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    • Dr. Jongsung Lim. Dr. Mauricio Ocquetau. Julio de 2001 INTRODUCCION Las trombosis venosas son una causa importante de morbimortalidad. Junto con el riesgo del tromboembolismo pulmonar y los síntomas invalidantes de la trombosis en la fase aguda, en el 60% de los casos provoca en el futuro el sindrome postflebítico (algia crónica de la extremidad, edema, induración, venoectasia y ulceración), motivando al paciente a un continuo y largo proceso de cuidado y atención (1). Por otra parte, es una patología altamente prevalente. En Estados Unidos, cerca de 1 en 1000 paciente por año desarrollan trombosis clínicamente aparente y se producen 250.000 hospitalizaciones anualmente atribuibles a la enfermedad tromboembólica y su complicación fatal, la embolía pulmonar cobra 50000 fallecidos por año. En el nivel de la práctica hospitalaria, estudios postmortem sugieren que la enfermedad tromboembólica causa el 10% de las muertes y contribuye con otros 15%. Ya han pasado casi 150 años desde que el patólogo alemán Virchow planteó la Tríada de la Trombosis (1) : estasia venosa, cambios de la pared vascular y cambios en la composición de la sangre. Esto último es los que conocemos como Trombofilia o Hipercoagulabilidad, un trastorno de la hemostasia en el cual existe una tendencia a desarrollar trombosis patológicas. No fue hasta 1965, en que Egeberg describió por primera vez una condición heredada de trombofilia : el déficit de Antitrombina III. Posteriormente, en la década de los 80 se describen los déficit de proteína C y S y recién en 1993, la resistencia a la proteína C activada. En los últimos 10 años se ha progresado en el estudio de la trombofilia más que en todos los períodos anteriores. Tal ha sido el impacto de estos nuevos descubrimiento (tanto de trombifilias adquiridas como heredadas), que ha alterado dramáticamente la aproximación y el manejo de los pacientes con trombosis venosas. Abundante es la información que existe sobre las ventajas y los objetivos de la anticoagulación, pero todavía no existen datos convincentes sobre la duración e intensidad del tratamiento cuando se identifica un estado de trombofilia. COAGULACION Y MECANISMOS MAYORES ANTICOAGULANTES La trombosis es la resultante de la interacción de múltiples factores que llevan finalmente al desequilibrio entre los mecanismos protrombóticos y los anticoagulantes. En muchos casos, no basta la presencia de un solo factor, sino que la suma de los factores de riesgo el que al traspasar el umbral determina la formación del coágulo (2), generalmente, una asociación de circunstancias externas y una predisposición heredada o adquirida del sujeto a la trombosis. Solo un 30-40% parecieran ser espontáneos. De esto se difiere que el hecho de ser portador
    • de un defecto congénito protrombótico no es una causa, sino un factor de riesgo más para el desarrollo de trombosis. Por ello, existe convicción en la actualidad que el fenómeno tromboembólico es una enfermedad multicausal (3). Teoría del umbral trombótico. El umbral trombótico es un diagrama de la teoría multiriesgo del desarrollo de la trombosis. Varios factores de distintas magnitudes son necesarios para cruzar la línea de formación del trombo. La coagulación es la consecuencia final de la activación secuencial de diferentes serina proteasas que en última instancia determinan la formación del trombo en el sitio de lesión vascular (4). Anticoagulantes circulantes actúan para limitar la formación del trombo., de los cuales cinco son los más importantes : la antitrombina III, que neutraliza la trombina; la proteína C, que inactiva los factores V y VIII; la proteína S, que es una cofactor necesaria para la actividad de la proteína C; la trombomodulina , una proteína de la superficie endotelial que se une a la trombina para activar a la proteína C y el factor activador del plasminógeno que activa al plasminógeno como la mayor enzima fibrinolítica. Al analizar estos pasos, existirían teóricamente muchas vías por el cual puede generarse el desbalance a favor de la trombosis, pero la clásica trombofilia nace generalmente de un déficit de antitrombina, proteína C ó S. Una carencia del inhibidor del factor tisular podría esperarse un efecto similar, pero éste no ha sido descrito en humanos. Una vez formado el coágulo de fibrina, se activa simultáneamente el sistema fibrinolítico y éste actúa de una manera anticoagulante degradando la fibrina. Al igual que en la cascada de la coagulación, también existe un sistema profibrinolítico y antifibrinolítico (plasmina – activador plasminógeno y antiplasmina –inhibidor activador plasminógeno respectivamente). Aunque una deficiencia de la actividad fibrinolítica se esperaría una actividad protrombótica, ésta no ha podido ser consistentemente probada, excepto en la disfibrinogenemia, que es una entidad bien reconocida de estado trombofílico, pero rara. En la actualidad no se considera de rutina el estudio del sistema fibrinolítico como parte del estudio del estado de hipercoagulabilidad (5).
