et coût/utilité, pour les pratiques hospitalières et libérales, afin de préserver leur activité et de limiter les dépenses de santé. s Aspects écologiques de l’antibiothérapie L’utilisation large et non contrôlée des antibiotiques a pour risque l’émergence rapide de souches résistantes. Cette donnée a un impact pour chaque patient colonisé pouvant développer une véritable infection et être à l’origine d’une épidémie. Si ce problème est important en terme d’infection nosocomiale (S aureus, S epidermidis, P aeruginosa, Enterococcus faecalis, Acinetobacter sp), il a aussi une portée pratique en médecine de ville. En effet, ce phénomène concerne également les bactéries communautaires (S pneumoniae de sensibilité diminuée ou résistant à la pénicilline G, Neisseria sp, H i n fl u e n z a e , E s c h e r i c h i a C o l i résistants à l’ampicilline) avec possibilités d’épidémies (enfants en crèche porteurs de pneumocoques résistants dans la sphère ORL). Ceci implique la nécessité d’une surveillance épidémiologique régulière des infections communautaires, réalisée à l’aide des médecins praticiens et des laboratoires de bactériologie en médecine libérale, permettant une réévaluation périodique des protocoles d’antibiothérapie de première intention. s Aspects économiques de l’antibiothérapie Les soucis d’économie de santé impliquent un contrôle du coût global de l’antibiothérapie. L’utilisation judicieuse de chaque médicament est primordiale (à efficacité comparable, un antibiotique ancien et moins cher doit être privilégié). La réduction de la durée du traitement, l’utilisation de la voie orale d’emblée ou en relais précoce (fluoroquinolone et typhoïde ou infections urinaires fébriles), la réduction du fractionnement à une ou deux prises quotidiennes (certaines fluoroquinolones, teicoplanine, ceftriaxone, aminosides) et l’utilisation rationnelle des propriétés antibactériennes et pharmacocinétiques d’une molécule sont des facteurs favorisant l’efficacité, la bonne observance et tolérance d’une antibiothérapie. Par ailleurs, certains antibiotiques à action rapide permettent de réduire le temps d’hospitalisation des patients, dont le suivi peut être réalisé en ville, notamment dans le cadre d’une hospitalisation à domicile, et donc de réduire les dépenses liées à ces infections : c’est le cas par exemple du traitement de relais des endocardites dues aux streptocoques viridans par la ceftriaxone (Rocéphinet) ou des ostéomyélites par la teicoplanine (Targocidt) en une injection quotidienne [7]. Marie-Hélène Andre : Chef de clinique-assistant. Olivier Lortholary : Ancien chef de clinique-assistant. Service de médecine interne, hôpital Avicenne, université Paris-Nord, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny, France. André Bryskier : Ancien chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris, attaché-consultant, laboratoire de microbiologie, centre hospitalier Victor Dupouy, 69, rue du Colonel-Prud’hon, 95107 Argenteuil cedex, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : MH Andre, O Lortholary et A Bryskier. Classification des antibiotiques : relation structure-act Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0015, 1998, 6 p ivité.
  • 58. Références [1] Bryskier A, Aszodi J, Chantot JF. Parenteral cephalosporin classifications. Exp Opin Invest Drugs 1994 ; 3 : 145-171 [2] Bryskier A, Chantot JF. Classification and structure activity relationship of fluoroquinolones. Drugs 1995 ; suppl 34 : S16-S28 [3] Bush LM. Newer penicillins and beta-lactamases inhibitors. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 653-686 [4] Carbon C, Régnier B, Saimot G, Vildé JL, Yeni P. Médicaments antiinfectieux. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 1-507 [5] Hendershot EP. Fluoroquinolones. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 731-745 [6] Lortholary O, Tod M, Cohen Y, Petitjean O. Aminoglycosides. In : Cunha BA ed. The medical clinics of North America-Antimicrobial therapy I. Philadelphia : Saunders, 1995 : 761-787 [7] Ma MA. Considerations in antimicrobial prescribing. In : Cunha BA ed. The medical clinics of North America-Antimicrobial therapy I. Philadelphia : Saunders, 1995 : 537-550 [8] Mouton Y, Deboscker Y, Dubreuil L, Thabaut A. Antibiotiques-AntivirauxAnti-infectieux. Paris : John Libbey Eurotext, 1997 [9] Tankovic J, Duval J. Mécanismes d’action des antibiotiques. Medecine Therapeutique 1997 ; hors série n°1 : 37-45 [10] Zuckerman JM. The newer macrolides: azithromycin and clarythromycin. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 731-745
  • 59. Prévention des maladies infectieuses E Bouvet E Casalino Résumé. – La prévention des maladies infectieuses dépend de multiples actions dont certaines sont médicalisées. Les stratégies préventives sont en général définies par les responsables nationaux de Santé publique. On peut les classer en trois groupes : les vaccinations, la désinfection et les antiseptiques, la chimioprophylaxie. Les recommandations vaccinales sont regroupées dans un calendrier vaccinal édité annuellement par le Conseil supérieur d’hygiène publique de France. Elles concernent essentiellement les enfants, mais aussi de plus en plus les adultes. La plupart des recommandations s’appliquent à toute la population (vaccination généralisée). Des objectifs d’éradication de certaines maladies sont définies par l’Organisation mondiale de la santé et dépendent de l’application de certains programmes vaccinaux : poliomyélite, tétanos néonatal, diphtérie, etc. La variole a été éradiquée depuis 1980 grâce au programme généralisé de vaccination à travers le monde. La désinfection, qui diminue significativement la quantité de micro-organismes présents sur un dispositif sur une surface inerte à un moment donné, s’oppose à l’infection secondaire qui pourrait compliquer l’utilisation de ce matériel chez l’homme. Les actions de chimioprophylaxie par les antibiotiques ou d’autres anti-infectieux sont destinées à prévenir une infection après exposition à un agent infectieux donné : antibioprophylaxie préventive de l’endocardite bactérienne après extraction dentaire, traitement antirétroviral postexposition au virus de l’immunodéficience humaine, prophylaxie du paludisme par antipaludéen lors d’un voyage en zone d’endémie. Toutes ces actions préventives obéissent à des règles qui sont régulièrement mises à jour. © 2000 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots-clés : vaccination, chimioprophylaxie, désinfection, éradication, antibiotiques. Introduction Vaccinations La prévention des maladies infectieuses est la conséquence d’actions très variées. Certaines, probablement les plus importantes, sont situées très en amont et concernent avant tout l’environnement. Elles ne sont pas médicales et n’ont pas pour objectif spécifique la prévention de l’infection. Il s’agit des actions d’hygiène alimentaire, hydrique, l’évacuation et l’élimination des déchets, le développement de l’usage unique, les toilettes, l’hygiène de l’habitat, les comportements sexuels, etc. Toutes ces actions, qui évoluent de pair avec l’élévation du niveau de vie, ont un impact sur le risque infectieux qu’elles réduisent notablement. Il est probable que leur efficacité préventive est plus importante que les actions « médicales » spécifiques dont nous parlons plus loin. La vaccination ou immunisation des individus vis-à-vis de tel ou tel antigène infectieux peut être généralisée, c’est-à-dire appliquée à toute la population, en général au niveau d’une tranche d’âge, ou faire l’objet d’une prescription spécifique liée à un risque particulier, lié au terrain, à la situation, à un contexte géographique. Dans le cas d’une vaccination généralisée, les conséquences ne sont pas uniquement la protection de chaque individu vacciné vis-à-vis de l’infection visée, mais aussi une protection de « masse » par modification de l’épidémiologie de la maladie-cible. Un exemple en est apporté par la vaccination généralisée des enfants contre la rougeole. Dans ce cas, lorsque la couverture vaccinale est suffisamment élevée, l’âge moyen de survenue de la maladie augmente, ce qui a des conséquences sur la présentation clinique et la gravité de l’infection qui est majorée. Le virus sauvage ne circule plus, l’immunité naturelle acquise n’est plus entretenue, et la population adulte non vaccinée récemment a une réceptivité accrue. Tous les paramètres épidémiologiques, cliniques, pronostiques de la rougeole sont modifiés par la vaccination généralisée des enfants. En revanche, la vaccination grippale qui vise à protéger les individus « à risque », ne modifie pas l’épidémiologie de l’infection grippale car elle ne modifie pas la circulation du virus dans la principale population « réservoir » que sont les enfants d’âge scolaire. La fermeture des écoles aurait certainement un plus grand impact épidémiologique sur la grippe que la vaccination des personnes âgées. Les actions de prévention « médicales » visent à protéger chaque individu contre des risques infectieux bien définis. Elles consistent en actions de : – vaccination ; – désinfection ; – chimioprophylaxie. Ces principales actions font en général l’objet de recommandations officielles ou d’obligations définies par le ministère chargé de la Santé. Elisabeth Bouvet : Professeur des Universités, praticien hospitalier, service des maladies infectieuses et tropicales. Enrique Casalino : Chef de service des urgences. Groupe hospitalier Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. Le principe de la vaccination est de permettre à l’organisme d’acquérir un système de défense propre à l’individu et proche, sinon identique, de celui qui est conféré par la maladie naturelle. Toute référence à cet article doit porter la mention : Bouvet E et Casalino E. Prévention des maladies infectieuses. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Maladies infectieuses, 8-002-D-10, 2000, 16 p.
  • 60. Dans la plupart des cas, la nature de la protection est une immunité humorale ; elle est donc en théorie mesurable. Seul, le bacille bilié Calmette-Guérin (BCG) confère une immunité à médiation cellulaire dont l’existence est évaluée par le test cutané tuberculinique. NATURE DES VACCINS ET RÉPONSE IMMUNITAIRE [13] Il existe globalement cinq types de vaccins. – Vaccins vivants atténués : – viraux : poliomyélite oral, rougeole, rubéole, oreillons, fièvre jaune ; Il existe en France un comité technique des vaccinations (CTV) depuis 1985. Cet organisme, composé de personnalités scientifiques compétentes et de représentants de l’administration de la Santé (Agence du médicament, direction de la Sécurité sociale, ministère de la Défense) et des représentants des centres de référence concernés, doit proposer au ministre de la Santé la mise en œuvre de mesures concernant la politique vaccinale. Il travaille en collaboration avec le Conseil supérieur d’hygiène publique de France (CSHPF) pour élaborer le calendrier vaccinal annuel et organiser les campagnes de vaccination. Il réunit régulièrement les fabriquants de vaccins pour être informé des perspectives nouvelles et les aviser de la politique vaccinale. – bactériens : BCG. – Vaccins inactivés tués : – bactériens : coquelucheux entier (ou cellulaire) ; – viraux : poliomyélite injectable, hépatite A, grippe. – Fractions antigéniques purifiées : – polyosidiques : pneumocoque, méningocoque, typhoïde, Haemophilus, coqueluche acellulaire ; – fraction purifiée : antigène HbS du vaccin hépatite B. – Anatoxines (toxines détoxifiées) : – anatoxine diphtérique ; – anatoxine tétanique. – vaccins issus de la recombinaison génétique (vaccin contre l’hépatite B). Lors de la primovaccination, il est souvent nécessaire de pratiquer plusieurs injections pour obtenir un taux d’anticorps suffisant pour être protecteur. C’est le cas des vaccins inactivés, des fractions et des anatoxines. Les anticorps qui apparaissent en premier sont des immunoglobulines (Ig) M, puis des IgG lors des injections ultérieures. Les vaccins viraux vivants provoquent en général, dès la première injection, une réponse suffisante en anticorps. Pour de nombreux vaccins inactivés, le taux d’anticorps baisse progressivement en quelques années sans rappel vaccinal. Celui-ci est nécessaire pour renforcer et prolonger la protection, grâce à une élévation importante et durable du taux des anticorps spécifiques. Le contact avec l’agent infectant naturel peut permettre aussi, dans certains cas, d’entretenir l’immunité postvaccinale. Tous les vaccins produits en France ou qui y ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) répondent aux normes de qualité de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les contrôles de qualité sont effectués pour chaque lot par le laboratoire de production. L’Agence du médicament effectue aussi systématiquement des contrôles de qualité des vaccins. Ces contrôles sont effectués sur tous les lots pour les vaccins viraux et sur un échantillon de lots pour les vaccins bactériens. POLITIQUE VACCINALE La politique de vaccination d’un pays est élaborée par le ministère chargé de la Santé selon des objectifs définis par l’OMS vis-à-vis de maladies cibles. Ces objectifs sont établis en prenant en compte la situation épidémiologique du pays, ses caractéristiques économiques, ses priorités et ses possibilités d’intervention au niveau des populations. En 1993, l’OMS Europe a établi des objectifs vis-à-vis de la rougeole (en l’an 2000, il ne devrait plus y avoir de décès par rougeole et l’incidence de la maladie devrait être inférieure à 1/100 000), de la diphtérie (il ne devrait plus y avoir de diphtérie en l’an 2000), de la rubéole congénitale (plus de rubéole congénitale), des oreillons (plus d’oreillons autochtones), de la poliomyélite (plus de poliomyélite autochtone), du tétanos néonatal (plus de cas en 1995) [13]. La France a adopté les objectifs de l’OMS et a ajouté dans son programme national de vaccinations la lutte contre les maladies suivantes : coqueluche, infections à Haemophilus influenzae, tuberculose de l’enfant, hépatite B. LÉGISLATION VACCINALE Certaines vaccinations sont obligatoires en France pour la population générale, en application d’une loi (articles du code de la Santé publique). Il s’agit des vaccinations antitétanique, antidiphtérique, poliomyélitique chez le petit enfant, et du BCG avant l’âge de 6 ans. Les obligations, qui sont anciennes, ne prévoient pas les rappels ni les vaccinations de l’adulte. Il existe par ailleurs des obligations vaccinales pour le personnel de santé (article L10). Elles concernent les vaccinations diphtérie, tétanos, poliomyélite, hépatite B et fièvre typhoïde pour les personnels de laboratoire. L’essentiel de la politique vaccinale et des recommandations est énoncé dans le calendrier vaccinal qui est publié chaque année par le CSHPF sur avis du CTV. Les vaccinations recommandées dans le calendrier officiel sont remboursées par la Sécurité sociale. Le calendrier vaccinal 2000 est reproduit sur le tableau I [4]. CONTRE-INDICATIONS VACCINALES La plupart des vaccinations ne présentant pas de contre-indications, celles-ci sont très limitées. Certaines sont temporaires, comme la grossesse pour les vaccins vivants et, chez l’enfant, tout épisode infectieux aigu fébrile fait retarder la vaccination pour ne pas ajouter une nouvelle cause de fièvre. Les vaccins viraux vivants ne doivent pas être administrés en cas de déficit immunitaire congénital ou acquis, en cas de grossesse, en sachant que leur administration malencontreuse ne doit pas faire interrompre la grossesse. De plus, une allergie vraie aux protéines de l’œuf est une contre-indication formelle mais rarissime au vaccin grippal et au vaccin contre les oreillons. Le BCG est contre-indiqué en cas de déficit de l’immunité cellulaire. Le vaccin coquelucheux cellulaire est contre-indiqué en cas d’encéphalopathie évolutive, convulsivante ou non, et lorsqu’une forte réaction à type de fièvre supérieure à 40 °C, convulsions, état de choc est survenue lors d’une injection antérieure. Dans le cas de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), il n’existe pas de contreindication pour les vaccins tués, les anatoxines, ni les vaccins polyosidiques qui sont parfois indiqués. Pour les vaccins vivants, les contre-indications dépendent de l’état immunitaire et l’indication doit être posée par une équipe spécialisée. Les effets secondaires doivent être déclarés au centre régional de pharmacovigilance, comme pour tout médicament. PRATIQUE VACCINALE La plupart des vaccins sont administrés par voie injectable. Seul le vaccin poliomyélite oral est utilisable par voie buccale en France. Son ingestion doit être vérifiée par un médecin pour être valable. Plusieurs vaccins sont présentés sous forme associée (DT Coq Polio, DTCP Pasteur t + hépatite B). Pour d’autres, la combinaison est possible, un vaccin liquide pouvant servir de diluant à un vaccin lyophilisé (par exemple DTCP Pasteurt et Haemophilus PRP-T). L’administration de la plupart des vaccins se fait par voie intramusculaire ou sous-cutanée. La peau est soigneusement désinfectée avec de l’alcool ou un désinfectant.
  • 61. Tableau I. – Calendrier vaccinal 2000 recommandé en France. Dès le premier mois Tuberculose La vaccination BCG précoce est réservée aux enfants vivant dans un milieu à risque. La vaccination par le BCG est obligatoire pour l’entrée en collectivité incluant la garde par une assistante maternelle. L’épreuve tuberculinique doit être pratiquée 3 à 12 mois plus tard. À partir de 2 mois Diphtérie, tétanos, polio, coqueluche, haemophilus influenzae b Trois injections à 1 mois d’intervalle Le vaccin polio injectable est recommandé pour les primo-vaccinations et les rappels, le vaccin polio oral est réservé uniquement aux situations épidémiques Hépatite B deux injections à 1 mois d’intervalle, la troisième entre 5 et 12 mois après la deuxième injection À partir de 12 mois Rougeole, oreillons, rubéole Hépatite B Troisième injection 16-18 mois Le vaccin coqueluche à germes entiers est recommandé La vaccination contre l’hépatite B peut être commencée à partir de 2 mois (sauf le cas des enfants nés de mère antigène HBs positif, chez qui elle doit être faite à la naissance) La vaccination associée rougeole - oreillons - rubéole est recommandée de façon indiscriminée pour les garçons et filles La vaccination contre la rougeole doit être pratiquée plus tôt, à partir de 9 mois pour les enfants vivant en collectivité, suivie d’une revaccination 6 mois plus tard en association avec les oreillons et la rubéole. En cas de menace d’épidémie dans une collectivité d’enfants, on peut vacciner tous les sujets supposés réceptifs à partir de 9 mois. La vaccination immédiate peut être efficace si elle est faite moins de 3 jours après le contact avec un cas Cette troisième injection peut être réalisée entre 5 et 12 mois après la deuxième injection Diphtérie, tétanos, coqueluche , polio, Haemophilus influenzae b Lors du premier rappel on peut, si nécessaire, pratiquer en un site d’injection séparé, la vaccination associée rougeole-oreillons-rubéole Premier rappel Le vaccin coqueluche à germes entiers ou un vaccin acellulaire peuvent être utilisés indifféremment Entre 3 et 6 ans Rougeole, oreillons, rubéole Deuxième dose Une seconde vaccination associant rougeole, oreillons, rubéole est recommandée pour tous les enfants Avant 6 ans Tuberculose La vaccination par le BCG est obligatoire pour l’entrée en collectivité, donc l’entrée à l’école maternelle ou en primaire 6 ans Diphtérie, tétanos, polio Rougeole, oreillons rubéole Deuxième rappel La vaccination associée rougeole-oreillons-rubéole est recommandée chez les enfants n’ayant pas encore été vaccinés ou n’ayant reçu qu’une dose. L’entrée à l’école primaire est une bonne occasion de vacciner éventuellement le même jour que le deuxième rappel diphtérie, tétanos, polio et/ou BCG Entre 11 et 13 ans Diphtérie, tétanos, polio, coqueluche Troisième rappel Coqueluche Deuxième rappel Rougeole, oreillons, rubéole Rattrapage Hépatite B Un rappel tardif contre la coqueluche est recommandé chez tous les enfants, l’injection devant être effectuée en même temps que le troisième rappel diphtérie, tétanos, polio avec le vaccin coquelucheux acellulaire Une vaccination associée rougeole-oreillons-rubéole est recommandée pour tous les enfants n’en ayant pas bénéficié, quels que soient leurs antécédents vis-à-vis des trois maladies Épreuve tuberculinique Entre 16 et 18 ans À partir de 18 ans Si la vaccination n’a pas été pratiquée dans l’enfance, un schéma complet en trois injections : les deux premières à 1 mois d’intervalle, la troisième entre 5 mois et 12 mois après la date de la deuxième injection Les sujets aux tests tuberculiniques négatifs, vérifiés par IDR, seront vaccinés ou revaccinés (1) Diphtérie, tétanos, polio Quatrième rappel Rubéole, pour les jeunes femmes non vaccinées Rappels ultérieurs tétanos et polio tous les 10 ans La vaccination contre la rubéole est recommandée, par exemple lors d’une visite de contraception ou prénuptiale. Tous les 10 ans Uniquement pour les personnes appartenant à un groupe à risque : schéma complet en trois injections : les deux premières à 1 mois d’intervalle, la troisième entre 5 et 12 mois après la deuxième injection Rubéole À partir de 65 ans Tétanos, polio Hépatite B Pour les femmes non vaccinées en âge de procréer Si la sérologie prénatale est négative ou inconnue, la vaccination devra être pratiquée immédiatement après l’accouchement, avant la sortie de la maternité. Grippe Tous les ans Lorsqu’un retard est intervenu dans la réalisation du calendrier indiqué, il n’est pas nécessaire de recommencer tout le programme des vaccinations imposant des injections répétées. Il suffit de reprendre ce programme au stade où il a été interrompu et de compléter la vaccination en réalisant le nombre d’injections requis en fonction de l’âge. Des informations complémentaires peuvent être obtenues en consultant le site internet du ministère de l’Emploi et de la Solidarité : www. sante.gouv.fr, rubriques vaccinations ou actualités. IDR : intradermoréaction ; BCG : bacille bilié Calmette-Guérin. (1) Après deux vaccinations par le BCG, réalisées par voie intradermique, les sujets qui ont une IDR à la tuberculine négative sont considérés comme ayant satisfait aux obligations vaccinales. L’injection sous-cutanée se fait dans la fosse sus-épineuse en pinçant la peau avec deux doigts de la main mineure et en piquant à la base du pli ainsi formé. L’injection intramusculaire se fait au niveau du deltoïde ou de la face antérolatérale de la cuisse. La fesse n’est pas recommandée, même chez le nourrisson, car le tissu graisseux est épais et l’aiguille courte. PRINCIPAUX VACCINS ¶ Diphtérie [13, 27] La généralisation de la vaccination dans l’enfance a conduit à la disparition presque totale de la maladie en France depuis 15 ans. Une couverture vaccinale très élevée est nécessaire pour éviter la survenue d’une épidémie en France à partir d’éventuels cas importés. En effet, des épidémies ont eu lieu récemment en Russie, Ukraine, Géorgie et Algérie. L’immunogénicité du vaccin est faible, nécessitant l’adjonction d’hydroxyde d’alumine. La vaccination est obligatoire chez l’enfant. La primovaccination consiste en trois injections à 1 mois d’intervalle, avec un rappel 1 an plus tard. Les seuls vaccins disponibles en France sont des associations : Tétracoqt, D.T. Vaxt, D.T. Coqt, Vaccin DTCP Pasteur, contenant 30 UI et une association à faible concentration, d’anatoxine, qui doit être utilisée chez l’adulte pour éviter les réactions anaphylactiques. L’administration se fait par voie souscutanée ou intramusculaire. La vaccination antidiphtérique est obligatoire pour les professionnels de santé. Un rappel est prévu tous les 10 ans, avec un vaccin contenant une dose réduite d’anatoxine pour éviter les risque de réactions graves.
  • 62. ¶ Tétanos [13] Il est devenu rare en France, responsable de 29 cas déclarés en 1997 chez des personnes âgées non vaccinées ou très anciennement. La létalité reste élevée (31 % en 1997). Le vaccin est une anatoxine dont l’immunogénicité est renforcée par l’hydroxyde d’aluminium. Les vaccins disponibles sont monovalents (Tétavaxt) ou associés, adsorbés ou non adsorbés. Les vaccins non adsorbés Revaxist (D.T. Polio, Vaccin TP Pasteur, T. Poliot, D.T. Poliot, Vaccin DTP Pasteur) sont moins immunogènes que les vaccins adsorbés (D.T.Vaxt, D.T. Coqt, Vaccin DTCP Pasteur, Tétracoqt). La vaccination est obligatoire chez l’enfant de moins de 18 mois, chez les militaires et chez les professionnels de santé. La primovaccination comporte trois doses à 1 mois d’intervalle et un rappel 1 an plus tard. Chez l’adulte non vacciné, la primovaccination comporte deux doses à 1 mois d’intervalle et un rappel 1 an plus tard. Des rappels tous les 10 ans sont ensuite nécessaires. Les effets secondaires sont rarissimes et très mineurs, à type de réaction douloureuse locale et de fièvre modérée. Il n’y a pas de contre-indications. La vaccination peut être débutée ou effectuée en rappel en association avec les Ig spécifiques en cas de blessure à risque chez un sujet non vacciné ou dont le dernier rappel remonte à plus de 10 ans. ¶ Poliomyélite [13] Elle est en cours d’élimination dans le monde. Une commission nationale de certification de l’éradication de la poliomyélite a été constituée par la Direction générale de la santé, conformément aux recommandations de l’OMS. Elle doit prochainement attester de l’absence de circulation du virus sauvage sur le territoire français. Depuis 1989, aucun cas de poliomyélite autochtone n’a été rapporté en France. Le dernier cas importé remonte à 1995, chez un jeune homme venant de Côte-d’Ivoire et partiellement vacciné. Il existe un risque très faible (1 pour 1 million de doses) de poliomyélite par virus vaccinal après vaccination orale. Deux cas associés au vaccin oral ont été rapportés en France, en 1983 et 1986. Le risque de poliomyélite est donc pratiquement nul en France. Il persiste, très atténué, dans certaines régions du monde : Afrique, Amérique du Sud notamment. La mise à jour de la vaccination est donc nécessaire avant un voyage dans ces pays. Il existe deux vaccins disponibles : le vaccin inactivé, injectable par voie sous-cutanée ou intramusculaire, préparé à partir des trois types de virus cultivés sur lignée cellulaire Véro, et le vaccin oral, préparé avec les trois types de virus vivants atténués, à avaler à la dose de 0,5 mL devant le médecin. Le vaccin inactivé Salk est recommandé par le CTV en France. Le vaccin oral ne doit être réservé qu’aux situations épidémiques et n’a donc pas d’indication en France. Le vaccin injectable se pratique en primovaccination sous forme de trois injections à 1 mois d’intervalle et rappel 1 an plus tard, puis tous les 5 ans jusqu’à 21 ans. Chez l’adulte, il est recommandé de vacciner tous les 10 ans et en cas de voyage en zone d’endémie. Il n’existe aucune contre-indication ni aucun effet secondaire au vaccin injectable. ¶ Coqueluche [2, 3, 4] La transmission du bacille de Bordet-Gengou, Bordetella pertussis, agent de la coqueluche, persiste en France, comme le montrent depuis 1996 des données de surveillance à l’hôpital. Une première enquête hospitalière, réalisée en 1993, mettait en évidence la persistance de la coqueluche chez les jeunes nourrissons [2]. Un réseau sentinelle hospitalier pédiatrique (RENACOQ) a été mis en place depuis avril 1996 grâce à la participation de 42 hôpitaux répartis sur les 22 régions. En 1997 [3], une augmentation importante du nombre de cas de coqueluche a été observée, en France comme dans plusieurs pays européens. Deux tiers des cas ont été diagnostiqués chez des nourrissons de moins de 1 an et un tiers chez des enfants de moins de 3 mois. Cette recrudescence des cas chez les très jeunes nourrissons témoigne d’une transmission à partir d’adolescents ou de jeunes adultes. Le schéma vaccinal contre la coqueluche a été modifié en conséquence depuis 1998 [4]. Il comporte une primovaccination à partir de l’âge de 2 mois sous forme de trois injections à 1 mois d’intervalle. Un premier rappel doit être fait à l’âge de 16-18 mois. Ce vaccin est en général associé aux vaccins diphtérique et tétanique (D.T. Coqt) et poliomyélite (Tétracoqt ou Vaccin DTCP Pasteur), voire pentavalent, associé en plus à l’Haemophilus (Pentacoqt). Un second rappel est maintenant recommandé entre l’âge de 11 et 13 ans, en même temps que le troisième rappel diphtérie-poliotétanos. Il existe deux types de vaccins. – Le vaccin coquelucheux entier, très réactogène, confère une excellente immunité. Les effets secondaires à type de réactions locales avec induration, érythème et douleur sont observés dans 30 à 60 % des cas. La fièvre est très fréquente, supérieure ou égale à 39 °C. Il est donc recommandé de prescrire systématiquement un antipyrétique pendant 48 heures après la vaccination. Les convulsions fébriles sont la conséquence de la fièvre et ne laissent pas de séquelles. Les contre-indications que sont les encéphalopathies évolutives et les fortes réactions antérieures (fièvre supérieure à 40 °C, convulsions, cris persistants plus de 48 heures) sont définitives. En revanche, s’il existe une infection évolutive, en particulier respiratoire, il vaut mieux différer la vaccination. – Le vaccin acellulaire est beaucoup plus récent et mieux toléré. Cependant, en primovaccination, il n’apporte pas une réponse immunitaire suffisante. Il doit donc être utilisé pour les deuxièmes rappels de 11-13 ans et peut remplacer le vaccin cellulaire pour le premier rappel. La recrudescence de la coqueluche dans tous les pays européens depuis une dizaine d’années incite à la prudence et au maintien d’un système de surveillance efficace, joint au renforcement des programmes vaccinaux. ¶ Bacille bilié Calmette-Guérin [4, 13] Le BCG est un vaccin vivant comportant un isolat de Mycobacterium bovis dont la virulence a été atténuée par 230 passages sur pomme de terre biliée glycérinée. La préparation initiale de Calmette et Guérin date de 1921 et a peu changé. Le vaccin distribué en France contient 200 000 à 1 000 000 unités de germes reviviscibles pour une dose vaccinante de 0,1 mL. Chez le nourrisson de moins de 1 an, la dose recommandée est de 0,05 mL. La méthode vaccinante de référence est l’injection intradermique à la partie postéroexterne du bras, à l’union tiers moyen-tiers supérieur. Cependant, chez le nourrisson, la voie intradermique est difficile, et la technique de multipuncture avec une bague plastique est très largement utilisée, malgré l’impossibilité de quantifier la dose administrée. La réponse au vaccin BCG est effectuée après 3 mois par l’évaluation de l’hypersensibilité retardée après intradermoréaction (IDR) à la tuberculine. Le diamètre est de l’ordre de 15 mm chez les écoliers et de 10 mm lorsque la vaccination a été faite chez le nourrisson. La technique de la vaccination et des tests cutanés par voie intradermique est difficile, nécessitant des personnes entraînées. Le BCG est obligatoire en France chez l’enfant scolarisé et les personnels de santé en cas de test tuberculinique négatif. Les personnes qui, après deux vaccinations par le BCG réalisées par voie intradermique, ont une IDR à la tuberculine négative, sont considérées comme ayant satisfait aux obligations vaccinales. L’évaluation de l’efficacité du BCG a fait l’objet de nombreux travaux : études cas-témoin, études de cohortes. Elles témoignent dans la plupart des cas d’une efficacité de l’ordre de 50 % vis-à-vis de la tuberculose pulmonaire. ¶ Rougeole-oreillons-rubéole Ces trois infections présentent des caractéristiques communes : elles sont responsables de maladies infectieuses de l’enfance, très contagieuses et considérées comme « obligatoires » jusqu’à une période récente. La transmission se fait par voie respiratoire. L’expression clinique est assez caractéristique et aiguë, les complications sont rares mais parfois graves. Elles sont théoriquement éradicables par la vaccination généralisée car le