    • CLASIFICACION DE LOS ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD Clásicamente se ha diferenciado los estados de trombofilia en primarios (hereditarios) y secundarios (adquiridos) (4.5). Si bien esta clasificación es útil en categorizar las causas de trombosis y dirigir el estudio, actualmente es bastante simplista. El mejor conocimiento de la frecuencia relativa de cada una de ellas permite dar lugar a otros tipos de clasificaciones como : según la “potencia trombogénica” (incidencia de trombosis en pacientes portadores de estados de hipercoagulabilidad) , si son predominantemente venosos o arteriales o ambas, o según el sitio en el cual ocurre las trombosis (extremidades o viscerales). Primarfios · Déficit Antitrombina III · Déficit Proteína C · Déficit Proteína S · Factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada) · Mutación gen protrombina 20210 · Niveles elevados factor VIII · Hyperhomocisteinemia · Disfibrinogenemia · Déficit factor XII · Trastornos generación plasminógeno Secundarios · Embarazo · Inmovilidad · Trauma · Postoperatorio · Anticonceptivos orales, estrógenos · Sindrome antifosfolípidos . Otros: malignidad, sindrome nefrotico, sindrome mieloproliferativo, hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome de behcet.
    • Déficit antitrombina III La antitrombina III es la mayor proteína reguladora de la cascada de la coagulación. Se une irreversiblemente y neutraliza a gran parte de las enzimas procoagulantes como factores II, IX y X (6). Su deficiencia como causa de trombofilia fue descrita por primera vez en 1965. Desde entonces se han registrado más de 80 mutaciones, siendo agrupadas en dos grupos : Tipo I, cuando están reducidos sus niveles y Tipo II cuando están normales, pero disfuncionantes (2) Aproximadamente el 55% desarrollará trombosis y el 60% de ellos, en forma recurrente. Es raro que aparezca antes de la pubertad, pero generalmente ocurre antes de los 50 años. Existe formas adquiridas del déficit como ocurre en : sindrome nefrótico, CID, hepatopatías y uso de ACO. El diagnóstico se realiza mediante la determinación de la actividad de cofactor de heparina de la antitrombina III (7). Déficit de la proteína C y S. Defectos congénitos de la proteína C y S son bastante poco frecuentes, y son de carácter autosómico dominante. En caso de encontrarse niveles reducidos, es importante descartar el uso concomitante de warfarina o la presencia de un déficit de vitamina K (4). La forma homocigota se asocia a púrpura fulminans neonatal, un trastorno generalmente fatal a las pocas horas de vida. Más frecuente es la forma heterocigota, que tiene un riesgo de desarrollar trombosis en un 75% a lo largo de la vida, usualmente entre los 20 y 50 años, siete veces mayor de riesgo comparado con la población general. En el caso especial de la proteína S, se manifiesta de muy similar al déficit de la proteína C en cuanto a su patrón de herencia, riesgo de trombosis y edad de instalación, aunque tiende a inducir con mayor frecuencia trombosis a nivel mesentérico, cerebral y tromboflebitis
    • superficial Requiere de un manejo especial, evitando el uso precoz de anticoagulantes orales por la posibilidad de necrosis cutánea (más frecuente en la deficiencia de proteína C), pues induce a una súbita caída de los niveles de estos anticoagulantes intrínsecos (1). El diagnóstico es difícil de documentar, dado el consumo de estos factores en la fase aguda de la trombosis, por el uso de anticoagulantes orales y por la posibilidad de resultar secundario a CID, uso de ACO y sindrome nefrótico (4). Se utilizan mediciones actividad. En el caso de la proteína S, se debe considerar que el 60% circula unida en forma de complejo con la proteína C4b, que requiere ser precipitada con polietilenglicol y posteriormente cuantificada mediante enzimoinmunoanálisis. Actualmente está en investigación la utilidad de detección con anticuerpos monoclonales (7,8). Resistencia a la proteína C activada (Factor V de Leiden) Vía de la proteína C y factor V LeidenTrombina se une a trombomodulina en la superficie endotelial para activar a proteína C. APC se une a proteína S y degrada factor V y VIII. APC no puede clivar el mutado factor V Leiden La proteína C constituye uno de los mecanismos anticoagulantes más importantes. La Trombina, cuando se une a la trombomodulina en la superficie endotelial, activa a la proteína C. Esta a su vez, inactiva a los factores V y VIII (2). Este fenómeno fue descrito por primera vez en 1993 por Dahlback et al, en un paciente con importante historia familiar y personal de trombosis (1). Encontró que al agregar proteína C activada (APC) al plasma del paciente, no se evidenció una prolongación del TTPK como se esperaba. Esto es lo que se denomina la resistencia a la proteína C activada. En los años posteriores, se encontró que el defecto no recaía en la proteína C, sino en el sitio de clivaje en el Factor V. Aproximadamente 90 al 95% de los casos se debe a una mutación en la posición 506 de arginina por glutamina que confiere una resistencia a la degradación por la APC (4). La mutación es lo que se denomina actualmente como Factor V Leiden, por la ciudad en la que se decribió por primera vez.