  • 63. réservoir est purement humain. En dehors de l’aspect économique, la prévention vaccinale de la rougeole est justifiée par le risque d’encéphalite aiguë et de panencéphalite subaiguë sclérosante, plus tardive. Pour la rubéole, la vaccination vise à protéger les femmes enceintes de la rubéole congénitale. Les oreillons peuvent se compliquer de méningites ourliennes et surtout d’orchites, particulièrement chez l’adolescent et l’adulte, qui peuvent laisser des séquelles. Ces complications justifient la vaccination généralisée [3]. Les vaccins sont des vaccins vivants atténués qui s’administrent par voie sous-cutanée ou intramusculaire en une seule injection. L’immunité postvaccinale est prolongée, au moins 15 ans, probablement 20 ans pour les trois vaccins. Elle est difficile à évaluer avec précision tant que circulent les virus sauvages. Chaque vaccin peut être administré seul ou associé. La triple vaccination ROR VAXt est recommandée en France chez l’enfant de 12 à 18 mois et entre 3 et 6 ans depuis 1999. Cette seconde vaccination ne constitue pas un rappel mais un rattrapage pour les enfants n’ayant pas séroconverti pour un ou plusieurs antigènes lors de la première vaccination. Les résultats des études de modélisation montrent un risque important de survenue d’épidémies de rougeole en France dans les années à venir, en particulier chez les adolescents. Ce risque est lié à une couverture vaccinale insuffisante qui a conduit à l’accumulation de nombreux sujets susceptibles. La couverture vaccinale des enfants de moins de 2 ans devrait dépasser 95 % et l’administration d’une deuxième dose avant 6 ans devrait permettre d’interrompre la transmission des deux maladies [4]. Le vaccin rougeole doit être pratiqué plus tôt, à 9 mois, chez l’enfant vivant en collectivité (crèche). Dans ce cas, il faut faire un rappel entre 15 et 18 mois sous la forme du vaccin triple. Chez les adolescentes et les jeunes femmes non vaccinées, la vaccination contre la rubéole est recommandée, par exemple lors d’une visite de contraception ou prénuptiale. La sérologie préalable et postvaccinale n’est pas utile. Il est nécessaire de s’assurer de l’absence d’une grossesse débutante. Chez la femme enceinte, si la sérologie est négative, la vaccination est faite juste après l’accouchement, avant la sortie de la maternité. Ce vaccin est habituellement bien toléré. Les effets secondaires se résument à une légère réaction fébrile et une éruption pour les vaccins rougeole et rubéole, des arthralgies pour la rubéole et une parotidite pour les oreillons. Des méningites lymphocytaires aiguës bénignes dues au virus vaccinal des oreillons ont été rapportées ; elles sont très rares. Tous ces effets secondaires liés à la multiplication du virus vaccinal vivant sont toujours plus bénignes et beaucoup plus rares que les complications de l’infection naturelle. L’impact de ces vaccinations est évident sur l’épidémiologie des maladies-cibles [24]. En France, la couverture vaccinale « rougeole » est de l’ordre de 90 % à l’âge de 2 ans dans certaines régions, notamment l’Île-de-France. Elle est en moyenne de 80 % pour la France entière et reste basse, inférieure à 70 % dans certaines régions. L’incidence de la rougeole a significativement diminué en France et l’âge de la maladie s’élève. Cependant, depuis 1994, on observe à nouveau une augmentation du taux d’incidence de la rougeole. Le réseau national télématique de surveillance et d’information sur les maladies transmissibles (RNTMT) estime en 1997 à 80 000 le nombre de cas de rougeole, soit une incidence de 140 cas/100 000 contre 900/100 000 en 1987, mais seulement 77/10 000 en 1994, avec une estimation de 44 000 cas. En parallèle, après une diminution du nombre d’infections rubéoleuses en cours de grossesse de 1988 à 1992 (taux d’incidence inférieur à 10/100 000), on observe une recrudescence des infections rubéoleuses en cours de grossesse en 1997, avec une incidence de 11,6/100 000 naissances vivantes [23]. Des bouffées épidémiques de rubéole sont survenues en 1996 et 1997 dans les armées françaises, témoignant d’une couverture vaccinale insuffisante qui laisse s’accumuler un nombre important de jeunes adultes susceptibles d’en être atteints [23]. En ce qui concerne les oreillons, le nombre de méningites ourliennes a nettement diminué depuis 1988, ainsi que le nombre estimé de cas d’oreillons par les médecins généralistes, qui a été de 40 000 en 1997 contre 500 000 en 1986 [24]. ¶ « Haemophilus influenzae B » [11, 13] Les infections à H. influenzae B sont fréquentes et graves chez les nourrissons et les jeunes enfants avant 5 ans. La capsule d’H. influenzae est un polyoside, le polyribosyl-ribitol phosphate (PRP), qui sert à la fabrication du vaccin. Celui-ci protège des méningites purulentes mais pas des otites, qui sont le plus souvent dues à des souches non capsulées. Le vaccin est obtenu en conjugant le PRP à une protéine pour le rendre immunogène dès les premiers mois de la vie. Le PRP-T est conjugué à la toxoïde tétanique. Il peut être associé dans le même conditionnement que le Tétracoqt, sous forme de Pentacoqt. Il est recommandé avant 6 mois, en trois injections à 2, 3 et 4 mois, associées au Tétracoqt (Pentacoqt), puis un rappel à 18 mois. S’il est fait après 6 mois, deux injections suffisent, une seule après 1 an. La tolérance est bonne. Les contre-indications sont absentes. L’impact de la vaccination anti-Haemophilus est spectaculaire sur l’incidence des méningites à Haemophilus chez l’enfant, passant de 25/100 000 avant 1 an en 1991 à 1,8/100 000 en 1997, et de 14,3/100 000 chez les enfants de 1 à 2 ans en 1991 à 0,3/100 000 en 1997 [11]. ¶ Hépatite B Elle représente l’un des problèmes de Santé publique les plus importants au monde en raison des risques d’hépatite fulminante mais surtout d’infection chronique avec évolution vers la cirrhose et le cancer du foie. La maladie se transmet par voie sanguine et surtout sexuelle, et par voie maternofœtale. Un vaccin efficace existe depuis 1982. Les deux vaccins actuellement disponibles en France sont des vaccins recombinants contenant l’antigène HbS obtenu par clonage et expression du gène viral, soit dans les cellules CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) pour le vaccin GenHevac B Pasteurt, soit dans la levure de bière pour le vaccin Engerix Bt. Cette vaccination est maintenant incluse dans le calendrier vaccinal français [4]. Elle est recommandée chez le petit enfant à partir de l’âge de 2 mois, en trois ou quatre injections, et chez le préadolescent un vaccin dans l’enfance entre 11 et 13 ans. Il existe un dosage à 10 µg pour l’enfant de moins de 15 ans. La présentation à 20 µg est réservée à l’adulte. Cette stratégie est destinée à obtenir une couverture vaccinale élevée chez l’adolescent et le jeune adulte qui débute une vie sexuelle. Il a en effet été montré que la transmission sexuelle chez les jeunes était prédominante dans les pays occidentaux [16, 19]. L’autre groupe à risque est représenté par les professionnels de santé chez qui la vaccination contre l’hépatite B est obligatoire depuis 1991. Le vaccin est bien toléré, efficace, mais il existe 4 à 10 % de sujets non répondeurs. Il s’agit le plus souvent d’adultes de plus de 40 ans chez qui une quatrième injection peut être indiquée. Le vaccin ne présente aucune contre-indication. Chez le nouveau-né de mère porteuse chronique de l’antigène HbS, il existe un schéma de vaccination commencé le jour de la naissance, associée à l’injection d’Ig spécifiques anti-HbS le même jour, puis selon un schéma identique à celui du calendrier (trois injections à 1 mois d’intervalle, puis un rappel 1 an plus tard). Certaines études ont suggéré une relation entre la vaccination contre l’hépatite B et la survenue de sclérose en plaques. Des études visant à estimer la fréquence de la sclérose en plaques dans la population vaccinée et à la comparer avec la population générale n’ont pas permis de retrouver une augmentation significative de l’incidence de cette pathologie chez les sujets vaccinés. Il existe cependant une tendance non significative à l’augmentation [18]. Malgré l’absence de preuve, la politique vaccinale vis-à-vis de l’hépatite B a été légèrement modifiée en suspendant la vaccination systématique des préadolescents dans les établissements scolaires et en supprimant les rappels vaccinaux. Dans le calendrier vaccinal 2000, les recommandations sont les suivantes : la vaccination est recommandée pour les nourrissons, les adolescents et les personnes appartenant à un groupe à risque (essentiellement les professionnels de santé). La vaccination consiste
  • 64. en un schéma à trois injections du type 0, 1, 6 (deux injections à 1 mois d’intervalle et la troisième 6 mois après la première). Il n’est pas prévu de rappel. En pratique, on considère qu’un taux de 10 U d’anticorps anti-HbS est protecteur. Si un professionnel a eu un taux d’anticorps supérieur à 10 U, il est considéré comme protégé, même si le taux actuel est plus bas. Si le taux d’anticorps est inférieur à 10 U après trois injections, il peut être décidé par le médecin du travail d’injecter des doses additionnelles, sans excéder six injections au total [4]. ¶ Hépatite A Depuis 20 ans, l’épidémiologie de l’hépatite A s’est profondément modifiée dans les pays industrialisés. En effet, le risque d’être infecté dans l’enfance est devenu très faible, ce qui rend la plupart des adultes jeunes réceptifs à la maladie. Celle-ci est très bénigne et le plus souvent asymptomatique chez l’enfant, et provoque un ictère dans plus de 80 % des cas chez l’adulte qui peut être la victime d’une hépatite fulminante dont le pronostic reste gravissime. Les évolutions chroniques sont absentes. Le vaccin est un vaccin conventionnel, inactivé par le formol et absorbé sur hydroxyde d’aluminium. La vaccination consiste en l’injection intramusculaire de deux doses de 720 U enzyme-liked immunosorbent assay (Elisa) à 1 mois d’intervalle, suivie d’un rappel 6 à 12 mois plus tard. Exceptionnellement, la voie sous-cutanée peut être utilisée, par exemple chez l’hémophile. Les rappels ultérieurs sont encore mal définis. Il n’existe pas de contre-indication spécifique. Il peut être observé des réactions locales, surtout lors de la première injection. Les indications actuelles sont relativement limitées [4, 6] . Elles concernent les adultes non immunisés et les enfants de plus de 1 an se rendant dans les zones d’endémie, les jeunes des internats des établissements et services pour l’enfance et la jeunesse handicapée, et les sujets professionnellement exposés, employés du secteur alimentaire et personnels d’entretien des réseaux d’eaux usées. Le dépistage sérologique prévaccinal peut être intéressant, en particulier chez les sujets de plus de 30 ans et chez ceux qui ont séjourné plus de 1 an dans un pays d’endémie [5]. La protection est obtenue 1 mois après la première injection. En cas d’exposition immédiate au risque, le vaccin peut être associé à une injection de gammaglobulines polyvalentes en un autre site, à la dose de 0,02 mL/kg. ¶ Pneumocoque [26] Les infections à Streptococcus pneumoniae (pneumonies et méningites) sont fréquentes et graves, surtout chez le nourrisson et les personnes âgées dans les pays industrialisés [11], et chez l’enfant dans les pays en développement. Les autres groupes à risque sont les splénectomisés, les drépanocytaires, les sujets infectés par le VIH. Le vaccin est un polyoside purifié contenant les antigènes capsulaires des 23 sérotypes les plus fréquents dans les infections. Le vaccin doit être injecté en une seule injection, par voie souscutanée ou intramusculaire. Le rappel ne doit pas être effectué avant 5 ans pour éviter le risque de phénomène d’Arthus, sauf chez les aspléniques chez qui l’intervalle entre les vaccins doit être de 3 ans. En cas de splénectomie, le vaccin doit être fait si possible 15 jours avant l’intervention. Le vaccin est désormais recommandé chez les insuffisants respiratoires, les patients alcooliques avec hépatopathie chronique, les insuffisants cardiaques et les sujets ayant des antécédents d’infection pulmonaire ou invasive à pneumocoque [4, 26] . ¶ Méningocoque Il est responsable de 30 % des cas de méningite purulente en France et de la majorité des cas chez l’enfant. Cependant, en 1997, 76 % des cas sont dus au sérogroupe B qui n’est pas couvert par le vaccin actuellement disponible [11]. Le vaccin contient les polysaccharides purifiés de la capsule de Neisseria meningitidis des sérogroupes A et C. Ce dernier sérogroupe a été en progression ces dernières années et se complique plus souvent d’un purpura fulminans et d’un décès que les autres sérogroupes. Le vaccin s’administre en une injection intramusculaire ou sous-cutanée. Il est conseillé de ne l’utiliser qu’après l’âge de 18 mois pour des raisons d’efficacité. Le rappel est fait à 3 ans chez l’enfant, 5 ans chez l’adulte. Les indications concernent les militaires appelés du contingent, les sujets en contact avec un cas d’infection méningococcique A ou C en association avec la chimioprophylaxie, et chez les voyageurs se rendant dans une zone où sévit une épidémie de méningites à méningocoque A. Ce vaccin est exigé pour les pèlerins se rendant à la Mecque [4]. ¶ Fièvre typhoïde La septicémie à Salmonella typhi ou para A ou B à point de départ digestif définit la fièvre typhoïde dont le risque en France est devenu faible. La plupart des cas sont importés. Le vaccin actuellement disponible est constitué d’un polyoside capsulaire comportant l’antigène Vi de virulence de S. typhi. Il ne protège pas contre les infections à para A et B. Il est administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Il peut être fait à partir de l’âge de 5 ans. Le rappel doit être fait tous les 3 ans. L’indication principale est le voyage en zone d’endémie. Il est obligatoire chez les personnels de laboratoire d’analyses médicales [4]. ¶ Grippe La grippe est une infection respiratoire aiguë très contagieuse et qui évolue par épidémies automnohivernales annuelles. Le réservoir de virus est constitué par les enfants chez qui la maladie est souvent pauci-, voire asymptomatique. Elle peut être grave chez l’adulte âgé, surtout en raison des surinfections bactériennes. La maladie est surveillée par des réseaux de surveillance [24] qui reposent sur des médecins généralistes sentinelles, les données de l’absentéisme scolaire et la caractérisation des souches de virus isolées chez les malades par les centres de référence. Le virus exprime une grande variabilité antigénique par cassure ou glissement d’une épidémie à l’autre. Le vaccin inactivé à partir de virus cultivés sur embryon de poulet contient des souches de virus grippal choisies chaque année en fonction des données épidémiologiques selon les recommandations de l’OMS et de l’Agence du médicament. Ce sont des vaccins trivalents présentés sous forme injectable par voie souscutanée ou intramusculaire. L’immunité humorale apparaît 10 à 20 jours après la vaccination et persiste environ 1 an chez les personnes âgées et un peu plus chez les sujets jeunes. Le vaccin doit donc être administré chaque année avant la période de risque épidémique, c’est-à-dire au début de l’automne. Les personnes à vacciner tous les ans sont celles qui risquent de faire une forme grave, les personnes âgées de plus de 70 ans et les personnes atteintes de pathologies respiratoires ou cardiaques chroniques, les patients diabétiques, drépanocytaires, immunodéprimés, insuffisants rénaux et aussi celles qui risquent de disséminer l’infection (personnels de santé, enseignants). Le vaccin est habituellement bien toléré, en dehors de réactions locales transitoires et de réactions générales bénignes pendant les deux premiers jours. La seule contreindication définitive réside dans l’allergie vraie aux protéines de l’œuf [13]. ¶ Autres vaccins Le vaccin contre la rage est un vaccin inactivé préparé sur culture cellulaire de lignées continue Véro. Il existe deux présentations : – un vaccin préventif qui consiste en deux injections de 0,5 mL à 1 mois d’intervalle et un rappel 1 an plus tard, puis tous les 3 ans par voie sous-cutanée ou intramusculaire ; – un vaccin après exposition qui se fait en six injections de 1 mL à j0, j3, j7, j14, j30, j90, éventuellement associé le premier jour à une sérothérapie. Le vaccin préventif est réservé aux professions exposées (vétérinaires, laboratoires, équarrisseurs, fourrières, abattoirs,
  • 65. taxidermistes, gardes-chasse, gardes-forestier). La vaccination postexposition est effectuée exclusivement dans les centres antirabiques agréés par le ministère de la Santé. La fièvre jaune est une arbovirose très grave, dénuée de traitement, qui sévit en Afrique entre les 15e degrés de latitude nord et sud, et en Amérique entre le 10e degré de latitude nord et le 20e degré de latitude sud. La seule arme consiste en la vaccination. Le vaccin Amarilt actuellement utilisé est un vaccin atténué comportant la souche Rockfeller 17D. Le vaccin est administré par voie souscutanée ou intramusculaire à la dose de 0,5 mL. Il ne peut être effectué que dans un centre accrédité par le ministère de la Santé dont la liste est régulièrement publiée. La vaccination doit être inscrite sur un certificat international avec la signature du centre agréé. Le certificat est valable 10 ans. Un certificat peut être exigé par tout état se trouvant en zone de réceptivité. Le vaccin ne doit pas être fait avant l’âge de 6 mois. Le vaccin est bien toléré en dehors de quelques rares réactions fébriles légères apparaissant 4 à 6 jours après la vaccination. Les contre-indications sont celles d’un vaccin viral vivant et l’enfant de moins de 6 mois en raison du risque très exceptionnel de méningoencéphalite à cet âge [11]. Il existe un vaccin inactivé contre l’encéphalite japonaise qui sévit dans une vaste partie de l’Asie, des Philippines à l’Inde. Ce vaccin n’est pas disponible en France, mais est très largement distribué dans de nombreux pays d’Europe, aux États-Unis et en Asie. Il comporte habituellement trois doses de 1 mL à j0, j7 et j30. Il peut être envisagé pour des personnes séjournant plusieurs semaines dans une région endémique si le voyageur doit se rendre en zone rurale [13]. Vis-à-vis des encéphalites à tiques observées en Europe centrale et en Asie, et qui sont des zoonoses à flavivirus accidentellement transmises à l’homme par les tiques, il existe plusieurs vaccins disponibles en Allemagne et en Autriche (trois injections et un rappel 3 ans après et tous les 5 ans). Ce sont des vaccins inactivés. Le vaccin contre la varicelle est un vaccin vivant (souche OKA) mis au point au Japon depuis plus de 20 ans. En France, il est réservé à l’usage hospitalier et ses recommandations sont limitées aux seuls enfants exposés au risque de forme grave en raison d’une hémopathie maligne ou d’une tumeur maligne solide à raison de deux injections par voie sous-cutanée à 3 mois d’intervalle. La vaccination des personnels de santé non immunisés est à l’étude. Le vaccin antivariolique n’est plus fabriqué ni commercialisé en raison de l’éradication mondiale de la maladie-cible, la variole, proclamée officiellement par l’OMS en mai 1980. Le virus de la vaccine était à la base de ce vaccin vivant. Il continue de constituer un modèle pour de nombreuses équipes de recherche vers de nouveaux vaccins, notamment dans le domaine du syndrome d’immunodéficience acquise (sida). Antiseptiques et désinfectants La protection de la peau par un antiseptique prévient l’infection qui pourrait pénétrer dans l’organisme lorsque la barrière cutanée est interrompue, soit accidentellement (plaie, contusion, coupure...), soit lors d’un geste médical invasif (injection, intervention chirurgicale, prélèvement sanguin...). Les antiseptiques et les désinfectants ont les mêmes objectifs et ne se différencient que par le support sur lequel ils sont appliqués : milieu inerte pour les désinfectants, milieu vivant pour les antiseptiques [10]. Leur application a pour objectif de limiter les possibilités de transmission des micro-organismes par l’établissement de barrières à différents niveaux de la chaîne de soins, par la suppression des risques liés à l’instrumentation et aux matériels médicaux, la réduction de la transmission interpersonnelle, la limitation des apports contaminants provenant de l’eau, de l’air, des aliments, des surfaces et des déchets. L’antisepsie est définie selon l’AFNOR comme une « opération au résultat momentané permettant au niveau des tissus vivants, dans la limite de leur tolérance, d’éliminer ou de tuer les microorganismes et/ou d’inactiver les virus en fonction des objectifs fixés ». Le résultat de cette opération est limité aux micro-organismes présents au moment de l’opération. Selon la même définition, un antiseptique est un produit ou un procédé utilisé pour l’antisepsie dans des conditions définies. S’il est sélectif, ceci doit être précisé. Les antiseptiques sont des médicaments selon la définition de l’article L 511 du code de la Santé publique. Les préparations antiseptiques sont donc soumises à la législation des médicaments. En particulier, leur fabrication et leur dispensation doivent être assurées sous la responsabilité d’un pharmacien. Par opposition, selon la définition AFNOR, « la désinfection est une opération au résultat momentané permettant d’éliminer ou de tuer les micro-organismes et/ou d’inactiver les virus indésirables portés par des milieux inertes contaminés, en fonction des objectifs fixés ». Le désinfectant n’est pas un médicament et sa toxicité pour les tissus est importante, tandis que son efficacité sur les micro-organismes est forte. Les principes actifs qui sont à la base des formulations commercialisées sont souvent communs aux antiseptiques et aux désinfectants. Ils relèvent d’une douzaine de familles seulement et sont de découverte assez ancienne. Deux effets distincts peuvent être observés lorsque des microorganismes sont exposés à des agents antimicrobiens : un effet létal, irréversible, correspondant aux activités bactéricide, fungicide ou éventuellement virucide, et une inhibition de la croissance (bactériostatique ou fungistatique), réversible. De nombreux agents désinfectants sont des composés oxydants qui peuvent être « consommés » par les composés organiques présents dans le milieu. La quantité réellement disponible peut donc être très réduite par rapport à la quantité introduite dans le milieu. En pratique, cela signifie que l’application de ces produits doit se faire après lavage de la peau pour les antiseptiques et nettoyage du matériel pour les désinfectants. De plus, il ne faut pas mélanger ni appliquer successivement des produits de familles différentes. Les principales familles d’antiseptiques et de désinfectants, avec leur spectre d’activité, sont indiquées dans le tableau II. Prévention des infections nosocomiales Les infections nosocomiales ou infections acquises à l’hôpital concernent 5 à 10 % des patients hospitalisés. Le risque s’est accru avec l’évolution des pratiques médicales de plus en plus invasives et le recrutement de patients de plus en plus vulnérables à l’infection. La prévention des infections nosocomiales s’inscrit dans une démarche globale de qualité des soins. Elle est le fruit d’une politique raisonnée dont le comité de lutte contre les infections nosocomiales (CLIN) est le promoteur. Elle repose sur une vigilance quotidienne dans l’organisation des soins et le respect des bonnes pratiques d’hygiène. Ces pratiques sont facilitées par l’élaboration et la diffusion de recommandations et de protocoles écrits. Pour prévenir les infections nosocomiales, les actions du CLIN concernent particulièrement l’hygiène de base (lavage des mains, tenue vestimentaire, équipement sanitaire...), la sécurité des gestes à haut risque d’infection (sondage urinaire, cathétérisme sanguin, intervention chirurgicale, ventilation assistée, endoscopie...), la sécurité des produits à haut risque d’infection (produits injectables, produits d’alimentation, produits d’alimentation entérale et parentérale, eau et alimentation...), la sécurité des zones à haut risque d’infection (blocs opératoires, salles de réanimation...), les techniques de désinfection et de stérilisation des matériels de soin. Les actions de prévention doivent être régulièrement évaluées dans leur efficacité et leur application par la surveillance des infections nosocomiales qui doit être organisée dans tout établissement
  • 66. Tableau II. – Principales familles d’antiseptiques et leur spectre d’activité. Activité germicide Familles Gram + Gram - Mycobactéries Moisissures Levures Virus nus Virus enveloppés Halogènes chlorés/iodés + + + + + + + Biguanides chlorhexidine + + ± + ± + ± Alcool 70° + + - ± ± ± + + ± ± + + ± + - - - - - - - Tensioactifs Diamidine hexaminide Carbanilides - - - - - - - Dérivés mercuriels ± ± - ± ± ± ± Colorants - - - - - - - + : le produit est efficace ; − : le produit est inefficace ; ± : le produit est inconstant. Remarques. Les dérivés mercuriels ne doivent pas être retenus du fait de nombreuses incompatibilités physicochimiques et de l’induction de résistances croisées avec les antibiotiques. Les colorants ne doivent pas être utilisés comme antiseptiques. Leur utilisation doit être réservée aux plaies non infectées, essentiellement pour leurs propriétés tannantes et asséchantes. L’activité sporicide est difficilement atteinte dans les conditions d’emploi d’un antiseptique. Ce n’est donc pas un critère de choix du produit. hospitalier. La surveillance générale comporte, pour l’ensemble des services, au minimum une enquête de prévalence un jour donné tous les 3 ans et la surveillances des bactéries multirésistantes. Cette surveillance générale est complétée par une surveillance en continu sur une période d’au moins 3 mois des infections nosocomiales en réanimation et des infections des sites opératoires dans les services de chirurgie. Les missions des CLIN et leur organisation sont définies par des textes réglementaires. L’action des CLIN est maintenant concrétisée par la mise en place d’équipes opérationnelles d’hygiène qui mettent en pratique les recommandations du CLIN. Ces structures s’imposent aux établissements publics et privés. La sécurité des patients et du personnel vis-à-vis des risques infectieux représente une partie importante des critères d’accréditation des établissements de soins. Chimioprophylaxie anti-infectieuse La prévention des maladies infectieuses repose sur des critères de fréquence, la notion de terrain à risque, la gravité potentielle de l’infection à prévenir et la disponibilité d’une molécule antiinfectieuse efficace et bien tolérée. Les infections postopératoires à Clostridium perfringens sont relativement rares. Cependant, leur extrême gravité justifie une antibioprophylaxie pour les gestes à risque (ouverture d’une anse colique, dont l’appendicectomie). La survenue d’infections opportunistes chez des sujets immunodéprimés explique qu’une prophylaxie soit prescrite en tenant compte du degré et du type immunodépression. Le nombre et les indications des antibioproprophylaxies ont connu un important développement au cours des dernières années, en grande partie lié au nombre croissant de sujets immunodéprimés et au développement du concept de prévention. Les indications chez les sujets immunodéprimés, tout comme chez les immunocompétents, sont mieux précisées, leur intérêt mieux documenté, et par conséquent, leur emploi plus répandu. Nous faisons ici une révision des indications actuellement reconnues d’antibiothérapie prophylactique, tant en médecine qu’en chirurgie. ANTIBIOPROPHYLAXIE ANTITUBERCULEUSE La tuberculose reste un problème de santé publique, ceci en raison d’aspects tant d’ordre clinique qu’épidémiologique. D’une part, dans les pays développés, la courbe décroissante de l’incidence de tuberculose a connu, depuis la fin des années 1980, un ralentissement, puis un plateau, et d’autre part, dans certains pays, une augmentation. En France, on a observé une discrète augmentation du nombre de cas, surtout dans certaines régions comme l’Île-de-France, pendant la période 1992-1994. Depuis, l’incidence diminue à nouveau, avec une diminution du nombre de cas déclarés de 30 % entre 1993 et 1997. La prévalence de l’infection par le VIH parmi les cas de tuberculose est d’au moins 5 %. L’antibioprophylaxie de la tuberculose repose sur le fait de pouvoir identifier, dans une population donnée, les sujets infectés par le bacille de la tuberculose. L’IDR est habituellement proposée comme moyen d’identification des sujets infectés par Mycobacterium tuberculosis à risque donc de développer une tuberculose-maladie. La valeur de cette méthode chez les sujets non vaccinés par le BCG et non infectés par le VIH est largement reconnue, et la surveillance de l’IDR constitue la base de la politique de prévention de la tuberculose et des indications de la chimioprophylaxie. Chez les sujets infectés par le VIH se pose le problème de la faible réaction à l’IDR, d’autant plus fréquente que le degré d’immunodépression s’accentue. Une IDR négative chez un sujet infecté par le VIH peut traduire soit l’absence d’infection tuberculeuse, soit une perturbation des fonctions immunitaires. Une autre difficulté dans l’interprétation de l’IDR vient de la vaccination par le BCG, responsable d’une positivation (supérieure à 10 mm) de l’IDR jusqu’à 10 ans après la vaccination chez 12,6 % des sujets. La valeur prédictive positive de l’IDR est alors moindre. Le risque de développer une tuberculose-maladie chez un patient infecté par le VIH est très supérieur au risque chez un sujet non infecté. Les patients infectés par le VIH et par M. tuberculosis ont un risque de développer la tuberculose-maladie de 5 à 10 % par année, alors que le risque d’un sujet non infecté par le VIH et par M. tuberculosis n’est que de 5 à 10 % pour toute sa vie. Chez les sujets immunocompétents, les indications de la prophylaxie de la tuberculose reposent sur l’IDR témoignant d’une infection tuberculeuse. L’IDR est généralement faite après une notion de contact avec un sujet présentant une tuberculose contagieuse (bacillifère). La figure 1 présente la conduite à tenir en fonction de l’IDR, d’après la conférence d’experts sur la tuberculose en France [25]. L’IDR est réalisée avec 10 U de tuberculine, et la lecture se fait en mesurant le diamètre de l’induration 72 heures plus tard. Il est proposé également de faire, pour les moins de 5 ans, les sujets immunodéprimés et les sujets âgés, une radiographie pulmonaire d’emblée. Une chimioprophylaxie peut être prescrite pour les enfants de moins de 15 ans en cas de notion de contact étroit, même en cas d’IDR négative ou positive faible, et ce jusqu’à la deuxième consultation, 2 mois plus tard. Dans les autres cas, si l’IDR est positive (supérieure à 10 mm), il faut, en fonction de la radiographie amm
  • 67. Première visite IDR Inférieure à 10 mm Supérieure à 10 mm Radiographie pulmonaire Normale Si clinique normale, discuter prophylaxie pour les contacts étroits des moins de 15 ans IDR Chez les sujets infectés par le VIH présentant une IDR positive (supérieure à 5 mm), l’isoniazide administrée pendant 12 mois diminue la fréquence de la tuberculose-maladie. L’association rifampicine/pyrazinamide pendant 2 mois serait équivalente aux 6 mois d’isoniazide. Ce schéma court peut aussi être proposé aux sujets non infectés par le VIH. La possibilité de souches résistantes aux antituberculeux classiques, notamment en milieu de soins, pose le problème du choix de la molécule à employer en prophylaxie primaire, tant chez les patients que chez le personnel soignant en contact avec des sujets présentant des tuberculoses-maladie avec des souches résistantes. Anormale ANTIBIOPROPHYLAXIE DE L’ENDOCARDITE INFECTIEUSE [7] Bilan complet Discuter chimioprophilaxie Discuter traitement curatif Deuxième visite 2 mois plus tard Inférieure à 10 mm ou augmentée de au moins 10 mm Induration augmentée de plus de 10 mm Radiographie pulmonaire Stop Normale Anormale Discuter chimioprophylaxie Bilan complet Discuter traitement curatif 1 Conduite à tenir devant une notion de contact avec un patient tuberculeux. IDR : intradermoréaction. pulmonaire, éliminer la possibilité d’une tuberculose maladie, justifiant alors un traitement curatif. Si la radiographie est normale, les notions de contact étroit ou non, de vaccination préalable par le BCG et d’une IDR antérieure doivent être pris en compte. Si le BCG est ancien (plus de 10 ans) ou si le sujet n’a pas été vacciné, et si une IDR antérieure était négative ou inférieure à 5 mm, l’indication d’une chimioprophylaxie semble certaine. Si le sujet n’est pas vacciné par le BCG et si la taille de l’induration a augmenté de 10 mm par rapport à une ancienne IDR, l’indication est également claire. Pour les autres cas, l’indication doit être pesée en fonction de la notion de terrain et de l’importance du contact. Une deuxième IDR, 2 mois après la première, doit être faite aux sujets ayant eu une première IDR inférieure à 10 mm. Si l’induration reste toujours inférieure à 10 mm ou si elle augmente de moins de 10 mm entre les deux IDR, il n’y a probablement aucune indication à la chimioprophylaxie, et si une chimioprophylaxie a été débutée 2 mois auparavant, elle peut être arrêtée. En revanche, s’il existe un virage tuberculinique, de négatif à plus de 10 mm, ou si l’induration augmente de plus de 10 mm, il faut rediscuter, en fonction de la clinique et de la radiographie pulmonaire, soit un traitement curatif si le diagnostic de tuberculose maladie est porté, soit une chimioprophylaxie. Chez les sujets immunocompétents, 6 mois d’isoniazide permettent une diminution du nombre de cas de tuberculose-maladie de 50 à 65 % après 6 mois de traitement prophylactique, et de 75 % après 12 mois [17]. La dose habituellement proposée est de 5 mg/kg/j ou de 15 mg/kg deux fois par semaine pendant 6 mois. Le problème principal des traitements prophylactiques prolongés est la mauvaise observance du traitement, avec plus de 50 % d’abandon. L’association isoniazide-rifampicine pendant 3 mois s’est avérée aussi efficace que l’isoniazide en monothérapie pendant 6 mois [21]. Les indications reposent sur une double évaluation du risque de greffe endocarditique. La première considération est celle de l’existence d’une cardiopathie valvulaire pouvant permettre la greffe : c’est la notion de cardiopathie à risque. La deuxième est celle des gestes médicaux pouvant être à l’origine de bactériémies transitoires. En France, environ 1 300 cas d’endocardite infectieuse sont recensés chaque année, avec une mortalité de l’ordre de 20 %. Le principal moyen de prévention reste encore l’hygiène buccodentaire. La majorité des greffes endocarditiques sont secondaires à des bactériémies d’origine dentaire. Chez les patients à risque d’endocardite infectieuse, des soins dentaires adaptés doivent être entrepris. Le détartrage doit être encouragé, et devant toute pulpite, parodontite ou tout traumatisme dentaire, il faut procéder à l’extraction. Si le patient présente une cardiopathie à haut risque d’endocardite, ou si un remplacement valvulaire doit avoir lieu, seules sont conservées les dents pulpées ou présentant un traitement endodontique parfait. L’extraction doit avoir lieu de préférence 15 jours avant le remplacement valvulaire, sous antibioprophylaxie. L’importance des soins dentaires semble sousestimée en France. Le tableau III résume les principales cardiopathies à risque d’endocardite infectieuse. Les cardiopathies à haut risque sont les prothèses valvulaires, les cardiopathies congénitales cyanogènes et les antécédents d’endocardite infectieuse. Les autres cardiopathies à risque sont les valvulopathies, notamment l’insuffisance aortique, l’insuffisance mitrale, le rétrécissement aortique, le prolapsus de la valve mitrale avec insuffisance mitrale ou épaississement valvulaire, les cardiopathies congénitales non cyanogènes (sauf la communication interauriculaire, les cardiomyopathies obstructives, la bicuspidie aortique). Tout patient présentant une cardiopathie à risque d’endocardite infectieuse doit obligatoirement recevoir une prophylaxie antibiotique lors des gestes l’exposant à une bactériémie [15] . Le tableau IV résume les principaux gestes nécessitant une antibioprophylaxie et le schéma antibiobitique à proposer [7]. ANTIBIOPROPHYLAXIE DU RHUMATISME ARTICULAIRE AIGU Le rhumatisme articulaire aigu reste de nos jours un problème de santé dans de nombreux pays sous-développés, et après un déclin important du nombre de cas, une petite augmentation avait été notée dans les années 1980 aux États-Unis [1]. Les conséquences à long terme, tant en termes de mortalité que de limitations sévères dans les conditions de vie, et le taux élevé de rechutes dans les 5 ans suivant l’épisode initial (plus de 20 %), justifient une antibioprophylaxie. Une enquête rétrospective portant sur les années 1995, 1996 et 1997 a été réalisée en France. Trente-deux cas de première poussée ont été rapportés pendant ces 3 années, soit une incidence annuelle de 0,15/100 000 en 1997. Une angine a été retrouvée dans 62,5 % des cas. Le traitement systématique des angines aiguës par les antibiotiques n’apparaît plus justifié. Il paraît en revanche raisonnable de proposer une antibiothérapie en cas de test de diagnostic rapide positif (TDR) qui permet, avec une bonne sensibilité et une bonne spécificité, de dépister les angines streptococciques [20].
  • 68. Tableau III. – Cardiopathies à risque d’endocardite infectieuse. Cardiopathies à risque Fréquence (%) Observations 50 % (chez les plus de 60 ans) Surtout : calcification des feuillets valvulaires ou de l’anneau aortique, lésions postinfarctus Prolapsus mitral 10-30 % Le risque d’endocardite est plus élevé si présence d’un souffle systolique et/ou d’un épaississement valvulaire à échocardiographie Cardiopathies rhumatismales 10-25 % Cardiopathies congénitales 5-20 % Surtout bicuspidie aortique, CIV, cardiopathies cyanogènes 10-35 % Probablement le risque le plus élevé de greffe endocarditique. Mortalité la plus élevée également Lésions cardiaques dégénératives Cardiomyopathies obstructives Valves prothétiques (mécaniques et bioprothèses) Sondes intracardiaques Rarement en cause CIV : communication intraventriculaire. Tableau IV. – Prophylaxie de l’endocardite infectieuse. Gestes Type d’intervention Antibioprophylaxie Buccodentaires Détartrage et soins parodontaux superficiels, extractions, toute intervention endodontale (prothèses sur dents dépulpées, implants et chirurgie parodontale sont déconseillés si haut risque d’endocardite) En externe (faible risque) : amoxicilline 3 g per os dans l’heure avant le geste ou si allergie aux bêtalactamines ; clindamycine 600 mg ou pristinamycine 1 g per os (en pédiatrie : amoxycilline 75 mg/kg, clindamycine 15 mg/kg, pristinamycine 25 mg/kg) En milieu hospitalier (ou haut risque) : amoxicilline 2 g IV sur 30 minutes dans l’heure avant l’intervention et 1 g per os 6 heures après ou si allergie aux bêtalactamines : vancomycine 1 g IV en perfusion 1 heure ou teicoplanine 400 mg IV directe. Pas de deuxième dose (en pédiatrie : amoxicilline 50 mg/kg avant et 25 mg/kg plus tard ; vancomycine 20 mg/kg [maximum 1 g]) ORL anesthésie Amygdalectomies, adénoïdectomies, intubation oro- ou nasotrachéale amoxicilline 2 g IV sur 30 minutes dans l’heure avant l’intervention et 1 g per os 6 heures après ou si allergie aux bêtalactamines : vancomycine 1 g IV en perfusion 1 heure ou teicoplanine 400 mg IV directe. Pas de deuxième dose (en pédiatrie : amoxicilline 50 mg/kg avant et 25 mg/kg plus tard ; vancomycine 20 mg/kg [maximum 1 g]) Chirurgie ou interventions digestives - dilatations œsophagiennes - traitements œsophage au laser - sclérose des varices œsophagiennes - colonoscopies - rectosigmoïdoscopies en cas de lésion cancéreuse - interventions digestives potentiellement infectées Si haut risques : - colonoscopies - rectosigmoïdoscopies - cholangiorétrogrades amoxicilline 2 g en perfusion de 30 minutes, plus gentamicine 1,5 mg/kg en perfusion de 30 minutes ou IM, et 6 heures plus tard amoxicilline 1 g per os si allergie bêtalactamines : vancomycine 1 g IV en perfusion de 1 heure ou teicoplanine 400 mg IV directe, plus gentamicine 1,5 mg/kg en perfusion de 30 minutes ou IM Pas de deuxième dose (en pédiatrie : amoxicilline 50 mg/kg avant et 25 mg/kg per os 6 heures plus tard ; gentamicine 2 mg/kg [maximum 80 mg] ; vancomycine 20 mg/kg [maximum 1 g] Chirurgie ou interventions urogénitales - manœuvres instrumentales - urétéropyélocalicielles - interventions et biopsies sur la prostate et les voies urinaires Si haut risque : lithotripsies amoxicilline 2 g en perfusion de 30 minutes, plus gentamicine 1,5 mg/kg en perfusion de 30 minutes ou IM et 6 heures plus tard amoxicilline 1 g per os Si allergie aux bêtalactamines : vancomycine 1 g IV en perfusion de 1 heure ou teicoplanine 400 mg IV directe, plus gentamicine 1,5 mg/kg en perfusion de 30 minutes ou IM Pas de deuxième dose (en pédiatrie : amoxicilline 50 mg/kg avant et 25 mg/kg per os 6 heures plus tard ; gentamicine 2 mg/kg [maximum 80 mg] ; vancomycine 20 mg/kg [maximum 1 g]) ORL : oto-rhino-laryngologie ; IV : intraveineux ; IM : intramusculaire. En prophylaxie secondaire, la prescription de pénicilline G benzathine, 1,2 millions d’U par voie intramusculaire toutes les 4 semaines, est préférable aux pénicillines orales proposées parfois, moins efficaces. Cette prophylaxie secondaire doit être poursuivie tout au long de la vie scolaire de l’enfant et jusqu’à l’âge de 25 ans. Si le premier épisode se présente à l’âge adulte, l’antibioprophylaxie doit être poursuivie jusqu’à l’âge de 30 ans, mais en tout cas, jamais pendant moins de 5 ans. Pour les sujets allergiques à la pénicilline, le choix doit se porter sur l’érythromycine, 250 mg deux fois par jour, ou sur un dérivé. ANTIBIOPROPHYLAXIE DES INFECTIONS À « NEISSERIA MENINGITIDIS » La vaccination est un moyen efficace de prévention dans les milieux à haut risque, comme les sites concentrant des sujets jeunes (par exemple : casernes, prisons). Cependant, en France, plus de 70 % des cas sont liés au sérogroupe B, vis-à-vis duquel la vaccination est inefficace (les vaccins disponibles sont composés de polysaccarides des sérogroupes A et C). Les infections au sérogroupe C sont grevées d’une plus lourde mortalité, et le sérogroupe C est plus transmissible que les autres sérogroupes. L’antibioprophylaxie antiméningococcique concerne les sujets contacts et les cas index. L’antibioprophylaxie des sujets contacts d’un cas de méningite à méningocoque vise à éradiquer le portage de N. meningitidis chez les sujets contacts, qui peut atteindre des pourcentages élevés lors des situations épidemiques. Cependant, la fréquence de cas secondaires à partir d’un cas index reste extrêmement faible, inférieure à 1 %. La chimioprophylaxie doit être réservée aux personnes ayant eu un contact étroit avec le cas dans les 8 jours après le diagnostic. La rifampicine est la molécule actuellement recommandée, à la dose de 600 mg deux par jour pour les adultes, ou 20 mg/kg/j en deux prises pour les enfants de plus de 1 mois, ou 10 mg/kg/j en deux prises pour les nouveau-nés, pendant 48 heures.
  • 69. En cas de contre-indications (grossesse, maladie hépatique sévère, porphyrie, hypersensibilité à la rifampicine) : spiramycine 3 MU, matin et soir, pendant 5 jours. La vaccination peut être proposée en complément de l’antibioprohylaxie des sujets contacts en cas d’infection par les sérogroupes A ou C. Les patients traités par des bêtalactamines pour une infection à méningocoque gardent en fin de traitement un portage nasopharyngé de N. meningitis. Avant la sortie de l’hôpital, le patient doit recevoir 2 jours de rifampicine aux doses proposées ci-dessus. La résistance de N. meningitis à la rifampicine a été signalée et doit être prise en compte. Les fluoroquinolones (ciprofloxacine) pourraient être une alternative. ANTIBIOPROPHYLAXIE DE LA DIPHTÉRIE Dans les pays développés, la séroprévalence des adultes est faible, compte tenu de l’ancienneté de la vaccination. Il faut donc considérer les adultes comme des sujets à risque d’acquisition de souches toxigènes et non toxigènes de Corynebacterium diphteriae [27]. Les indications de l’antibioprophylaxie de la diphtérie sont simples. Tout sujet ayant été en contact avec un patient présentant une infection à C. diphteriae doit recevoir une vaccination et une antibioprophylaxie si sa vaccination remonte à plus de 5 ans. La recherche de C. diphteriae doit être faite systématiquement chez tous les sujets contacts (prélèvement pharyngé) et tous les porteurs doivent recevoir une antibioprophylaxie, quel que soit leur statut vaccinal. Plusieurs molécules ont une activité anti-Corynebacterium diphtheriae. En prophylaxie, les antibiotiques habituellement proposés sont l’amoxicilline et l’érythromycine, aux doses curatives (100-150 mg/kg/j et 40-50 mg/kg/j respectivement), et ce pendant 7 à 14 jours. Cependant, la résistance à cette dernière molécule a été signalée ; les sujets contacts non vaccinés doivent recevoir 5 000 UI de sérum antidiphtérique en urgence, tandis qu’une première injection d’anatoxine est effectuée. Par la suite, la vaccination est poursuivie selon les modalités habituelles. La résistance de P. falciparum à la chloroquine et aux autres antipaludéens divise les zones impaludées en trois [8]. – Zone 1 (pas de chloroquinorésistance). Elle comporte, en Afrique : Algérie, Cap-Vert, Maroc (essentiellement Plasmodium vivax. Le risque de transmission est tellement faible que l’absence de prophylaxie est légitime), Égypte, Île Maurice ; en Amérique : nord de l’Argentine, Belize, sud de la Bolivie, Costa-Rica, Guatemala, Haïti, Honduras, Mexique (région du Chiapas), Nicaragua, est du Paraguay, zones côtières et andines du Pérou, République dominicaine, El Salvador, Panama, Venezuela ; en Asie : Arménie, Azerbaïdjan, Tadjikistan, Corée du Sud, sud de la Thaïlande, nordest de la Chine ; au Moyen-Orient : Libye, Iran (sauf le sud-est), Syrie, Irak, partie asiatique de la Turquie. Dans les pays de la zone 1, il faut proposer la Nivaquinet, 100 mg/j à débuter la veille du départ et à poursuivre 4 semaines après avoir quitter la zone à transmission de paludisme. – Zone 2 (existence de chloroquinorésistance). Elle inclut, en Afrique : Afrique du Sud (Natal et Transvaal), Burkina Fasso, Côted’Ivoire, Gambie, Ghana, Guinée, Guinée-Bissau, Liberia, Madagascar, Mali, Mauritanie, Namibie, Niger, Sénégal, Sierra Leone, Somalie, Tchad ; en Asie : Afghanistan, Bhoutan, Inde, Indonésie, Malaisie, Népal, Pakistan, Philippines, Sri Lanka ; au Moyen-Orient : ouest de l’Arabie Saoudite, Émirats Arabes Unis, sud-est de l’Iran, Oman, Yémen ; en Amérique : Colombie sauf Amazonie, Équateur. Dans les pays de la zone 2, le schéma proposé est la Nivaquinet 100 mg plus Proguanilt 200 mg (soit Paludrinet deux comprimés) en une seule prise journalière au cours d’un repas. Elle doit être débutée la veille du départ et poursuivie 4 semaines après le retour. L’association existe maintenant sous la forme de Savarinet. CHIMIOPROPHYLAXIE DU PALUDISME – Zone 3 (fréquence importante de chloroquinorésistance et risque de multirésistance). Elle comporte en Afrique en 1999 pratiquement l’ensemble de l’Afrique subsaharienne, avec les pays suivants: Angola, Bénin, Bostwana, Burundi, Cameroun, Comores, Congo, Djibouti, Érythrée, Éthiopie, Gabon, Guinée équatoriale, Guyana, Kenya, Malawi, Mayotte, Mozambique, Nigeria, São Tomé et Príncipe, Ouganda, République centrafricaine, Rwanda, Soudan, Swazilland, Tanzanie, Togo, Zaïre, Zambie, Zimbabwe ; en Amérique : nord de la Bolivie, Amazonie brésilienne et péruvienne avec les vallées du versant oriental de la cordillère des Andes du Pérou, de l’Équateur et de la Colombie, Venezuela, Guyana, Guyane française, Surinam, sud du Panama ; en Asie : Bangladesh, Cambodge, Chine (Yunnan et Hainan), Laos, Myanmar, Thaïlande (zones frontalières), Viêt Nam ; en Océanie : îles Salomon, Indonésie (Irian Jaya), Papouasie-Nouvelle-Guinée, Vanuatu. La chimioprophylaxie à proposer en zone 3 est le Lariamt (méfloquine), un comprimé par semaine à commencer 10 jours avant le départ afin de tester la tolérance au médicament, et à poursuivre 3 semaines après le retour. Pour la Thaïlande (régions frontalières avec le Myanmar et le Cambodge) et l’Amazonie, la prescription de doxycycline, 100 mg/j, débutée la veille du départ et à poursuivre 4 semaines après le retour, peut remplacer la méfloquine. Elle peut aussi être envisagée en cas d’intolérance ou de contre-indication à la méfloquine [8]. Plus de 4 000 cas de paludisme d’importation à Plasmodium falciparum sont dénombrés chaque année en France métropolitaine. Vingt décès surviennent en moyenne chaque année. Au moins deux tiers des malades atteints de paludisme sont hospitalisés pendant une durée moyenne de 4 jours. Le développement de la résistance de P. falciparum aux divers antipaludéens utilisés en prophylaxie et l’élargissement des zones géographiques dans le monde où cette résistance a été signalée obligent à des modifications régulières des conseils de prophylaxie antipaludéenne [5]. La prévention du paludisme repose sur l’indispensable prescription d’une chimioprophylaxie adaptée, mais aussi sur la prévention des piqûres par les moustiques par le port de vêtements appropriés, l’emploi d’insecticides et la diminution du risque par limitation des expositions aux heures de piqûres (entre le lever et le coucher du soleil). En fonction des CD 4 circulants, la prophylaxie primaire des infections opportunistes doit être proposée aux sujets infectés par le VIH, quel que soit par ailleurs leur stade de la maladie (sida ou non), et la prophylaxie secondaire ou traitement d’entretien à tous ceux ayant présenté une infection opportuniste. La prophylaxie primaire de la pneumocystose pulmonaire doit être débutée si les CD4 sont inférieurs à 200/mm3 (ou inférieurs à 20 %). Le cotrimoxazole (Bactrimt adulte, un comprimé par jour) semble le meilleur choix en termes d’efficacité et de coût. Le deuxième choix est la dapsone (Disulonet) 50 mg/j, pratiquement aussi efficace que le cotrimoxazole. L’allergie croisée cotrimoxazole-dapsone est de l’ordre de 35 %. Le troisième choix est les aérosols de pentacarinate, PROPHYLAXIE DE LA GRIPPE La vaccination, malgré les difficultés liées aux variations antigéniques des souches épidémiques, permet de limiter le risque d’infections autolimitées chez les personnes jeunes ou économiquement actives, diminuant ainsi l’absentéisme professionnel, et de protéger efficacement les populations à risque de développer des formes graves. Les inhibiteurs de la neuraminidase ont été montrés aussi efficaces que le vaccin dans la prophylaxie antigrippale et ne semblent pas gênés par les modifications du virus circulant. En France, le Relenza (zanamivir) a obtenu l’autorisation de la mise sur le marché (AMM) en 2000 uniquement pour l’indication du traitement de la grippe A et B chez l’adulte et l’adolescent. Cependant, l’efficacité en prophylaxie de ces dérivés les rend intéressant dans la prévention après exposition des sujets à haut risque non vaccinés ou chez lesquels l’efficacité du vaccin est discutable. PROPHYLAXIE CHEZ LES SUJETS INFECTÉS PAR LE VIH
  • 70. 300 mg/mois avec un système de nébulisation type « Respigard ». Ils sont probablement moins efficaces, et surtout plus onéreux. La prophylaxie primaire de la toxoplasmose cérébrale est débutée simultanément avec celle de la pneumocystose pulmonaire, compte tenu de l’activité antitoxoplasma du cotrimoxazole et de la dapsone. Les schémas proposés sont donc les mêmes, et leur efficacité a été bien établie. La pyriméthamine 50 mg/semaine est habituellement associée à la dapsone. En prophylaxie secondaire, l’importance et la fréquence des effets indésirables aux molécules habituellement employées (adiazine et clindamycine) obligent souvent soit à des monothérapies par pyriméthamine 25-50 mg/j, soit à l’emploi de nouvelles molécules, notamment la clarithromycine. La Disulonet peut également être proposée, en association à la pyriméthamine. La prophylaxie de la tuberculose chez les sujets infectés par le VIH a déjà été discutée. Les prophylaxies des infections à cytomégalovirus (CMV) et à mycobactéries atypiques ne sont pratiquement plus discutées actuellement, depuis l’amélioration du statut immunitaire des patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral. PROPHYLAXIE CHEZ LES SUJETS GREFFÉS Les greffés de moelle ou d’organes solides sont soumis à un régime antirejet qui comprend en général des corticoïdes, de l’Imurelt et de la ciclosporine, avec parfois l’emploi d’anticorps monoclonaux fortement inducteurs d’une immunodépression cellulaire. Par conséquent, un nombre important d’infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires peut compliquer l’évolution des patients. Leur survenue dépend étroitement du degré et du type d’immunodépression, et leur pronostic est fortement lié à la durée et à l’intensité de immunodépression. À leur tour, elles obligent parfois à une diminution de l’immunosupression antirejet, avec un risque de perte du greffon. En tout cas, elles influencent sévèrement le pronostic vital des patients. Des prophylaxies actuellement proposées, la prophylaxie des infections à CMV par aciclovir, ganciclovir, et/ou Ig anti-CMV, est la mieux documentée, tant chez les greffés de moelle que chez les transplantés d’organes (cœur, poumon, foie). Chez les sujets ayant reçu des allogreffes, le cotrimoxazole permet une diminution du risque de pneumocystose pulmonaire. ANTIBIOPROPHYLAXIE EN CHIRURGIE Les indications de la prophylaxie peropératoire, ainsi que ses modalités, ont été précisées dans une conférence de consensus [8]. Les indications de celle-ci sont complémentaires de celles de la prévention de l’endocardite infectieuse chez les sujets à risque. Il est indispensable de respecter les schémas proposés et leur indication, et les écarts à la règle doivent rester l’exception. Les recommandations pour l’antibioprophylaxie chez l’adulte en milieu chirurgical sont résumées dans le tableau V. PROPHYLAXIE POSTEXPOSITION AU VIH Le risque de transmission du VIH après accident d’exposition au sang ou contact sexuel peut être réduit par l’administration d’un traitement antirétroviral immédiat. L’efficacité de la zidovudine (Retrovirt) après exposition des soignants par piqûre avec une aiguille souillée a été démontrée par une étude cas-témoin en 1995. Il existe actuellement un dispositif de prise en charge des expositions possibles au VIH dans tous les établissements de soins possédant un service d’urgence en France. Ce dispositif a été prévu par une circulaire du 9 avril 1998 qui demande à chaque hôpital d’organiser la prise en charge en urgence des personnes exposées grâce à l’aide d’un système de médecins référents. Les situations qui doivent faire envisager le traitement prophylactique sont : – les exposition percutanées au sang : piqûres, projections sur peau lésée ou sur muqueuses ; – les expositions sexuelles non protégées avec une personne infectée par le VIH ; – les expositions après échange de matériel d’injection. En cas de situation d’exposition possible, il faut tenter de disposer de la sérologie du patient ou de la personne source, avec son accord. Le traitement prophylactique comporte deux ou trois molécules antirétrovirales choisies, si possible, en fonction de la situation du patient source. La durée du traitement est de 4 semaines. Le début doit être le plus rapide possible et dans les 48 heures au plus tard après l’exposition. AUTRES Certaines indications d’antibiotiques sont proches d’une antibioprophylaxie. C’est le cas de la décontamination digestive sélective en réanimation ou chez les sujets neutropéniques. D’autres sont à mi-chemin entre une antibiothérapie curative et une prophylaxie. C’est le cas des antibiothérapies de courte durée proposées aux traumatisés graves et qui permettent une nette diminution du nombre de complications infectieuses, ou l’antibioprophylaxie prescrite après morsure de chien ou de chat pour éviter le développement des pasteurelloses et des infections à Dysgonic fermentans bacteria (actuellement Moraxella).
  • 71. Tableau V. – Recommandations pour l’antibioprophylaxie en milieu chirurgical. Acte chirurgical Produit Posologie Durée Coût (F) 1999 Orthopédie-Traumatologie Prothèse articulaire céfazoline 2 g préopératoire (réinjection de 1 g si durée > 4 h) puis 1 g/8 h 48 h (ou limitée à la période opératoire) 106 céfamandole 1,5 g préopératoire (réinjection de 0,75 g si durée > 2 h) puis 0,75 g/6 h 48 h (ou limitée à la période opératoire) 171 céfuroxime 1,5 g préopératoire (réinjection de 0,75 g si durée > 2 h) puis 0,75 g/6 h 48 h (ou limitée à la période opératoire) 233 Allergie : vancomycine (1) 15 mg/kg préopératoire puis 10 mg/kg/8 h Chirurgie orthopédique avec mise en place de matériel, greffe osseuse, ligamentoplastie, fracture fermée céfazoline 2 g préopératoire Allergie : vancomycine (1) 15 mg/kg préopératoire Chirurgie orthopédique autre et arthroscopie diagnostique pas d’ABP Chirurgie du rachis Voir neurochirurgie Fracture ouverte (grades I et II de Gustilo et Anderson) céfazoline Même type de fracture avec plaie souillée 936 31 à 46 Dose unique 234 2 g préopératoire (réinjection de 1 g à la 4è heure) puis 1 g/8 h 48 h 106 Péni A + IB (2) + gentamicine 2 g préopératoire (réinjection de 1 g si durée > 2 h puis 2 g/8 h) 2 à 3 mg/kg/24 h 48 h 278 Allergie : clindamycine + gentamicine 600 mg (réinjection de 600 mg si durée > 4 h) puis 600 mg/6 h 2 à 3 mg/kg/24 h 48 h 440 Péni A + IB (2) 2 g préopératoire Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 2 h) 31 à 47 Allergie : clindamycine + gentamicine Polytraumatisme avec choc hémorragique 48 h (ou limitée à la période opératoire) Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 4 h) 600 mg 3 mg/kg Dose unique 76 Dose unique (répétée 1 fois si durée > 2 h) 21 à 32 15 à 22 Dose unique 234 Dose unique (répétée 1 fois à la dose de 1 g si durée > 4 h) 31 à 46 Dose unique 234 Dose unique (répétée 1 fois à la dose de 1 g si durée > 4 h) 31 à 46 48 h Neurochirurgie Dérivation interne du LCR Oxacilline ou cloxacilline 2 g préopératoire Allergie : vancomycine (1) 15 mg/kg préopératoire Dérivation externe du LCR pas d’ABP Craniotomie céfazoline 2 g préopératoire Allergie : vancomycine (1) 15 mg/kg préopératoire céfazoline 2 g préopératoire Neurochirurgie par voies transsphénoïdale et translabyrinthique Allergie : vancomycine 15 mg/kg préopératoire Chirurgie du rachis - sans mise en place de matériel - avec mise en place de matériel Pas d’ABP céfazoline 2 g préopératoire Allergie : vancomycine(1) 15 mg/kg préopératoire Plaies craniocérébrales Péni A + IB (2) 2 g préopératoire puis 1 g/6 h 15 mg/kg/12 h Allergie : vancomycine Fracture base du crâne avec rhinorrhée fluoroquinolone per os 234 31 à 46 Dose unique 234 48 h 154 48 h 1 405 Pas d’ABP Implant oculaire de seconde intention et cataracte chez le diabétique (1) Dose unique Dose unique (répétée 1 fois à la dose de 1 g si durée > 4 h) Chirurgie ophtalmologique Autres types de chirurgie réglée Pas d’ABP Plaies oculaires Fluoroquinolone + fosfomycine Dose unique 24 h
  • 72. Tableau V. – (Suite) Recommandations pour l’antibioprophylaxie en milieu chirurgical. Acte chirurgical Produit Posologie Durée Coût (F) 1999 Chirurgie cardiothoracique et vasculaire céfazoline 2 g préopératoire Une réinjection de 1 g à la 4e h 31 à 46 céfamandole ou céfuroxime 1,5 g préopératoire Une réinjection de 0,75 g toutes les 2 h en peropératoire 48 à 73 73 à 110 Allergie : vancomycine (1) 15 mg/kg préopératoire Dose unique 234 Chirurgie de l’aorte, chirurgie vasculaire des membres inférieurs et des gros vaisseaux et chirurgie carotidienne avec angioplastie prothétique cf supra : chirurgie cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque Mise en place d’un stimulateur cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque Dose unique Chirurgie veineuse Pas d’ABP Amputation de membre Péni A + IB (2) 2 g préopératoire puis 1 g/6h 48 h 154 Allergie : clindamycine + gentamicine 600 mg/6 h 2 à 3 mg/kg/24 h 48 h 440 Exérèse pulmonaire (y compris chirurgie vidéoassistée) cf supra : chirurgie cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque Chirurgie du médiastin cf supra : chirurgie cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque Médiastinoscopie Pas d’ABP Plaie du thorax opérée cf supra : chirurgie cardiaque cf supra : chirurgie cardiaque 48 h Drainage thoracique Pas d’ABP Chirurgie cardiaque Chirurgie digestive Chirurgie digestive sans ouverture du tube digestif(3) Chirurgie gastroduodénale (y compris gastrostomie endoscopique) Chirurgie biliaire Chirurgie pancréatique sans anastomose digestive Chirurgie hépatique Chirurgie œsophagienne (sans plastie colique) céfazoline 2 g préopératoire Allergie : clindamycine + gentamicine 600 mg 2 à 3 mg/kg Hernie simple céfazoline 31 à 46 Dose unique (réinjection de 600 mg si durée > 4 h pour la clindamycine) 71 à 120 Pas d’ABP Hernie ou éventration avec mise en place d’une plaque prothétique Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 4 h) 2 g préopératoire Allergie : clindamycine + gentamicine Chirurgie colorectale, appendiculaire (4) et de l’intestin grêle (y compris anastomose biliodigestive et plastie colique) 600 mg 2 à 3 mg/kg céfotétan 2 g préopératoire Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 4 h) 21 à 32 Dose unique (réinjection de 600 mg si durée > 4 h pour la clindamycine) 71 à 120 Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 3 h) 135 à 170 céfoxitine 2 g préopératoire Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 2 h) 43 à 64 Péni A + IB (5) 2 g préopératoire Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 2 h) 31 à 46 Allergie : imidazolé + gentamicine 1 g préopératoire 2 à 3 mg/kg pour la gentamicine Dose unique 88 Chirurgie proctologique Imidazolé 0,5 g préopératoire Dose unique 13 Plaie de l’abdomen cf supra : chirurgie colorectale cf supra : chirurgie colorectale 48 h
  • 73. Tableau V. – (Suite) Recommandations pour l’antibioprophylaxie en milieu chirurgical. Acte chirurgical Produit Posologie Durée Coût (F) 1999 Dose unique (si durée > 2 h réinjecter 0,75 g) 73 à 109 48 à 72 Dose unique 27 32 Chirurgie urologique Résection endoscopique de la prostate et des tumeurs endovésicales céfuroxime ou céfamandole 1,5 g préopératoire Allergie : gentamicine ou nétilmicine 2 à 3 mg/kg préopératoire pour la gentamicine ou 200 mg préopératoire pour la nétilmicine Néphrectomie et prostatectomie radicale Pas d’ABP Biopsie transrectale de la prostate Fluoroquinolone per os (+ lavement rectal) Traitement endoscopique des lithiases rénales et urétérales cf supra : résection endoscopique de la prostate Litotripsie Pas d’ABP Cystectomie cf chirurgie abdominale, protocole de la chirurgie colorectale Prothèse pénienne Sphincter artificiel céfazoline 2 g préopératoire Dose unique 31 Allergie : vancomycine 15 mg/kg préopératoire Dose unique 234 Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 4 h) 31 à 46 Dose unique (1 h avant la biopsie) Chirurgie scrotale Pas d’ABP Urétrotomie, cystoscopie, fibroscopie urétrale cf supra : résection endoscopique de la prostate Pas d’ABP Incontinence urinaire cf supra : résection endoscopique de la prostate Prévention de l’endocardite chez les sujets à risque Chirurgie gynécologique et obstétricale Hystérectomie et interventions par voie vaginale Hystérectomie par voie abdominale et cœliochirurgie céfazoline 2 g préopératoire Allergie : clindamycine + gentamicine 600 mg + 2 à 3 mg/kg Dose unique 64 Césariennes céfazoline 2 g après clampage du cordon ombilical Dose unique 31 Dose unique 43 Allergie : clindamycine 600 g après clampage du cordon Interruption volontaire de grossesse (IVG) Doxycycline 200 mg per os Chirurgie mammaire : - tumeur du sein : Patey - pose de gaines vectrices pour curithérapie - reconstruction mammaire (prothèse ± lambeau du grand dorsal ou lambeau libre ou pédiculé du grand droit) - chirurgie plastique du sein céfazoline 2 g préopératoire Allergie : clinamycine + gentamicine 600 mg 2 à 3 mg/kg 1 h avant avant l’aspiration Dose unique (réinjection de 600 à mg à la 4e heure pour la clindamycine) 71 à 120 Dose unique (réinjection de 600 mg à la 4e heure pour la clindamycine) 71 à 120 Tumeur du sein - tumorectomie simple - gynécomastie Pas d’ABP Plastie aréolomamelonnaire Pas d’ABP Dispositif iintra-utérin Pas d’ABP Chirurgie rhinologique avec mise en place d’un greffon ou reprise chirurgicale céfazoline 2 g préopératoire Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 4 h) 31 à 46 Chirurgie cervicofaciale avec ouverture buccopharingée Péni A + IB (2) 2 g préopératoire Réinjection de 1 g toutes les 2 h en période peropératoire puis 1 g toutes les 6 h pendant 48 h 154 Allergie : clindamycine 600 mg préopératoire (réinjection de 600 mg si durée > 4 h) puis 600 mg/6 h 2 à 3 mg/kg/24 h en une dose quotidienne 48 h 434 Chirurgie ORL, stomatologique et cervicofaciale + gentamicine Chirurgie de l’étrier, de l’oreille moyenne Chirurgie alvéolaire Prévention de l’endocardite Chirurgie des glandes salivaires Pas d’ABP Cervicotomie Pas d’ABP Curage ganglionnaire Pas d’ABP Chirurgie vélopalatine Pas d’ABP Amygdalectomie Pas d’ABP Chirurgie nasosinusienne avec mêchage cf : chirurgie cervicofaciale 48 h Pas d’ABP cf : chirurgie cervicofaciale cf : chirurgie cervicofaciale
  • 74. Tableau V. – (Suite) Recommandations pour l’antibioprophylaxie en milieu chirurgical. Acte chirurgical Produit Posologie Durée Coût (F) 1999 Dose unique (réinjection de 1 g si durée supérieure à 4 h) 31 à 46 Dose unique (réinjection de 600 mg si durée supérieure à 4 h) 43 à 86 Dose unique (réinjection de 1 g si durée supérieure à 2 h) 31 à 47 Dose unique (réinjection de 600 mg si durée supérieure à 4 h) 43 à 86 Chirurgie plastique et reconstructive Chirurgie plastique et reconstructive : classe 1 d’Altemeier 2 g préopératoire Allergie : clindamycine 600 mg Péni A + IB(2) 2 g préopératoire Allergie : clindamycine Chirurgie plastique et reconstructive : classe 2 d’Altemeier céfazoline 600 mg Antibioprophylaxie pour les actes endoscopiques et la radiologie interventionnelle Actes nécessitant une antibioprophylaxie pour la prévention d’une infection du site d’intervention Endoscopie des voies biliaires avec obstacle Sclérose de varices œsophagiennes en période hémorragique Gastrostomie endoscopique céfazoline 2 g préopératoire Allergie : clindamycine + gentamicine Dose unique (réinjection de 1 g si durée > 4 h) 31 à 46 Dose unique 71 600 mg préopératoire 2 à 3 mg/kg Actes nécessitant une prévention de l’endocardite qui prime sur la prévention de l’infection du site d’intervention Endoscopie des voies biliaires avec obstacle Sclérose de varices œsophagiennes Dilatation œsophagienne Coloscopie Prévention de l’endocardite chez les sujets à risque (1) Indications de la vancomycine : allergie aux bêtalactamines ; colonisation respectée ou prouvée par du staphylocoque méticilline-résistant (réintervention chez un patient hospitalisé dans une unité avec une écologie à staphylocoque méticilline-résistant, antobiothérapie antérieure...). (2) Péni A + IB : aminopénicilline + inhibiteur de bêtalactamases. (3) La prophylaxie des infections tardives postsplénectomie n’entre pas dans le cadre de ces recommandations. (4) Appendice normal ou inflammatoire et absence d’abcès, de perforation, de gangrène... (5) Pénicilline A + inhibiteur de bêtalactamases. LCR : liquide céphalorachidien ; CEC : circulation extracorporelle ; IVG : interruption volontaire de grossesse ; ORL : oto-rhino-laryngologique ; ABP : antibiothérapie prophylaxique. Références [1] Albert DA, Harel L, Harrison T. The treatment of rheumatic carditis: a review and meta-analysis. Medicine 1995 ; 74 : 1-12 [2] Baron S, Begue P, Desenclos JC, Drucker J, Grimprel E, Guiso N et al. Évaluation épidémiologique, clinique et microbiologique de la coqueluche en France en19931994. BEH ; n° 9 : 199583-85 [3] BEA RENACOQ. Surveillance de la coqueluche à l’hôpital en 1997. [4] BEH. Calendrier vaccinal 2000. BEH 2000 ; n° 27 : 115-117 [5] BEH. 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Rhumatisme articulaire aigu. Résultats d’une enquête nationale (1995-1997). BEH ; n° 12 : 1999 ; 45-47 [21] Perronne C. La tuberculose : traitement de l’adulte contact. Éléments décisionnels et modalités thérapeutiques. Conférence d’experts « La Tuberculose en France » : comment arrêter l’épidémie actuelle ? Paris, Cahier des résumés, 15 décembre 1994 ; 16 : 1-5 [22] Pozzeto B. Grippe : épidémiologie, diagnostic, traitement, prévention. Rev Prat 1998 ; 48 : 107-112 [23] Rebiere I, Buisson Y, Drucker J. Recrudescence de la rubéole en France. Rev Prat Méd Gén 1995 ; 9 (n° 299) : 31-34 [24] Retel O, Carrat F, Chauvin P, Letrillard L, Dangoumeau L, Flahault A. Épidémiologie des maladies transmissibles en médecine générale. Bilan du réseau « sentinelles » en 1997. BEH 1997 ; 147-154 [25] Schwoebel V, Hubert B, Desenclos JC. Quel dépistage conduire auprès des personnes en contact avec un cas de tuberculose ? 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  • 75. Bêtalactamines M. Grappin, P. Chavanet, H. Portier Les bêtalactamines sont à juste titre les antibiotiques les plus prescrits en médecine générale. Leur spectre d’activité est variable en fonction de leur classe (pénicillines ou céphalosporines) et parfois en fonction des molécules dans chaque classe. Ainsi, les pénicillines G et V sont plutôt actives sur les cocci à Gram positif et les anaérobies, le spectre des aminopénicillines s’étend à quelques bacilles à Gram négatif. L’adjonction d’un inhibiteur de bêtalactamases permet une activité sur certaines bactéries produisant une telle enzyme. Les céphalosporines étendent encore le spectre d’activité vers les bacilles à Gram négatif en perdant un peu d’activité sur les cocci à Gram positif. Pour une même molécule, la posologie peut varier en fonction de l’indication soit du fait d’un niveau de sensibilité différent des bactéries ciblées soit du fait de la variabilité de la diffusion de l’antibiotique selon le site infectieux. Les grandes quantités de bêtalactamines consommées, particulièrement en France, ont provoqué l’émergence et la diffusion de résistances chez de nombreuses espèces bactériennes. C’est le cas aujourd’hui pour la plupart des bactéries communautaires. Ainsi, 45 % des pneumocoques ont une sensibilité diminuée aux pénicillines chez l’adulte et 65 % chez l’enfant, 40 % des Escherichia coli sont résistants à l’amoxicilline, 30 % à l’association amoxicilline-acide clavulanique et 40 % aux céphalosporines de première génération. Cette situation très préoccupante impose une utilisation plus appropriée des antibiotiques d’une part en limitant le nombre de prescriptions et d’autre part en prescrivant mieux en termes de choix de molécules, de rythme d’administration et de durée. Les recommandations de l’AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) pour les pathologies les plus fréquentes, régulièrement actualisées, constituent une aide majeure pour le praticien. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Bêtalactamines ; Pénicillines ; Céphalosporines ; Spectre d’activité ; Indications des bêtalactamines ■ Introduction Plan ¶ Introduction 1 ¶ Pénicillines Spectre d’activité et mécanismes de résistance Pharmacocinétique Pharmacodynamie 2 2 2 2 ¶ Céphalosporines Spectre d’activité Pharmacocinétique 2 2 3 ¶ Indications Infections ORL Infections respiratoires basses Infections urinaires Infections génitales et infections sexuellement transmissibles Infections de la peau et des tissus mous Arthrites aiguës Place des bêtalactamines en antibioprophylaxie 3 3 4 5 5 5 6 6 ¶ Effets secondaires, précautions d’emploi Effets secondaires communs à l’ensemble des bêtalactamines Effets secondaires spécifiques 6 6 7 Les bêtalactamines sont les antibiotiques les plus prescrits en médecine générale. Leur spectre d’activité et leur diffusion sont très variables. Ce sont souvent des molécules à spectre très large dont l’utilisation doit être réfléchie afin de respecter l’écologie bactérienne et d’éviter, ou tout au moins de limiter, la sélection de bactéries résistantes. Famille d’antibiotiques majeure, elle regroupe les pénicillines, les inhibiteurs de bêtalactamases (IBL), les carbapénèmes, les monobactames, les céphalosporines. Ces différents groupes se caractérisent par : • une structure de base commune : le noyau bêtalactame ; • un mode d’action commun : lyse bactérienne par inhibition de la synthèse du protéoglycane par fixation sur les protéines de liaison des pénicillines (PLP) au niveau de la membrane cytoplasmique ; • des mécanismes de résistance bactérienne secondaires à ce mode d’action : production d’enzymes d’inactivation appelées bêtalactamases, diminution de la perméabilité de la paroi bactérienne, modification des protéines de liaison des pénicillines, efflux. Seuls les antibiotiques disponibles en ville et leur utilisation pratique en médecine générale sont présentés dans cette synthèse.