    • La resistencia a la APC es el defecto trombofílico aislado más frecuente (6). Su prevalencia en la población general, especialmente de ascendencia europea, puede llegar hasta el 5% y hasta el 20% en algunas series de pacientes con trombosis. El riesgo relativo de trombosis en los heterocigotos es de siete veces y en los homocigotos hasta 80 veces. A diferencia de las deficiencias de proteína C, S y antitrombina III, que usualmente manifiestan trombosis precozmente en la vida, el riesgo de enfermedad tromboembólica en la mutación factor V Leiden aumenta con la edad, de hecho, es una causa importante incluso en la tercera edad (1). En este grupo, se investigó la presencia de mutación en pacientes de 80 años portadores de úlcera varicosa de al menos 4 años de duración (que implica trombosis previa). Un 26% era portadora de la mutación (1). Existen varias maneras de demostrar la resistencia : el test original de medir TTPK antes y después de adicionar APC, fue modificado para poder realizarse en pacientes que estan recibiendo anticoagulantes. Se agrega APC en el plasma del paciente diluido 1:4 con plasma con déficit factor V. Se obtiene la relación APC dividiendo TTPK previo y posterior a la adición del APC. Se considera anormal una relación menor a 2. Existen falsos positivos, en especial, la presencia del anticoagulante lúpico. Además se puede detectar la presencia de la mutación factor V de Leiden mediante PCR (polymerase chain reaction), aunque este método no detecta otras causas de resistencia a la proteína C activada no factor V Leiden (8). Mutación gen de la protrombina La protrombina humana es una proteína de cadena simple Vitamina K dependiente que mediante el complejo protrombinasa es convertido a la trombina en el proceso de la coagulación (6). La primera descripción fue realizada en 1996 por Poort et al 28 pacientes con historia familiar de trombosis y sin otro factor de riesgo (1). Un defecto hereditario autosómico dominante caracterizado por una sustitución de guanina por adenina en la posición 20210 del gen de la protrombina fue determinada en el 18% de ese grupo, manifestado por un aumento de los niveles de protrombina. Es la condición más nueva reconocida. Esta mutación sería menos prevalente que el Factor V de Leiden en la población general. Según The Leiden Thrombophilia Study, un 6.2% era portador en los pacientes con primer episodio de TVP y 2.2% en la población sana y un menor riesgo trombogénico : 2,8 veces (2). Existe frecuencia asociación con la resistencia a la proteína C activada, aumentando el riesgo de enfermedad tromboembólica, trombosis asociada al embarazo y TVP recurrente. Si bien en un 30% existen niveles elevados de protrombina, no está claro si la medición de ésta sea la mejor manera de diagnosticarla. Actualmente, el test recomendado es el análisis de DNA con PCR (7). Hiperhomocisteinemia La Homocisteína es un aminoácido, intermediario del metabolismo de la metionina. Es convertido de vuelta a metionina por la metilenetetrahidrofolato reductasa o por la
    • homocisteína metiltransferasa. Cuando se produce un defecto de cualquiera de estas vías se produce un aumento de los niveles de homocisteína. Deficiencias de vitaminas B6, B12 y folato, que son cofactores necesarios para la metilación pueden resultan en niveles elevados de homocisteína. Otras causas de hiperhomocisteinemia son la falla renal crónica, el hipotiroidismo, mesenquimopatías, diabetes mellitus, etc(1). La hiperhomocisteinemia se diferencia de otras trombofilias heredadas en que no se asocia a un defecto genético de las proteínas de la cascada de la coagulación. De hecho, la homocisteína es tóxica para las células endoteliales, incitando a una reacción trombótica y aterosclerótica, tanto en el territorio arterial (es un factor de riesgo independiente para el infarto del miocardio y los accidentes vasculares) como venosas Los defectos genéticos en el metabolismo de la metionina se reporta entre 1.4 al 15% de la población. Cerca del 13-18% van a presentar trombosis venosas antes de los 45 años, con un riesgo de 2.5 veces. Según el Homocysteine Lowering Trialists Collaboration, la suplementación con vitamina B6, B12 y folato se logra reducir los niveles de homocisteína, aunque no se confirmado que esto vaya a reducir el riesgo de enfermedad tromboembólica (2). El diagnóstico se determina identificando el defecto genético por PCR o midiendo los niveles de homocisteína 4 horas postingesta de una comida rica en metionina. Los niveles basales de homocisteína pueden ser confusos ya que pueden resultar normales o ligeramente elevados en pacientes heterocigotos (7,8). Evaluación clínica de riesgo. Cuando un paciente consulta por trombosis venosa, una de las preguntas clínicas que surge inmediatamente es : ¿debe este paciente ser evaluado en búsqueda de trombofilia? Antes de seleccionar a los pacientes, se deben tomar en cuenta varios factores.(9) Primero, obtener una adecuada historia sobre eventos trombóticos anteriores e identificar cualquiera condición protrombótica adquirida. Luego, buscar dirigidamente cualquiera de los siguientes datos que sugieren la posibilidad de trombofilia (4) : ·Historia familiar de trombosis ·Trombosis recurrente ·Trombosis a una edad joven, antes de los 50 años. ·Trombosis idiopática (sin factores precipitantes identificados) ·Trombosis en sitios inhabituales : cerebral, mesentérico, portal, venas hepáticas. El realizar un screening a estos pacientes es solo una recomendación y a la vez bastante controvertido. Si bien en pacientes sin un factor precipitante identificado es posible reconocer algún defecto en cerca del 50% de los casos, la evaluación de laboratorio es bastante costosa. Por otra parte la decisión de anticoagular a corto plazo es la misma para todos los pacientes y no está claro si el screening tenga algún beneficio a largo plazo. Existe poca evidencia que el screening rutinario tenga alguna influencia en la duración e intensidad de la anticoagulación, excepto, en el sindrome antifosfolípidos (1).
    • Evaluación por Laboratorio. La finalidad del diagnóstico de estos estados es identificar con precisión el defecto concreto en los sujetos afectados, tanto en aquellos que han desarrollado síntomas trombóticos, como los que permanecen asintomáticos (7). A diferencia de los que sucede en el estudio de las coagulopatías congénitas que cursan con hemorragia, no existe para los estados trombofílicos heredados ninguna prueba standard y global de hemostasia que permita su identificación, siendo necesaria la realización de diversos tests analíticos, lo que obliga a una correcta selección de los pacientes. Ya que los factores riesgo congénitos son recientemente descritos, no existen estudios lo suficientemente confiables que evalúen la aproximación óptima y costo-efectiva de los test de screening La evaluación por laboratorio del estado de trombofilia comienza con exámenes generales como lo es un hemograma y pruebas de coagulación (2), pues pueden constituir las primeras pistas de un estado de trombofilia, por ejemplo : un hemograma sugerente de una enfermedad mieloproliferativa, o un TTPK prolongado sin uso de heparina que sugiere la presencia del anticoagulante lúpico. Exámenes más específicos de hipercoagulabilidad no debieran idealmente realizarse en el período agudo de trombosis, ya que se espera que disminuyan sus niveles por consumo ni cuando está bajo tratamiento anticoagulante (8). En particular, la heparina reduce los niveles de antitrombina III o mimetiza la presencia de anticoagulante lúpico y la warfarina disminuye los niveles de proteína C y S. Es recomendable la suspensión por varias semanas de cualquier tipo de anticoagulación antes de realizar el estudio (9). Si no es posible discontinuar la terapia por el alto riesgo de recurrencia, es posible realizar algunos test mientras continúa la terapia. Si el paciente está ingiriendo anticoagulante oral, se puede determinar los exámenes en búsqueda de déficit de antitrombina III, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas. Si se va a medir proteína C y S, es necesario suspender warfarina , traspasarlo a heparina, teniendo en cuenta que la vida media de la warfarina es de 36 horas y requiere de 1 semana para que desaparezca su efecto. En cuanto al timing del estudio : Inicio : ·Resistencia APC ·Antifosfolípidos ·Mutación protrombina 20210 ·Niveles homocisteína · Factor VIII Diferido evento agudo : Actividad antitrombina Actividad proteína C Actividad proteína S.