  • 76. ¶ Tableau 1. Spectre d’activité des pénicillines. Pénicilline G et V Pénicilline M Pénicilline A Pénicilline A + IBL Cocci à Gram positif S. aureus > 95 % résistants 27 % de SARM > 95 % résistants Actif sur les SASM S. pyogenes (SBHA) Sensible - Sensible Sensible mais inutile S. pneumoniae 38 % de PSDP - 20 % de PSDP - Enterococcus faecalis - - Sensible Sensible mais inutile Enterococcus faecium - - 40 % intermédiaires ou résistants - N. meningitidis 20 à 30 % de sensibilité diminuée - 20 à 30 % de sensibilité diminuée - N. gonorrhoeae 80 % résistants - 20 à 30 % de sensibilité diminuée - E. coli - - 40 % résistants 30 % résistants Haemophilus influenzae - - 30 % résistants 16 % résistants Klebsiella pneumoniae - - 100 % résistants 20 % résistants Proteus mirabilis - - 30 à 40 % résistants 20 % intermédiaires ou résistants Salmonella - - 15 % résistants Cocci à Gram négatif Bacilles à Gram négatif Anaérobies Bacteroides fragilis - Clostridium perfringens Sensible Peptostreptococcus - Sensible - Sensible Sensible SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline ; SASM : Staphylococcus aureus sensible à la méticilline ; SBHA : streptocoque bêtahémolytique du groupe A ; PSDP : pneumocoque de sensibilité diminuée aux pénicillines. ■ Pénicillines Spectre d’activité et mécanismes de résistance (Tableau 1) Pénicillines G et V La diminution de sensibilité du pneumocoque n’est pas due à la production d’une pénicillinase, mais à une modification des protéines de liaison des pénicillines affectant l’ensemble des bêtalactamines à des degrés divers. Selon l’intensité des modifications, les souches sont soit de sensibilité intermédiaire, soit résistantes. Chez Neisseria gonorrhoeae (gonocoque), la résistance peut être due à une pénicillinase ou à une modification des protéines de liaison des pénicillines, affectant l’ensemble des bêtalactamines. Pénicillines M En pratique, leur spectre est limité aux seuls staphylocoques que l’on classe en deux grands groupes : les sensibles à ces molécules (SASM ou meti-S) et les résistants (SARM ou meti-R). Soulignons que les SARM sont résistants à toutes les bêtalactamines. Pénicillines A Seulement 1 % des souches de pneumocoque y sont résistantes. Les souches de sensibilité intermédiaire (25 %) sont sensibles in vivo aux posologies recommandées. Certains bacilles à Gram négatif ont acquis la capacité de résister par sécrétion de pénicillinase (E. coli dans 40 % des cas, Haemophilus influenzae dans 30 % des cas). Pénicillines A et inhibiteurs de bêtalactamases Il s’agit de l’association de l’amoxicilline ou de l’ampicilline à deux types d’IBL, respectivement l’acide clavulanique et le sulbactam. L’intérêt de ces associations est d’élargir le spectre des pénicillines A aux germes producteurs de pénicillinases. Il en résulte une augmentation du nombre de bacilles à Gram négatif sensibles et une restauration de sensibilité de certaines bactéries ayant acquis la capacité de production de pénicillinases (staphylocoques, H. influenzae, et E. coli). Mais, E. coli a acquis la capacité de résister aux IBL dans 20 à 30 % des cas par production de bêtalactamases hydrolysant l’IBL. De la même façon, H. influenzae a développé ces dernières années des résistances par un mécanisme non enzymatique (souches dénommées BLNAR), qui concerne environ 16 % des souches. Soulignons que l’utilisation d’un IBL dans le traitement des infections à pneumocoque de sensibilité diminuée aux pénicillines (PSDP) ne présente aucun intérêt puisque la résistance est due à une modification des protéines de liaison des pénicillines et non à la production de bêtalactamase. Pharmacocinétique Les principales propriétés pharmacocinétiques des pénicillines sont résumées dans le Tableau 2. Pharmacodynamie Les pénicillines sont des antibiotiques ayant un mode d’action de type temps-dépendant. Il faut donc, tant pour des raisons d’efficacité que de limitation des risques de sélection de bactéries résistantes, choisir des rythmes d’administration permettant d’obtenir, dans les foyers infectieux, des concentrations d’antibiotique supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie pendant au moins 40 % du temps séparant deux administrations. Les rythmes d’administration proposés, nuancés en fonction des indications tiennent compte de ces paramètres. ■ Céphalosporines Les cliniciens en distinguent trois classes, selon leurs propriétés antibactériennes : céphalosporines de 1ère (C1G), 2e (C2G) et 3e génération (C3G). Dans chaque classe, on retrouve des molécules à administrer soit par voie orale, soit par voie parentérale. Il n’existe pas d’équivalence en termes de pharmacocinétique et d’activité antibactérienne dans une même classe entre les formes orales et injectables. Ceci est notamment très marqué pour les C3G. Spectre d’activité (Tableau 3) Parmi les C1G, seules les formes injectables peuvent avoir un intérêt en pratique de ville du fait de l’évolution des résistances. Le céfuroxime axétil reste indiqué pour les infections respiratoires hautes impliquant le pneumocoque (1 % de souches
  • 77. ¶ Tableau 2. Principales propriétés pharmacocinétiques des pénicillines. Pénicilline G retard (benzathine pénicilline) Pénicilline V Pénicilline M i.v./i.m. Absorption PO 55 à 60 % Pénicilline A i.v./i.m. 41 % IBL PO i.v./i.m. 80 % 1h PO 80 % Tmax 12 à 24 h 30 à 60 min 30 à 60 min Demi-vie Longue 30 min 30 min Rythme d’administration Toutes les 1 à 2 semaines 3 à 4/j 3 à 4/j Diffusion tissulaire Faible Mal dans os, méninge, œil, prostate Bonne sauf os Bonne y compris dans mé- Bonne sauf dans méninge inflammatoire et os ninge et os Élimination Rénale Rénale 50 % Rénale Rénale 70 à 80 % 60 min 2h 60 min 60 min 2 à 3/j 3/j Rénale IBL : inhibiteurs de bêtalactamases ; PO : per os ; i.v. : par voie intraveineuse ; i.m. : par voie intramusculaire. Tmax : temps d’obtention de la concentration maximale d’antibiotique dans le sérum. Tableau 3. Spectre d’activité des céphalosporines. C1G C2G orales C3G orales C3G inj (ceftriaxone) Cocci à Gram positif S. aureus 33 % de SARM 33 % de SARM - - S. pyogenes (SBHA) Sensible Sensible Sensible Sensible S. pneumoniae Pas actif sur PSDP 20 % de PSDP 20 % de PSDP. Céfixime 36 % résistants Sensible y compris PSDP Entérocoque - - - - N. meningitidis - - - Sensible N. gonorrhoeae - - Céfixime sensible Sensible E. coli 20 % résistants ou intermédiaires 5 % résistants 3 % résistants 5 % résistants ou intermédiaires Haemophilus influenzae - Sensible Sensible Sensible Klebsiella pneumoniae 20 % intermédiaires ou résistants Sensible 1 à 3 % résistants 1à 3 % résistants Proteus mirabilis 25 % intermédiaires ou résistants Sensible Sensible Sensible Salmonella - - - 4 % résistants Cocci à Gram négatif Bacilles à Gram négatif C1G : céphalosporines de 1ère génération ; C2G : céphalosporines de 2e génération ; C3G : céphalosporines de 3e génération ; SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. SBHA : streptocoque bêtahémolytique du groupe A. PSDP : pneumocoque de sensibilité diminuée aux pénicillines ; inj : injection. résistantes), mais pas pour les pneumonies pour des raisons pharmacocinétiques. Parmi les C3G injectables, seule la ceftriaxone est disponible en ville. Elle possède une forte activité sur le pneumocoque et notamment sur les souches de PSDP. Elle est très active sur H. influenzae y compris sur les souches productrices de bêtalactamases. Les C3G orales ont un spectre plus réduit et surtout des propriétés pharmacodynamiques moins favorables. Le céfixime ne peut être utilisé pour le pneumocoque car 36 % des souches sont résistantes ; les autres C3G orales (5 % de souches résistantes) restent indiquées pour les infections respiratoires hautes mais pas pour les pneumonies pour des raisons pharmacocinétiques. Pharmacocinétique Les principales propriétés pharmacocinétiques des céphalosporines sont résumées dans le Tableau 4. ■ Indications [1] Infections ORL [2] Angines aiguës Dans l’angine érythémateuse ou érythématopultacée, forme clinique de loin la plus fréquente, l’antibiothérapie ne se justifie que pour les angines prouvées à streptocoque bêtahémolytique du groupe A (SBHA). La décision thérapeutique impose donc la réalisation préalable d’un test de diagnostic rapide du SBHA. Du fait de l’augmentation des résistances bactériennes aux macrolides, les bêtalactamines doivent être privilégiées avec en première intention l’amoxicilline pour une durée de 6 jours. En cas d’allergie bénigne aux pénicillines, sans contre-indication aux céphalosporines, le choix se porte sur le céfuroxime axétil sur 4 jours, le cefpodoxime proxétil sur 5 jours ou le céfotiam hexétil sur 5 jours. Otites moyennes aiguës (OMA) de l’enfant L’antibiothérapie n’est recommandée en première intention que dans les OMA purulentes chez l’enfant de moins de 2 ans et, chez l’enfant de plus de 2 ans, seulement lorsque la symptomatologie est bruyante (fièvre élevée, otalgie intense). Le traitement probabiliste doit couvrir Streptococcus pneumoniae (présent dans 25 à 30 % des cas), H. influenzae (présent dans 40 à 45 % des cas) et Branhamella catarrhalis. Le choix de l’antibiotique repose alors sur l’association amoxicilline-acide clavulanique (80 mg/kg/j d’amoxicilline), le cefpodoxime proxétil ou le céfuroxime axétil. En cas d’allergie bénigne aux pénicillines sans contre-indication aux céphalosporines, le choix se porte sur le céfuroxime axétil ou le cefpodoxime proxétil. Le recours à la ceftriaxone par voie intramusculaire doit rester très exceptionnel et se conformer au libellé d’autorisation de mise sur le marché (AMM). La durée du traitement est de 8 à 10 jours avant 2 ans et de 5 jours après cet âge. En cas de syndrome otite-conjonctivite (H. influenzae en cause dans 75 % des cas), le cefpodoxime proxétil est recommandé du fait d’une meilleure activité sur H. influenzae. Sinusites aiguës L’antibiothérapie se justifie : • lors des sinusites frontales, ethmoïdales ou sphénoïdales ; • dans les sinusites maxillaires aiguës :
  • 78. ¶ Tableau 4. Principales propriétés pharmacocinétiques des céphalosporines. Céphalosporines 1 i.m./i.v. Absorption PO Céphalosporines 2 i.m./i.v. 80 à 90 % Céphalosporines 3 orales PO 50 à 60 % 60 min Saturable ↑ par repas 30 à 60 min Céphalosporines 3 inj (ceftriaxone) ↑ par repas 2à3h 2à4h Pic sérique 20 à 70 min Demi-vie 30 min 30 à 60 min 1 à 1,5 h 80 min 2à3h 8h Rythme d’administration 3 à 4/j 3 à 4/j 2/j 2/j 2/j 1/j Bonne y compris méninge inflammatoire Diffusion tissulaire Pas dans le LCR, l’os Bonne y compris méninge inflammatoire Bonne dans poumons, bronches, plèvre, sinus Élimination 50 à 60% rénale Rénale à 80 % Rénale à 80 % 30 min à 2 h 40 à 60 % rénale 10 à 20 % biliaire inj : injection ; i.m. : par voie intramusculaire ; i.v. : par voie intraveineuse ; PO : per os ; LCR : liquide céphalorachidien. “ Points forts La diminution de sensibilité des pneumocoques aux bêtalactamines n’est pas due à la production de bêtalactamase : elle n’est donc pas corrigée par l’association à un IBL. Les SARM sont résistants à toutes les bêtalactamines actuellement disponibles. Désormais, 20 à 30% des E. coli « de ville » sont résistants à l’association amoxicilline-acide clavulanique. Les céphalosporines de 1ère génération par voie orale n’ont pratiquement plus d’indications du fait de l’évolution des résistances bactériennes. Beaucoup de bactéries initialement sensibles ont acquis des résistances vis-à-vis des bêtalactamines qui sont les antibiotiques les plus prescrits. Les pourcentages de résistance selon les espèces sont variables et évolutifs, leur connaissance, essentielle pour la prise en charge des patients, doit donc être régulièrement actualisée. Les bêtalactamines orales ne sont pas indiquées dans les infections urinaires de l’homme, qui doivent toujours faire suspecter l’existence d’une prostatite peu accessible à ces molécules. Les bêtalactamines ont un mode d’action « tempsdépendant ». Leur activité n’est donc optimale que si le rythme d’administration est adapté à leur demi-vie : il faut obtenir une concentration au site de l’infection supérieure à la CMI de la bactérie pendant au moins 40 % du temps séparant deux administrations. C chez l’enfant, dans les formes aiguës sévères ou dans les formes prolongées lorsqu’il existe des facteurs de risque tels qu’un asthme, une cardiopathie ou une drépanocytose homozygote ; C chez l’adulte, en présence d’une symptomatologie typique (douleurs infraorbitaires 48 heures après un traitement symptomatique, douleur unilatérale augmentant quand la tête est penchée en avant, douleur pulsatile, acmé en fin d’après-midi et la nuit, et/ou augmentation de la rhinorrhée et de sa purulence notamment si elle est unilatérale), de fièvre pendant plus de 3 jours, de l’échec d’un traitement symptomatique ou de l’association à une infection dentaire homolatérale supérieure. L’antibiothérapie de première intention repose sur l’utilisation de bêtalactamines avec, chez l’enfant, l’association amoxicilline-acide clavulanique (80 mg/kg/j d’amoxicilline) ou le cefpodoxime proxétil (8 mg/kg/j) pendant 7 à 10 jours, et, chez l’adulte, l’association amoxicilline-acide clavulanique (7 à 10 jours), le céfuroxime axétil (5 jours), le cefpodoxime proxétil (5 jours) ou le céfotiam hexétil (5 jours). Infections respiratoires basses [3] Bronchites La bronchite aiguë du sujet sain ne justifie qu’un traitement symptomatique sans antibiotique. Lors des exacerbations de bronchite chronique obstructive (BPCO), les germes en cause sont fonction de la gravité de l’atteinte. Ainsi, si H. influenzae, S. pneumoniae et B. catarrhalis sont les bactéries les plus fréquemment en cause, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa peuvent être rencontrés dans les formes graves (volume expiratoire maximal par seconde [VEMS] < 30 %). Le choix de l’antibiothérapie dépend donc du stade de la BPCO [4]. En cas d’exacerbation de BPCO de stade 0 (VEMS/CV > 70 %, où CV est la capacité vitale), l’antibiothérapie est inutile. Lors d’une exacerbation de BPCO de stade I (VEMS/CV < 70 % et VEMS ≥ 80 %, pas de dyspnée d’effort) ou II (VEMS/CV < 70 % et VEMS compris entre 30 et 80 %, dyspnée d’effort) sans facteurs de risque associés (exacerbations fréquentes, ≥ 4 fois par an, corticothérapie systémique au long cours, comorbidités, antécédents de pneumonie), parmi les bêtalactamines, seule l’amoxicilline (3 g/j en trois prises) est recommandée. Au cours d’une exacerbation de BPCO de stade III (VEMS/CV < 70 % et VEMS < 30 %, ou VEMS < 50 % avec insuffisance respiratoire chronique, dyspnée au moindre effort ou dyspnée de repos), parmi les bêtalactamines, le choix se porte sur l’association amoxicilline-acide clavulanique (3 g/j d’amoxicilline), le céfuroxime axétil, le cefpodoxime proxétil, le céfotiam hexétil, ou la ceftriaxone par voie parentérale. La durée recommandée de traitement est de 7 à 10 jours. Pneumopathies aiguës communautaires Chez l’adulte, sans facteurs de risque de mortalité (âge supérieur à 65 ans, insuffisance cardiaque congestive, maladie cérébrovasculaire, maladie rénale, maladie hépatique, BPCO, diabète sucré non équilibré, immunodépression, drépanocytose homozygote, antécédent de pneumonie bactérienne, hospitalisation dans l’année, vie en institution), ni signe de gravité (atteinte des fonctions supérieures, pression artérielle systolique < 90 mmHg, pouls > 120/min, fréquence respiratoire > 30/min, température < 35 °C ou ≥ 40 °C, néoplasie associée, suspicion de pneumonie d’inhalation ou sur obstacle trachéobronchique), en cas de suspicion de pneumonie à pneumocoque (installation rapide en moins de 24 heures), une antibiothérapie probabiliste par amoxicilline 3 g par jour est recommandée. Lorsqu’il existe un doute avec une pneumonie atypique (hors légionellose), l’amoxicilline reste un choix possible en première intention à condition de prévoir une réévaluation à 48 heures. Sinon, le
  • 79. ¶ choix se porte sur les molécules actives sur les deux groupes de bactéries, la pristinamycine ou la télithromycine. La durée totale du traitement s’étend de 7 à 14 jours. Chez l’adulte de plus de 65 ans et/ou avec comorbidité sans signe de gravité, le choix de l’antibiothérapie prend en compte la nature des facteurs de risque, l’état clinique et les germes potentiellement responsables. Le pneumocoque doit cependant toujours être pris en compte dans cette antibiothérapie. Les alternatives thérapeutiques sont l’association amoxicilline-acide clavulanique, la ceftriaxone, ou une fluoroquinolone antipneumococcique. Cette dernière doit être privilégiée en cas de doute d’une légionellose (non sensible aux bêtalactamines). Chez l’enfant de moins de 3 ans, lorsqu’il n’existe pas de facteurs de risque, le pneumocoque est la première cause de pneumonie. L’antibiothérapie repose donc sur l’amoxicilline à la dose de 80 à 100 mg/kg/j en trois prises. En cas d’allergie à la pénicilline sans contre-indication aux céphalosporines, l’utilisation d’une céphalosporine de 3 e génération injectable est recommandée. Une hospitalisation est nécessaire en cas de contre-indication aux bêtalactamines. Au-delà de 3 ans, sans facteurs de risque associés, l’amoxicilline est prescrite uniquement lorsque le tableau clinique est en faveur d’une infection pneumococcique. Infections urinaires [5] Infections urinaires basses de la femme Du fait de la fréquence des résistances d’E. coli, les bêtalactamines n’ont plus leur place dans le traitement court de l’infection urinaire basse non compliquée de la femme jeune. En cas d’infection urinaire basse compliquée chez des patientes de plus de 65 ans, des diabétiques ou des immunodéprimées, on peut proposer un traitement classique comportant des céphalosporines de 2 e ou de 3 e génération par voie orale pendant une durée d’au moins 5 jours. Du fait de la fréquence d’isolement d’E. coli producteurs de bêtalactamases résistantes aux IBL (20 à 30 %), l’amoxicilline associée à un IBL n’a plus actuellement sa place en traitement probabiliste. Pyélonéphrites non compliquées La résistance des E. coli conduit à restreindre le choix, parmi les bêtalactamines, à la ceftriaxone à la dose de 1 g par jour par voie intraveineuse ou intramusculaire, après réalisation d’un ECBU (examen cytobactériologique urinaire) et d’une hémoculture. Ce traitement doit être adapté dès réception de l’antibiogramme. La durée de traitement est de 14 jours. Prostatites aiguës La cystite étant une exception chez l’homme, toute infection urinaire doit faire évoquer une prostatite. Parmi les bêtalactamines, seule la ceftriaxone a sa place dans le traitement des prostatites aiguës, du fait de sa bonne diffusion tissulaire et de son activité sur les E. coli résistants. Elle ne peut être utilisée pendant la totalité des 4 à 6 semaines du traitement. Le relais par voie orale est assuré au mieux par une fluoroquinolone quand la bactérie est sensible. Infections génitales et infections sexuellement transmissibles Syphilis Le traitement de la syphilis repose sur l’utilisation des pénicillines chez le sujet non allergique. Dans la syphilis primaire, secondaire ou latente on peut proposer : • de la benzathine pénicilline à 2,4 millions d’unité en une injection intramusculaire ; • de la pénicilline G procaïne à 1 million d’unités par jour en injections intramusculaires pendant 15 jours. Dans la syphilis tertiaire ou chez l’immunodéprimé, le schéma est le même pour le traitement par pénicilline G procaïne. En cas d’utilisation de benzathine pénicilline, trois injections intramusculaires de 2,4 MU à une semaine d’intervalle sont recommandées. Le traitement de la neurosyphilis doit comporter de la pénicilline G à forte dose et être réalisé en hospitalisation. Salpingites Dans les salpingites, le traitement est en général probabiliste et doit prendre en compte plusieurs types de germes dont Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, E. coli et les streptocoques, surtout du groupe B. Le traitement des salpingites aiguës doit comporter une antibiothérapie par voie intraveineuse et donc être réalisé en milieu hospitalier. Dans les salpingites subaiguës ou paucisymptomatiques, il est possible de réaliser une antibiothérapie per os associant une céphalosporine de 2e ou 3e génération, la doxycycline et du métronidazole. La durée du traitement est de 2 à 3 semaines. Infections gonococciques Qu’il s’agisse d’urétrites ou de cervicites, l’antibiothérapie actuelle des infections à Neisseria gonorrhoeae repose sur des traitements minute. Compte tenu des résistances observées, la ceftriaxone à 250 mg par voie intramusculaire en une injection et le céfixime 400 mg per os en une fois restent les seules possibilités thérapeutiques parmi les bêtalactamines. Infections de la peau et des tissus mous Impétigo L’impétigo est par définition une infection cutanée superficielle due aux SBHA mais susceptible de se compliquer d’extension en profondeur (ecthyma, dermohypodermite bactérienne nécrosante, fasciite, myosite), de diffusion bactériémique et de complications immunologiques (glomérulonéphrite extramembraneuse plus que rhumatisme articulaire aigu). Il nécessite une antibiothérapie par voie générale et une désinfection locale par antiseptiques. Le choix de l’antibiotique doit tenir compte de la fréquente surinfection, parfois précoce, par Staphylococcus aureus en général meti-S (infection communautaire). En conséquence, la pénicilline V et les pénicillines A ne sont pas les plus adaptées, surtout s’il existe déjà des signes de surinfection staphylococcique : pus jaune, traînée de lymphangite, adénopathie satellite sensible et inflammatoire. Parmi les bêtalactamines, le choix peut se porter alors sur une association de pénicilline A à un IBL, une pénicilline M ou une céphalosporine de première génération par voie orale. La durée du traitement peut être réduite à 5-7 jours dans les formes non compliquées. Furoncles de la face ou furonculoses sur terrains particuliers Le furoncle, infection staphylococcique d’un follicule pilosébacé nécrosé, ne nécessite qu’un traitement local (antiseptique et extraction à la pince du bourbillon) sauf en cas de localisation à la face au-dessus d’une ligne passant par la commissure labiale (risque de staphylococcie maligne de la face), de localisations multiples et d’apparition sur un terrain fragilisé (diabète, corticothérapie au long cours, immunodépression). Dans ces cas, une antibiothérapie par voie générale doit être prescrite. Parmi les bêtalactamines, on peut choisir entre une association de pénicilline A à un IBL, une pénicilline M, une céphalosporine de première génération. La durée de traitement varie en fonction de l’intensité des signes et/ou du degré d’immunodépression, et ne doit pas être inférieure à 7 jours. Un geste local complémentaire est parfois nécessaire. Il est systématique en cas d’anthrax. Dans le cas particulier du furoncle de la face, même en l’absence de signes définissant la staphylococcie « maligne », les signes locaux sont souvent importants (œdème et rougeur) et incitent à adjoindre un aminoglycoside pendant les 2 ou 3 premiers jours. Les anti-inflammatoires sont formellement contre-indiqués. La staphylococcie maligne de la face impose l’hospitalisation d’urgence et la prescription d’une antibiothérapie intraveineuse adaptée et à diffusion méningée. Érysipèle [6] L’érysipèle réalise une dermohypodermite aiguë sous la forme d’une plaque rouge fébrile et douloureuse au voisinage d’une porte d’entrée du SBHA, en général minime, qu’il convient cependant de repérer et de traiter pour éviter les récidives. La localisation aux membres inférieurs est la plus fréquente.
  • 80. ¶ Quelle que soit la localisation, la pénicilline G intraveineuse, traitement de référence, n’est réalisable que dans le cadre d’une hospitalisation. Lorsqu’il n’y a pas de signes de gravité associés, un traitement par voie orale à domicile par de l’amoxicilline 50 à 100 mg/kg/j en trois prises pour une durée de 15 jours peut être proposé. En cas de récidives très fréquentes et surtout si le facteur déclenchant (lymphœdème chronique, plaie chronique) est mal contrôlé, une antibioprophylaxie peut être proposée par la benzathine pénicilline, à raison d’une injection intramusculaire toutes les deux à trois semaines (2,4 millions d’unités). Infection de plaie Lorsqu’elle est superficielle, sans signes de diffusion régionale (lymphangite) ou générale (fièvre), un traitement antiseptique local suffit. Dans les autres cas, un prélèvement microbiologique est nécessaire et l’antibiothérapie générale est fonction de l’antibiogramme et de la sévérité des symptômes. Une hospitalisation est nécessaire si le derme profond est atteint et a fortiori en cas de suspicion de fasciite et/ou de pyomyosite pour lesquelles un traitement médicochirurgical est urgent. Après morsure ou griffade par un animal domestique tel qu’un chat ou un chien, et lorsqu’il existe des signes d’infection, Pasteurella multocida, le staphylocoque ou SBHA sont le plus souvent en cause. Ceci justifie la prescription d’une antibiothérapie par amoxicilline-acide clavulanique pendant 5 à 14 jours. Une antibioprophylaxie par amoxicilline-acide clavulanique pendant 5 à 7 jours se justifie devant une morsure profonde. Maladie de Lyme [7] L’amoxicilline à la dose de 3 à 4 g par jour pendant 14 jours est le traitement recommandé en première intention de l’érythème chronique migrant isolé. Le traitement des phases secondaires ou tertiaires est variable selon les localisations. La ceftriaxone à 2 g/jour pendant 2 à 3 semaines est une alternative à la doxycycline pour le traitement des arthrites chroniques ou récidivantes. Le traitement de la paralysie faciale isolée repose sur la doxycycline, l’amoxicilline à 3 g/jour ou la ceftriaxone à 2 g/jour pendant 2 à 3 semaines. Dans les autres formes de neuroborréliose, la ceftriaxone à 2 g/jour pendant 3 à 4 semaines est recommandée. Une morsure de tique ne nécessite normalement pas d’antibiothérapie prophylactique de la maladie de Lyme. Arthrites aiguës Les arthrites aiguës sont le plus souvent dues à S. aureus mais SBHA, pneumocoque, des entérobactéries ou N. gonorrhoeae peuvent aussi être responsables. La prise en charge impose donc la réalisation d’un prélèvement bactériologique avant toute antibiothérapie pour s’assurer du germe en cause et de son profil de sensibilité aux antibiotiques, en particulier pour S. aureus. Les antibiotiques à utiliser doivent avoir une bonne diffusion dans l’articulation. Pour cette raison, les pénicillines M par voie orale et les céphalosporines ne sont pas adaptées en première intention, même sur un S. aureus meti-S. mitrale, rétrécissement aortique en particulier), l’antibioprophylaxie est seulement optionnelle en cas de geste buccodentaire à haut risque. En l’absence d’allergie aux bêtalactamines, l’antibiotique de choix lors de soins ambulatoires est l’amoxicilline 3 g en une prise unique dans l’heure précédant le geste chez l’adulte, et 75 mg/kg chez l’enfant. Lors des interventions urogénitales ou digestives, le schéma proposé est différent du fait de la possibilité d’un entérocoque : amoxicilline 2 g par voie intraveineuse dans l’heure précédant le geste (suivie de gentamycine intraveineuse 1,5 mg/kg), puis 1 g per os 6 heures plus tard chez l’adulte. Chez l’enfant, la dose d’amoxicilline est de 50 mg/kg en intraveineuse une heure avant le geste, puis 25 mg/kg per os 6 heures plus tard. Antibioprophylaxie du rhumatisme articulaire aigu Son but est d’éviter les récidives après un premier épisode. Ce traitement doit être commencé tout de suite après la fin du traitement initial indiqué pour éradiquer un éventuel portage. Il repose sur l’utilisation de la benzathine pénicilline à 1,2 million d’unités toutes les 2 à 3 semaines pendant cinq ans dans les formes majeures (monoarthrites, polyarthrites fébriles, cardite, chorée) et un an dans les formes mineures (polyarthralgie fébrile, troubles du rythme cardiaque, troubles de la conduction ou persistance d’un syndrome inflammatoire subfébrile au décours d’une angine streptococcique). “ Points forts Les bêtalactamines ayant l’AMM en traitement court doivent être privilégiées dans le traitement des angines aiguës à streptocoque A du fait de l’augmentation de la résistance de cette bactérie aux macrolides. Les bêtalactamines recommandées par l’AFSSAPS doivent être privilégiées pour le traitement des sinusites aiguës présumées bactériennes. L’amoxicilline per os à 3 g/j reste le traitement de choix des pneumonies de l’adulte sans facteurs de risque de mortalité ni signes de gravité. Le céfixime ne peut être utilisé dans les infections présumées ou prouvées à pneumocoque. Il est en revanche adapté au relais oral, après traitement d’attaque, dans les pyélonéphrites aiguës à E. coli. En cas de geste à risque chez un patient porteur d’une cardiopathie à haut risque d’endocardite infectieuse, l’amoxicilline per os à 3 g en une prise unique dans l’heure précédant le geste est le traitement prophylactique de choix. ■ Effets secondaires, précautions d’emploi Place des bêtalactamines en antibioprophylaxie Effets secondaires communs à l’ensemble des bêtalactamines Prophylaxie de l’endocardite infectieuse [8] Réactions allergiques [3] (Fig. 1) Les recommandations d’antibioprophylaxie de l’endocardite infectieuse ont été redéfinies en 2002. L’indication dépend du type de cardiopathie et du geste buccodentaire réalisé. Ainsi, chez un patient porteur d’une cardiopathie à haut risque (prothèse valvulaire mécanique, cardiopathie congénitale cyanogène non opérée et dérivation chirurgicale, antécédent d’endocardite infectieuse), l’antibiothérapie n’est recommandée que lors d’un geste buccodentaire à haut risque (soins parodontaux non chirurgicaux, soins endodontiques, avulsions dentaires, etc.). Elle est inutile pour tous les soins non invasifs c’està-dire sans risque de saignement important. Pour les autres types de cardiopathies (insuffisance aortique, insuffisance Leur fréquence est de 0,4 à 8 % au cours des traitements par pénicillines et de 1 à 3 % avec les céphalosporines. Les réactions allergiques à une pénicilline sont croisées avec les autres pénicillines et dans 5 à 8 % des cas avec les céphalosporines. On distingue : • les réactions immédiates survenant dans la première heure après la prise de traitement (0,2 % des cas). Elles se manifestent par l’apparition d’une urticaire et/ou d’un angio-œdème et d’autres signes d’anaphylaxie (malaises, hypotension, signes digestifs à type de diarrhée, vomissements, bronchospasme, troubles du rythme cardiaque, etc.) ;
  • 81. ¶ Figure 1. Arbre décisionnel. Allergie à la pénicilline (extrait de : AFSSAPS, antibiothérapie par voie générale en pratique courante, octobre 2005). Allergie à la pénicilline Allergie sévère Allergie bénigne Réaction précoce survenant moins d'une heure après la prise, ou signes de gravité, ou antécédent de tests cutanés positifs Réaction tardive sans signes de gravité Contre-indication des pénicillines et des céphalosporines Avis en allergologie Possibilité de prescrire une céphalosporine Avis en allergologie avec réalisation de tests cutanés ; si tests négatifs : possibilité de prescrire une pénicilline ultérieurement Tableau 5. Interactions médicamenteuses avec les bêtalactamines : pénicillines. Médicament coadministré Conséquence(s) Importance Attitude Allopurinol (avec pénicilline A) Risque accru d’éruption cutanée Documentation + À prendre en compte Méthotrexate (avec pénicilline A) Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate Documentation + Importance + Probénécide Augmentation des concentrations plas- Documentation + matiques des pénicillines Importance + • les réactions accélérées apparaissant entre la 1 ère et la 72e heure. Elles se manifestent par l’apparition d’une urticaire et/ou une réaction anaphylactique ; • les réactions retardées apparaissant le plus souvent au bout de 7 à 8 jours. Les manifestations sont essentiellement cutanées. Les deux premiers types de réactions définissent l’allergie vraie à la pénicilline (5 % des allergies) et contre-indiquent la prescription de bêtalactamines. Une consultation en allergologie est nécessaire pour la réalisation de tests cutanés. La positivité de l’un de ces tests contre-indique l’emploi ultérieur de la ou des molécules concernées. Si l’utilisation de ces antibiotiques est indispensable (neurosyphilis), la réintroduction doit être réalisée en milieu hospitalier après désensibilisation. En dehors de ces cas d’allergie sévère aux pénicillines, la prescription de céphalosporines de 2e et 3e génération peut être proposée. Les réactions tardives (95 % des cas) ne sont pas une contreindication à l’utilisation ultérieure de pénicilline ou de céphalosporines. Toutefois, dans de rares cas, des allergies de type IV peuvent s’exprimer ainsi. Autres réactions Des troubles de l’agrégation plaquettaire et des convulsions (en IV) ont été décrits lors de l’administration de pénicilline à fortes doses. D’une manière générale, les pénicillines et les céphalosporines injectables sont à l’origine, en intramusculaire, d’importantes douleurs aux points d’injection pouvant limiter de beaucoup leur utilisation. À certaines céphalosporines injectables on a d’ailleurs adjoint de la lidocaïne pour limiter cet effet. Comme avec tous les antibiotiques, l’administration de bêtalactamines peut entraîner le développement de colites pseudomembraneuses à Clostridium difficile, imposant l’arrêt du traitement et une thérapeutique spécifique. Dans l’ensemble, toutes les bêtalactamines sont éliminées par voie rénale et imposent une adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale, surtout lors d’utilisation de posologies élevées et de façon prolongée. Association déconseillée Importance ++ Intérêt limité en pratique Effets secondaires spécifiques Pénicillines Avec la pénicilline M, on a montré une plus grande fréquence de néphrites interstitielles. Ceci semble être plus le cas avec la méticilline (non disponible aujourd’hui) qu’avec les autres molécules du groupe. Avec les aminopénicillines, on a observé un risque accru de réactions cutanées lors de l’administration au cours d’une mononucléose infectieuse (dans 80 à 90 % des cas) et lors des syndromes prolifératifs lymphocytaires (dans 50 % des cas). De même, l’administration concomitante d’allopurinol expose à un risque augmenté de réactions cutanées (environ 50 %). Les associations de pénicilline A et IBL ont comme principaux effets secondaires une mauvaise tolérance gastrointestinale avec notamment l’apparition, sous traitement, de nausées et surtout de diarrhées. Il semble que ces phénomènes soient un peu moins fréquents avec le sulbactam qu’avec l’acide clavulanique. On a noté par ailleurs de rares cytolyses et/ou cholestases hépatiques. Les interactions médicamenteuses sont résumées dans le Tableau 5. Céphalosporines L’administration de céphalosporines peut être à l’origine de troubles digestifs mineurs tels que des nausées, des douleurs abdominales et des diarrhées. Il a été signalé également des hyperéosinophilies et des élévations transitoires des transaminases avec l’ensemble des molécules de la classe. Avec la ceftriaxone, on a constaté quelques cas de pseudolithiases vésiculaires, à l’origine, dans certains cas, de cholécystites aigües. La symptomatologie régresse spontanément à l’arrêt du traitement. Cet effet indésirable contre-indique la ceftriaxone chez le nourrisson qui présente un risque particulièrement élevé. Les interactions médicamenteuses sont résumées dans le Tableau 6.
  • 82. ¶ Tableau 6. Interactions médicamenteuses avec les bêtalactamines : céphalosporines. Médicament coadministré Conséquence(s) Importance Attitude Aminoglycosides (certaines C1 et formes injectables) Néphrotoxicité accrue Documentation + Prudence chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal et si furosémide Importance + Furosémide (certaines C1 et formes Néphrotoxicité accrue injectables) Importance + Prudence chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal et si aminoglycoside Probénécide Documentation + Intérêt limité en pratique Antiacides et anti-H2 (cefpodoxime) “ Augmentation des concentrations plasmatiques des céphalosporines Diminution de la biodisponibilité du cefpodoxime Points forts . ■ Références [2] [3] GEN ET PI 2005. Guide de conduite pratique et de formation en infectiologie pour les médecins généralistes. Collège des Universitaires de Maladies Infectieuses et Tropicales. Vivactis Plus; 2004 (191p). AFSSAPS. Antibiothérapie par voie générale en pratique courante au cours des infections respiratoires hautes de l’adulte et de l’enfant. 2005. www.afssaps.sante.fr. Med. Mal. Infect. 2005;35:566–618. AFSSAPS. Antibiothérapie générale en pratique courante au cours des infections respiratoires basses. 2005. www.afssaps.sante.fr. Med. Mal. Infect. 2005;35:619–94. Importance + Documentation + À prendre en compte Importance + [4] Seules les réactions allergiques immédiates et sévères aux pénicillines constituent une contre-indication à l’utilisation ultérieure de l’ensemble des bêtalactamines. Les réactions allergiques immédiates doivent conduire à une consultation d’allergologie dans les suites pour statuer sur la réalité de l’allergie et les mesures qui en découlent. La prescription de pénicilline A à un patient sous allopurinol expose à une éruption cutanée dans environ 50 % des cas. [1] Documentation + [5] [6] [7] [8] Anonymous. Actualisation des recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française pour la prise en charge de la BPCO : points essentiels. Rev Mal Respir 2003;20:294-9. Anonymous. Antibiothérapie des infections urinaires. 2e conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française. Med Mal Infect 1991;21:59-82. Anonymous. Erysipèle et fasciite nécrosante : prise en charge. Conférence de consensus de la Société de Pathologie infectieuse de Langue Française et de la Société de Dermatologie. Med Mal Infect 2000;30: 241-5. Anonymous. Borréliose de Lyme : démarches diagnostiques, thérapeutiques et préventives. 16e Conférence de consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse de la Société de Pathologie Infectieuses de Langue Française. www.infectiologie.com Anonymous. Prophylaxie de l’endocardite infectieuse. Révision de la conférence de consensus de la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française de mars 1992. Recommandations 2002. Med Mal Infect 2002;32:533-41. Pour en savoir plus CMIT. b-lactamines. In: Pilly E, editor. Vivactis Plus. 2006. p. 55-70. www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLS/Beta-lactames/PLSBetalactames-home.html. www.afssaps.sante.fr/pdf/5/rbp/irh_reco.pdf. www.afssaps.sante.fr/pdf/5/rbp/irb_reco.pdf.
  • 83. Aminosides N. Boussekey, S. Alfandari Les aminosides sont des antibiotiques d’usage principalement hospitalier. Leur vitesse de bactéricidie très rapide, leur synergie d’action en particulier avec les bêtalactamines et leur spectre incluant des bactéries multirésistantes, motivent leur prescription dans les infections sévères et les infections nosocomiales. Ils ne doivent pas être prescrits en monothérapie. Leur activité concentration-dépendante, l’importance de leur effet postantibiotique ainsi que leur toxicité rénale et cochléaire par accumulation, sont à l’origine de l’évolution des modalités d’administration. Ils sont actuellement prescrits pour des durées courtes (de 3 à 5 jours hors situations particulières) et sous forme de dose unique journalière qui est actuellement la règle, quelle que soit l’infection. Parallèlement, l’on note une tendance à l’augmentation des posologies unitaires, sous réserve d’une surveillance régulière des concentrations plasmatiques chez les patients à risque. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Aminosides ; Concentration-dépendant ; Bactéricidie ; Dosages plasmatiques ; Germes multirésistants ■ Spectre d’activité Plan ¶ Introduction 1 ¶ Spectre d’activité 1 ¶ Mécanismes d’action 1 ¶ Mécanismes de la résistance acquise 2 ¶ Pharmacocinétique 2 ¶ Modalités de prescription Indications Contre-indications Interactions médicamenteuses Effets secondaires Modalités d’administration Dosages sériques Incertitudes et controverses 2 2 2 2 3 3 3 3 ¶ Conclusion 4 ■ Introduction Les aminosides sont une famille antibiotique connue depuis 1944, année de la découverte de la streptomycine. Ils sont principalement d’usage hospitalier, dans les infections sévères, et leur utilisation en ambulatoire devrait être exceptionnelle. Ils ne sont en effet actifs que par voie parentérale et possèdent une toxicité importante, rénale et cochléaire. Leur avantage principal est d’avoir une bactéricidie rapide. Si l’addition d’un aminoside présente de nombreux avantages théoriques : élargissement du spectre, activité synergique, augmentation de la bactéricidie et prévention de l’émergence de mutants résistants [1], l’intérêt en pratique de leur utilisation fait l’objet de controverses. Les espèces habituellement sensibles sont les entérobactéries, les staphylocoques méticilline-sensibles et Listeria monocytogenes. Les principales espèces résistantes sont les streptocoques et les entérocoques, les staphylocoques méticilline-résistants, les anaérobies, Stenotrophomonas maltophilia, et les bactéries intracellulaires. Pour les streptocoques, les aminosides sont synergiques et bactéricides lorsqu’ils sont associés à une bêtalactamine, excepté dans le cas où il existe une résistance acquise de haut niveau. Outre le spectre commun à l’ensemble des aminosides, certains ont une activité particulière en fonction du germe. L’activité est variable sur certains bacilles à Gram négatif (Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp.) où le taux de résistance peut atteindre dans certaines séries 40 à 75 %. Amikacine, isépamicine ou tobramycine sont habituellement plus actives. Sur les staphylocoques méticilline-résistants, la gentamicine et la nétilmicine peuvent être actives. L’amikacine possède également une activité sur les mycobactéries atypiques et Nocardia asteroides et la nétilmicine sur Nocardia asteroides. La streptomycine a une activité sur Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp. et Yersinia spp. La spectinomycine n’est active que sur le gonocoque : elle peut être utilisée dans cette indication à la posologie de 2 g intramusculaire en dose unique. ■ Mécanismes d’action Les aminosides traversent passivement la paroi de la bactérie, puis la membrane cytoplasmique. Cette seconde phase est active
  • 84. ¶ et peut expliquer la résistance des bactéries anaérobies par absence de métabolisme oxydatif et lors de conditions physicochimiques locales défavorables. Les aminosides se fixent ensuite sur la sous-unité 30S du ribosome, entraînant une altération de la synthèse des protéines. Ils agissent également sur d’autres cibles (sous-unité 50S, membrane, ADN, ARN...). La bactéricidie des aminosides est concentration-dépendante, intense, rapide, et indépendante d’un effet inoculum. L’effet évolue en trois phases : bactéricidie rapide dans la première heure suivant l’injection, puis apparition d’une phase de résistance adaptative pendant laquelle les bactéries, en particulier les bacilles à Gram négatif, entament une période dite réfractaire pendant laquelle la bactéricidie est beaucoup plus lente. Enfin, une phase de recroissance bactérienne peut être observée lorsque la bactérie est de sensibilité diminuée et que la dose d’aminoside est trop faible. L’utilisation de posologies plus élevées et l’augmentation de l’intervalle entre les doses seraient un moyen efficace de préserver l’activité bactéricide [2]. La dernière particularité des aminosides est l’importance de leur effet postantibiotique, défini comme la persistance d’une activité inhibitrice alors que la concentration d’antibiotique a diminué sous le seuil de la concentration minimale inhibitrice (CMI). Il autorise l’espacement des injections sans craindre de recroissance bactérienne. ■ Pharmacocinétique Le pic sérique apparaît 30 minutes après la fin de l’injection intraveineuse. Celui-ci varie selon un modèle tricompartimental : distribution (1/2 vie de 0,2 à 0,4 heure), élimination précoce (2 heures) et élimination tardive (> 20 heures) responsable de la toxicité. La diffusion tissulaire est très limitée, à l’exception du poumon où le rapport concentration tissulaire/sérique est de 1/1, et du rein où il est de 2 à 3/1. La diffusion est médiocre dans le liquide céphalorachidien (1/10), même en cas d’inflammation ne permettant pas d’obtenir des taux efficaces. L’élimination se fait sous forme inchangée dans les urines par filtration glomérulaire (90 % en 24 heures) avec une réabsorption tubulaire faible mais prolongée. L’insuffisance rénale entraîne un allongement de la durée d’élimination proportionnel au degré de réduction néphronique. L’élimination est également affectée chez les sujets âgés. Les aminosides sont facilement hémodialysables. Il existe de fortes variations inter- et intra-individuelles concernant l’ensemble des paramètres pharmacocinétiques, notamment le volume de distribution et la demi-vie d’élimination. ■ Modalités de prescription ■ Mécanismes de la résistance acquise Indications L’incidence des résistances est très variable suivant le site géographique, l’année étudiée et le niveau de prescription. Trois mécanismes principaux sont impliqués dans la résistance aux aminosides [3]. L’inactivation enzymatique est le mécanisme le plus fréquent. Il existe trois classes d’enzymes. Chacune peut inactiver plusieurs aminosides et une même bactérie peut sécréter plusieurs enzymes. Le niveau de résistance est variable, allant de la conservation d’une activité bactériostatique à un haut niveau de résistance, nécessitant une lecture interprétative de l’antibiogramme. Cette résistance se transmet par des plasmides ou des transposons, pouvant provoquer des épidémies intrahospitalières. L’altération de la cible ribosomale, d’origine chromosomique, confère une résistance de très haut niveau. Elle est rare et pose donc peu de problème en pratique. Enfin, le défaut de perméabilité cellulaire, également d’origine chromosomique, confère une résistance croisée à tous les aminosides et à d’autres antibiotiques. Il est rencontré en particulier chez le staphylocoque et le Pseudomonas. (Tableau 1) Compte tenu des propriétés antibactériennes des aminosides, de leur toxicité et de leur voie d’administration, ils sont essentiellement indiqués dans les infections sévères hospitalières en association. Il reste de rares indications à leur utilisation en ville dans des situations cliniques particulières. Il n’y a pas d’indication à utiliser un aminoside en monothérapie, que ce soit en ville ou à l’hôpital, excepté le traitement de la pyélonéphrite du sujet jeune non compliquée en cas de contreindication aux bêtalactamines et aux quinolones. Contre-indications Myasthénie. Grossesse (sauf infection mettant en jeu le pronostic vital). Sujet aveugle (en raison du risque d’ototoxicité). Interactions médicamenteuses Le plus important est d’éviter si possible l’association à d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques (diurétiques, glycopeptides, amphotéricine B, aciclovir, cyclosporine...). Tableau 1. Indications d’un traitement par aminosides. En ambulatoire Pyélonéphrite du sujet jeune non compliquée en cas de contre-indication aux bêtalactamines et aux quinolones Association En hospitalisation Monothérapie Avec une bêtalactamine ou une quinolone en cas d’infection sévère dans le contexte d’une hospitalisation à domicile Indications recommandées • Choc septique et en règle générale toute infection menaçant le pronostic vital • Infection sévère à germes multirésistants, en particulier à Pseudomonas aeruginosa • Endocardite • Infection sévère à Listeria • Prévention de l’endocardite chez les patients à risque lors d’interventions urologiques ou digestives Indications classiques mais sans preuve de bénéfice • Neutropénie fébrile • Pyélonéphrite aiguë • Infections abdominopelviennes • Infections sévères à staphylocoques Indications spécifiques • Brucellose • Tuberculose pour la streptomycine • Mycobactéries atypiques et nocardioses pour l’amikacine
  • 85. ¶ Tableau 2. Posologie quotidienne en administration par dose unique journalière des aminosides commercialisés en France et objectif de taux sérique en pic. L’objectif de taux résiduel est < 1 mg/l pour tous les produits. Posologie Pic sérique attendu (mg/l) Amikacine 15-25 mg/kg 40 Gentamicine 4-7 mg/kg 20 Isépamicine 15-25 mg/kg 40 Nétilmicine 4-7 mg/kg 20 Streptomycine 15 mg/kg (max : 1g) 35-45 Tobramycine 4-7 mg/kg 20 Les aminosides possédant un effet curarisant, il faut éviter de les associer à des curares chez les patients sous anesthésie générale. Effets secondaires Les principaux effets secondaires sont une néphrotoxicité qui touche 5 à 15 % des patients par nécrose tubulaire aiguë dosedépendante [4] aggravée par une hypovolémie et la prescription associée d’autres médicaments néphrotoxiques, et l’ototoxicité (3 à 8 %) par atteinte cochléovestibulaire également cumulative. L’atteinte rénale est réversible en quelques jours à quelques semaines. L’atteinte cochléaire entraîne quant à elle une surdité irréversible. Ces deux complications sont dans la grande majorité des cas évitables en respectant certaines règles de prescription : • identification des facteurs de risques liés au patient : âge, insuffisance rénale, sexe féminin, déficit en magnésium, potassium, calcium, déshydratation extracellulaire, hypotension artérielle, sepsis ; • dose unique journalière ; • diminution de la durée du traitement ; • arrêt des autres médicaments néphrotoxiques ; • surveillance des concentrations résiduelles. Modalités d’administration La prescription d’aminoside en dose unique journalière est actuellement recommandée. Elle assure une plus grande activité antibactérienne avec une moindre toxicité [5-7]. Une injection biquotidienne peut cependant être discutée dans certaines infections spécifiques, comme les endocardites. L’aminoside doit être injecté en seringue électrique en 30 minutes. L’injection est théoriquement possible par voie intramusculaire ou sous-cutanée, mais la résorption est plus lente et irrégulière, entraînant des risques d’inefficacité et de toxicité, voire de nécrose cutanée. La voie orale ne peut être utilisée que dans une indication de décontamination digestive. En l’absence d’arguments dans la littérature, l’utilisation des aminosides per os dans le traitement de l’encéphalopathie hépatique n’est plus recommandée. Dans le traitement des infections respiratoires à germes multirésistants, l’utilisation des aminosides en aérosols est possible (tobramycine). Cette voie n’a pas fait la preuve de son efficacité et doit être réservée à des cas très particuliers, comme la mucoviscidose, où la prescription d’aminosides par voie systémique de manière répétée entraînerait des effets secondaires majeurs. En raison de l’effet bactéricide concentration-dépendant et de l’importance de la première dose d’aminosides, des posologies plus élevées sont appliquées depuis quelques années. Ainsi, les posologies recommandées actuellement sont de 4 à 7 mg/kg/j pour la gentamicine, la nétilmicine et la tobramycine, 15 à 25 mg/kg/j pour l’amikacine et l’isépamicine (Tableau 2). Pour les mêmes raisons, il est préférable, chez un sujet insuffisant rénal, d’espacer les injections en surveillant les dosages plasmatiques, plutôt que de diminuer les posologies. En revanche, chez le patient obèse, la posologie doit être adaptée au poids corrigé (poids idéal + [0,4 × surpoids]) en raison d’une faible liposolubilité de l’antibiotique. Elle doit être augmentée de 15 % chez les sujets dénutris [8]. Une association à un autre antibiotique est la règle. Elle permet suivant le cas une activité synergique, l’élargissement du spectre ou la prévention de mutants résistants. Une synergie est obtenue avec les bêtalactamines, les quinolones et les glycopeptides. L’association bêtalactamine-aminoside doit si possible être privilégiée, en particulier dans les infections graves ou survenant sur des terrains déficitaires (ex. : immunodéprimés), car c’est celle où la synergie est la plus importante, en particulier sur les bacilles à Gram négatif. Le mécanisme en est l’augmentation de la perméabilité de l’aminoside par la destruction du peptidoglycane engendrée par la bêtalactamine. Un antagonisme est décrit in vitro avec d’autres antibiotiques dont la cible est également le ribosome (macrolides, cyclines, phénicolés), mais cette réalité est discutée in vivo, l’association streptomycine-cycline étant efficace dans le traitement de la brucellose. La durée du traitement par aminosides a été fortement diminuée ces dernières années, limitant le risque de toxicité. Elle est généralement de 3 à 5 jours, pour, par exemple, le choc septique ou la pneumonie nosocomiale. Elle peut également être limitée à une injection unique lors du traitement initial d’une pyélonéphrite, ou être poursuivie une dizaine de jours (infection à Pseudomonas). Elle reste prolongée de plusieurs semaines pour les endocardites et la tuberculose. Dosages sériques L’évolution favorable serait associée à l’importance du premier pic. En effet, l’efficacité est directement corrélée au rapport pic/CMI. L’objectif est d’atteindre un pic à 8-10 fois la CMI [9]. Celle-ci n’étant pas toujours disponible, on recommande en dose unique journalière de viser un pic supérieur à 40 mg/l pour l’amikacine et l’isépamicine et supérieur à 20 mg/l pour la gentamicine, la nétilmicine et la tobramycine (Tableau 2). Les concentrations résiduelles doivent être inférieures à 1 mg/l pour tous les aminosides [10]. Un dosage en pic est recommandé, en particulier chez les patients de réanimation, brûlés, d’hématologie, mucoviscidosiques et en néonatalogie (risque de sous-dosage) [8]. Des dosages quotidiens des concentrations résiduelles sont recommandés chez les insuffisants rénaux (risque de surdosage). Deux dosages hebdomadaires, en pic et en résiduel, sont recommandés chez les patients ayant des traitements prolongés, principalement pour endocardite. Le dosage du pic doit être réalisé 30 minutes après la fin de la perfusion. Le dosage de la résiduelle creux est réalisé à la 24e heure, soit juste avant l’injection suivante. Le résultat de ce dosage est indispensable avant de réaliser cette seconde injection si l’on suspecte une accumulation du produit chez les patients à risque. Incertitudes et controverses L’intérêt de l’association d’un aminoside à une bêtalactamine par rapport à un traitement par bêtalactamine seule a fait l’objet d’une controverse récente. Plusieurs méta-analyses, chez les sujets immunocompétents ou immunodéprimés, ne retrouvent en effet pas de différence liée à l’association d’un aminoside par rapport à une bêtalactamine à large spectre en monothérapie. Ceci en termes de mortalité globale ou liée à l’infection, de réponse au traitement, de développement de germes multirésistants ou d’apparition de surinfections nosocomiales [11-14]. Il en est de même chez les patients atteints de mucoviscidose [15]. Dans les bactériémies, l’adjonction d’un aminoside ne semble pas non plus améliorer le pronostic [16], exception faite des patients en état de choc [17] et des bactériémies à Pseudomonas aeruginosa [16]. Les études incluses dans ces méta-analyses comportaient des aminosides administrés plusieurs fois par jour et à des posologies plus faibles que celles recommandées actuellement pouvant expliquer leur absence apparente d’efficacité.
  • 86. ¶ Pour le traitement des endocardites, l’association à un aminoside est recommandée en une injection quotidienne pour les streptocoques, en trois injections pour les staphylocoques et les entérocoques [18]. Leur utilisation est défendue par les études animales qui ont démontré une bactéricidie plus rapide et une meilleure efficacité par rapport à la monothérapie par bêtalactamine [19]. L’utilisation des aminosides en une injection par jour sur le staphylocoque et les entérocoques est encore controversée, en raison de l’absence d’études cliniques humaines, même si les études menées chez l’animal ont montré la même efficacité quel que soit le régime d’administration [19]. Les études concernant l’efficacité de l’utilisation des aminosides associés aux bêtalactamines dans les pneumonies nosocomiales sont discordantes. Un bénéfice est retrouvé chez les patients les plus graves et en présence des germes suivants : P. aeruginosa, Acinetobacter spp. et entérobactéries du groupe KES [20]. L’association d’un aminoside à une bêtalactamine paraît inutile dans le traitement des péritonites sévères [21]. De même, son intérêt n’a jamais été prouvé dans les pyélonéphrites graves. ■ Conclusion . Les aminosides sont des antibiotiques à usage quasi exclusivement hospitalier, et qui paraissent particulièrement utiles de par leur spectre et leur vitesse de bactéricidie dans le traitement des infections sévères ou à germes multirésistants. Les principaux effets indésirables que sont la néphro- et l’ototoxicité sont généralement liés à de mauvaises habitudes de prescription et à l’absence de prise en compte des facteurs de risque. L’administration en dose unique journalière avec une surveillance des taux plasmatiques permet la prescription des aminosides avec un rapport bénéfice-risque favorable chez les patients présentant une infection sévère. Toutefois, l’augmentation importante depuis quelques années des infections nosocomiales à germes résistant à cette classe, en particulier Pseudomonas, pose un problème majeur et invite à un usage raisonné des antibiotiques en général. Cependant, l’absence de preuve de leur efficacité par rapport à une monothérapie sur de nombreux syndromes infectieux est à l’origine de questions quant à leur intérêt en pratique. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] Ryback MJ, McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for bacterial infections. Drugs 1996;52:390-405. Maglio D, Nightingale CH, Nicolau DP. Extended interval aminoglycoside dosing: from concept to clinic. Int J Antimicrob Agents 2002;19:341-8. 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  • 87. Tétracyclines F. Lucht Les tétracyclines, malgré leur « grand âge », glycylcyclines exceptées, restent des antibiotiques très utiles, dans leur deuxième génération constituée de la minocycline et de la doxycycline, pour le traitement de nombreuses infections sexuellement transmissibles (IST), la maladie de Lyme au stade d’érythème chronique migrant, la leptospirose, les infections à germes intracellulaires telles que la fièvre Q, la fièvre boutonneuse méditerranéenne, les bartonelloses et ehrlichioses, la brucellose, les infections à mycoplasmes, la prévention du paludisme à Plasmodium falciparum. Les glycylcyclines, nouvelles tétracyclines semi-synthétiques, dites « tétracyclines de troisième génération », avec essentiellement la tigécycline, relancent l’intérêt de l’utilisation de cette famille dans le traitement d’infections sévères et/ou à bactéries multirésistantes. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Antibiotiques ; Tétracyclines ; Minocycline ; Doxycycline ; Glycylcyclines ; Pharmacocinétique ; Indications cliniques ; Tolérance ■ Introduction Plan ¶ Introduction 1 ¶ Différentes cyclines Cyclines naturelles Tétracyclines semi-synthétiques Glycylcyclines 1 1 2 2 ¶ Structure chimique, mécanismes d’action et de résistance Structure chimique Mécanismes d’action Mécanismes de résistance 2 2 2 2 ¶ Spectre d’activité Cocci à Gram positif Cocci à Gram négatif Bactéries à Gram négatif Anaérobies Autres micro-organismes 2 2 3 3 3 4 ¶ Étude pharmacocinétique et pharmacodynamique Absorption Diffusion tissulaire Métabolisme et élimination 4 4 4 4 ¶ Indications thérapeutiques Tétracyclines semi-synthétiques (minocycline, doxycycline) Tigécycline 5 5 7 ¶ Tolérance, interactions médicamenteuses, contre-indications et précautions d’emploi Tolérance Interactions médicamenteuses Contre-indications et précautions d’emploi 8 8 8 9 ¶ Mode d’administration, posologie Tétracyclines semi-synthétiques Tigécycline 9 9 9 ¶ Conclusion 9 Les tétracyclines faisaient figure, jusqu’il y a peu, de « vieux antibiotiques » et ce, d’autant que leur utilisation intensive, aussi bien en clinique humaine que dans l’alimentation animale, depuis leur découverte en 1948, a permis l’émergence, décrite dès 1953 chez Shigella dysenteriae, de nombreuses bactéries mutantes résistantes [1]. Cette opinion doit être désormais corrigée, sur plusieurs arguments. Les tétracyclines, à fort pouvoir de pénétration tissulaire et intracellulaire, conservent une excellente activité contre des germes habituellement responsables d’IST, contre la maladie de Lyme au stade d’érythème chronique migrans, la leptospirose, les infections à germes intracellulaires telles que la fièvre Q, la fièvre boutonneuse méditerranéenne, la maladie de Whipple, les infections à mycoplasmes, les bartonelloses et les ehrlichioses humaines. La prévention du paludisme à Plasmodium falciparum ainsi que le traitement des formes résistantes constitue une large indication de la doxycycline. Enfin, cette famille d’antibiotiques s’est enrichie en 2005 de la tigécycline (Tigacyl®), glycylcycline obtenue par une nouvelle substitution en 9 sur le cycle D de la minocycline. Cette molécule est potentiellement active sur des souches bactériennes d’entérocoques résistant à la vancomycine, de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SAMR) et de bacilles à Gram négatif multirésistantes aux antibiotiques (Acinetobacter, Enterobacter...). ■ Différentes cyclines Cyclines naturelles Les cyclines naturelles ont été obtenues par Duggar [2], alors qu’il travaillait sur des échantillons de champignons du genre
  • 88. ¶ N(CH3)2 N(CH3)2 OH O CH3 H N N H CH3 CH3 CONH2 OH OH O OH O Figure 1. La tigécycline avec les quatre cycles communs à toutes les tétracyclines. Actinomycetes : Streptomyces aureofaciens. Ce fut l’auréomycine puis l’oxytétracycline en 1950, la tétracycline en 1953, la déméthylchlortétracycline en 1957 et la métacycline en 1965. Ces produits à biodisponibilité médiocre et à courte demi-vie ont rapidement été remplacés par les tétracyclines semi-synthétiques. Tétracyclines semi-synthétiques La rolitétracycline et la lymécycline apparaissent au début des années 1960, suivies de la déméclocycline et de l’oxytétracycline, et l’apparition de la doxycycline en 1967 et de la minocycline en 1972. Ces molécules ont une meilleure activité antimicrobienne, une meilleure biodisponibilité et une moindre toxicité que les premières molécules [3]. Toutes ces molécules ont en commun un noyau à quatre cycles hexagonaux, les différences se faisant au niveau des radicaux (Fig. 1). Glycylcyclines Les glycylcyclines, troisième génération de cyclines, et deuxième génération de cyclines semi-synthétiques, sont obtenues par substitution en position 9 du noyau D, d’un nouveau groupe, le N-diméthylglycylamide (DMG) de la minocycline pour la DMG-minocycline ou tigécycline [4]. ■ Structure chimique, mécanismes d’action et de résistance Structure chimique Les tétracyclines comportent une structure commune qui est un noyau avec quatre cycles hexagonaux. C’est le retrait du groupement hydroxyle de la position 6 alpha sur le cycle C qui a permis l’obtention de la doxycycline. Les tétracyclines se présentent sous forme de poudre cristalline de couleur jaune, sensible à la lumière, mais stable à l’état sec à 25 °C pendant plusieurs années. Leur forte liposolubilité explique leur excellente pénétration tissulaire [3-5]. Mécanismes d’action Les tétracyclines inhibent la synthèse protéique bactérienne en se liant au site A de haute affinité, de la sous-unité ribosomale 30S [6, 7], bloquant ainsi l’entrée de l’acide aminé apporté par l’acide ribonucléique (ARN) de transfert, dans la chaîne d’élongation peptidique. Ces mécanismes sont codés par de très nombreux gènes – tet(M), tet(O), tet(K), tet(L)... – situés, soit sur des plasmides, soit sur des transposons [10]. La tigécycline échappe à ces mécanismes grâce au gros composant situé en position 9 du cycle D [11]. La résistance croisée entre la tigécycline et la minocycline pour les Enterobacteriaceae est due aux pompes d’efflux multidrogues codées par des gènes chromosomiques. Il n’y a pas de résistance croisée au niveau du site d’action ribosomal entre la tigécycline et la plupart des autres classes d’antibiotiques [8, 10, 11]. ■ Spectre d’activité Il s’agit, en règle générale, d’antibiotiques bactériostatiques à très large spectre d’activité [1, 6-8, 12, 13]. Cocci à Gram positif (Tableau 1) Doxycycline, minocycline Concentrations critiques : avec des disques chargés à 30 mg pour la doxycycline et la minocycline, les concentrations critiques sont : S inférieure ou égale à 4 mg/l et R supérieure à 8 mg/l, selon l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) : • environ 20 % des souches de streptocoques A, C, G et de Streptococcus viridans sont résistantes ; • 80 % à 90 % des souches de streptocoques B sont résistantes ; • 20 % à 40 % des souches de pneumocoques sont résistants ; • 40 % à 80 % des souches d’entérocoques sont résistantes ; • 70 % à 80 % des souches de Staphylococcus aureus sensibles (SAMS) ou résistant à la méticilline (SAMR) sont résistantes. Tigécycline Concentrations critiques : Staphylococcus sp. : S inférieure ou égale à 0,5 mg/l et R supérieure à 0,5 mg/l ; Streptococcus sp. autres que Streptococcus pneumoniae : S inférieure ou égale à 0,25 mg/l et R supérieure à 0,5 mg/l ; Enterococcus sp. : S inférieure ou égale à 0,25 mg/l et R supérieure à 0,5 mg/l. Dans une collection [13] de 10 127 souches de staphylocoques, streptocoques et entérocoques, elle est active contre tous les streptocoques (S. pyogenes, S. pneumoniae et S. viridans) à une concentration inférieure à 0,12 mg/l. Cette activité est majoritairement conservée sur des souches de S. pyogenes (concentration minimale inhibitrice de 90 % des bactéries [CMI90] inférieure à 0,06 mg/l) et de S. agalactiae Tableau 1. Cocci à Gram positif : CMI50 (mg/l). Cocci à Gram positif Minocycline Tigécycline Staphylococcus aureus MS 1,6 0,06-0,5 Staphylococcus aureus MR – ≤ 0,13-0,5 S. pyogenes A 0,5 0,06-0,13 Streptococcus pneumoniae péni G – S 0,2 0,03-0,25 Streptococcus pneumoniae péni G – I 0,2 0,03-0,25 Mécanismes de résistance Streptococcus pneumoniae péni G – R – 0,06-0,25 Les mécanismes de résistance aux tétracyclines sont essentiellement de deux types (l’inactivation enzymatique des tétracyclines étant exceptionnelle) : • un système d’efflux, énergie-dépendant, des tétracyclines en dehors de la bactérie [8] ; • une protection du ribosome par une protéine soluble [9]. Streptococcus viridans 0,5 0,06-0,13 Enterococcus faecalis vanco S et R 50,0 0,13-0,25 Enterococcus faecium vanco S et R – 0,06-0,25 CMI50 : concentration minimale inhibitrice de 50 % des bactéries ; Péni G : pénicilline G ; Vanco : vancomycine ; S : sensible ; R : résistant ; I : intermédiaire ; MS : méticilline-sensible ; MR : méticilline-résistant.