    • Para los pacientes que desarrollan trombosis antes de los 45-50 años y aquellos con historia familiar de enfermedad tromboembólica, pareciera ser razonable ordenar exámenes en busca de alguno de estos trastornos : deficiencia de antitrombina II, proteína C y S, Factor V de Leiden, mutación gen protrombina e hiperhomocisteinemia. Y para aquellos que presentan su primer episodio de trombosis y sin antecedentes familiares, no sería imprescindible la búsqueda de déficit de antitrombina III, proteína C y S, dado que más del 80% de los que presentan esta deficiencia experimentan trombosis antes de los 50 años. MANEJO DE LA HIPERCOAGULABILIDAD Tratamiento de la trombosis fase aguda No varía de gran manera con el resto de los pacientes sin trombofilia. Se comienza la terapia con heparina ajustado el TTPK entre 2.0 a 2.5 veces control basal y en forma segura, se agrega 1 día posterior al inicio de la heparina la anticoagulación oral. En los pacientes portadores de deficiencia de proteína C y S, el riesgo de necrosis cutánea se reduce drásticamente con el tratamiento inicial con heparina y con una fase de traslape de 4 a 5 días. Algunas autoridades recomiendan comenzar en estos casos con bajas dosis de warfarina de carga (10). Para el caso específico del déficit de proteína C, está disponible en algunos centros concentrados de dicho factor. En los que cursan con necrosis cutánea inducida por warfarina, su administración rápidamente reduce los efectos necróticos. Podría ser de utilidad también en los neonatos con purpura fulminans (2). Terapia Crónica Luego del tratamiento en la fase aguda, todos los pacientes los pacientes deben continuar con anticoagulación oral al menos por 3 a 4 meses cuando existe un claro factor precipitante, mientras que el primer episodio de tromboembolismo idiopático (sin causa precipitante identificado) debiera ser tratado al menos 6 meses con el fin de reducir tasa de recurrencia. En este grupo de paciente la tendencia actual es considerarlo como grupo de patología crónica, ya que el riesgo acumulativo de recurrencia llega a las cifras de 25-30% luego de 4 años . A excepción del sindrome antifosfolípidos, el INR ideal para los pacientes con déficit hereditario aún no está claro, aunque existe un consenso a favor de lograr un rango de INR de 2.0 a 3.0. De si la terapia anticoagulante debiera continuarse en forma indefinida en pacientes con deficiencia de proteína C o S, antitrombina III o resistencia a la proteína C activada que han experimentado un evento tromboembólico mayor es difícil de decidir, dado los muchos escenarios clínicos que pueden surgir. La indicación debe ser personalizada, advirtiendo al paciente los beneficios y el riesgo eventual de sangrado mayor (aproximadamente 5-7% por año). Se deberá tomar en cuenta el número de sitios comprometidos, la severidad de trombosis, de si la trombosis fue espontáneo o secundario a un factor predisponente, riesgo de trombosis del defecto en cuestión etc. La recomendación de la American Society of Hematology es anticoagular con warfarina por período prolongado en los casos de alto riesgo como son :
    • · 2 o más eventos espontáneos · 1 evento espontáneo con riesgo vital portadores de más de un defecto genético que han presentado un evento espontáneo La indicación de anticoagulación indefinida en pacientes con un defecto y un episodio de trombosis no está definida. Actualmente está bajo estudio (Prevention of Recurrent Venous thromboembolism Trial PREVENT). BIBLIOGRAFIA 1.Federman DG, Kirsner RS. An Update on Hypercoagulable Disorders. Arch Intern Med 2001; 161:1051-1056. 2.Thrombotic Disorders. Hematology. MKSAP 12. 3.Rosendaal FR. Venous Thrombosis : a multicausal disease. The Lancet 1999;353:1167- 1173. 4.Barger AP, Hurley R. Evaluation of the hypercoagulable state : whom to screen, how to test and treat. Postgraduate Medicine 2000:108(4). 5.Seligshon U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. NEJM 2001;344:1222-1231. 6. Osorio G. Hematología : Diagnóstico y Terapéutica. Segunda Edición. Editorial Mediterráneo. 7.Páramo JA, Lopez Y, Muñoz C. Diagnóstico de los estados de hipercoagulabilidad. Revista Española de Cardiología 1997;243:494-502. 8.Van Cott EM, Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:1141-66. 9.Laffan M, Tuddenham E. Assessing thrombotic risk. BMJ 1998;317:520-523. 10. Brigden M. The hypercoagulable state. Coagulation series. Postgraduate Medicine 1997;101:249-263. �������������