  • 89. ¶ Tableau 4. Bacilles à Gram négatif aérobies. CMI50 (mg/l). Tableau 2. Cocci à Gram négatif. CMI50 (mg/l). Cocci à Gram négatif Minocycline Tigécycline Neisseria gonorrhoeae tétracycline – S 0,4 0,06 Neisseria gonorrhoeae tétracycline – I – 0,13 Neisseria gonorrhoeae tétracycline – R – 0,25 Neisseria meningitidis 1,6 – Moraxella catarrhalis 0,25 Bacilles à Gram négatif aérobies Minocycline Tigécycline Acinetobacter baumanii R 0,5-2 Stenotrophomonas maltophilia R 0,5-2 Pseudomonas aeruginosa R naturelle 8 à > 16 0,06-0,13 CMI50 : concentration minimale inhibitrice de 50 % des bactéries ; S : sensible ; R : résistant ; I : intermédiaire. CMI50 : concentration minimale inhibitrice de 50 % des bactéries ; R : résistant. Tableau 3. Bactéries à Gram négatif : entérobactéries. CMI50 (mg/l). Tableau 5. Bacilles à Gram négatif. CMI50 (mg/l). Entérobactéries Minocycline Tigécycline Bacilles à Gram négatif Minocycline Tigécycline Escherichia coli – BLSE – 12,5 0,13-0,5 Haemophilus influenzae 0,5 (10 % – R) 0,25-1 Escherichia coli – BLSE + 0,13-0,25 Haemophilus ducreyi R – Escherichia coli – ciprofloxacine – S 1 Pasteurella multocida 0,5 – Escherichia coli – ciprofloxacine – R 1 Campylobacter jejuni 0,2 (10 % de souches R) – – Klebsiella pneumoniae BLSE – et + 50,0 0,25-1 Campylobacter fetus 0,2 Enterobacter cloacae 25 1 Brucella 0,5 – Serratia marcescens 50 2-4 Moraxella 1 0,06-0,13 Proteus vulgaris > 100 4 Eikenella 1 0,5 Yersinia 2 – Morganella morganii R 2-4 Proteus mirabilis R naturelle 4 Providencia stuartii R naturelle 4 Salmonella typhi 2 1 Salmonella spp. 2 1 Shigella 1 0,25 Citrobacter freundii R 0,5-1 CMI50 : concentration minimale inhibitrice de 50 % des bactéries ; S : sensible ; R : résistant ; BLSE : bêtalactamase à spectre élargi. (CMI90 inférieure à 0,25 mg/l) résistant aux macrolides – gène majoritaire erm(B) – et résistant aux tétracyclines – gènes majoritaires tet(M) et tet(O) –. Elle est active contre Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline G. Elle est également régulièrement active contre les S. aureus, qu’ils soient SAMS ou SAMR, ou de sensibilité diminuée à la vancomycine, ainsi que contre les Staphylococcus epidermidis, avec une CMI90 de 0,25 mg/l sur les SAMS et de 0,5 mg/l sur les SAMR. Contre les entérocoques (E. faecalis et E. faecium), y compris les entérocoques résistant à la vancomycine (VRE), quel que soit le phénotype VanA, VanB, ou VanC, elle a régulièrement une bonne activité in vitro avec une CMI90 à 0,5 mg/l. En revanche, elle n’est jamais bactéricide contre les cocci à Gram positif, avec une concentration minimale bactéricide de 90 % des bactéries (CMB90) supérieure à 32 mg/l. Cocci à Gram négatif (Tableau 2) La minocyne est active sur Neisseria gonorrhoeae, mais 30 % des souches sont résistantes. La tigécycline est active sur ces souches résistantes avec une CMI50 à 0,25 mg/l. Bactéries à Gram négatif (Tableaux 3 à 5) Doxycycline, minocycline Concentrations critiques : Enterobacteriaceae : S inférieur ou égal à 4 mg/l et R supérieur à 8 mg/l. CMI50 : concentration minimale inhibitrice de 50 % des bactéries ; R : résistant. La minocycline est généralement active sur les aérobies à Gram négatif (% de souches résistantes) : Branhamella catarrhalis, Escherichia coli (20-40 %), Haemophilus influenzae (10 %), Klebsiella (10-30 %), Pasteurella, Brucella, Vibrio cholerae. Elle est active contre 95 % des souches de Stenotrophomonas maltophilia [14]. Elle n’est pas active contre Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas, Serratia. Tigécycline Concentrations critiques : Enterobacteriaceae : S inférieur ou égal à 1 mg/l et R supérieur à 2 mg/l. Les espèces habituellement sensibles sont : Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, avec des CMI90 de 1 mg/l. Elle est active sur de nombreuses entérobactéries productrices de b-lactamases à spectre élargi (BLSE). Elle est très régulièrement active contre Branhamella catarrhalis et Haemophilus influenzae¸ même chez les souches productrices de b-lactamases, avec une CMI90 inférieure ou égale à 4 mg/l. Les espèces inconstamment sensibles sont : Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia. La tigécycline peut être active contre Stenotrophomonas maltophilia résistant au cotrimoxazole, mais nous manquons d’expérience clinique [15]. Proteus sp., Providencia sp. et Burkholderia ont des CMI90 supérieures à 8 mg/l. Pseudomonas aeruginosa n’est généralement pas sensible à la tigécycline (inférieur à 20 % des souches), essentiellement par un mécanisme d’efflux, en notant que la tigécycline, est moins sensible à ces systèmes que la minocycline. Anaérobies (Tableau 6) Doxycycline, minocycline Ces molécules sont actives sur Propionibacterium acnes et inactives sur Bacteroides fragilis et Clostridium difficile.
  • 90. ¶ Tableau 6. Anaérobies. CMI50 (mg/l). ■ Étude pharmacocinétique et pharmacodynamique [3-7, 12] Anaérobie Minocycline Tigécycline Actinomyces 1-4 – Clostridium spp. 0,03-1 0,03-0,5 Clostridium difficile R naturelle 0,03-0,13 Peptostreptococcus 0,25 0,03-0,06 Fusobacterium 0,1 0,02-0,06 Bacteroides fragilis R 2 CMI50 : concentration minimale inhibitrice de 50 % des bactéries ; R : résistant. Tableau 7. Autres micro-organismes. CMI50 (mg/l). Autres organismes Minocycline Tigécycline Mycoplasma pneumoniae <1 0,25 Mycoplasma hominis < 1 (10-30 % - R) 0,25 Ureaplasma urealyticum < 1 (10 % - R) 8 Chlamydia pneumoniae <1 0,5 Legionella pneumophila 4 2 Coxiella burnetii 0,1 0,25-0,5 Leptospira 1 – Borrelia 1 – CMI50 : concentration minimale inhibitrice de 50 % des bactéries ; R : résistant. Tigécycline L’efficacité clinique de la tigécycline, sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes, n’a pas pu être corrélée aux valeurs des CMI, ni les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et ainsi, aucune concentration critique pour ces bactéries n’est proposée. Les distributions de CMI pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline. Dans une collection de 831 isolats du groupe B. fragilis, à une concentration de 8 mg/l, la tigécycline est plus active que la clindamycine, la minocycline, la céfoxitine, mais moins que l’imipenème ou la pipéracilline-tazobactam [8]. Les Clostridium perfringens, Peptostreptococcus sp., Prevotella sp. sont habituellement sensibles. Autres micro-organismes (Tableau 7) Mycoplasma hominis est résistant à la minocycline (30 % à 50 % des souches), mais sensible à la tigécycline (CMI90 : 0,5 mg/l). U. urealyticum est moins sensible à la tigécycline (CIM90 : 8 mg/l) qu’à la minocycline (CMI90 : 0,25 mg/l) (10 % de souches résistantes). Mycoplasma pneumoniae : la tigécycline a une CMI90 de 0,25 mg/l, supérieure à celle de la minocycline (CMI90 : 1 mg/l). Les CMI50 à la minocycline sont, pour C. trachomatis de 0,03 mg/l, pour C. pneumoniae de 0,06 mg/l et pour C. psittaci de 0,03 mg/l. Les CMI90 ne sont pas significativement différentes. Les mycobactéries atypiques à croissance rapide, dans une étude in vitro, étaient très sensibles avec une CMI90 de 0,25 mg/l à la tigécycline pour Mycobacterium abscessus, et inférieure à 0,13 mg/l pour M. chelonae et le groupe M. fortuitum, même sur les souches résistantes à la tétracycline. Les mycobactéries atypiques à croissance lente (M. marinum et M. kansasii) ne sont pas ou peu sensibles à la tigécycline (CMI90 : 3 mg/l) avec une concentration supérieure à 24 mg/l, à comparer à une CMI90 de 2 mg/l pour la minocycline. La tigécycline est active contre Listeria monocytogenes. Absorption Tétracyclines semi-synthétiques Les tétracyclines semi-synthétiques (minocycline, doxycycline) sont presque totalement absorbées par voie orale, avec un taux moyen de 95 %. Le pic sérique est atteint entre 2 et 3 heures et demie, après absorption de 200 mg de doxycycline, et se situe entre 3 et 6 mg/l. La doxycycline est liée à 95 % aux protéines. Sa demi-vie de 20 heures autorise une prise uniquotidienne. Ces molécules n’existent plus sous forme injectable. Tigécycline La tigécycline n’existe que sous forme injectable par voie veineuse. Sa biodisponibilité est donc de 100 %. Diffusion tissulaire Tétracyclines semi-synthétiques La diffusion est très favorisée par leur nature extrêmement lipophile. Elles diffusent bien dans les poumons et les sécrétions bronchiques où les taux atteignent environ 25 % des concentrations sériques. Elles diffusent bien également dans le tractus génital féminin avec des concentrations proches de celles observées au niveau du sérum, voire supérieures au niveau de l’endomètre. Ces molécules traversent la barrière placentaire. Elles ont également des concentrations prostatiques proches des concentrations sériques. Les concentrations dans le parenchyme rénal sont d’environ deux fois celles observées dans le sérum. Les taux dans le liquide céphalorachidien sont de l’ordre de 10 % à 50 % des taux sériques. Ces molécules ne sont pas recommandées dans le traitement des méningites à germes sensibles. La minocycline diffuse bien dans le parenchyme cérébral du rat, mais il n’y a pas de données chez l’homme [16]. La doxycycline pénètre bien dans le liquide synovial, à des taux de l’ordre de 75 % des taux sériques, indépendamment de l’état inflammatoire de la synovie. La diffusion osseuse est médiocre, de l’ordre de 10 % à 20 % des taux sériques, et les tétracyclines seraient inactivées par la présence du calcium osseux. La diffusion dans la peau est également moyenne, de l’ordre de 10 % à 30 %. Tigécycline La tigécycline a un gros volume de distribution de 7 à 10 l/kg, proportionnel à la dose administrée. Après l’administration de 100 mg par voie veineuse, la concentration maximale (Cmax) est de 0,85-1 mg/l, et l’aire sous la courbe de 0 à l’infini (ASC0-∞) est de 4,2-5,8 mg/h/l ; Cmax et ASC0-∞ évoluent de manière proportionnelle et linéaire en fonction de la dose. L’alimentation ne modifie pas la pharmacocinétique. Elle a un effet postantibiotique sur de nombreuses souches de S. aureus, E. coli, S. pneumoniae d’environ 4 heures, soit le double de la minocycline [6]. Bien que classiquement bactériostatique, elle peut être bactéricide sur certaines de ces souches [11]. Métabolisme et élimination Tétracyclines semi-synthétiques Les tétracyclines semi-synthétiques, en particulier la doxycycline, sont éliminées à 60 % par voie extrarénale, principalement par voie hépatique, intestinale ou les deux. Ainsi, en présence d’une atteinte rénale sévère, les taux sériques de
  • 91. ¶ doxycycline, ainsi que la demi-vie ne sont pas modifiés et il n’y a pas d’accumulation, même à doses répétées. L’élimination se fait donc par voie biliaire, mais la voie la plus importante paraît être une élimination digestive à travers la paroi de l’intestin grêle. En cas d’insuffisance rénale, cette élimination peut être accrue jusqu’à 80 %, empêchant ainsi l’accumulation du médicament. L’élimination urinaire se fait essentiellement par filtration glomérulaire. La demi-vie de la minocycline est de 16 heures et celle de la doxycycline de 20 heures. Ces dernières peuvent donc être administrées une fois par jour. Tigécycline La tigécycline a une demi-vie, chez le sujet sain, de 37 à 67 heures. La liaison aux protéines est d’environ 78 %. Elle est éliminée par voie hépatique à 70 % et par voie urinaire, sous forme inchangée, à 30 %. Les ASC0-∞ et Cmax sont peu modifiées chez l’insuffisant rénal et il n’est pas nécessaire d’adapter la dose. L’hémodialyse ne modifie pas la pharmacocinétique. La dose ne doit être réduite qu’en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Il n’y a pas d’interaction avec la digoxine ni avec la warfarine. Elle n’altère pas le métabolisme du cytochrome P450. La pharmacodynamie de la tigécycline est temps-dépendante, avec idéalement une concentration pendant au moins 50 % de l’intervalle de temps entre deux doses (aire sous la courbe [ASC]) au-dessus de la CMI (ASC/CMI) [4] . En utilisant la simulation de Monte Carlo, un ratio moyen ASC/CMI de 32,5 ± 24,1 est significativement prédictif de succès clinique (94,13 %) et microbiologique (74,5 %) dans le traitement d’infections compliquées de la peau et des tissus mous à S. aureus avec une CMI à 0,25 mg/l. Des analyses similaires ont été faites dans les infections intra-abdominales et les pneumopathies communautaires [17, 18]. Il n’y a pas de corrélation entre taux sériques et taux tissulaires pour la tigécycline [19]. ■ Indications thérapeutiques Tétracyclines semi-synthétiques (minocycline, doxycycline) Infections sexuellement transmissibles [20, 21] Les tétracyclines semi-synthétiques sont les antibiotiques les plus recommandés actuellement, avec l’azithromycine, dans le traitement des infections sexuellement transmissibles (IST) bactériennes [21], en dehors des infections à Neisseria gonorrhoeae, compte tenu d’une augmentation tout à fait notable de la résistance de cette bactérie pouvant atteindre 10 % à 30 % des souches [22]. En effet, nous avons vu l’excellente activité des tétracyclines contre C. trachomatis et U. urealyticum, représentant respectivement 50 % et 20 % des causes d’IST bactériennes, que ce soient des urétrites non gonococciques aussi bien chez l’homme que chez la femme, que des épididymites aiguës chez l’homme ou des cervicites chez la femme. Pour les uréthrites et cervivites, en alternative à l’azithromycine, traitement de première intention en dose unique de 1 g, on peut utiliser la doxycycline, 200 mg/j pendant 7 jours. Les salpingites et les maladies inflammatoires pelviennes sont souvent polymicrobiennes, associant à la fois C. trachomatis, M. hominis, des bacilles à Gram négatif, des germes anaérobies, et parfois même N. gonorrhoeae. Souvent, l’antibiothérapie est multiple, associant doxycycline 200 mg/j, pendant 21 jours, avec un antibiotique actif contre les bacilles à Gram négatif et un antianaérobie, type amoxicilline-acide clavulanique pendant 10 jours [23]. Face à une urétrite gonococcique, qu’il est plutôt recommandé de traiter par ceftriaxone (Rocéphine®) en dose intramusculaire unique de 250-500 mg, et dans l’attente des résultats bactériologiques, ou pour ne pas laisser évoluer une infection à Chlamydia sousjacente, il est recommandé d’associer doxycycline ou minocycline, 200 mg/j, pendant 7 jours. Parmi les IST moins fréquemment observées en France, la lymphogranulomatose vénérienne, due à des souches de C. trachomatis de sérotypes Lymphgranuloma venereum (LGV), peut être traitée par les tétracyclines semi-synthétiques. La proportion de M. hominis résistant aux tétracyclines est en augmentation, atteignant 30 % à 50 % des souches et d’autres antibiotiques, tels que l’azithromycine ou les fluoroquinolones, sont recommandés. La syphilis, classiquement traitée par pénicilline ou macrolide chez l’allergique, peut être également traitée par doxycycline, y compris au stade tertiaire, mais uniquement en cas d’allergie aux b-lactamines. La durée varie de la dose unique de 200 mg de doxycycline pour la syphilis primaire, secondaire et latente précoce, à 21 jours pour la syphilis tertiaire et latente tardive. La neurosyphilis relève exclusivement de la pénicilline G : 18-14 millions d’unités internationales (mUI)/j pendant 14 à 21 jours, voire de la ceftriaxone [24]. Infections du tractus respiratoire Les tétracyclines n’ont plus aucune place dans le traitement des infections respiratoires hautes ou basses, quelles qu’elles soient, et ne sont pas dans les recommandations de la XVe conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse, que ce soit dans les pneumopathies ou les surinfections de bronchite chronique. Même en cas de suspicion de germes atypiques, et a fortiori de légionellose, les macrolides, la télithromycine ou la pristinamycine sont préférés [25]. Maladies d’inoculation La pasteurellose, due le plus souvent à Pasteurella multocida, peut être traitée par doxycycline pendant 7 à 10 jours. À titre préventif, après morsure par un animal, la durée est limitée à 5 jours [26]. La tularémie à Francisella tularensis peut être également traitée par doxycycline (200 mg/j), associée à un aminoside, en fonction de la gravité clinique, pendant une durée de 14 à 21 jours [26]. Le rouget du porc, à Erysipelothrix rhusiopathiae, la fièvre de Haverhill due à Streptobacillus moniliformis, ainsi que le Sodoku, due à Spirillum minus, peuvent être traités par doxycycline (200 mg/j), pendant 5 à 7 jours [26]. Zoonoses Infections à Bartonella [27] La maladie des griffes du chat, due le plus souvent à Bartonella henselae, plus rarement à Afipia felis, ne répond que très inconstamment aux tétracyclines. L’azithromycine est la molécule de référence, 500 mg (10 mg/kg chez l’enfant) à j1 puis 250 mg (5 mg/kg chez l’enfant) jusqu’à j5. L’angiomatose bacillaire cutanée et la péliose bacillaire relèvent de l’érythromycine per os à 2 g/j, pendant 1 mois ; les tétracyclines sont une alternative pour une même durée. Les endocardites infectieuses à Bartonella quintana, sont traitées par doxycycline 200 mg/j pendant 6 semaines en association pendant les 2 premières semaines à la gentamycine, 3 mg/kg par jour. Les bactériémies sans endocardite doivent être traitées selon le même schéma, mais réduit à 4 semaines. Rickettsioses [28] La fièvre boutonneuse méditerranéenne (FBM), dans sa forme simple, se traite par une prise unique de 200 mg de doxycycline. Une durée de traitement de 5 à 7 jours est recommandée chez la personne âgée ou avec facteurs de risque de type immunodépression. La prophylaxie antibiotique après morsure de tique ne fait que retarder l’apparition de la FBM.
  • 92. ¶ Le typhus épidémique se traite par doxycycline 200 mg en prise unique. Le typhus murin dû à Rickettsia typhi et le typhus des broussailles dû à Orientia tsutsugamushi se traitent avec la doxycycline 200 mg/j, jusqu’à 2 jours après l’apyrexie. Coxielloses [29] Dans les formes aiguës, le traitement de choix reste la doxycycline seule : 200 mg/j pendant 15 à 21 jours, y compris dans les formes neurologiques. Le Bactrim® est recommandé chez l’enfant de moins de 8 ans et la femme enceinte. Dans les formes chroniques (endocardite infectieuse essentiellement), dont la mortalité est de 20 % à 60 %, il faut l’associer à l’hydroxychloroquine (Plaquénil®), 200 mg trois fois par jour sous surveillance ophtalmologique avec maintien du taux plasmatique entre 1 et 4 µg/ml. En alcalinisant le phagolysosome, l’hydroxychloroquine augmenterait l’efficacité des tétracyclines et permettrait ainsi de réduire la durée de traitement à 18 mois, mais aussi de réduire le taux de rechutes. La tigécycline n’est pas bactéricide contre C. burnetii à la concentration de 4 mg/l, bien que ses CMI, allant de 0,25 à 0,5 mg/l, soient inférieures à celles de la doxycycline et de l’ofloxacine (1-2 mg/l) ainsi que de la clarithromycine et du linézolide (2-4 mg/l) [30]. Borrélioses [31] En pratique, en France, il s’agit essentiellement de la maladie de Lyme, due à un spirochète du genre Borrelia, comprenant trois espèces, Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, Borrelia afzelii, qui se traite par amoxicilline ou doxycycline au stade d’érythème chronique migrant, pendant 14 à 21 jours. Les stades ultérieurs, et notamment neurologiques, relèvent des pénicillines et en particulier de la ceftriaxone (Rocéphine®). La fièvre récurrente due à Borrelia recurrentis se traite par une dose unique de doxycycline ; pénicilline et macrolides sont une alternative. Ehrlichioses humaines [32] L’ehrlichiose humaine est transmise aussi par morsure de tique, distinguée en : • l’ehrlichiose humaine monocytique américaine, due à Ehrlichia chaffeensis, transmise par Amblyomma americanum, tique présente exclusivement aux États-Unis ; • l’anaplasmose humaine, due à Anaplasma phogocytophilum, est transmise par des tiques du genre Ixodes (Ixodes scapularis), pouvant également transmettre la maladie de Lyme ; ces tiques sont présentes en Europe et aux États-Unis. Elle se manifeste comme une fièvre aiguë non spécifique, parfois sévère chez la personne âgée et l’immunodéprimé. Des formes chroniques ainsi que des portages asymptomatiques sont possibles. Une morsure de tique, la présence d’une thrombopénie, d’une lymphopénie, d’une élévation des aspartate aminotransférases (ASAT) et des alanines aminotransférases (ALAT) sont évocatrices. Des cas mortels peuvent survenir, malgré le traitement, par œdème pulmonaire lésionnel, parfois insuffisance rénale, myocardite. In vitro, seules les tétracyclines et la rifampicine sont actives et bactéricides sur E. chaffeensis ; l’agent de l’anaplasmose est sensible à la doxycycline et aux fluoroquinolones. Leptospirose [33] Il n’y a pas de preuve définitive de l’utilité de l’antibiothérapie dans cette infection, y compris dans une analyse systématique récente de la littérature. La maladie relève de cette famille, en seconde intention, après la pénicilline G, uniquement dans les formes vues dans les 3 à 4 premiers jours et en l’absence de signes de gravité. La doxycycline, à 100 mg/j, est utilisée à titre préventif, notamment pour les armées, en zone d’endémie. Brucellose [34] Si en France, les formes observées sont devenues exceptionnelles et essentiellement importées, cette maladie reste fréquente dans le monde, en particulier sur le pourtour méditerranéen. Elle fait partie des bactéries potentielles du bioterrorisme. Elle se traite par une association doxycycline (6 semaines)-aminosides (15 jours) ou doxycycline-rifampicine pendant 6 semaines dans les formes aiguës sans focalisation, et pendant 3 à 6 mois par doxycycline-rifampicine, dans les formes chroniques ou à focalisation osseuse ou neurologique. Peste [35] Due à Yersinia pestis, elle reste enzootique dans certaines régions du monde (Inde, Asie, Afrique notamment à Madagascar, États-Unis, Amérique du Sud) et l’on se rappelle l’épidémie de peste pulmonaire au nord-ouest de l’Inde en 1994. Elle fait partie des bactéries potentielles du bioterrorisme. La prévention pour le sujet contact d’un malade, avéré ou suspect, repose sur la doxycycline, à la dose de 200 mg/j pour l’adulte. Le traitement repose classiquement sur les tétracyclines, la gentamycine, ou les fluoroquinolones. Charbon [36, 37] La doxycycline est efficace contre Bacillus anthracis, peu onéreuse, avec moins de risque de résistance, et est recommandée en première ligne. La doxycycline est recommandée en traitement prophylactique du charbon pulmonaire après exposition accidentelle, en particulier à une poudre, en cas de bioterrorisme suspecté ou avéré, ou en traitement curatif, à la même posologie de 200 mg/j en deux prises, et de 4 mg/kg par jour en deux prises chez l’enfant, sans dépasser 200 mg/j. Mélioïdose [38] La mélioïdose est une zoonose bactérienne tropicale, due à Burkholderia pseudomallei, bacille tellurique transmis par voie aérienne ou cutanée. C’est une infection sévère, potentiellement mortelle, avec tendance aux rechutes. C’est une maladie émergente à laquelle le tsunami de décembre 2004 a conféré un regain d’actualité. Le traitement d’attaque de la forme bactériémique aiguë repose sur la ceftazidime pendant une dizaine de jours, puis on utilise le cotrimoxazole ou la doxycycline en entretien pendant 6 mois pour éviter ou traiter les localisations secondaires (pulmonaires, cutanées, hépatospléniques, ostéoarticulaires, etc.) et prévenir les rechutes. Chez la femme enceinte et l’enfant de moins de 8 ans, l’association amoxicilline-acide clavulanique est utilisée en relais. Infections digestives Choléra [39] Dû à Vibrio cholerae O : 1 et, depuis 1992, à O : 139, en Inde et au Bangladesh, il nécessite avant tout une réhydratation. Les tétracyclines ne sont plus actives. Diarrhées du voyageur ou « turista » [40] Les diarrhées du voyageur constituent le problème le plus fréquent pour le voyageur en pays à niveau d’hygiène réduit et sont dues dans 60 % des cas à des Escherichia coli entérotoxinogènes. Elles ne méritent le plus souvent pas de traitement antibiotique, mais un traitement symptomatique. Si une antibiothérapie est décidée, elle fait plus souvent appel aux fluoroquinolones ou à l’azithromycine, mais plus aux tétracyclines, compte tenu de la très haute fréquence des résistances. Maladie de Whipple [41] Due à Tropheryma whipplei, le cotrimoxazole est le traitement classique, surtout en cas d’atteinte neurologique. En l’absence de signes neurologiques, avec polymerase chain reaction (PCR) dans le liquide céphalorachidien (LCR) négative, des résultats
  • 93. ¶ encourageants ont été obtenus avec l’association doxycycline 200 mg/j et hydroxychloroquine 600 mg/j, comme dans la fièvre Q chronique. Autres infections Infections à mycobactéries atypiques Les infections cutanées à Mycobacterium marinum [42] surviennent surtout chez des aquariophiles, et sont d’autant plus disséminées et longues à traiter que le patient est immunodéprimé. On utilise la doxycycline en association avec la clarithromycine pendant plusieurs semaines à plusieurs mois. Les infections cutanées à mycobactéries à pousse rapide [43], souvent nosocomiales, à Mycobacterium chelonae, ne tirent pas bénéfice d’une association clarithromycine-tigécycline malgré une sensibilité in vitro à la tigécycline (CMI : 0,06-0,09 mg/l). Signalons un cas de guérison de pneumonie nécrosante à Mycobacterium chelonae sous tigécycline [44]. Paludisme à Plasmodium falciparum [45] Il pose un problème de prévention de plus en plus difficile en raison de l’apparition de souches résistantes en Asie du SudEst : la doxycycline peut être une alternative. Elle inhibe la synthèse protéique et altère la membrane cytoplasmique de Plasmodium. Grâce à une forte pénétration intracellulaire et à son activité contre les formes parasitaires intrahépatocytaires en voie de multiplication, elle réalise à la fois une prophylaxie de l’infection clinique, mais aussi une éradication tissulaire du parasite (traitement dit « suppressif »). En préventif, elle est utilisée essentiellement soit lors d’intolérance à la méfloquine, soit lors de résistance à la méfloquine (zones forestières de la Thaïlande, frontalières du Cambodge, du Myanmar et du Laos), à la posologie de 100 mg/j chez l’adulte et de 1,5 à 2 mg/kg par jour chez l’enfant de plus de 8 ans. Son taux d’efficacité est évalué à 95 % environ. Dans le traitement des formes sévères à P. falciparum, la doxycycline peut être utilisée en association avec la quinine, à la posologie de 200 mg/j chez l’adulte. Filariose lymphatique et onchocercose [46] La doxycycline, à la dose de 100 à 200 mg/j pendant 4 à 6 semaines, a un effet macrofilaricide puissant, ainsi que sur les filaires adultes. Elle réduit même la progression de l’œdème et de l’hydrocèle dans la filariose lymphatique. Prévention des rechutes de périodontites évolutives [47] Les tétracyclines sont efficaces dans ce cas. Trachome de l’adulte [48] Dû à C. trachomatis, il répond aux tétracyclines, mais l’azithromycine leur est préférée, en dose unique. Infection au virus de l’immunodéficience humaine [49, 50] La minocycline a été étudiée dans un modèle macaque d’infection du système nerveux central du virus de l’immunodéficience simienne (SIV), puis dans un modèle cellulaire à partir de lymphocytes CD4 de patients infectés par le virus d’immunodéficience humaine 1 (VIH1). Elle y réduit la réplication du VIH, non par action antivirale propre, mais par diminution de l’expression de nombreux marqueurs d’activation ainsi que de prolifération lymphocytaire CD4. Elle diminue aussi la production d’interleukine 2 (IL2), de tumor necrosis factor alpha (TNF-a) et d’interféron c. L’expression de MLR5 est également diminuée, ce qui peut être intéressant contre les souches à tropisme macrophagique [49] . Elle agit aussi en diminuant l’activation du facteur NFjB et donc la transcription de VIH [50]. Son faible coût, associé à son bon passage de la barrière hémocérébrale, explique que des études cliniques ont déjà débuté chez l’homme. Maladies cutanées Leur efficacité est bien démontrée dans l’acné vulgaris [51] et la rosacée [52], mais elles sont davantage anti-inflammatoires qu’antibiotiques. Elles sont également citées dans de nombreux écrits, plus ou moins anecdotiques, pour le pemphigus vulgaris comme traitement adjuvant des immunosuppresseurs, pour le sycosis lupoïde, la pemphigoïde cicatricielle, le syndrome de Wells, le syndrome synovite-acné-pustulose-hyperostose-ostéite (SAPHO), l’épidermolyse bulleuse, le syndrome de Sweet, probablement du fait de leurs propriétés anti-inflammatoires plus qu’antibiotiques [53]. Polyarthrite rhumatoïde [54], asthme [55], sclérose en plaques [56], accident vasculaire cérébral aigu [57] La minocycline diminue l’hyperproduction de monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1) par les macrophages et les astrocytes, ce qui expliquerait son action anti-inflammatoire. Tigécycline Infections compliquées de la peau et des tissus mous [58-60] Ces infections sont considérées comme compliquées lorsqu’elles nécessitent une intervention chirurgicale d’excision, si le terrain est à risque (diabète, atteinte neurologique ou vasculaire périphérique), ou si les fascias sont franchis. Ces infections sont typiquement polymicrobiennes, associant des staphylocoques, volontiers de type Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), des streptocoques, des bacilles à Gram négatif et des germes anaérobies. Parmi les molécules commercialisées pour le traitement de ces infections, seule la tigécycline a un spectre couvrant à la fois les cocci à Gram positif, mais aussi les bacilles à Gram négatif. Dans les études cliniques, comparatives, les patients ont surtout des cellulites (atteintes des tissus mous ne franchissant pas les fascias) et des abcès. Un quart des patients seulement a des facteurs de risque et les bactériémies sont très rares. La majorité des infections est d’origine communautaire. En outre, il n’y a pas d’expérience significative dans les fasciites nécrosantes. Infections intra-abdominales compliquées [61, 62] Ce sont des péritonites et/ou des abcès intra-abdominaux nécessitant une intervention chirurgicale. Comme précédemment, ces infections sont polymicrobiennes, avec des entérocoques, des bacilles à Gram négatif et des anaérobies du genre Bacteroides. Ces bactéries sont de plus en plus fréquemment résistantes aux antibiotiques. Dans une analyse de données poolées, le score APACHE moyen était de 6,3 avec 50 % d’appendicite compliquées, 20 % de cholécystites et d’abcès intra-abdominaux. Donc, ici également, il s’agit de malades peu sévères avec des infections communautaires : les patients avec cancer, score APACHE supérieur à 30, pancréatites nécrosantes ou cholécystites gangréneuses étaient exclus. La prudence reste de mise pour les malades sévères et/ou atteints d’infection nosocomiale et les dernières recommandations américaines ne retiennent la tigécycline seule que dans les appendicites perforées ou abcédées et dans les autres infections de gravité modérée à moyenne [62]. Pneumopathies communautaires [63, 64] Deux études comparant la tigécycline à la lévofloxacine, chez des patients atteints de pneumopathies aiguës communautaires de gravité modérée (score de Fine inférieur à III pour deux tiers des patients), n’ont pas mis en évidence de différence significative en taux de succès clinique et bactériologique ni en tolérance entre ces deux molécules. Il n’y avait que de rares cas de pneumopathies à Legionella pneumophila et à S. pneumoniae intermédiaires ou résistants à la pénicilline G, qui ont guéri.
  • 94. ¶ Infections à germes multirésistants [65-80] Dans une analyse récente poolant rétrospectivement les données de huit études cliniques incluant les bactériémies à point de départ digestif, pulmonaire ou cutané [65], la fréquence des SAMR ou des entérobactéries résistantes est si faible que rien ne permet de recommander cet antibiotique dans ce type d’indication. De nombreuses autres études ne comportent que de petits effectifs de patients et de bactéries et ne permettent pas de donner d’indications générales sur l’usage de la tigécycline dans ce type d’indication [66-71]. En outre, quelques cas d’apparition de résistance à la tigécycline chez des bacilles à Gram négatif, et tout particulièrement chez Acinetobacter baumannii, ont été observés sous traitement, chez des malades sévères et doivent rendre prudents, c’est-àdire privilégier les antibiotiques bactéricides, à chaque fois que cela est possible [72-76]. Dans les infections osseuses à SAMR [77], il n’y a que peu de données. Dans un modèle d’ostéomyélite du lapin à SAMR, l’association tigécycline-rifampicine a été comparée à la vancomycine-rifampicine, à la tigécycline seule et à la vancomycine seule. Les résultats ont été les mêmes dans tous les bras, avec guérison de 90 % des lapins. Le taux de guérisons spontanées dans ce modèle est de 26 %. Les concentrations de tigécycline sont plus élevées dans l’os infecté que dans l’os sain. Dans les infections osseuses à Acinetobacter, avec des bactéries souvent multirésistantes, véritable problème lors de la guerre d’Irak, nous ne disposons que de très peu de données cliniques [78, 79], avec une diffusion osseuse chez l’homme médiocre. Le traitement des infections à entérococques résistants à la vancomycine, en particulier à Enterococcus faecium, pose également de difficiles problèmes. Il n’y a là aussi que de rares données, certes encourageantes, d’utilisation de la tigécycline, notamment en association avec la daptomycine dans le traitement d’endocardites [80]. ■ Tolérance, interactions médicamenteuses, contreindications et précautions d’emploi Tolérance Globalement, les tétracyclines semi-synthétiques sont bien tolérées, en dehors de troubles gastro-intestinaux le plus souvent mineurs, avec une meilleure tolérance de la doxycycline par rapport à la minocycline [81]. Des données poolées de huit études cliniques de phase III avec la tigécycline [65] montrent également sa bonne tolérance et des effets similaires aux autres tétracyclines semi-synthétiques [6, 7, 26]. Troubles gastro-intestinaux Ce sont avant tout des nausées, des épigastralgies, parfois de la diarrhée, plus rarement des vomissements. Ces effets sont liés à une toxicité directe sur la muqueuse digestive, mais pour la diarrhée, il peut aussi s’agir d’un effet de substitution de flore par des levures (avec possible anite, muguet et/ou candidose vulvovaginale associés, exceptionnellement, à une candidémie sur terrain immunodéprimé), voire à une colite à Clostridium difficile [82] . Des ulcérations du moyen œsophage ont été décrites, essentiellement avec les gélules remplacées par des comprimés qui doivent être absorbés avec au moins un grand verre d’eau (100 ml) en position assise [83]. Tous ces signes disparaissent généralement rapidement avec l’arrêt du médicament. Atteintes cutanéomuqueuses La photosensibilisation [81] doit être prévenue, compte tenu de sa fréquence. Elle est plus fréquente avec la doxycycline qu’avec la minocycline et est dose-dépendante. Elle se manifeste par un érythème cutané pouvant aller jusqu’à une véritable brûlure du troisième degré, au niveau de la zone exposée. L’érythème peut s’associer à une photo-onycholyse. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés, ainsi que des exanthèmes pustuleux. Des colorations bleutées de la bouche ont été décrites chez 10 % des patients prenant de la minocycline pendant plus de 1 an, ce taux augmentant avec la durée de traitement [81]. Des cas d’hyperpigmentation cutanée locale ou diffuse ont été décrits avec les cyclines semi-synthétiques ainsi qu’avec la tigécycline [6, 7, 26, 84]. Neurotoxicité C’est avant tout une toxicité labyrinthique bien connue avec la minocycline qui en limite considérablement l’usage. Une hypertension intracrânienne bénigne, de mécanisme inconnu, a été décrite aussi bien chez le nouveau-né que chez l’adulte, avec potentialisation possible par les rétinoïdes. Ces complications sont réversibles à l’arrêt du traitement [85]. Réactions d’hypersensibilité Les réactions d’hypersensibilité sont décrites essentiellement depuis 1992 avec un syndrome lupique, exclusivement avec la minocycline, très souvent prescrite au long cours chez des sujets jeunes, le plus souvent de sexe féminin, pour acné vulgaris ou rosacée [81]. De nombreux cas ont été rapportés depuis, aussi bien chez l’adolescent que chez l’adulte, parfois associés à une hépatite, une vascularite cutanée, une pneumonie à éosinophiles, un purpura rhumatoïde, un syndrome de détresse respiratoire. Une atteinte hématologique, avec leucopénie, thrombopénie, une éosinophilie, exceptionnellement une anémie hémolytique, est possible [81]. D’autres réactions sont plus rares, à type d’urticaire, d’œdème de Quincke, d’asthme, de DRESS syndrom et de syndrome mononucléosique, et sont d’évolution rapidement favorable à l’arrêt du traitement [86]. Atteinte des dents et des os [81] Les colorations dentaires jaunes sont bien connues depuis longtemps chez les nouveau-nés de mères ayant reçu des tétracyclines pendant leur grossesse, ainsi que chez les enfants, mais ce phénomène peut également s’observer chez l’adulte, lors d’administration prolongée pour acné en particulier. La peau, les ongles, la conjonctive peuvent aussi être touchés. Des troubles de la croissance osseuse ont été décrits chez des enfants prématurés de mères ayant reçu des tétracyclines naturelles pendant leur grossesse. Aussi les tétracyclines sont-elles contre-indiquées chez la femme enceinte ou allaitante et chez les enfants de moins de 8 ans. Toxicité rénale La toxicité rénale est très rarement décrite avec les tétracyclines semi-synthétiques, soit à type d’aggravation d’une atteinte rénale préexistante [81], soit à type de néphrite interstitielle aiguë avec insuffisance rénale aiguë (trois cas au total). La biopsie rénale peut montrer des complexes immuns sur la membrane basale. L’évolution est favorable avec corticothérapie et dialyse. Hépatotoxicité Des élévations des alanines aminotransférases (ALAT) et aspartates aminotranoférases (ASAT) ont été décrites avec les nouvelles tétracyclines, et la tigécycline, mais sans cas d’hépatite sévère [6, 7, 81]. Interactions médicamenteuses [6, 7, 81] Leur absorption est diminuée par les antiacides ainsi que leur réabsorption digestive aussi bien lors d’administration orale
  • 95. ¶ Tableau 8. Formes orales. DCI Non commercial ® Présentation Métacycline Lysocline Gélule à 300 mg Métacycline Physiomycine® Posologie Gélule à 300 mg Adulte : 600 mg/j en 2 prises par jour Enfant de plus de 8 ans : 75-100 mg/10 kg de poids/j Lymécycline Tétralysal® Gélule 150 mg et 300 mg Adulte : 600 mg/j en 2 prises par jour Doxycycline Doxypalu® Cp à 50 et 100 mg Prophylaxie palustre : > 40 kg : 100 mg en une prise/j < 40 kg : 50 mg en une prise/j Doxycycline ® Doxy 100 Gé Cp à 100 mg Doxy® 50 Gé Cp à 50 mg Adulte : 200 mg/j en une prise si > 60 kg ; 100 mg/j si < 60 kg ou en prophylaxie palustre Doxylis® Gé Cp sécable à 100 mg Enfant de plus de 8 ans : 4-6 mg/kg/j en une prise Granudoxy® Gé Cp sécable à 100 mg Tolexine® Gé Microgranules en Cp à 50 et 100 mg Idem Vibramycine® N Cp séc Cp sécable à 100 mg Idem DCI : dénomination commune internationale ; Gé : gélule ; Cp : comprimé ; séc : sécable. qu’intraveineuse. Le fer, le bismuth (non commercialisé en France), le calcium, le magnésium, le cuivre, le zinc et le sucralfate peuvent avoir le même effet, par chélation. L’alimentation n’a pas d’effet significatif sur l’absorption des tétracyclines semi-synthétiques. Leur demi-vie d’élimination sérique est diminuée par les barbituriques, la carbamazépine et la phénytoïne. Il n’y a pas d’interaction avec le métabolisme de la théophylline. Elles augmentent, tigécycline comprise, l’effet anticoagulant de la warfarine, probablement par compétition pour la fixation aux protéines sériques, avec des conséquences hémorragiques possibles. Elles augmentent la toxicité du méthotrexate par la réduction de sa demi-vie d’élimination et l’augmentation des taux sériques. Elles peuvent également augmenter les taux sériques de ciclosporine. Il existe un risque accru d’hypertension intracrânienne bénigne en association avec les rétinoïdes. Elles peuvent diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Contre-indications et précautions d’emploi Contre-indications absolues Les contre-indications absolues sont : • la grossesse, en raison des risques de stéatose aiguë gravidique, de coloration du germe dentaire (surtout pendant le troisième trimestre de grossesse), du retentissement sur la croissance osseuse fœtale. La prise par mégarde d’une dose unique ne doit pas provoquer d’inquiétude particulière : aucune tératogénicité n’a été formellement démontrée ; • l’allaitement ; • le nourrisson et l’enfant de moins de 7-8 ans ; • le sujet sous rétinoïdes (risque d’hypertension intracrânienne). Précautions d’emploi Les précautions d’emploi sont : • pas d’exposition au soleil et aux ultraviolets ; toute manifestation cutanée sous traitement impose leur arrêt ; • surveillance de l’international normalized ratio (INR) (taux de prothrombine) avec la warfarine ; doser les taux d’antiépileptiques, de la ciclosporine, du méthotrexate ; • pas d’adaptation posologique nécessaire chez l’insuffisant rénal avec les tétracyclines semi-synthétiques et la tigécycline ; • réduction des posologies de toute cycline, tigécycline comprise, en cas d’atteinte hépatique sévère (Child-Pugh C). ■ Mode d’administration, posologie Tétracyclines semi-synthétiques Les tétracyclines semi-synthétiques se donnent exclusivement par voie orale (Tableau 8), et n’existent plus sous forme injectable. Les posologies sont indiquées dans les tableaux. L’administration des tétracyclines semi-synthétiques est uniquotidienne en général. Tigécycline La tigécycline s’administre exclusivement par voie veineuse. Elle est recommandée chez l’adulte à une dose de charge de 100 mg, suivie d’une dose de 50 mg toutes les 12 heures. Chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la posologie est réduite, après la même dose de charge, on poursuit à 25 mg toutes les 12 heures. Il n’y a pas d’adaptation posologique chez l’insuffisant rénal ni chez la personne âgée. Il n’y a pas de données chez l’humain de moins de 18 ans. ■ Conclusion Les tétracyclines sont des antibiotiques bien tolérés et peu onéreux qui conservent d’excellentes indications dans de nombreuses infections à germes intracellulaires, en particulier les IST et les zoonoses, le paludisme. La tigécycline n’a pas fait la preuve de son efficacité dans des infections très sévères, en particulier les infections compliquées intra-abdominales – études comportant surtout des péritonites appendiculaires – ou sur des terrains particulièrement à risque, ni dans les infections cutanées sévères à type de fasciites nécrosantes. Son utilisation pour des germes multirésistants est une possibilité, mais à envisager avec prudence – compte tenu de données trop récentes sur des effectifs limités – lorsque l’utilisation d’autres molécules réputées bactéricides, comme les bêtalactamines ou les aminosides, n’est pas possible (allergie, inactivité in vitro). Enfin, les propriétés anti-inflammatoires de ces molécules, connues de longue date, vont-elles resurgir dans le traitement de certaines affections et en particulier dans l’infection à VIH ?
  • 96. ¶ . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol Mol Biol Rev 2001;65:232-60. Duggar BM. Aureomycin: product of continuing search for new antibiotic. Ann N Y Acad Sci 1948;51:177-81. Agwuh KN, MacGowan A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tetracyclines including glycylcyclines. J Antimicrob Chemother 2006;58:256-65. Meagher AK, Ambrose PG, Grasela TH. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic profile for tigecycline-a new glycylcycline antimicrobial agent. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:165-71. Mac Gowan AP. Tigecycline pharmacokinetic/pharmacodynamic update. J Antimicrob Chemother 2008;62(suppl1):S11-S16. Pankey GA. Tigecycline. J Antimicrob Chemother 2005;56:470-80. Zhanel GG, Homenuik K, Nichol K. 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  • 98. Glycopeptides S. Henard, C. Rabaud Les deux glycopeptides dont disposent les cliniciens (vancomycine et la teicoplanine) sont actifs sur les bactéries à Gram positif, dont les staphylocoques méticillino-résistants ou les entérocoques résistants aux aminopénicillines. Ils peuvent aussi être utilisés lors du traitement d’infections sévères à cocci à Gram positif chez des patients allergiques aux bêtalactamines. L’émergence et la dissémination de souches résistantes aux glycopeptides nous rappellent la nécessité absolue de promouvoir leur bon usage. La vancomycine est le glycopeptide à privilégier en première intention pour un traitement hospitalier, mais la teicoplanine, grâce à sa possibilité d’utilisation par voie intramusculaire, présente des avantages non négligeables, y compris sur le plan pharmacoéconomique, dans le cadre notamment de relais de traitement en ambulatoire. Les glycopeptides sont considérés encore aujourd’hui comme le traitement de première intention des infections graves à cocci Gram positif multirésistants, mais de nouvelles classes d’antibiotiques sont disponibles et présentent d’incontestables atouts : facilité d’administration pour les oxazolidinones (linézolide), utilisables par voie orale ; moindre toxicité néphrologique et bactéricidie plus rapide (mais absence de diffusion dans la sphère pulmonaire pour les lipopeptides : daptomycine) ; demi-vie très longue de certains lipoglycopeptides. Leurs indications restent cependant restreintes pour l’instant. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Glycopeptides ; Vancomycine ; Teicoplanine ; S. aureus ; Staphylocoques à coagulase négative ; Entérocoques Plan ¶ Origine et propriétés physicochimiques 1 ¶ Caractéristiques pharmacocinétiques 1 ¶ Pharmacodynamie, mode d’action, spectre antibactérien, mécanismes de résistance 2 Mode d’action 2 Spectre antibactérien 2 Mécanismes de résistance 2 ¶ Indications cliniques 3 ¶ Posologie, modalités d’administration et surveillance 4 ¶ Pharmacoéconomie 4 ¶ Conclusion 4 . . 3 ¶ Tolérance . humaine comme l’avoparcine, qui a été largement utilisée en médecine vétérinaire avant que son utilisation ne soit interdite en 1996, car elle a été incriminée dans l’apparition de résistances aux glycopeptides. À noter que parmi les nouveaux traitements actifs sur les cocci à Gram positif résistants, il existe une nouvelle classe d’antibiotiques dérivée des glycopeptides – les lipopeptides – dont le seul représentant est la daptomycine. Les glycopeptides sont des molécules complexes de poids moléculaire élevé et ils sont dotés de propriétés physicochimiques particulières. ■ Origine et propriétés physicochimiques La vancomycine a été découverte en 1956. Elle est naturellement produite par Streptomyces orientalis, micro-organisme isolé dans une boue provenant de la jungle de Bornéo. La teicoplanine, identifiée en 1978, est produite par fermentation d’une souche d’actinomycète : Actinoplanes teichomyceticus. On connaît de nombreux autres glycopeptides non disponibles en médecine ■ Caractéristiques pharmacocinétiques Les glycopeptides sont utilisés par voie parentérale et ne sont pas absorbés par voie orale. La diffusion des glycopeptides est bonne dans les séreuses (plèvre, péricarde et péritoine). Elle est moyenne dans l’os et le poumon et nulle dans le liquide céphalorachidien (LCR) lorsque les méninges sont saines, mais la vancomycine peut traverser la barrière hémoméningée lorsque les méninges sont inflammées selon un mécanisme saturable. L’élimination des glycopeptides est rénale sans métabolisation préalable. Il existe une grande variabilité interindividuelle concernant les concentrations plasmatiques et la demi-vie, qui est de l’ordre de 3 à 9 heures pour la vancomycine et de 40 à
  • 99. ¶ Tableau 1. Caractéristiques comparées des glycopeptides. S. aureus méticillino-résistant 0,5-3 0,2-3 Staphylocoque à coagulase négative méticillino-sensible 0,5-2 0,25-5 fréquemment résistant, la grande majorité des souches de staphylocoques à coagulase négative est sensible à la vancomycine, qu’elles soient sensibles ou résistantes à la méticilline. Toutes les souches de pneumocoques testées, incluant des souches pénicillinorésistantes, les streptocoques des groupes A, B, C et G, ainsi que la grande majorité des souches de Streptococcus viridans et Streptococcus bovis sont sensibles. En France, la majorité des entérocoques (E. faecalis et faecium) reste sensible aux glycopeptides. La vancomycine est active contre les diphtéroïdes dont Corynebacterium jeikelum, Listeria monocytogenes, Rhodococcus equi, Clostridium sp., Peptococcus sp., Propionibacterium sp. et Borrelia burgdorferi. Seule la moitié des souches d’Actinomyces est sensible. Nocardia asteroides, les lactobacilles, Leuconostoc, Pediococcus, Erysipelothrix, les rickettsies, Coxiella, Bartonella, les mycoplasmes, les chlamydiae, les tréponèmes, les leptospires, les mycobactéries et tous les bacilles à Gram négatif sont résistants. Le spectre d’action de la teicoplanine est superposable à celui de la vancomycine avec une activité supérieure sur les entérocoques, mais inférieure sur les staphylocoques à coagulase négative. La vancomycine présente un effet postantibiotique dont la durée est estimée à 2 heures. Il existe une synergie bactéricide avec les aminoglycosides en ce qui concerne les streptocoques ne présentant pas un haut niveau de résistance aux aminoglycosides et les staphylocoques sensibles aux aminoglycosides (gentamycine et nétromycine en particulier). L’association d’un glycopeptide à la rifampicine peut être proposée dans le traitement d’infections staphylococciques méticillino-résistantes sur matériel prothétique. Staphylocoque à coagulase négative méticillino-résistant 1-3 0,25-16 Mécanismes de résistance Streptocoques 0,5-1 0,03-1 Entérocoques 3-4 0,2-1,6 Vancomycine Absorption digestive Teicoplanine Négligeable Négligeable Liaison aux protéines 10-55 % > 90 % Demi-vie 6 heures 70 heures Clairance rénale/clairance de la créatinine 70 % 10 % Voie i.v. directe 0 + Perfusion + + Voie i.m. 0 + Voie s.c. 0 Possible Posologie usuelle 30 mg/kg par jour 6 mg/kg par 12 heures (pendant 5 injections de suite) puis 6 mg/kg par jour i.v. : intraveineuse ; i.m. : intramusculaire ; s.c. : sous-cutanée. Tableau 2. Activité bactérienne comparée des glycopeptides. Bactéries à Gram positif CMI90 (mg/l) Vancomycine S. aureus méticillino-sensible Teicoplanine 0,78-1 0,4-1 Le succès des glycopeptides, et en particulier de la vancomycine, s’explique en partie par le fait que les premières résistances acquises ont été longues à apparaître [3] (première utilisation : 1956 ; premières souches résistantes d’E. faecium résistant à la vancomycine : 1988) [4], et qu’elles restent somme toute rares, en particulier chez S. aureus. CMI : concentration minimale inhibitrice. . 100 heures pour la téicoplanine. Chez l’insuffisant rénal, la durée de vie est très augmentée et l’adaptation des posologies doit se faire en fonction des dosages sériques. Les glycopeptides ne sont pas ou peu dialysables. Les principales caractéristiques pharmacocinétiques des glycopeptides sont rapportées dans le Tableau 1. ■ Pharmacodynamie, mode d’action, spectre antibactérien, mécanismes de résistance Les glycopeptides sont considérés comme des antibiotiques dont les modalités de bactéricidie sont temps-dépendantes. Le classement Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) de la vancomycine est J01XA01 et celui de la teicoplanine est J01XA02. Mode d’action [1, . 2] Chez les bactéries à Gram positif, les glycopeptides agissent au niveau du peptidoglycane de la paroi bactérienne. Ils provoquent un arrêt de la synthèse du peptidoglycane et de la croissance bactérienne. Cette activité bactéricide est lente, à l’inverse de celle des bêtalactamines. Les glycopeptides sont inactifs sur les bactéries à Gram négatif dont la paroi est pauvre en peptidoglycane. Spectre antibactérien La plupart des bactéries à Gram positif sont sensibles aux glycopeptides avec des concentrations minimales inhibitrices (CMI) généralement inférieures ou égales à 4 µg/ml (Tableau 2). Pratiquement toutes les souches de S. aureus restent sensibles à la vancomycine, qu’elles soient sensibles ou résistantes à la méticilline. En dehors de S. haamolyticus qui apparaît Chez les entérocoques . Il existe, parmi les entérocoques, des souches naturellement résistantes aux glycopeptides : E. gallinarum, E. casseliflavus, E. flavescens. Il s’agit d’une résistance constitutive, chromosomique de type VanC. À partir de 1988 ont émergé des résistances acquises chez E. faecium et E. faecalis. L’expression de cette résistance est inductible par les glycopeptides et plusieurs phénotypes sont désormais reconnus. La résistance de type VanA est la plus fréquente, plus souvent retrouvée chez E. faecium que chez E. faecalis. Elle est plasmidique, inductible, transférable et confère un haut niveau de résistance à la vancomycine et à la teicoplanine [5]. Aux États-Unis, ces souches d’entérocoques résistants aux glycopeptides sont désormais endémiques et représentent 28,5 % des entérocoques responsables d’infections nosocomiales dans les unités de réanimation [6, 7]. En France, ces souches restent pour l’instant émergentes. Elles sont malgré tout responsables d’épidémies de plus en plus fréquentes et d’ampleur de plus en plus importante [8], méritant des recommandations particulières du Haut Conseil de la santé publique en 2010 [9]. Chez les staphylocoques Des souches de S. aureus de sensibilité intermédiaire à la vancomycine (CMI égale à 8 mg/l) ont été décrites à partir de 1997 [10-13]. Elles sont appelées vancomycin intermediate S. aureus (VISA) ou plus justement glycopeptides intermediate S. aureus (GISA), car ces souches sont aussi résistantes à la teicoplanine (CMI à 16 mg/l). Cette résistance serait due à l’acquisition par la bactérie d’une capacité accrue à synthétiser le précurseur du peptidoglycane. La bactérie pourrait synthétiser un disaccharidepentapeptide tout à fait normal, mais en quantité telle que les glycopeptides ne pourraient se fixer sur l’ensemble de ces pentapeptides et que la synthèse du peptidoglycane serait ainsi en mesure de se poursuivre. Les souches qui ont à ce jour été
  • 100. ¶ identifiées apparaissent « intermédiaires » aux glycopeptides et non pas résistantes. Outre ces souches GISA, dont la proportion parmi les S. aureus reste faible (1 % à 2 %), sont décrites des souches présentant une résistance hétérogène (h-GISA) définie par le fait qu’une partie seulement de la population présente une moindre sensibilité aux glycopeptides. La proportion exacte de ces souches h-GISA au sein des S. aureus résistants à la méticilline (SARM) est difficile à évaluer, mais elles représenteraient 1,3 % aux États-Unis et seraient estimées à moins de 10 % en France [14]. Depuis 1988, on redoutait, suite à l’émergence de ces résistances aux glycopeptides chez les entérocoques, un transfert de cette résistance plasmidique à S. aureus. À ce jour, 11 souches (neuf aux États-Unis [15-17], une en Iran et une en Inde) de SARM résistantes de haut niveau aux glycopeptides (appelées vancomycin resistant S. aureus [VSRA]) ont été observées. Cette résistance est bien liée à l’acquisition de gènes de résistance aux glycopeptides provenant des entérocoques [18] . Elle reste cependant exceptionnelle, car les souches de S. aureus qui intègrent le gène VanA dans leur génome ont une croissance beaucoup plus difficile [19]. À noter que les valeurs retenues pour définir la sensibilité des souches aux glycopeptides diffèrent entre la France et les ÉtatsUnis. En effet, on observe au cours du temps une augmentation progressive des CMI (MIC creeping) des glycopeptides et la description d’échecs cliniques pour des souches ayant des CMI à 2 mg/l. Ce phénomène a conduit à diminuer la valeur critique, pour considérer les souches de staphylocoques comme sensibles si la CMI est inférieure ou égale à 2 mg/l aux ÉtatsUnis, en Europe [20]. En France, la valeur critique est fixée à inférieure ou égale à 2 mg/l pour les S. aureus, et à inférieure ou égale à 4 mg/l pour les staphylocoques à coagulase négative (recommandations 2011 du Comité de l’antibiogramme de la Société française de microbiologie [CA-SFM]). ■ Indications cliniques Les glycopeptides sont des antibiotiques réservés à l’usage hospitalier. Ils peuvent être utilisés en monothérapie ou en association aux aminosides et/ou à la rifampicine. L’intérêt des autres associations n’est pas démontré. Antistaphylococciques majeurs, ils représentent encore aujourd’hui l’un des derniers remparts thérapeutiques contre les infections graves à staphylocoques multirésistants. Ils doivent donc être considérés comme des antibiotiques de réserve dont l’usage doit être justifié. Il est donc utile de définir les indications, mais également les nonindications de prescription de glycopeptides. Ils doivent être réservés aux situations suivantes : • traitement d’une infection documentée à staphylocoque méticillino-résistant et à entérocoque résistant à l’ampicilline (bactériémies, endocardites, péritonites, médiastinites, infections ostéoarticulaires, infections sur cathéter ou chambre implantable, méningite, ventriculite sur valve de dérivation). Dans les infections à staphylocoques à coagulase négative, compte tenu des données pharmacodynamiques, la vancomycine sera préférée à la teicoplanine ; • traitement d’une infection à cocci Gram positif (staphylocoque méticillino-S, pneumocoque, entérocoque et streptocoque) chez un patient allergique aux bêtalactamines. Les glycopeptides se sont révélés actifs seuls, ou en association aux aminosides dans les endocardites à Streptococcus viridans ou Streptococcus bovis. Dans les endocardites à entérocoques (E. faecalis ou E. faecium), la vancomycine ne peut être que bactériostatique et une association à un aminoglycoside est justifiée ; • traitement empirique des épisodes fébriles chez les patients neutropéniques. L’adjonction de vancomycine à une antibiothérapie à large spectre dirigée contre les bacilles à Gram négatif est recommandée après 48 heures de cette antibiothérapie en cas de persistance de la fièvre. L’utilisation de la vancomycine en première intention peut se discuter dans des services où l’analyse régulière de l’écologie montre un taux important d’infections à staphylocoques méticillino-résistants ; • traitement oral d’une colite pseudomembraneuse après échec ou intolérance à un traitement par métronidazole, ou en première intention en cas de forme sévère [21] ; • en prophylaxie de l’endocardite bactérienne, chez les patients avec cardiopathies à haut risque, en cas d’allergie ou d’intolérance aux bêtalactamines [22] ; • antibioprophylaxie chirurgicale en cas de chirurgie cardiaque, vasculaire ou orthopédique dans les services où la prévalence des infections à staphylocoques méticillino-résistants est élevée (sur avis du Comité de lutte contre les infections nosocomiales [CLIN]). Ils ne doivent pas être utilisés lors des situations suivantes : • en antibioprophylaxie chez les patients non allergiques aux bêtalactamines ; • en prévention de l’endocardite infectieuse chez des patients non allergiques aux bêtalactamines ; • traitement par voie orale des colites pseudomembraneuses sévères ou en cas d’intolérance ou d’échec du métronidazole ; • dans le cadre de traitement « topique » (traitement de patients colonisés à S. aureus méticillino-résistant, décontamination digestive sélective, dialyse péritonéale). Lorsqu’un traitement empirique comprenant un glycopeptide a été institué, il faut savoir l’interrompre dès réception des résultats des prélèvements microbiologiques si ces derniers ne justifient pas de le poursuivre. ■ Posologie, modalités d’administration et surveillance La vancomycine étant un antibiotique dont l’activité est temps-dépendante, son efficacité est donc essentiellement dépendante de la valeur observée à la vallée. La posologie usuelle recommandée en première intention est de 30 mg/kg par jour chez l’adulte et de 40 mg/kg par jour chez l’enfant, en deux à quatre perfusions lentes (environ 1 heure) par jour après dilution dans 250 ml de sérum salé ou de glucosé isotonique ou en perfusion continue au pousse-seringue électrique. Le mode d’administration de la vancomycine entre la perfusion continue et la perfusion discontinue reste controversé et la supériorité de la perfusion continue par rapport aux perfusions discontinues n’est pas démontrée [23, 24]. En l’absence de preuve formelle, le mode d’action de la vancomycine avec une bactéricidie lente et un mode d’action temps-dépendant est en faveur de la perfusion continue [25], après l’administration d’une dose de charge [26]. En outre, l’utilisation de la perfusion continue semble plus efficiente pour diminuer le risque de sélection de résistances et être plus actif sur les souches GISA ou h-GISA [27]. Un dosage des taux sériques est recommandé pour adapter ensuite les doses à perfuser. Il n’existe pas de recommandations officielles francaises quant aux concentrations optimales, mais compte tenu de l’augmentation progressive des CMI, des taux de plus en plus importants sont recherchés (huit à dix fois la CMI). L’objectif est d’obtenir une concentration sanguine d’au moins 20 à 30 mg/l à la vallée en cas de perfusions discontinues. En cas d’endocardite ou lors du traitement d’infections osseuses, des valeurs à la vallée de 25 et 40 mg/l respectivement doivent être recherchées. L’utilisation de la perfusion continue simplifie le suivi de la vancocinémie dont le dosage pourra être réalisé à partir d’un prélèvement effectué à n’importe quel moment. Le taux sérique recherché sera alors de 25 à 35 mg/l, voire 40 mg/l dans les infections les plus sévères. Au cours du traitement de la colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile, la vancomycine par voie orale est prescrite à la posologie de 125 à 500 mg quatre fois par jour. En cas de forme grave et/ou d’impossibilité de prendre le traitement par voie orale, il est possible d’administrer également 500 mg de vancomycine par voie rectale, dilués dans environ 100 ml de solution saline, toutes les 6 heures [28]. Concernant la teicoplanine utilisée dans le traitement d’infections systémiques, la posologie usuelle recommandée en
  • 101. ¶ première intention chez l’adulte est de 6 mg/kg toutes les 12 heures cinq fois de suite puis 6 mg/kg toutes les 24 heures. Le schéma d’utilisation de la teicoplanine chez l’enfant est le même que chez l’adulte avec toutefois des posologies légèrement supérieures de l’ordre de 10 mg/kg. La teicoplanine peut être utilisée en perfusion, en injection intraveineuse directe, par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Une teicoplaninémie au pic à 40 à 50 mg/l, voire plus et une teicoplaninémie résiduelle de 20 à 30 mg/l (pour une technique de dosage par HPLC ou high-performance liquid chromatography) ou 30 à 40 mg/l (pour une technique FPIA ou fluorescence polarization immunoassay) doit être recherchée. En ce qui concerne les endocardites et les infections ostéoarticulaires, une posologie de 12 mg/kg toutes les 24 heures apparaît souhaitable, pour des valeurs résiduelles comprises entre 20 et 25 mg/l. L’utilisation de la teicoplanine dans le traitement de la colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile n’est pas recommandée. “ • La vancomycine et la teicoplanine sont les deux seuls glycopeptides dont disposent actuellement les cliniciens. • Ils sont actifs sur tous les cocci à Gram positif y compris multirésistants. • Les principaux effets secondaires sont la néphrotoxicité et l’ototoxicité. • Leurs indications sont le traitement des infections à staphylocoques méticillino-résistants, à entérocoques résistants aux aminopénicillines ou les infections sévères à cocci à Gram positif chez des patients allergiques aux bêtalactamines. • On assiste à l’émergence de résistance aux glycopeptides chez certains cocci à Gram positif, ce qui doit inciter à promouvoir leur bon usage. • Les glycopeptides sont encore aujourd’hui le traitement de première intention des infections graves à cocci Gram positif multirésistants, mais de nouvelles classes d’antibiotiques sont disponibles (oxazolidinone, daptomycine) et présentent d’incontestables atouts. ■ Tolérance . Les effets indésirables des deux glycopeptides diffèrent en fréquence et en gravité avec un avantage en faveur de la teicoplanine. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont l’intolérance veineuse locale, des hypotensions, un érythème ou flush du cou et des épaules, une ototoxicité, une néphrotoxicité, des anomalies des lignées sanguines et une cytolyse hépatique. Le bénéfice thérapeutique des glycopeptides justifie que leur utilisation puisse être envisagée si besoin au cours de la grossesse, quel qu’en soit le terme. Dans ce cas, compte tenu de leur ototoxicité, une évaluation de la fonction auditive du nouveau-né peut être réalisée. Leur utilisation est déconseillée pendant l’allaitement. ■ Pharmacoéconomie L’efficacité bactériologique et clinique de la vancomycine et de la teicoplanine étant reconnues comme équivalentes, diverses études se sont attachées à comparer les coûts directs et indirects générés par chacune de ces deux molécules [29, 30]. Comparée à la vancomycine, au prix d’acquisition moins élevé, la teicoplanine présente un coût total comparable lorsque l’on prend en considération la possibilité de poursuite du traitement en ambulatoire, avec une exposition moindre au risque nosocomial, la surveillance et la prise en charge des effets indésirables [31]. ■ Conclusion Les glycopeptides restent en 2011 le traitement de référence des infections à entérocoque résistant à l’amoxicilline et à staphylocoque résistant à la méticilline. L’émergence et la dissémination de souches résistantes aux glycopeptides nous rappellent la nécessité absolue de promouvoir leur bon usage. La vancomycine est le glycopeptide à privilégier en première intention pour un traitement hospitalier, mais la teicoplanine, grâce à sa possibilité d’utilisation par voie intramusculaire, présente des avantages non négligeables, y compris sur le plan pharmacoéconomique, dans le cadre notamment de traitement en ambulatoire. Les glycopeptides sont encore aujourd’hui le traitement de première intention des infections graves à cocci Gram positif multirésistants, mais de nouvelles classes d’antibiotiques sont disponibles et présentent d’incontestables atouts : • facilité d’administration pour les oxazolidinones (linézolide), utilisables par voie orale ; • moindre toxicité néphrologique et bactéricidie plus rapide (mais absence de diffusion dans la sphère pulmonaire pour les lipopeptides : daptomycine) ; • demi-vie très longue de certains lipoglycopeptides. Leurs indications restent cependant restreintes pour l’instant. Points essentiels . ■ Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Parenti F. Glycopeptides antibiotics. J Clin Phamacol 1988;28:136-40. Reynolds PE. Strucuture, biochemistry and mechanism of action of glycopeptide antibiotics. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989;8: 943-50. Mainardi JL. The glycopeptides: Stop or else? Rev Med Interne 2011; 32:139-41. 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  • 102. ¶ [16] Tenover FC, Weigel LM, Appelbaum PC, McDougal LK, Chaitram J, McAllister S, et al. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus isolate from a patient in Pennsylvania. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:275-80. [17] Whitener CJ, Park SY, Browne FA. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in the absence of vancomycin exposure. Clin Infect Dis 2004;38:1049-55. [18] Périchon B, Van Courvalin P. A-type vancomycin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:4580-7. [19] Foucault ML, Courvalin P, Grillot-Courvalin C. Fitness cost of VanAtype vancomycin resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2354-9. [20] Tenover FC, Moellering Jr. RC. The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2007;44:1208-15. [21] Haut Conseil de la santé publique. Maîtrise de la diffusion des ICD dans les établissements de santé français. Avis du 20 juin 2008. [22] Habib G, Hoen B, Tornos P. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): The Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2009;30:2369-413. [23] James JK, Palmer SM, Levine DP, Rybak MJ. Comparison of conventional dosing versus continuous-infusion vancomycin therapy for patients with suspected or documented gram-positive infections. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:696-700. [24] Wysocki M, Delatour F, Faurisson F, Rauss A, Pean Y, Misset B, et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2460-7. [25] Kasiakou SK, Sermaides GJ, Michalopoulos A, Soteriades ES, Falagas ME. Continuous versus intermittent intravenous administration of antibiotics: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis 2005;5:581-9. [26] Wang JT, Fang CT, Chen YC, Chang SC. Necessity of a loading dose when using vancomycin in critically ill patients. J Antimicrob Chemother 2001;47:246. [27] Chua K, Howden BP. Treating Gram-positive infections: vancomycin update and the whys, wherefores and evidence base for continuous infusion of anti-Gram-positive antibiotics. Curr Opin Infect Dis 2009; 22:525-34. [28] Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, Kelly CP, Loo VG, McDonald LC, et al. Society for Healthcare Epidemiology of America; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for Clostridium diffıcile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:431-55. [29] Pham Dang C, Gouin F, Touchais S, Richard C, Potel G. The comparative costs of vancomycin treatment versus teicoplanin in osteoarticular infection caused by methicillin-resistant staphylococci. Pathol Biol 2001;49:587-96. [30] Graninger W, Wenisch C, Wiesinger E, Menschik M, Karimi J, Presterl E. Experience with outpatient intravenous teicoplanin therapy for chronic osteomyelitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14: 643-7. [31] Zambrowski JJ. What pharmaco-economic criteria should be considered when using glycopeptides. Med Mal Infect 2004; 34(suppl1):S103-S105.
  • 103. Phénicolés (chloramphénicol et thiamphénicol) O. Epaulard, J.-P. Brion Les phénicolés (chloramphénicol et thiamphénicol) appartiennent à une famille apparue il y a plus de 60 ans. Leurs avantages (très large spectre, biodisponibilité satisfaisante, excellente diffusion tissulaire dans le parenchyme cérébral infecté) ont peu à peu été éclipsés par leur toxicité hématologique (en particulier la rare mais gravissime anémie aplasique irréversible liée au chloramphénicol) et, dans une moindre mesure, l’apparition de résistances. S’il reste des antibiotiques de premier plan dans la prise en charge des méningococcies et fièvres typhoïdes dans les pays en voie de développement (chloramphénicol), leur utilisation dans les pays à haut niveau sanitaire est limitée à une indication majeure (thiamphénicol) : l’abcès cérébral non documenté, et à un statut de molécule de recours dans diverses infections telles que les rickettsioses. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Phénicolés ; Chloramphénicol ; Thiamphénicol ; Abcès cérébral ; Méningite Plan ¶ Introduction 1 ¶ Propriétés physicochimiques et spectre antibactérien Relation structure et activité Mécanisme d’action Activité antibactérienne 1 1 1 2 ¶ Considérations pharmacocinétiques 3 ¶ Effets indésirables Effets indésirables hématologiques Autres effets secondaires Interactions médicamenteuses 3 3 3 4 ¶ Indications Infections neuroméningées Fièvres typhoïdes et salmonelloses invasives Rickettsioses Bartonelloses Ehrlichiose et anaplasmose Infections à germes résistants Autres indications Conséquences pour les pays en voie de développement 4 4 4 4 5 5 5 5 5 ¶ Conclusion 5 ■ Introduction L’histoire des phénicolés commence en 1947 avec l’identification à partir de Streptomyces venezuelae du chloramphénicol, qui deviendra le premier antibiotique à être produit à large échelle par synthèse chimique exclusive. Seules deux molécules de cette famille sont utilisées chez l’homme : le chloramphénicol et le thiamphénicol. Bien que dotés d’un large spectre, de propriétés pharmacocinétiques intéressantes et de formes galéniques multiples, ces antibiotiques ont vu leur développement limité par leur toxicité hématologique. Les infections neuroméningées et les fièvres typhoïdes représentent les indications encore actuelles de ces antibiotiques, particulièrement dans les pays en voie développement. Leur usage en topiques locaux, très répandu en ophtalmologie, est actuellement remis en question car des accidents hématologiques graves ont été rapportés. ■ Propriétés physicochimiques et spectre antibactérien [1] Relation structure et activité Le chloramphénicol et le thiamphénicol sont deux molécules dont la structure est assez proche (Fig. 1). La chaîne centrale aminopropanediol est associée à l’activité antibactérienne de la molécule, le noyau aromatique pouvant être remplacé sans que cette activité soit supprimée. Cette structure confère une forte liposolubilité à ces molécules. La substitution du groupement nitré par un groupement méthylsulfonyl (CH3-SO2) en position para correspond au thiamphénicol. Cette modification réduit l’activité intrinsèque, mais diminue également la toxicité. Mécanisme d’action Les phénicolés pénètrent dans la bactérie par un mécanisme actif. Ils interfèrent avec la croissance bactérienne en inhibant la synthèse protéique par une action au niveau de la sous-unité 50S du ribosome bactérien 70S. Ils se lient en effet sur le site de fixation de l’acide ribonucléique (ARN) de transfert, stoppant l’élongation de la chaîne protéique en cours de synthèse. Cette action est à l’origine d’un effet bactériostatique sur la plupart des germes sensibles, un effet bactéricide étant constaté avec certains pathogènes. La proximité structurale des ribosomes mitochondriaux avec le ribosome bactérien 70S expliquerait la toxicité hématologique dose-dépendante du chloramphénicol, via l’inhibition de la fonction mitochondriale au niveau des précurseurs hématopoïétiques.
  • 104. ¶ OH OH OH O HCCI2 NH S N+ HCCI2 NH O O O OH O- O A B Figure 1. A. Chloramphénicol. B. Thiamphénicol. Tableau 1. Concentrations minimales inhibitrices (CMI) des principales espèces bactériennes sensibles (d’après Shabed Y et al., J Infect 1989). CMI (mg/l) % de souches inhibées Staphylococcus aureus 6,3-12,5 95 Staphylococcus aureus méthi R 6,3-25 20-90 Streptococcus pyogenes 3,1-6,3 100 Streptococcus viridans 12,5-25 50 Streptococcus pneumoniae 3,1-6,3 50-100 Listeria monocytogenes 1,6-6,3 100 Haemophilus influenzae 1,6-3 95-100 Neisseria meningitidis 0,8-3,1 100 Neisseria gonorrhoeae 0,8-3,1 100 Bordetella pertussis 0,4-6,3 100 Escherichia coli 3,1-12,5 100 Enterobacter 6,3-25 70 Serratia 12,5-25 50 Proteus mirabilis 3,1-12,5 90 Proteus indole+ 6,3-25 65 Salmonella typhi 3,1-12,5 100 Aérobies à Gram positif Aérobies à Gram négatif Shigella spp. 1,6-12,5 100 Yersinia pseudotuberculosis 3,1-12,5 100 Vibrio cholerae 6,3-12,5 90 Acinetobacter spp. 12,5-25 30 Pseudomonas aeruginosa > 25 Anaérobies à Gram positif Clostridium spp. 1,6-6,3 100 Peptostreptococcus spp. 1,6-6,3 100 Anaérobies à Gram négatif Fusobacterium spp. 0,8-6,3 100 Bacteroides fragilis 3,1-12,5 100 Bacteroides spp. 1,6-6,3 100 Prevotella spp. 1,6-6,3 100 Veillonella spp. 0,4-3,1 100 Activité antibactérienne (Tableau 1) Spectre Les phénicolés sont des antibiotiques à large spectre. Actif sur la plupart des bactéries aérobies à Gram positif et négatif, le chloramphénicol demeure d’autre part une référence sur les germes anaérobies. Par ailleurs, de nombreux pathogènes intracellulaires (tels que les Chlamydiae, mycoplasmes et rickettsies) sont inclus dans le spectre d’activité de ces molécules, ainsi que les spirochètes. Les germes naturellement résistants aux phénicolés sont Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Serratia marcescens et les mycobactéries. Les concentrations critiques telles qu’elles ont été déterminées par le comité de l’antibiogramme en 2007 retiennent une concentration inférieure ou égale à 8 mg/l pour une espèce sensible et supérieure à 16 mg/l pour une espèce résistante (les mêmes valeurs sont retenues pour le chloramphénicol et le thiamphénicol). On peut remarquer que les concentrations minimales inhibitrices 50 (CMI 50) de la plupart des entérobactéries sensibles aux phénicolés sont de 10 à 100 fois plus élevées que celles observées avec les céphalosporines de 3e génération ou les fluoroquinolones. Bactéricidie et bactériostase Les phénicolés sont des antibiotiques bactériostatiques sur la majorité des germes sensibles, à l’exception de Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis, pour lesquels un effet bactéricide a été décrit [2]. Antagonisme Les phénicolés exercent in vitro un antagonisme sur l’effet bactéricide de certains antibiotiques tels que les b-lactamines et les aminoglycosides [3] ; par ailleurs, le triméthoprime et le sulfaméthoxazole exercent dans certains modèles une inhibition de l’effet bactériostatique du chloramphénicol [4]. Même si la pertinence clinique de ces travaux reste à démontrer, l’administration conjointe de ces molécules doit probablement être évitée. Résistance : mécanismes La résistance par diminution de la perméabilité de la paroi est décrite mais reste sans conséquence clinique. Le principal mécanisme de résistance aux phénicolés est de nature enzymatique et son support génétique est de type transposon. Les chloramphénicol acétyltransférases codées par le gène catP vont en effet transformer la molécule d’origine en un dérivé diacétyl inactif. Ce phénotype de résistance a été rapporté lors de certaines épidémies de fièvres typhoïdes et de shigelloses survenues en Amérique centrale et en Asie du Sud-Est. Une résistance par efflux a également été décrite ; secondaire à l’acquisition de matériel génétique codant pour des protéines capables d’exporter les phénicolés à l’extérieur de la bactérie, elle peut concerner Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica serovar typhimurium, Corynebacterium spp. et Rhodococcus spp [5]. Résistance : épidémiologie L’une des indications principales des phénicolés étant le traitement des infections neuroméningées, la résistance des agents impliqués dans les méningites doit être notée. Les méningocoques sont largement sensibles à ces antibiotiques ; il faut cependant noter l’existence de souches de haut niveau de résistance (lié à la présence d’une chloramphénicol acétyltransférase), exceptionnelles en France, mais décrites pour la première fois en 1998, au Viêt Nam [6]. Les souches de H. influenzae isolées de méningites restent globalement sensibles aux phénicolés, mais des taux de résistance supérieurs à 20 % ont été décrits lors de certaines épidémies [7]. En ce qui concerne les pneumocoques, l’incidence de la résistance aux phénicolés
  • 105. ¶ Tableau 2. Principales caractéristiques pharmacocinétiques. Chloramphénicol Thiamphénicol Palmitate Succinate Base Glycinate Administration orale + − + − Administration parentérale (i.v., i.m.) − + − + Biodisponibilité (%) 80-90 70 80 Concentration sérique maximale (après la dose mentionnée) 10-13 (1 g p.o.) 10 (1 g i.v.) 6,25 (1 g p.o.) 53 (1,5 g i.v.) Temps 30 min-3 h 2h 2h 1 h 30 Demi-vie (heures) 2-4 2-3 Fixation protéique (%) 25-50 10-20 Biotransformation (%) 70-90 5-10 Élimination (%) rénale inchangée 5 40 50-70 60-80 i.v. : par voie intraveineux ; i.m. : par voie intramusculaire ; p.o. : per os. augmente, tout particulièrement chez les souches de sensibilité anormale à la pénicilline G ; ainsi, de récentes études françaises retrouvent que 31 % à 36 % des pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline étaient résistants au chloramphénicol, contre 13 % des pneumocoques sensibles à la pénicilline [8, 9]. Enfin, des souches de Listeria monocytogenes résistantes aux phénicolés ont été décrites. Cette résistance concernait également d’autres antibiotiques. Dans une autre indication majeure des phénicolés, la fièvre typhoïde, des souches de Salmonella typhi résistantes aux phénicolés et responsables d’épidémies meurtrières ont par ailleurs été rapportées ces dernières années en Inde, au Viêt Nam et au Mexique [10]. Enfin, la sensibilité aux phénicolés apparaît conservée sur des bactéries nosocomiales telles que le staphylocoque doré résistant à la méthicilline ou les entérocoques [11, 12]. ■ Considérations pharmacocinétiques [1, 13] (Tableau 2) Des travaux maintenant anciens ont montré que la biodisponibilité après une prise orale est de 70 % à 85 % [14]. Elle n’est pas affectée par la prise alimentaire. Un taux sérique de 12 mg/l en moyenne est observé 1 heure après la prise orale de 1 g de chloramphénicol. La distribution tissulaire et dans les fluides biologiques (liquides pleural, péritonéal et synovial) du chloramphénicol est bonne, avec un volume de distribution apparent voisin de 100 l (0,6 à 2,1 l/kg). La demi-vie plasmatique est de 4 heures. La diffusion intracellulaire se fait à des taux thérapeutiques. Il existerait une concentration au niveau des ganglions mésentériques. Les phénicolés traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait. Une des caractéristiques majeures de ces antibiotiques est leur excellente diffusion au niveau du système nerveux. Les concentrations observées dans le liquide céphalorachidien (LCR) atteignent 30 % à 50 % des taux sériques, y compris en cas d’absence d’inflammation méningée. La diffusion dans le parenchyme cérébral sain est remarquable, avec un rapport de concentration cerveau/sang pouvant atteindre 900 % ; elle est probablement à relier au haut degré de liposolubilité de cette famille. Les concentrations mesurées dans le pus d’abcès cérébral sont variables mais atteignent les taux thérapeutiques habituellement requis pour ce type d’infections. Après inactivation hépatique, le chloramphénicol est excrété sous forme inactive au niveau du rein ; l’excrétion biliaire est très faible. En cas d’insuffisance hépatocellulaire, cette étape d’inactivation hépatique peut faire défaut et le seuil toxique de 30 mg/l de sérum être facilement atteint ou dépassé ; une adaptation de dose est alors nécessaire. Chez l’insuffisant rénal, seuls les métabolites, peu toxiques, voient leur concentration augmenter et la dose ne doit pas être adaptée. À l’inverse, le thiamphénicol n’est pas métabolisé au niveau hépatique, et seule l’insuffisance rénale conduit à adapter la posologie. ■ Effets indésirables Effets indésirables hématologiques La toxicité médullaire constitue l’atteinte la plus grave et la plus fréquente. L’anémie aplasique est spécifique du chloramphénicol. Cet accident grave potentiellement mortel est peu fréquent (1/20 000 à 60 000 traitements). Il s’agit d’une aplasie médullaire profonde et prolongée survenant de façon imprévisible, parfois des semaines ou des mois après l’arrêt du traitement, et indépendante de la dose reçue. Son mécanisme (réaction immunoallergique, production d’un métabolite toxique ?) est mal connu. Il semble que les traitements dispensés par voie orale soient plus fréquemment mis en cause que les traitements par voie parentérale. La responsabilité des collyres à base de chloramphénicol, largement utilisés en ophtalmologie, a été retenue dans la survenue d’aplasie médullaire chez de très rares patients ; le risque n’a cependant été évalué qu’à environ 1 pour 20 millions de patients traités [15], chiffre souvent comparé avec le risque de réaction anaphylactique sévère aux pénicillines, 200 fois plus élevé. Dans cette perspective, le débat concernant l’intérêt de la poursuite ou non de l’utilisation de cet antibiotique dans ce type d’indication n’est pas clos. Cet effet indésirable, malgré sa relative rareté, est actuellement le principal frein à l’utilisation du chloramphénicol comme antibiotique de première intention par voie générale. Les traitements par chloramphénicol ont été associés à un risque de leucémie. Ces hémopathies ont été observées dans les suites d’aplasies, mais aussi chez l’enfant, lors de traitements supérieurs à 10 jours, et en l’absence d’aplasie [16]. L’insuffisance médullaire précoce et réversible concerne le chloramphénicol et le thiamphénicol. Plus fréquent, cet événement est dose-dépendant (le risque étant plus élevé pour une posologie journalière de chloramphénicol supérieure à 4 g). Il survient de façon précoce et reste habituellement réversible à l’arrêt du traitement. L’atteinte des différentes lignées peut être dissociée. Sa fréquence (environ 30 % des traitements par thiamphénicol) impose la réalisation d’une numération-formule sanguine hebdomadaire lors de traitements prolongés. Autres effets secondaires Le syndrome gris ou grey baby syndrome est un accident potentiellement mortel décrit chez le prématuré ou le nouveauné. Il correspond à l’accumulation toxique de chloramphénicol par immaturité hépatique. Un tableau équivalent a été rapporté chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par cet antibiotique en fin de grossesse ou en cas de surdosage chez l’enfant ou l’adulte. Les complications neurologiques à type de névrite optique sont rares. Une intolérance digestive mineure (nausées, vomissements, diarrhée) a été rapportée dans 10 % des cas. Des réactions de Jarisch-Herxheimer ont été décrites lors du traitement de fièvre typhoïde, de syphilis ou de brucellose à doses pleines d’emblée.
  • 106. ¶ Interactions médicamenteuses aminopénicillines et au cotrimoxazole, mais des échecs thérapeutiques ont été publiés dans cette indication. Sur le plan pharmacodynamique, le chloramphénicol prolonge la demi-vie du tolbutamide, de la chlorpromazine, des phénytoïnes, du cyclophosphamide et de la warfarine. Les phénytoïnes, la rifampicine et le phénobarbital diminuent les taux sériques de chloramphénicol. Une toxicité accrue est observée avec la plupart des médicaments métabolisés au niveau hépatique, en particulier en cas d’insuffisance hépatocellulaire. Abcès cérébraux et empyèmes sous-duraux Le chloramphénicol représente l’antibiotique le mieux référencé dans ces indications. Les posologies sont élevées et atteignent souvent 100 mg/kg/j (50 mg/kg/j pour le thiamphénicol). Il s’agit d’une indication potentielle de première intention pour les abcès cérébraux communautaires et les empyèmes cérébraux secondaires à une suppuration de voisinage (sinusite, otite, mastoïdite) chez le sujet immunocompétent. Outre l’excellente diffusion locale des molécules de cette famille, leur large spectre est un argument supplémentaire lorsque aucune documentation ne peut être obtenue. Le thiamphénicol est toujours privilégié, en raison de l’absence du risque d’anémie aplasique que comporte l’utilisation du chloramphénicol. Un contrôle hématologique hebdomadaire est cependant indispensable, car il s’agit d’un traitement de durée rarement inférieure à 3 mois. La pénicilline G ou l’amoxicilline sont fréquemment associées au chloramphénicol dans ces indications. Ces recommandations ne peuvent s’appliquer lors des infections postopératoires, car il peut s’agir de germes hospitaliers, et la connaissance de l’antibiogramme est indispensable pour le choix de la molécule. ■ Indications Les effets secondaires graves et fréquents du chloramphénicol ont limité ses indications de première intention. Le thiamphénicol, de toxicité moindre, n’est pas soumis à d’aussi strictes contraintes. Largement utilisée il y a 40 ans, cette famille d’antibiotiques a vu ses indications se restreindre au profit d’antibiotiques plus actifs et mieux tolérés. L’absence sur le marché français de chloramphénicol en dehors de la forme collyre conduit à utiliser le thiamphénicol comme phénicolé oral ou injectable. Les posologies sont mentionnées dans le Tableau 3. Infections neuroméningées Fièvres typhoïdes et salmonelloses invasives Les caractéristiques pharmacocinétiques de ces antibiotiques, dont la diffusion dans le parenchyme cérébral et dans le pus d’abcès cérébral est remarquable, expliquent qu’ils puissent conserver une place dans le traitement de ce type d’infections. Les phénicolés demeurent un traitement de référence des fièvres typhoïdes et restent efficaces et bien tolérés. Cependant, des études comparatives récentes démontrent une efficacité au moins comparable d’un traitement de 5 jours, voire 3 jours, par les fluoroquinolones ou la ceftriaxone comparé à 14 jours de chloramphénicol [18-20] . L’émergence de la résistance aux phénicolés sur différents continents de Salmonella typhi est par ailleurs un frein à leur utilisation en première intention dans cette indication. Il faut noter que la résistance des salmonelloses mineures aux antibiotiques n’épargne pas les phénicolés, et leur utilisation dans les formes invasives nécessite de vérifier l’antibiogramme. Méningites bactériennes Si les phénicolés ont constitué durant des années les antibiotiques de référence du traitement des méningites purulentes de l’adulte et de l’enfant, la conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de 1996 consacrée aux méningites purulentes communautaires ne leur donnait plus de place dans cette indication. Malgré une activité conservée de ces antibiotiques sur les méningocoques et sur Haemophilus influenzae, confirmée par de nombreux travaux cliniques, l’augmentation de la résistance du pneumocoque au chloramphénicol (en particulier en cas de sensibilité anormale à la pénicilline) a conduit à un autre choix. De plus, Friedland a rapporté [17] des échecs cliniques du chloramphénicol dans une étude évaluant l’intérêt de cet antibiotique lors du traitement des méningites à pneumocoques résistant à la pénicilline dans une population d’enfants de plus de 27 mois. Cet échec était attribué à une bactéricidie insuffisante de l’antibiotique au niveau du LCR. Les phénicolés ne peuvent donc être proposés que comme traitement alternatif chez les patients intolérants aux b-lactamines et à la vancomycine. Dans les pays ne disposant pas pour des raisons économiques de ces derniers, la forme injectable retard du chloramphénicol huileux garde un intérêt majeur. En ce qui concerne les infections à Listeria monocytogenes, le chloramphénicol peut être envisagé en cas d’intolérance aux Rickettsioses Les phénicolés ne conservent qu’une place réduite dans l’antibiothérapie des fièvres boutonneuses et des typhus. La supériorité des tétracyclines, en particulier de la doxycycline, a été clairement démontrée lors d’essais contrôlés en termes d’efficacité clinique ou de taux de rechute. Chez l’enfant, leur utilisation en première intention dans la fièvre boutonneuse méditerranéenne est remise en question en raison de la probable innocuité des traitements courts par cyclines, et en raison des travaux montrant l’efficacité de la clarithromycine et de l’azithromycine [21]. Ils constituent cependant une alternative intéressante dans de nombreuses rickettioses [22]. Le cas de la fièvre Q est moins clair, mais cette affection peut également être traitée par phénicolés en alternative aux cyclines. Tableau 3. Posologie et voie d’administration du chloramphénicol et du thiamphénicol. Dénomination commune internationale Nom commercial Posologie usuelle Thiophénicol® (glycinate) Adultes et enfants : 30 à 50 mg/kg en 2 à 4 prises per os, i.m. ou i.v. Comprimés à 250 mg Thiamphénicol Ne pas dépasser 4 g par jour Flacon de 750 mg Chloramphénicol La molécule n’est plus disponible en France qu’en collyre, mais nous indiquons les doses des spécialités antérieurement utilisées Chloramphénicol® 25 à 50 mg/kg en 2 à 4 prises per os Tifomycine® 25 à 50 mg/kg voie injectable Sintomicétine® 100 mg/kg/j (exceptionnel) i.m. : par voie intramusculaire ; i.v. : par voie intraveineuse.
  • 107. ¶ Bartonelloses mondiale de la santé de 2007). Par ailleurs, en marge des indications habituelles, les phénicolés restent largement utilisés lors du traitement des infections bronchopulmonaires, otorhino-laryngologiques et cutanées. Le traitement de première intention de la phase aiguë de l’infection par Bartonella bacilliformis reste la ciprofloxacine, généralement en association à la pénicilline G ; le chloramphénicol fait partie des traitements de deuxième intention. Par ailleurs, si de nombreux cas publiés font état de son efficacité à la phase chronique, la rifampicine ou l’azithromycine y sont actuellement recommandés [23, 24]. ■ Conclusion Les phénicolés restent parmi les antibiotiques les plus largement prescrits dans les pays en voie de développement. Dans les pays occidentaux, la supériorité des céphalosporines de 3e génération a été clairement démontrée dans le traitement des méningites bactériennes, ces molécules ayant par ailleurs avec les fluoroquinolones supplanté cette famille dans la thérapeutique des salmonelloses sensibles. Malgré les caractéristiques pharmacocinétiques et l’activité antibactérienne de ces antibiotiques, leur toxicité hématologique fait préférer des molécules aussi efficaces et bien tolérées dans la majorité des indications courantes. Le traitement des abcès cérébraux non documentés représente la principale indication de traitement de première intention par phénicolés. L’évolution des résistances bactériennes et la nécessité de traitement de seconde intention permettent à cette famille d’antibiotiques de conserver sa place dans notre arsenal anti-infectieux. Ehrlichiose et anaplasmose Les infections par Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis et Anaplasma phagocytophila ont été traitées avec succès par chloramphénicol chez de nombreux patients dans des séries rétrospectives [25]. Cependant, le traitement par tétracycline semble plus rapidement efficace, ce qui est cohérent avec la fréquente résistance aux phénicolés des souches testées en laboratoire [26]. De plus, l’efficacité des cyclines sur la plupart des autres infections bactériennes transmises par les tiques est en faveur de l’utilisation de ces molécules. Infections à germes résistants Cette indication potentielle concerne les infections à cocci à Gram positif multirésistantes. Il existe assez peu d’études cliniques validant cette indication, mais il est notable que la sensibilité des staphylocoques méthicillinorésistants hospitaliers est de l’ordre de 90 %. Plusieurs études [12, 27] ont montré l’intérêt du chloramphénicol lors du traitement d’infections graves à entérocoques résistant à la vancomycine. “ Autres indications Les phénicolés, et en particulier le thiamphénicol, peuvent être proposés comme traitement théorique de recours dans de nombreuses infections ; en pratique, il est rare que l’on soit amené à les prescrire dans les pays industrialisés, compte tenu des autres molécules actuellement à disposition. Ainsi, les infections invasives à Haemophilus influenzae (épiglottite, arthrites) peuvent-elles bénéficier d’un traitement par phénicolés. Le thiamphénicol est également parfois utilisé lors de maladies sexuellement transmissibles telles que la gonococcie, le chancre mou et la lymphogranulomatose vénérienne. Ces antibiotiques peuvent aussi être proposés lors du traitement d’infections à germes intracellulaires comme les mycoplasmes et Chlamydiae ; l’efficacité du chloramphénicol a été rapportée de façon ponctuelle lors du traitement de la brucellose, et de la tularémie. En ce qui concerne la mélioïdose, le traitement de référence a longtemps été une combinaison de chloramphénicol, de cotrimoxazole et de doxycycline, mais la ceftazidime a montré sa supériorité dans plusieurs essais cliniques à la phase initiale du traitement [28], et un essai récent n’a pas montré d’intérêt à l’inclusion du phénicolé dans le traitement d’entretien [29]. Conséquences pour les pays en voie de développement Les différentes notions exposées plus haut expliquent que la place des phénicolés soit extrêmement réduite dans les pays occidentaux. De nombreuses molécules aussi efficaces et moins toxiques comme les c